O tratamento da encefalopatia hepática reavaliado · 2020. 12. 18. · O tratamento da encefalopatia hepática reavaliado Introduçªo Poucos tratamentos sªo tªo antigos quanto

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O tratamento da encefalopatia

hepática reavaliado

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EditorialA Sociedade Brasileira de Hepatologia tem como um de

seus objetivos primordiais a promoção de Educação Médica

Continuada de elevada qualidade científica. Neste projeto

ela se propõe a fazê-lo através de discussão de casos

clínicos, entrevistas e revisões de atualização sobre temas

fundamentais em Hepatologia, abordados por renomados

especialistas da área.

A Zambon participa desta iniciativa, levando à classe

médica a melhor mensagem técnico-científica, com o apoio

da Sociedade Brasileira de Hepatologia.

Nesta edição o médico terá a oportunidade de atualizar

seus conhecimentos através da informação mais precisa

e atual sobre um importante problema: O tratamento da

encefalopatia hepática reavaliado.

João Galizzi Filho Presidente

Atha Comunicação e Editora – e-mail: [email protected]

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Diagnóstico diferencial A EH típica é facilmente diagnosticada e raramente comporta um diagnóstico diferencial. Porém há situa-ções que exigem grande atenção, seja pela forma inu-sitada de aparecimento e evolução da síndrome, seja pela falta de resposta ao tratamento convencional. Nessas condições costumam faltar os chamados fato-res precipitantes. É interessante lembrar que o cirrótico está sujeito a di-versas outras condições, como qualquer doente. Dessa forma, a encefalopatia atípica deve ser diferenciada das seguintes situações:� infecções como meningites, abscessos intracrania-nos e encefalites;� distúrbios metabólicos como hiponatremia grave, uremia, hipoglicemia ou anóxia;� lesões intracranianas secundárias a quedas e a ou-tros acidentes, como hematoma subdural e sangra-mento intracraniano (considerar também a possibilida-de de tumores);� encefalopatia tóxica relacionada ao álcool, nas formas agudas, abstinência e encefalopatia de Wernicke;� hiperamoniemia por outras causas e relacionadas a lesões musculares e renais;� síndromes convulsivas.

Tratamento

Medidas geraisAs medidas para tratamento da EH dependem do es-tágio ou do quadro clínico, que pode variar desde uma discreta alteração de comportamento, memória ou �falta� de concentração até o estado de inconsciência. Qualquer que seja a situação devem ser considerados alguns procedimentos rotineiros:� Nos casos leves ou em pacientes idosos, certificar-se de que as alterações mentais (memória, concentração) estão realmente relacionadas à cirrose. � Investigar minuciosamente um provável fator preci-pitante, por exemplo sangramentos, infecção sistêmica ou ascítica, medicamentos contra-indicados ou super-dosagem, obstipação, entre outros.� Nas situações graves (EH de grau IV) observar aten-tamente a necessidade de assistência ventilatória.� Conduta na agitação incontrolável, que dificulta o aces-so venoso ou sua manutenção, enteróclise e outros pro-cedimentos. Na experiência do autor, a sedação pode ser feita com segurança com a administração de 1 a 2 mg de midazolam IV, com o cuidado de ter à mão o seu antagonista (flumazenila), o que é uma vantagem desse medicamento. Alguns autores recomendam a injeção de

Dr. Heitor RosaProfessor Titular de Gastroenterologia da Faculdade de Medicina, Diretor da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Goiás.

O tratamento da encefalopatia hepática reavaliado

IntroduçãoPoucos tratamentos são tão antigos quanto o da encefalopatia hepática (EH), e a cada século ou década

são acrescentadas novas orientações em função dos conhecimentos recém-adquiridos ou das teorias pro-

postas. Por mais que avancemos nas descobertas das expressões gênicas ou demonstrações molecula-

res, o amoníaco permanece como elemento central e insensível aos esforços para combatê-lo. Graças aos

protocolos controlados e à obediência às normas éticas, diminuiu o número de vítimas de novas, porém

nem sempre boas, idéias.

