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ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO AMMONAPS comprimidos 500 mg 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido contém 500 mg de fenilbutirato de sódio. Excipientes, ver 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Comprimidos Os comprimidos são ovais, de cor esbranquiçada e têm gravada a indicação “UCY 500”. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas O AMMONAPS está indicado como terapêutica complementar no tratamento crónico de perturbações do ciclo da ureia envolvendo deficiências da carbamilfosfato sintetase, ornitina transcarbamilase ou sintetase do ácido argininosucínico. Está indicado em todos os doentes com deficiências manifestadas à nascença (deficiência enzimática completa, manifestada nos primeiros 28 dias de vida). Está também indicado em doentes com doença manifestada posteriormente (deficiência enzimática parcial, manifestada após o primeiro mês de vida) e que apresentem uma história de encefalopatia hiperamonémica. 4.2 Posologia e modo de administração O tratamento com AMMONAPS deve ser supervisionado por um médico experiente no tratamento de perturbações do ciclo da ureia. A utilização de AMMONAPS comprimidos está indicada para crianças que consigam engolir comprimidos e para os adultos. A dose diária deve ser ajustada individualmente, de acordo com a tolerância do doente a proteínas, e com o consumo diário de proteínas na dieta, necessário para promover o crescimento e desenvolvimento. O AMMONAPS contém sódio, ver aviso na secção 4.4. A dose diária total usual de fenilbutirato de sódio na experiência clínica é de: • 450-600 mg/kg/dia, em crianças com menos de 20 kg de peso • 9,9-13,0 g/m2/dia, em crianças com mais de 20 kg de peso, adolescentes e adultos. Não foi estabelecida a segurança e a eficácia de doses superiores a 20 g/dia (40 comprimidos).

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A dose diária total deve ser dividida em partes iguais e administrada com cada refeição, ou seja, três vezes por dia. Controlo terapêutico: Os níveis plasmáticos de amónia, arginina, aminoácidos essenciais e proteínas séricas deverão ser mantidos dentro dos limites normais. A glutamina do plasmática deve ser mantida a níveis inferiores a 1.000 μmol/l. Controlo nutricional: O AMMONAPS deve ser acompanhado de uma restrição de proteínas na dieta e, em alguns casos, de um suplemento de aminoácidos essenciais. Em doentes cujo diagnóstico aponte para uma deficiência, manifestada à nascença, na de fosfatocarbamil sintetase ou de ornitina transcarbamilase, é necessário um suplemento de citrulina ou arginina, uma dose de 0,17 g/kg/dia ou 3,8 g/m2/dia. Um suplemento de arginina é necessário para doentes diagnosticados com uma deficiência na argininosuccinato sintetase uma dose de 0,7 g/kg/dia ou de 8,8-15,4 g/m2/dia. Se for indicado um suplemento calórico, recomenda-se a administração de um produto isento de proteínas. 4.3 Contra-indicações • Gravidez • Aleitamento • Hipersensibilidade conhecida ao fenilbutirato de sódio ou a qualquer dos seus

componentes. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Cada comprimido de AMMONAPS contém 62 mg ou 2,7 mmol de sódio, que corresponde a 2,5 g ou 108 mmol de sódio por cada 20 g de fenilbutirato de sódio, a dose diária máxima. Por conseguinte, deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência cardíaca congestiva ou com grave insuficiência renal e em situações clínicas em que se verifique retenção de sódio com edema. Uma vez que o metabolismo e a excreção de fenilbutirato de sódio envolvem o fígado e os rins, AMMONAPS deve ser utilizado com precaução em doentes que apresentem insuficiência hepática ou renal. 4.5 Interacções medicamentosas e outras A administração concomitante de probenicide pode afectar a excreção renal do produto de conjugação de fenilbutirato de sódio. Foram publicados relatórios acerca da indução de hiperamonemia induzidos por haloperidol e valproato. Os corticosteróides podem aumentar o catabolismo das proteínas e por consequência aumentar os níveis plasmáticos de amónia. Se for necessário utilizar estes medicamentos, aconselha-se uma monitorização mais frequente dos níveis plasmáticos de amónia. 4.6 Gravidez e aleitamento

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Gravidez: Não foi estabelecida a segurançado uso deste medicamento na gravidez humana. A avaliação de estudos experimentais animais revelou a existência de toxicidade reprodutiva, isto é, efeitos no desenvolvimento do embrião ou feto. A exposição pré-natal de crias de rato a fenilacetato (o metabolito activo do fenilbutirato) produziu lesões nas células piramidais corticais; as espinhas dendríticas tornaram-se mais compridas e mais delgadas do que o normal e em número mais reduzido. Desconhece-se a importância destes dados na mulher grávida; por isso, a utilização de AMMONAPS é contra-indicada durante a gravidez (ver 4.3.). Deverão ser tomadas medidas contraceptivas seguras no caso de mulheres em idade de procriação. Aleitamento: Com a administração subcutânea de fenilacetato em doses elevadas (190 - 475 mg/kg) a crias de rato, observou-se uma redução na proliferação e um aumento na perda de neurónios, bem como uma redução na mielina do SNC. A maturação de sinapses cerebrais foi retardada e o número de terminações nervosas funcionais no cérebro sofreu uma redução, o que resultou num crescimento cerebral afectado. Não se determinou se o fenilacetato é excretado no leite materno humano, pelo que a utilização de AMMONAPS é contra-indicada durante o aleitamento (ver 4.3.). 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis Devido à natureza do desenvolvimento clínico, a frequência de reacções adversas tem de ser encarada como uma aproximação, cuja melhor estimativa é apresentada de seguida. Nos ensaios clínicos com AMMONAPS, os efeitos secundários mais frequentemente descritos foram os seguintes: amenorreia e ciclos menstruais irregulares (23 % das doentes menstruadas), redução do apetite (4 % de todos os doentes), odor corporal provavelmente causado pelo metabolito fenilacetato (3 %) e sabor desagradável ou aversão gustativa (3 %). Os seguintes casos foram descritos em percentagens até 2 % de doentes: gastrointestinais: dor abdominal, gastrite, náuseas/vómitos, obstipação, hemorragia rectal,

úlcera péptica, pancreatite hematológicos: anemia aplástica e equimoses cardiovasculares: arritmia e edema renais: acidose tubular renal psiquiátricos: depressão cutâneos: rash vários: cefaleia, síncope e aumento de peso.

As irregularidades laboratoriais descritas foram as seguintes: metabólicas: acidose (14 %), alcalose (7 %), hipercloremia (7 %), hipofosfatemia (6 %),

hiperuricemia (2 %), hiperfosfatemia (2 %), hipernatremia (1 %) e hipocaliémia (1 %) nutricionais: hipoalbuminemia (11 %) e diminuição das proteínas totais (3 %) hepáticas: aumento da fosfatase alcalina (6 %), aumento das transaminases hepático

(4 %) e hiperbilirrubinemia (1 %) hematológicas: anemia (9 %), leucopenia (4 %), leucocitose (4 %), trombocitopenia

(3 %) e trombocitose (1 %)

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Foi ainda descrita neurotoxicidade rapidamente reversível em estudos da fase I, conduzidos em doentes oncológicos submetidos a tratamento com fenilacetato intravenoso, em doses até 400 mg/kg/dia. As manifestações observadas eram, predominantemente, sonolência, fadiga e tonturas; com menor frequência, confusão, cefaleia, disgeusia, hipoacusis, desorientação, memória afectada e exacerbamento de uma neuropatia pré-existente. Estes efeitos adversos eram essencialmente de gravidade moderada. No entanto, a sua relação temporal, bem como a sua relação com a concentração de fenilacetato no soro eram sugestivas de um efeito relacionado com o tratamento. 4.9 Sobredosagem No caso de se verificar sobredosagem, interrompa o tratamento e tome as medidas de suporte apropriadas. A hemodiálise ou a diálise peritoneal pode ser benéficas. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: tracto alimentar e do metabolismo, código ATC: A16A X03. O fenilbutirato de sódio é uma pró-fármaco rapidamente metabolizada em fenilacetato. O fenilacetato é um composto metabolicamente activo que se conjuga com a glutamina por acetilação para formar o fenilacetilglutamina que é então excretado pelos rins. Numa base molar, a fenilacetilglutamina é comparável à ureia (cada um contendo 2 moléculas de azoto). Assim, a fenilacetilglutamina proporciona um veículo alternativo para a excreção de azoto residual. Com base em estudos sobre a excreção de fenilacetilglutamina em doentes com perturbações do ciclo de ureia, é possível calcular que, para cada grama de fenilbutirato de sódio administrado, se produz 0,12 a 0,15 g de nitrofenilacetilglutamina. Consequentemente, o AMMONAPS reduz o níveis de glutamina e amónia elevados no plasma, em doentes com perturbações do ciclo de ureia. É importante que o diagnóstico seja efectuado precocemente e que o tratamento seja iniciado logo de imediato para melhorar a sobrevivência e os resultados. Antigamente, a doença manifestada à nascença das pertubações do ciclo da ureia era quase sempre fatal durante o primeiro ano de vida, mesmo quando tratada por meio de diálise peritoneal e aminoácidos essenciais ou seus análogos isentos de azoto. Com a hemodiálise, a utilização de vias alternativas de excreção do azoto residual (fenilbutirato de sódio, benzoato de sódio e fenilacetato de sódio), uma restrição de proteínas na dieta e, em alguns casos, um suplemento de aminoácidos essenciais, a taxa de sobrevivência nos recém-nascidos diagnosticados após o nascimento (mas dentro do primeiro mês de vida) aumentou em cerca de 80 %, verificando-se agora que a maior parte dos casos fatais ocorre durante um episódio de encefalopatia hiperamonémica aguda. Contudo, os doentes com doença manifestada à nascença apresentavam uma elevada incidência de atraso mental. Em doentes diagnosticados durante a gestação e tratados antes de qualquer episódio de encefalopatia hiperamonémica, a taxa de sobrevivência era de 100 %, mas mesmo estes doentes demonstravam posteriormente, na sua maior parte, uma qualquer afecção cognitiva ou outro défice neurológico.

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Nos doentes com deficiência manifestada posteriormente, incluindo indivíduos do sexo feminino heterozigóticos com deficiência da transcarbamilase de ornitina que tenham recuperado de uma encefalopatia hiperamonémica e submetidos a tratamento crónico com AMMONAPS e restrição de proteínas na dieta, a taxa de sobrevivência era de 98 %. A maior parte destes doentes testados apresentavam um QI dentro da média a média baixa, no limite do atraso mental e um rendimento cognitivo relativamente estável durante o tratamento com fenilbutirato. Mesmo sob tratamento, registou-se encefalopatia hiperamonémica de recorrência na maioria dos doentes (71 %). Não é de prever a reversão de uma lesão neurológica pré-existente com o tratamento e a deterioração neurológica pode continuar em certos doentes. O tratamento com AMMONAPS pode ser necessário em para toda a vida, a menos que se proceda a transplantação hepática ortotópica. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Sabe-se que o fenilbutirato é oxidado em fenilacetato, que é enzimaticamente conjugado com glutamina para formar a fenilacetilglutamina no fígado e rins. Foram determinadas as concentrações de fenilbutirato e seus metabolitos no plasma e na urina em adultos normais, em jejum, depois de receberem uma única dose de 5 g de fenilbutirato de sódio e em doentes com perturbações do ciclo da ureia, hemoglobinopatias e cirrose, depois de submetidos a uma dose única e doses orais repetidas até 20 g/dia (estudos não controlados). A metabolismo do fenilbutirato e seus metabolitos foi igualmente estudada em doentes oncológicos, após infusão intravenosa de fenilbutirato de sódio (até 2 g/m2) ou de fenilacetato. Absorção O comprimido de AMMONAPS é rapidamente absorvido em jejum: após uma única toma de 5 g de fenilbutirato de sódio, níveis plasmáticos de fenilbutirato são detectáveis 15 minutos após a administração; o tempo médio para atingir a concentração máxima é de 1 h35 e a concentração máxima média é de 218 μg/ml. A semi-vida de eliminação foi calculada em 0,8 horas. Desconhece-se o efeito dos alimentos sobre a absorção. Distribuição O volume de distribuição de fenilbutirato é de 0,2 l/kg. Metabolismo Após uma única toma de 5 g de fenilbutirato de sódio sob a forma de comprimido, os níveis de fenilacetato e fenilacetilglutamina mensuráveis no plasma são detectados 30 a 60 minutos após a dose, respectivamente; o tempo médio para atingir a concentração máxima é de 3,74 e 3,43 h, respectivamente, e a concentração máxima média é de 48,5 e 68,5 μg/ml, respectivamente. A semi-vida de eliminação foi calculada em 1,2 e 2,4 horas, respectivamente. Estudos realizados com doses intravenosas elevadas de fenilacetato demonstraram uma farmacocinética não linear, caracterizada por um metabolismo saturável a fenilacetilglutamina com indução da "clearance". A conversão do fenilacetato em fenilacetilglutamina pode ser relativamente mais lenta em doentes com disfunção hepática. Três doentes cirróticos (de um total de 6) recebendo tomas orais repetidas de fenilbutirato de sódio (20 g/dia em três doses) mostraram, ao terceiro dia, níveis plasmáticos de fenilacetato que eram cinco vezes mais elevados do que os alcançados após as primeiras doses.

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No entanto, na maioria dos doentes com problemas do ciclo da ureia ou com hemoglobinopatias, submetidos a doses diversas de fenilbutirato (300 - 650 mg/kg/dia até 20 g/dia) não foi possível detectar qualquer nível plasmático de fenilacetato, após o jejum da noite. Em voluntários saudáveis foram detectadas diferenças em termos de doentes masculinos e femininos, nos parâmetros farmacocinéticos do fenilbutirato e fenilacetato (AUC e Cmax cerca de 30-50 % maior nas mulheres), mas não no que se refere à fenilacetilglutamina. Esta facto talvez seja devido à lipofilicidade do fenilbutirato de sódio e às diferenças subsequentes em termos de volume de distribuição. Excreção Aproximadamente 80-100 % do medicamento é excretado pelos rins nas 24 horas seguintes , sob a forma de produto conjugado, fenilacetilglutamina. 5.3 Dados de segurança pré-clínica O fenilbutirato de sódio foi negativo em 2 testes de mutagenicidade, ou seja, o teste de Ames e o teste de micronúcleo. Os resultados indicam que o fenilbutirato de sódio não induziu quaisquer efeitos mutagénicos no teste de Ames com ou sem activação metabólica. Os resultados do teste de micronúcleo indicam que o fenilbutirato de sódio foi considerado como não produzindo qualquer efeito clastogénico em ratos tratados a níveis posológicos tóxicos ou não tóxicos (examinados 24 e 48 horas após uma única administração oral de 878 a 2800 mg/kg). Não foram efectuados quaisquer estudos de carcinogenicidade e fertilidade com o fenilbutirato de sódio. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos excipientes Celulose microcristalina, estearato de magnésio e sílica anidra coloidal. 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 2 anos 6.4 Precauções especiais de conservação Não guardar acima de 30°C 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Frascos de HDPE que contêm 250 ou 500 comprimidos. Os frascos equipados com tampas de protecção para crianças e contém dentro um excicante.