A revisão aqui apresentada é um resumo crítico dos procedimentos ou tendências atuais, armas disponí-

veis de razoável sucesso.

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haloperidol, entretanto sua eliminação é muito demora-da e dificulta a avaliação da resposta ao tratamento.� Nas formas típicas de EH, acreditamos que a dosa-gem da amoniemia pode ser dispensável, assim como o EEG. Esses parâmetros são reservados mais para os ensaios clínicos controlados do que para a avaliação da efetividade do tratamento, que se observa pelo desper-tar do paciente. O tratamento básico e consensual da EH consiste em medidas que visam a combater a hiperamoniemia e sua produção, independentemente do estágio clínico.

Dieta É um dos pontos mais controversos ao longo de deze-nas de anos. A dieta aprotéica (de graus II, III e IV) e a hipoprotéica (de grau I ou convalescença) foram, e têm sido, prescritas consensualmente como meio de com-bater a produção de amônia produzida pela proteína animal. Esse comportamento tem mudado radicalmen-te, a partir das observações e correlações em estudos controlados sobre o papel do estado de nutrição no cirrótico e a redução protéica. A baixa ingestão de proteína agrava o estado nutricio-nal e favorece o maior catabolismo muscular e as infec-ções. Tais fatos nos obrigam a reavaliar a tradição da proscrição protéica. Em nossas observações, aos pa-cientes em fase pré-comatosa ou de grau I permitimos a ingestão de 40 a 70 g de proteína �branca� (peixe, frango), mais palatável, complementada por proteínas de origem vegetal (aminoácidos de cadeia ramificada). Nos casos graves a alimentação de alto teor protéico deve ser feita por sonda nasoentérica. Outra vantagem desses suplementos é o teor de fibras. O fornecimento de proteínas, dessa forma e associada às outras me-didas (ver abaixo), não parece influenciar o estado de consciência.

LaxantesOutra medida consagrada e até o momento obrigató-ria é a prescrição de laxantes ou catárticos.A lactulose constitui-se quase em padrão-ouro para comparação com outras medidas terapêuticas, como certos antibióticos e probióticos. Ela é um dissacarídeo sintético não-absorvível já em uso há quase 40 anos; considerada como prebiótico, é usada com a finalida-de de diminuir ou impedir a formação de amônia nos intestinos, cujo mecanismo de ação se processa por sua conversão em ácido láctico, facilitando a transfor-mação do radical amônio (NH4+) em NH3, o qual é eli-minado na luz intestinal. Essa acidificação (H+) dificulta a produção de coliformes amoniogênicos e aumenta os

lactobacilos não-amoniogênicos. O resultado paralelo é a limpeza intestinal, dependente da dose: evacuações amolecidas ou diarréia intensa, cólicas e grande produ-ção de gases, especialmente H2. Nos pacientes compensados, uma dose de 30 ml/dia é suficiente para evitar a coprostase; nas formas gra-ves, pode-se administrar, via sonda nasogástrica ou nasoentérica, 40 ml três a quatro vezes ao dia. A lac-tulose também é usada como enema, pelo menos no início do tratamento, para um efeito mais rápido; nessa situação recomendamos 250 ml do laxante em 600 a 700 ml de água morna, a cada 6 a 8 horas. O lactitol é outro dissacarídeo, semelhante à lactulose, e segundo alguns autores tem a vantagem da menor produção de gases e, portanto, menor distensão ab-dominal. Também é apreciável seu efeito sobre o au-mento da produção de lactobacilos e bifidobacterium. A prescrição é feita em situações semelhantes às des-critas para a lactulose, e as doses variam de 5 a 40 g/dia (oral ou enema).Estudos controlados atuais têm colocado em dúvida o real benefício desses açúcares e sugerido que seus efeitos são iguais ou inferiores aos de certos antibióti-cos, como a rifaximina. Enquanto se procuram evidên-cias seguras, lembramos que a relação custo-benefício deve ser considerada antes da adoção de novos produ-tos mais caros.