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6.6 Instruções de utilização e manipulação Não existem requisitos especiais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Orphan Europe Immeuble “Le Guillaumet” F - 92046 Paris La Défense França 8. NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA

AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO AMMONAPS 940 mg/g granulado 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Fenilbutirato de sódio: 940 mg/g de granulado Excipientes, ver 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Granulado 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas O AMMONAPS está indicado como terapêutica complementar no tratamento crónico de perturbações do ciclo da ureia envolvendo deficiências da carbamilfosfato sintetase, ornitina transcarbamilase ou sintetase do ácido argininosucínico. Está indicado em todos os doentes com deficiências manifestadas à nascença (deficiência enzimática completa, manifestada nos primeiros 28 dias de vida). Está também indicado em doentes com doença manifestada posteriormente (deficiência enzimática parcial, manifestada após o primeiro mês de vida) e que apresentem uma história de encefalopatia hiperamonémica. 4.2 Posologia e modo de administração O tratamento com AMMONAPS deve ser supervisionado por um médico experiente no tratamento de perturbações do ciclo da ureia. O AMMONAPS granulado deve ser administrado oralmente (nos bebés e em crianças que ainda não tenham capacidade para engolir comprimidos) ou por meio de gastrostomia ou de tubo nasogástrico. A dose diária deve ser ajustada individualmente, de acordo com a tolerância do doente a proteínas, e com o consumo diário de proteínas na dieta, necessário para promover o crescimento e desenvolvimento. O AMMONAPS contém sódio, ver aviso na secção 4.4. A dose diária total usual de fenilbutirato de sódio na experiência clínica é de: • 450 - 600 mg/kg/dia para recém-nascidos, bebés e crianças com menos de 20 kg

de peso • 9,9 - 13,0 g/m2/dia para crianças com mais de 20 kg, para adolescentes e para

adultos.

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A segurança e a eficácia de doses que excedam os 20 g/dia não foi estabelecida. A dose diária total deve ser dividida em partes iguais e administrada em cada refeição ou amamentação (i.e. 4-6 vezes por dia no caso de crianças mais pequenas). Quando tomado por via oral, o granulado deve ser misturado com os alimentos (sólidos ou líquidos). São fornecidas três colheres-medida, para doses de 0,95 g 2,9 g ou 8,6 g de fenilbutirato de sódio. Agite ligeiramente o frasco antes de servir.

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Controlo terapêutico: Os níveis plasmáticos de amónia, arginina, aminoácidos essenciais e proteínas séricas deverão ser mantidos dentro dos limites normais. A glutamina do plasmática deve ser mantida a níveis inferiores a 1.000 μmol/l. Controlo nutricional: O AMMONAPS deve ser acompanhado de uma restrição de proteínas na dieta e, em alguns casos, de um suplemento de aminoácidos essenciais. Em doentes cujo diagnóstico aponte para uma deficiência, manifestada à nascença, na de fosfatocarbamil sintetase ou de ornitina transcarbamilase, é necessário um suplemento de citrulina ou arginina, uma dose de 0,17 g/kg/dia ou 3,8 g/m2/dia. Um suplemento de arginina é necessário para doentes diagnosticados com uma deficiência na argininosuccinato sintetase uma dose de 0,7 g/kg/dia ou de 8,8-15,4 g/m2/dia. Se for indicado um suplemento calórico, recomenda-se a administração de um produto isento de proteínas. 4.3 Contra-indicações • Gravidez • Aleitamento • Hipersensibilidade conhecida ao fenilbutirato de sódio ou a qualquer dos seus

componentes. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização AMMONAPS contém 124 mg ou 5,4 mmol de sódio por cada grama de fenilbutirato de sódio, que corresponde a 2,5 g ou 108 mmol de sódio por cada 20 g de fenilbutirato de sódio, a dose diária máxima. Por conseguinte, deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência cardíaca congestiva ou com grave insuficiência renal e em situações clínicas em que se verifique retenção de sódio com edema. Uma vez que o metabolismo e a excreção de fenilbutirato de sódio envolvem o fígado e os rins, AMMONAPS deve ser utilizado com precaução em doentes que apresentem insuficiência hepática ou renal. 4.5 Interacções medicamentosas e outras A administração concomitante de probenicide pode afectar a excreção renal do produto de conjugação de fenilbutirato de sódio. Foram publicados relatórios acerca da indução de hiperamonemia induzidos por haloperidol e valproato. Os corticosteróides podem aumentar o catabolismo das proteínas e por consequência aumentar os níveis plasmáticos de amónia. Se for necessário utilizar estes medicamentos, aconselha-se uma monitorização mais frequente dos níveis plasmáticos de amónia. 4.6 Gravidez e aleitamento Gravidez: Não foi estabelecida a segurançado uso deste medicamento na gravidez humana. A avaliação

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de estudos experimentais animais revelou a existência de toxicidade reprodutiva, isto é, efeitos no desenvolvimento do embrião ou feto. A exposição pré-natal de crias de rato a fenilacetato (o metabolito activo do fenilbutirato) produziu lesões nas células piramidais corticais; as espinhas dendríticas tornaram-se mais compridas e mais delgadas do que o normal e em número mais reduzido. Desconhece-se a importância destes dados na mulher grávida; por isso, a utilização de AMMONAPS é contra-indicada durante a gravidez (ver 4.3.). Deverão ser tomadas medidas contraceptivas seguras no caso de mulheres em idade de procriação. Aleitamento: Com a administração subcutânea de fenilacetato em doses elevadas (190 - 475 mg/kg) a crias de rato, observou-se uma redução na proliferação e um aumento na perda de neurónios, bem como uma redução na mielina do SNC. A maturação de sinapses cerebrais foi retardada e o número de terminações nervosas funcionais no cérebro sofreu uma redução, o que resultou num crescimento cerebral afectado. Não se determinou se o fenilacetato é excretado no leite materno humano, pelo que a utilização de AMMONAPS é contra-indicada durante o aleitamento (ver 4.3.). 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis Devido à natureza do desenvolvimento clínico, a frequência de reacções adversas tem de ser encarada como uma aproximação, cuja melhor estimativa é apresentada de seguida. Nos ensaios clínicos com AMMONAPS, os efeitos secundários mais frequentemente descritos foram os seguintes: amenorreia e ciclos menstruais irregulares (23 % das doentes menstruadas), redução do apetite (4 % de todos os doentes), odor corporal provavelmente causado pelo metabolito fenilacetato (3 %) e sabor desagradável ou aversão gustativa (3 %). Os seguintes casos foram descritos em percentagens até 2 % de doentes: gastrointestinais: dor abdominal, gastrite, náuseas/vómitos, obstipação, hemorragia rectal,

úlcera péptica, pancreatite hematológicos: anemia aplástica e equimoses cardiovasculares: arritmia e edema renais: acidose tubular renal psiquiátricos: depressão cutâneos: rash vários: cefaleia, síncope e aumento de peso.

As irregularidades laboratoriais descritas foram as seguintes: metabólicas: acidose (14 %), alcalose (7 %), hipercloremia (7 %), hipofosfatemia (6 %),

hiperuricemia (2 %), hiperfosfatemia (2 %), hipernatremia (1 %) e hipocaliémia (1 %) nutricionais: hipoalbuminemia (11 %) e diminuição das proteínas totais (3 %) hepáticas: aumento da fosfatase alcalina (6 %), aumento das transaminases hepático

(4 %) e hiperbilirrubinemia (1 %) hematológicas: anemia (9 %), leucopenia (4 %), leucocitose (4 %), trombocitopenia

(3 %) e trombocitose (1 %) Foi ainda descrita neurotoxicidade rapidamente reversível em estudos da fase I, conduzidos em doentes oncológicos submetidos a tratamento com fenilacetato intravenoso, em doses até 400 mg/kg/dia. As manifestações observadas eram,

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predominantemente, sonolência, fadiga e tonturas; com menor frequência, confusão, cefaleia, disgeusia, hipoacusis, desorientação, memória afectada e exacerbamento de uma neuropatia pré-existente. Estes efeitos adversos eram essencialmente de gravidade moderada. No entanto, a sua relação temporal, bem como a sua relação com a concentração de fenilacetato no soro eram sugestivas de um efeito relacionado com o tratamento. 4.9 Sobredosagem No caso de se verificar sobredosagem, interrompa o tratamento e tome as medidas de suporte apropriadas. A hemodiálise ou a diálise peritoneal pode ser benéficas. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: tracto alimentar e do metabolismo, código ATC: A16A X03. O fenilbutirato de sódio é uma pró-fármaco rapidamente metabolizada em fenilacetato. O fenilacetato é um composto metabolicamente activo que se conjuga com a glutamina por acetilação para formar o fenilacetilglutamina que é então excretado pelos rins. Numa base molar, a fenilacetilglutamina é comparável à ureia (cada um contendo 2 moléculas de azoto). Assim, a fenilacetilglutamina proporciona um veículo alternativo para a excreção de azoto residual. Com base em estudos sobre a excreção de fenilacetilglutamina em doentes com perturbações do ciclo de ureia, é possível calcular que, para cada grama de fenilbutirato de sódio administrado, se produz 0,12 a 0,15 g de nitrofenilacetilglutamina. Consequentemente, o AMMONAPS reduz o níveis de glutamina e amónia elevados no plasma, em doentes com perturbações do ciclo de ureia. É importante que o diagnóstico seja efectuado precocemente e que o tratamento seja iniciado logo de imediato para melhorar a sobrevivência e os resultados. Antigamente, a doença manifestada à nascença das pertubações do ciclo da ureia era quase sempre fatal durante o primeiro ano de vida, mesmo quando tratada por meio de diálise peritoneal e aminoácidos essenciais ou seus análogos isentos de azoto. Com a hemodiálise, a utilização de vias alternativas de excreção do azoto residual (fenilbutirato de sódio, benzoato de sódio e fenilacetato de sódio), uma restrição de proteínas na dieta e, em alguns casos, um suplemento de aminoácidos essenciais, a taxa de sobrevivência nos recém-nascidos diagnosticados após o nascimento (mas dentro do primeiro mês de vida) aumentou em cerca de 80 %, verificando-se agora que a maior parte dos casos fatais ocorre durante um episódio de encefalopatia hiperamonémica aguda. Contudo, os doentes com doença manifestada à nascença apresentavam uma elevada incidência de atraso mental. Em doentes diagnosticados durante a gestação e tratados antes de qualquer episódio de encefalopatia hiperamonémica, a taxa de sobrevivência era de 100 %, mas mesmo estes doentes demonstravam posteriormente, na sua maior parte, uma qualquer afecção cognitiva

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ou outro défice neurológico. Nos doentes com deficiência manifestada posteriormente, incluindo indivíduos do sexo feminino heterozigóticos com deficiência da transcarbamilase de ornitina que tenham recuperado de uma encefalopatia hiperamonémica e submetidos a tratamento crónico com AMMONAPS e restrição de proteínas na dieta, a taxa de sobrevivência era de 98 %. A maior parte destes doentes testados apresentavam um QI dentro da média a média baixa, no limite do atraso mental e um rendimento cognitivo relativamente estável durante o tratamento com fenilbutirato. Mesmo sob tratamento, registou-se encefalopatia hiperamonémica de recorrência na maioria dos doentes (71 %). Não é de prever a reversão de uma lesão neurológica pré-existente com o tratamento e a deterioração neurológica pode continuar em certos doentes. O tratamento com AMMONAPS pode ser necessário em para toda a vida, a menos que se proceda a transplantação hepática ortotópica. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Sabe-se que o fenilbutirato é oxidado em fenilacetato, que é enzimaticamente conjugado com glutamina para formar a fenilacetilglutamina no fígado e rins. Foram determinadas as concentrações de fenilbutirato e seus metabolitos no plasma e na urina em adultos normais, em jejum, depois de receberem uma única dose de 5 g de fenilbutirato de sódio e em doentes com perturbações do ciclo da ureia, hemoglobinopatias e cirrose, depois de submetidos a uma dose única e doses orais repetidas até 20 g/dia (estudos não controlados). A metabolismo do fenilbutirato e seus metabolitos foi igualmente estudada em doentes oncológicos, após infusão intravenosa de fenilbutirato de sódio (até 2 g/m2) ou de fenilacetato. Absorção O AMMONAPS granulado é rapidamente absorvido em jejum: após uma única toma de 5 g de fenilbutirato de sódio, níveis plasmáticos de fenilbutirato são detectáveis 15 minutos após a administração; o tempo médio para atingir a concentração máxima é de 1 hora e a concentração máxima média é de 195 μg/ml. A semi-vida de eliminação foi calculada em 0,8 horas. Desconhece-se o efeito dos alimentos sobre a absorção. Distribuição O volume de distribuição de fenilbutirato é de 0,2 l/kg. Metabolismo Após uma única toma de 5 g de fenilbutirato de sódio sob a forma de granulado, os níveis de fenilacetato e fenilacetilglutamina mensuráveis no plasma são detectados 30 a 60 minutos após a dose, respectivamente; o tempo médio para atingir a concentração máxima é de 3,55 e 3,23 h, respectivamente, e a concentração máxima média é de 45,5 e 62,8 μg/ml, respectivamente. A semi-vida de eliminação foi calculada em 1,3 e 2,4 horas, respectivamente. Estudos realizados com doses intravenosas elevadas de fenilacetato demonstraram uma farmacocinética não linear, caracterizada por um metabolismo saturável a fenilacetilglutamina com indução da "clearance". A conversão do fenilacetato em fenilacetilglutamina pode ser relativamente mais lenta em

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doentes com disfunção hepática. Três doentes cirróticos (de um total de 6) recebendo tomas orais repetidas de fenilbutirato de sódio (20 g/dia em três doses) mostraram, ao terceiro dia, níveis plasmáticos de fenilacetato que eram cinco vezes mais elevados do que os alcançados após as primeiras doses. No entanto, na maioria dos doentes com problemas do ciclo da ureia ou com hemoglobinopatias, submetidos a doses diversas de fenilbutirato (300 - 650 mg/kg/dia até 20 g/dia) não foi possível detectar qualquer nível plasmático de fenilacetato, após o jejum da noite. Em voluntários saudáveis foram detectadas diferenças em termos de doentes masculinos e femininos, nos parâmetros farmacocinéticos do fenilbutirato e fenilacetato (AUC e Cmax cerca de 30-50 % maior nas mulheres), mas não no que se refere à fenilacetilglutamina. Esta facto talvez seja devido à lipofilicidade do fenilbutirato de sódio e às diferenças subsequentes em termos de volume de distribuição. Excreção Aproximadamente 80-100 % do medicamento é excretado pelos rins nas 24 horas seguintes , sob a forma de produto conjugado, fenilacetilglutamina. 5.3 Dados de segurança pré-clínica O fenilbutirato de sódio foi negativo em 2 testes de mutagenicidade, ou seja, o teste de Ames e o teste de micronúcleo. Os resultados indicam que o fenilbutirato de sódio não induziu quaisquer efeitos mutagénicos no teste de Ames com ou sem activação metabólica. Os resultados do teste de micronúcleo indicam que o fenilbutirato de sódio foi considerado como não produzindo qualquer efeito clastogénico em ratos tratados a níveis posológicos tóxicos ou não tóxicos (examinados 24 e 48 horas após uma única administração oral de 878 a 2800 mg/kg). Não foram efectuados quaisquer estudos de carcinogenicidade e fertilidade com o fenilbutirato de sódio.

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6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos excipientes Estearato de cálcio e sílica anidra coloidal. 6.2 Incompatibilidades Não aplicável 6.3 Prazo de validade 2 anos 6.4 Precauções especiais de conservação Não guardar acima de 30°C 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Frascos de HDPE que contêm 266 g ou 532 g de granulado. Os frascos equipados com tampas de protecção para crianças e contém dentro um excicante. São fornecidas três colheres de dosagem. 6.6 Instruções de utilização e manipulação Recomenda-se retirar uma colher-medida cheia de granulado do frasco e depois passar sobre ela uma superfície plana, tal como a lâmina de uma faca. Deste modo, obter-se-ão as seguintes doses: medida pequena de 0,95 g, medida média de 2,9 g e medida grande de 8,6 g de fenilbutirato de sódio. Se o doente necessitar de recorrer a um tubo para administração, é possível reconstituir o AMMONAPS em água, antes de utilizar (a solubilidade para o fenilbutirato de sódio é de 5 g para 10 ml de água). De notar que os grânulos reconstituídos produzirão uma suspensão leitosa de cor branca. No caso de ser necessário tomar AMMONAPS juntamente com os alimentos, com água ou qualquer outro líquido, é importante que o medicamento seja tomado imediatamente após a mist. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Orphan Europe Immeuble “Le Guillaumet” F - 92046 Paris La Défense França 8. NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS

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9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA

AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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ANEXO II

A. TITULARES DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEIS PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE

B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO

C. OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS A SEREM CUMPRIDAS PELO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

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A. TITULARES DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEIS PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE

Nome e endereço dos fabricantes responsáveis pela libertação do lote • Orphan Europe, Immeuble “Le Guillaumet”, 92046 Paris La Défense, França

Autorização de fabrico emitida em 4 de Fevereiro de 1997 por Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (143/147, Boulevard Anatole France, 93285 Saint-Denis Cedex, França). • PackPharm Ltd, 7 Charles Street, Ruddington, Nottingham, NG11 6EF, Reino

Unido. Autorização de fabrico emitida em 25.11.95 por Medicines Control Agency, (Market Towers, 1 Nine Elms Lane, London, SW8 5NQ, Reino Unido). Do folheto informativo do medicamento têm de constar o nome e o endereço do fabricante responsável pela libertação do lote em causa. B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO • CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E

À UTILIZAÇÃO IMPOSTAS AO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Medicamento de receita médica restrita (ver anexo I: Resumo das Características do Medicamento, 4.2.). C. OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS A SEREM CUMPRIDAS PELO

TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO O titular da autorização de introdução no mercado deverá executar os dados abaixo referidos dentro dos prazos indicados; os resultados servirão de base para a reavaliação anual da relação risco/benefício. I. Parte IV - Aspectos clínicos O titular da autorização de introdução no mercado obterá informações sobre os pacientes que utilizam ammonaps e apresentará anualmente formulários de acompanhamento dos pacientes aos médicos responsáveis pelo tratamento, solicitando informações sobre o tratamento, as condições clínicas (nomeadamente a sobrevivência, os casos de hiperamoniemia, crescimento e desenvolvimento cognitivo) e reacções adversas. Um relatório baseado nos formulários devolvidos será fornecido ao CPMP dois meses antes da avaliação anual. II. Aspectos químicos e farmacêuticos:

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1. Os certificados da análise dos três primeiros lotes de produção da UE de granulado e de comprimidos serão apresentados logo que tenham sido realizados e, em todos os casos, antes da introdução do medicamento no mercado.

2. Os limites de impurezas para a substância activa, o granulado e os comprimidos serão revistos assim que estiverem disponíveis os dados dos 10 lotes de produção da UE, tendo em vista o reforço dos limites, se possível.

3. Os resultados da validação das impurezas, dos solventes residuais e dos métodos de análise da água utilizados pelo fabricante do medicamento, no que respeita ao princípio activo, serão transmitidos logo que possível e, em todos os casos, antes de Fevereiro de 2000.

4. As especificações relativas à dissolução e à desintegração dos comprimidos serão revistas pelos titulares da autorização de fabrico e submetidos ao CPMP, logo que os dados relativos aos 10 lotes de produção da UE estejam disponíveis.

5. Os limites do período de validade dos dois produtos acabados serão revistos pelo detentor da autorização de fabrico, à luz de resultados adicionais sobre estabilidade, e submetidos ao CPMP logo que possível e, para todos os casos, antes de Dezembro de 2000.

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ANEXO III

ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

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A. ROTULAGEM

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EMBALAGEM EXTERIOR AMMONAPS comprimidos 500 mg Fenilbutirato de sódio Cada comprimido contém 500 mg de fenilbutirato de sódio. Contém sódio, consultar folheto informativo para mais informações 250 comprimidos O frasco contém um excicante. Para administração oral. Manter fora do alcance e da vista das crianças. EXP. {mês/ano} Não guardar acima de 30°C. Orphan Europe Immeuble “Le Guillaumet” 92046 Paris La Défense França EU/./../.../... Lote {número} Medicamento sujeito a receita médica.

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EMBALAGEM EXTERIOR AMMONAPS comprimidos 500 mg Fenilbutirato de sódio Cada comprimido contém 500 mg de fenilbutirato de sódio. Contém sódio, consultar folheto informativo para mais informações 500 comprimidos O frasco contém um excicante. Para administração oral. Manter fora do alcance e da vista das crianças. EXP. {mês/ano} Não guardar acima de 30°C. Orphan Europe Immeuble “Le Guillaumet” 92046 Paris La Défense França EU/./../.../... Lote {número} Medicamento sujeito a receita médica.

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EMBALAGEM INTERIOR AMMONAPS comprimidos 500 mg Fenilbutirato de sódio Cada comprimido contém 500 mg de fenilbutirato de sódio. Contém sódio, consultar folheto informativo para mais informações 250 comprimidos O frasco contém um excicante. Para administração oral. Manter fora do alcance e da vista das crianças. EXP. {mês/ano} Não guardar acima de 30°C. Orphan Europe Immeuble “Le Guillaumet” 92046 Paris La Défense França EU/./../.../... Lote {número} Medicamento sujeito a receita médica.

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EMBALAGEM INTERIOR AMMONAPS comprimidos 500 mg Fenilbutirato de sódio Cada comprimido contém 500 mg de fenilbutirato de sódio. Contém sódio, consultar folheto informativo para mais informações 500 comprimidos O frasco contém um excicante. Para administração oral. Manter fora do alcance e da vista das crianças. EXP. {mês/ano} Não guardar acima de 30°C. Orphan Europe Immeuble “Le Guillaumet” 92046 Paris La Défense França EU/./../.../... Lote {número} Medicamento sujeito a receita médica.

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EMBALAGEM EXTERIOR AMMONAPS 940 mg/g granulado Fenilbutirato de sódio 1 g de granulado contém 940 mg de fenilbutirato de sódio. Contém sódio, consultar folheto informativo para mais informações 266 g de granulado O frasco contém um excicante. Para administração oral. Manter fora do alcance e da vista das crianças. EXP. {mês/ano} Não guardar acima de 30°C. Orphan Europe Immeuble “Le Guillaumet” F - 92046 Paris La Défense França EU/./../.../... Lote {número} Medicamento sujeito a receita médica.

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EMBALAGEM EXTERIOR

AMMONAPS 940 mg/g granulado Fenilbutirato de sódio 1 g de granulado contém 940 mg de fenilbutirato de sódio. Contém sódio, consultar folheto informativo para mais informações 532 g de granulado O frasco contém um excicante. Para administração oral. Manter fora do alcance e da vista das crianças. EXP. {mês/ano} Não guardar acima de 30°C. Orphan Europe Immeuble “Le Guillaumet” F - 92046 Paris La Défense França EU/./../.../... Lote {número} Medicamento sujeito a receita médica.

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EMBALAGEM INTERIOR

AMMONAPS 940 mg/g granulado Fenilbutirato de sódio 1 g de granulado contém 940 mg de fenilbutirato de sódio. Contém sódio, consultar folheto informativo para mais informações 266 g de granulado O frasco contém um excicante. Para administração oral. Manter fora do alcance e da vista das crianças. EXP. {mês/ano} Não guardar acima de 30°C. Orphan Europe Immeuble “Le Guillaumet” F - 92046 Paris La Défense França EU/./../.../... Lote {número} Medicamento sujeito a receita médica.

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EMBALAGEM INTERIOR AMMONAPS 940 mg/g granulado Fenilbutirato de sódio 1 g de granulado contém 940 mg de fenilbutirato de sódio. Contém sódio, consultar folheto informativo para mais informações 532 g de granulado O frasco contém um excicante. Para administração oral. Manter fora do alcance e da vista das crianças. EXP. {mês/ano} Não guardar acima de 30°C. Orphan Europe Immeuble “Le Guillaumet” F - 92046 Paris La Défense França EU/./../.../... Lote {número} Medicamento sujeito a receita médica.

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B. FOLHETO INFORMATIVO

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FOLHETO INFORMATIVO Leia atentamente este folheto antes de utilizar o medicamento. • Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente. • Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico. • Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode

ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas. Neste folheto: 1. O que é AMMONAPS e para que é utilizado 2. Antes de usar AMMONAPS 3. Como utilizar AMMONAPS 4. Efeitos secundários possíveis 5. Conservação de AMMONAPS AMMONAPS comprimidos 500 mg Fenilbutirato de sódio • A substância activa é fenilbutirato de sódio. Cada AMMONAPS comprimido

contém 500 mg de fenilbutirato de sódio. • Os outros componentes são celulose microcristalina, estearato de magnésio e

sílica anidra coloidal. Titular da autorização de introdução no mercado Orphan Europe Immeuble "Le Guillaumet" F - 92046 Paris La Défense França Fabricante Packpharm Ltd. 7 Charles Street Ruddington Nottingham, NG11 6EF Reino Unido ou Orphan Europe Immeuble "Le Guillaumet" F - 92046 Paris La Défense França 1. O QUE É AMMONAPS E PARA QUE É UTILIZADO Os comprimidos de AMMONAPS são apresentados em frascos contendo 250 ou 500 comprimidos. Os frascos possuem tampas invioláveis pela criança e contêm uma unidade dessecante (destinada a manter o comprimidos seco).

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Os comprimidos são ovais, de cor amarelada e têm gravada a indicação "UCY 500". AMMONAPS está indicado em doentes com distúrbios do ciclo da ureia. As pessoas que sofrem desta rara doença apresentam falta de certos enzimas do fígado e, como tal, não são capazes de eliminar resíduos de azoto, que se concentram após a ingestão de proteínas. Os resíduos de azoto assumem a forma de amónia, que é sobretudo tóxica para o cérebro e, nos casos mais graves, pode conduzir a reduções do estado de consciência susceptíveis de levar ao coma. 2. ANTES DE UTILIZAR AMMONAPS Não utilize AMMONAPS: • se está grávida • se está em fase de aleitamento • se tem hipersensibilidade (alergia) ao fenilbutirato de sódio ou a qualquer outro

ingrediente de AMMONAPS. Tome especial cuidado com AMMONAPS: • se sofre de insuficiência cardíaca, uma vez que o teor de sal de sódio do AMMONAPS

pode afectar tal condição. • se sofre de redução da função renal ou hepática, porque o AMMONAPS é eliminado

do organismo através dos rins e do fígado. • no caso de crianças pequenas, dado que podem não ser capazes de engolir os

comprimidos e sufocar. Nestas circunstâncias, recomenda-se preferencialmente o uso de AMMONAPS granulado.

Consulte a opinião do seu médico ou farmacêutico antes de utilizar AMMONAPS. O AMMONAPS deve ser combinado com uma dieta de limitado teor em proteínas, especialmente elaborada para si ou para o seu filho pelo médico e o dietista. Esta dieta deve ser rigorosamente respeitada. Se você ou o seu filho necessitarem de efectuar análises laboratoriais, é importante prevenir o médico que se encontram a tomar AMMONAPS, uma vez que o fenilbutirato de sódio pode influenciar determinadas análises laboratoriais. Gravidez Não tome AMMONAPS se estiver grávida, dado que pode afectar o desenvolvimento do bebé. Enquanto estiver a tomar AMMONAPS deve usar um método contraceptivo fidedigno. Aleitamento Não tome AMMONAPS se estiver a amamentar, dado que a substância pode passar para o leite materno e afectar o bebé. Efeitos sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas Nenhum conhecido

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Utilizar AMMONAPS com outros medicamentos: Se você ou o seu filho estiverem a tomar ácido valproico, haloperidol, corticosteróides ou probenicida, deverá informar previamente o médico porque tais medicamentos podem alterar o efeito do AMMONAPS, o que obrigará a realizar controlos sanguíneos mais frequentes. As designações aqui referidas são os nomes científicos dos medicamentos; os nomes comerciais poderão variar de país para país; em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico. Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos sem receita médica.

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3. COMO UTILIZAR AMMONAPS A dose diária de AMMONAPS deve ser calculada em função da tolerância a proteínas, da dieta, do peso do corpo e da superfície corporal no seu caso específico ou no do seu filho. Por isso, você ou o seu filho irão precisar de se submeter regularmente a análises sanguíneas, a fim de determinar a dose diária correcta. O AMMONAPS deve ser tomado por via oral, com as refeições, em doses igualmente repartidas. Os comprimidos de AMMONAPS não devem ser administrados a crianças com menos de cerca de seis (6) anos de idade, dado o risco de não conseguirem engoli-los e sufocarem. Nestas circunstâncias recomenda-se preferencialmente o uso de AMMONAPS granulado. Siga estritamente as instruções do médico. AMMONAPS deve ser tomado com cada refeição. O distúrbio do ciclo da ureia persiste por toda a vida e, por isso, a necessidade de seguir uma dieta e um tratamento específicos deverá igualmente manter-se pela vida inteira. Se você ou o seu filho forem submetidos a uma transplantação hepática bem sucedida, deixará de ser necessário continuar a tomar AMMONAPS ou seguir a dieta. No entanto, a experiência das transplantações de fígado nestas circunstâncias é limitada, sendo necessário um tratamento médico para impedir a rejeição do enxerto. Caso se tenha esquecido de tomar AMMONAPS: Deverá contactar imediatamente o seu médico ou o serviço de urgência do hospital mais próximo para tratamento de suporte. Se se esquecer de tomar AMMONAPS: Deve tomar uma dose logo que possível, com a próxima refeição. Garanta um período de, pelo menos, três (3) horas entre duas doses. Não tome uma dose a dobrar para compensar a dose que se esqueceu de tomar. Se tiver alguma dúvida, informe-se junto do seu médico ou farmacêutico. 4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSIVEIS Como os demais medicamentos, AMMONAPS pode ter efeitos secundários: Cerca de um quarto das doentes do sexo feminino sofrem de períodos menstruais irregulares, podendo mesmo deixar de os ter. Porém, se é uma pessoa sexualmente activa e deixar de ter quaisquer períodos menstruais, não atribua tal facto apenas ao AMMONAPS, uma vez que poderá estar grávida (VER A SECÇÃO “GRAVIDEZ E ALEITAMENTO” ANTERIOR). Em tal circunstância, recomenda-se abordar o assunto com o seu médico.

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Outros efeitos comuns são uma diminuição do apetite, sabor desagradável ou aversão ao sabor e odor corporal desagradável. Poderão igualmente ocorrer os seguintes efeitos secundários nos sistemas do corpo: • estômago e intestinos, tais como dor abdominal, irritação estomacal, náuseas e

vómitos, obstipação, sangramento rectal, úlcera péptica, inflamação do pâncreas • perturbações sanguíneas • coração e sistema circulatório • rins • psiquiátricos, tais como depressão • pele, como erupções cutâneas • aumento de peso Torpor, fatiga, fragilidade e, com menos frequência, confusão, cefaleias, alteração do paladar, diminuição da audição, desorientação, falhas de memória e agravamento de problemas neurológicos pré-existentes podem surgir em doentes a tomar doses muito elevadas. Caso se verifiquem vómitos persistentes ou o aparecimento de qualquer sintoma inesperado, deve contactar imediatamente o seu médico ou farmacêutico. Se notar quaisquer outros efeitos secundários não mencionados neste folheto, é favor informar o seu médico ou farmacêutico. 5. CONSERVAÇÃO DE AMMONAPS Manter fora do alcance e da vista das crianças. Não guardar acima de 30°C. Não utilize AMMONAPS após expirar prazo de validade indicado na embalagem. Não utilize AMMONAPS se observar quaisquer sinais notórios de deterioração. Este folheto foi revisto pela última vez em {data}.

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Outras informações Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular da autorização de introdução no mercado. Belgique/België/Belgien Orphan Europe SARL Immeuble “Le Guillaumet” F - 92046 Paris La Défense France/Frankrijk/Frankreich Tel : +33 1 4773 6458

Luxembourg/Luxemburg Orphan Europe SARL Immeuble “Le Guillaumet” F - 92046 Paris La Défense France/Frankreich Tél : +33 1 4773 6458

Danmark Orphan Denmark A/S Wilders Plads Bygning V DK - 1403 København K Tlf : +45 32 96 68 69

Nederland Orphan Europe SARL Immeuble “Le Guillaumet” F - 92046 Paris La Défense Frankrijk Tel : +33 1 4773 6458

Deutschland Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str. 6 D - 63128 Dietzenbach Tel : +49 (0)6074 812160

Österreich Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str. 6 D - 63128 Dietzenbach Deutschland Tel : +49 6074 812160

Ελλάδα Orphan Europe SARL Immeuble “Le Guillaumet” F - 92046 Paris La Défense Γαλλία Τηλ : +33 1 4773 6458

Portugal Orphan Europe, S.L. (España) Gran Via de les Corts Catalanes 774, 5°, 4a E - 08013 Barcelona Espanha Tel : +34 93 244 09 30

España Orphan Europe, S.L. (España) Gran Via de les Corts Catalanes 774, 5°, 4a E - 08013 Barcelona Tel : +34 93 244 09 30

Suomi/Finland Oy Orphan Finland Ab BioCity Tykistökatu 6B FIN - 20520 Turku Puh/Tfn : +358 (0)2 469 92 54

France Orphan Europe SARL Immeuble “Le Guillaumet” F - 92046 Paris La Défense Tél : +33 (0)1 4773 6458

Sverige Swedish Orphan AB Drottninggatan 98 S - 111 60 Stockholm Tfn : +46 (0)8 402 83 30

Ireland Orphan Europe (UK) Ltd. 32 Bell Street Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 2BH, UK Tel : +44 1491 414333

United Kingdom Orphan Europe (UK) Ltd. 32 Bell Street Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 2BH, UK Tel : +44 (0)1491 414333

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Italia Orphan Europe (Italy) Srl Via Cellini 11 I - 20090 Segrate (Milano) Tel : +39 02 26 95 00 27

FOLHETO INFORMATIVO

Leia atentamente este folheto antes de utilizar o medicamento. • Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente. • Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico. • Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode

ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas. Neste folheto: 1. O que é AMMONAPS e para que é utilizado 2. Antes de usar AMMONAPS 3. Como utilizar AMMONAPS 4. Efeitos secundários possíveis 5. Conservação de AMMONAPS AMMONAPS 940 mg/g granulado Fenilbutirato de sódio • A substância activa é fenilbutirato de sódio. 1 g de AMMONAPS granulado

contém 940 mg de fenilbutirato de sódio. • Os outros componentes são estearato de cálcio e sílica anidra coloidal. Titular da autorização de introdução no mercado Orphan Europe Immeuble "Le Guillaumet" F - 92046 Paris La Défense França Fabricante Packpharm Ltd. 7 Charles Street Ruddington Nottingham, NG11 6EF Reino Unido ou Orphan Europe Immeuble "Le Guillaumet" F - 92046 Paris La Défense França

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1. O QUE É AMMONAPS E PARA QUE É UTILIZADO O AMMONAPS granulado apresenta-se em frascos contendo 266 g ou 532 g de granulado. Os frascos possuem tampas invioláveis pela criança e contêm uma unidade dessecante (destinada a manter o granulado seco). A embalagem inclui três colheres para medição da sua dose diária. AMMONAPS está indicado em doentes com distúrbios do ciclo da ureia. As pessoas que sofrem desta rara doença apresentam falta de certos enzimas do fígado e, como tal, não são capazes de eliminar resíduos de azoto, que se concentram após a ingestão de proteínas. Os resíduos de azoto assumem a forma de amónia, que é sobretudo tóxica para o cérebro e, nos casos mais graves, pode conduzir a reduções do estado de consciência susceptíveis de levar ao coma. 2. ANTES DE UTILIZAR AMMONAPS Não utilize AMMONAPS: • se está grávida • se está em fase de aleitamento • se tem hipersensibilidade (alergia) ao fenilbutirato de sódio ou a qualquer outro

ingrediente de AMMONAPS. Tome especial cuidado com AMMONAPS: • se sofre de insuficiência cardíaca, uma vez que o teor de sal de sódio do AMMONAPS

pode afectar tal condição. • se sofre de redução da função renal ou hepática, porque o AMMONAPS é eliminado

do organismo através dos rins e do fígado. Consulte a opinião do seu médico ou farmacêutico antes de utilizar AMMONAPS. O AMMONAPS deve ser combinado com uma dieta de limitado teor em proteínas, especialmente elaborada para si ou para o seu filho pelo médico e o dietista. Esta dieta deve ser rigorosamente respeitada. Se você ou o seu filho necessitarem de efectuar análises laboratoriais, é importante prevenir o médico que se encontram a tomar AMMONAPS, uma vez que o fenilbutirato de sódio pode influenciar determinadas análises laboratoriais. Gravidez Não tome AMMONAPS se estiver grávida, dado que pode afectar o desenvolvimento do bebé. Enquanto estiver a tomar AMMONAPS deve usar um método contraceptivo fidedigno. Aleitamento Não tome AMMONAPS se estiver a amamentar, dado que a substância pode passar para o leite materno e afectar o bebé. Efeitos sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas

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Nenhum conhecido Utilizar AMMONAPS com outros medicamentos: Se você ou o seu filho estiverem a tomar ácido valproico, haloperidol, corticosteróides ou probenicida, deverá informar previamente o médico porque tais medicamentos podem alterar o efeito do AMMONAPS, o que obrigará a realizar controlos sanguíneos mais frequentes. As designações aqui referidas são os nomes científicos dos medicamentos; os nomes comerciais poderão variar de país para país; em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico. Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos sem receita médica. 3. COMO UTILIZAR AMMONAPS A dose diária de AMMONAPS deve ser calculada em função da tolerância a proteínas, da dieta, do peso do corpo e da superfície corporal no seu caso específico ou no do seu filho. Por isso, você ou o seu filho irão precisar de se submeter regularmente a análises sanguíneas, a fim de determinar a dose diária correcta. AMMONAPS deve ser tomado em doses igualmente repartidas, por via oral ou através de um tubo de gastrostomia (tubo que atravessa o abdómen até ao estômago) ou nasogástrico (tubo que atravessa o nariz até ao estômago). Para medir a dose: • agite levemente o frasco antes de abrir • utilize a colher-medida correcta: 0,95 g = colher pequena; 2,9 g = colher média

e 8,6 g = colher grande. • retire do frasco uma colher bem cheia de granulado • passe a lâmina de uma faca sobre o cimo da colher • o granulado que ficar na colher corresponde a uma medida da dose • retire o número correcto de colheres de granulado do frasco Quando tomado por via oral: • misture a dose medida com alimentos (sólidos ou líquidos) e ingira

imediatamente depois de misturar. Doentes com tubo gastrostomia ou nasogástrico: • misture com água até dissolver todos os granulados (é recomendável agitar a

solução). Quando o granulado estiver totalmente dissolvido em água, obterá um líquido leitoso, de cor branca.

• Tome a solução imediatamente depois de misturar. Siga estritamente as instruções do médico. AMMONAPS deve ser tomado com cada refeição ou em cada biberão; nas crianças pequenas, 4 a 6 vezes por dia..

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O distúrbio do ciclo da ureia persiste por toda a vida e, por isso, a necessidade de seguir uma dieta e um tratamento específicos deverá igualmente manter-se pela vida inteira. Se você ou o seu filho forem submetidos a uma transplantação hepática bem sucedida, deixará de ser necessário continuar a tomar AMMONAPS ou seguir a dieta. No entanto, a experiência das transplantações de fígado nestas circunstâncias é limitada, sendo necessário um tratamento médico para impedir a rejeição do enxerto. Caso se tenha esquecido de tomar AMMONAPS: Deverá contactar imediatamente o seu médico ou o serviço de urgência do hospital mais próximo para tratamento de suporte. Se se esquecer de tomar AMMONAPS: Deve tomar uma dose logo que possível, com a próxima refeição. Garanta um período de, pelo menos, três (3) horas entre duas doses. Não tome uma dose a dobrar para compensar a dose que se esqueceu de tomar. Se tiver alguma dúvida, informe-se junto do seu médico ou farmacêutico. 4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSIVEIS Como os demais medicamentos, AMMONAPS pode ter efeitos secundários: Cerca de um quarto das doentes do sexo feminino sofrem de períodos menstruais irregulares, podendo mesmo deixar de os ter. Porém, se é uma pessoa sexualmente activa e deixar de ter quaisquer períodos menstruais, não atribua tal facto apenas ao AMMONAPS, uma vez que poderá estar grávida (VER A SECÇÃO “GRAVIDEZ E ALEITAMENTO” ANTERIOR). Em tal circunstância, recomenda-se abordar o assunto com o seu médico. Outros efeitos comuns são uma diminuição do apetite, sabor desagradável ou aversão ao sabor e odor corporal desagradável. Poderão igualmente ocorrer os seguintes efeitos secundários nos sistemas do corpo: • estômago e intestinos, tais como dor abdominal, irritação estomacal, náuseas e

vómitos, obstipação, sangramento rectal, úlcera péptica, inflamação do pâncreas • perturbações sanguíneas • coração e sistema circulatório • rins • psiquiátricos, tais como depressão • pele, como erupções cutâneas • aumento de peso Torpor, fatiga, fragilidade e, com menos frequência, confusão, cefaleias, alteração do paladar, diminuição da audição, desorientação, falhas de memória e agravamento de problemas neurológicos pré-existentes podem surgir em doentes a tomar doses muito elevadas. Caso se verifiquem vómitos persistentes ou o aparecimento de qualquer sintoma inesperado, deve contactar imediatamente o seu médico ou farmacêutico.

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Se notar quaisquer outros efeitos secundários não mencionados neste folheto, é favor informar o seu médico ou farmacêutico. 5. CONSERVAÇÃO DE AMMONAPS Manter fora do alcance e da vista das crianças. Não guardar acima de 30°C. Não utilize AMMONAPS após expirar prazo de validade indicado na embalagem. Não utilize AMMONAPS se observar quaisquer sinais notórios de deterioração. Este folheto foi revisto pela última vez em {data}.

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Outras informações Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular da autorização de introdução no mercado. Belgique/België/Belgien Orphan Europe SARL Immeuble “Le Guillaumet” F - 92046 Paris La Défense France/Frankrijk/Frankreich Tel : +33 1 4773 6458

Luxembourg/Luxemburg Orphan Europe SARL Immeuble “Le Guillaumet” F - 92046 Paris La Défense France/Frankreich Tél : +33 1 4773 6458

Danmark Orphan Denmark A/S Wilders Plads Bygning V DK - 1403 København K Tlf : +45 32 96 68 69

Nederland Orphan Europe SARL Immeuble “Le Guillaumet” F - 92046 Paris La Défense Frankrijk Tel : +33 1 4773 6458

Deutschland Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str. 6 D - 63128 Dietzenbach Tel : +49 (0)6074 812160

Österreich Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str. 6 D - 63128 Dietzenbach Deutschland Tel : +49 6074 812160

Ελλάδα Orphan Europe SARL Immeuble “Le Guillaumet” F - 92046 Paris La Défense Γαλλία Τηλ : +33 1 4773 6458

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