AntibióticosO principal representante é a neomicina, largamente conhecida e de prescrição e cuidados tradicionais. Al-guns autores a consideram de segunda linha, adminis-trando-a após observação do efeito da lactulona. So-mos favoráveis à concomitância de seu uso a partir do grau II. Outros antibióticos têm sido considerados, eles sim de segunda linha, como metronidazol, paromomici-na, certas quinolonas e até a vancomicina. Há um grande número de trabalhos recentes, parcial-mente ou bem controlados que comparam os efeitos da rifamixina (rifamicina) com os da lactulose ou do lac-titol. Este antibiótico não é absorvível no trato intesti-nal e possuiu atividade in vitro contra bactérias aeróbi-cas e anaeróbicas. Seu principal uso é na diarréia dos viajantes e na síndrome do instestino irritável. Estudos controlados dão-lhe a mesma eficácia dos dissacaríde-os na EH, em doses de 400 mg cada 8 horas e supos-tamente indicada para uso crônico. Entretanto, a rela-ção custo-benefício, comparada à da lactulose ou da neomicina, nos faz refletir sobre sua prescrição sem evidências incontestáveis. Parece que seu uso não con-duz à resistência microbiana.


Outras alternativas paralelasAlém dos antibióticos (neomicina) e dos prebióticos (lactulona), há uma corrida de ensaios com probióticos. Estes são microrganismos vivos não-patogênicos que fermentam os açúcares não absorvidos no delgado; são conhecidos cinco grupos em relação aos produtos de fermentação. Aqueles produtores de CO

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láctico (como os lactobacilos) são os mais indicados na EH, sem nenhum dos inconvenientes dos antibióticos ou prebióticos (ausência de efeitos colaterais, uso crô-nico benéfico e barato). Faltam estudos que avalizem sua eficácia nas formas agudas graves.Outra alternativa com inteligente racional é o uso de uma mistura de L-ornitina e L-arginina (LOLA), ambas substra-tos para glutamato transaminase; após sua administra-ção, espera-se um aumento dos níveis de glutamato e, dessa forma, sua conversão em glutamina, reação cata-lisada pela glutamina sintetase. Dessa forma a amônia é captada e eliminada. Existem numerosos e crescentes ensaioscom essa mistura, relacionando-a a testes psi-cométricos, PEV e níveis de amônia. A LOLA se apresen-ta comercialmente em pó (sachês) para uso doméstico e injetável, para as formas mais agudas ou graves da doença. Nossas observações abertas, como pré-estudo, são favoráveis a um amplo estudo controlado.A carnitina é outro agente metabólico que se candida-ta ao arsenal terapêutico da EH, sendo alvo de vários estudos controlados e semicontrolados. É um derivado acetilado (acetil-L-carnitina/ALC) que possui inúmeras funções, algumas das quais usadas como racionais para os ensaios na EH. A ALC é um importante betao-xidante dos ácidos graxos do fígado. Tem ações neuro-biológicas como a de facilitar a velocidade de condução nervosa (transmissão sináptica nos neurotransmisso-res, metabolismo energético cerebral � fatores neuro-tróficos e neurormonais) e a de acetilação dos radicais (-NH2), previne as alterações Na+/K+-ATPase, induz a ureagênese, etc. Tais fatos parecem justificar a volta à terapêutica da transmissão neural (complexo GABA). Os ensaios controlados ainda devem provar uma rela-ção efetiva entre a melhora da neutrotransmissão e o estado de consciência. Oligoelementos como o zinco têm sido usados na EH, após se observar sua deficiência na cirrose alcoólica! Esse metal aumenta a atividade da ornitina transcarba-milase no ciclo da uréia, daí sua maior produção (urea-gênese) e, conseqüentemente, maior captação de NH3 e sua eliminação. O racional é bom, mas não se aplica às formas graves de EH, e para o uso caseiro diário seu provável efeito tem muitos elementos que confundem.Já está bem demonstrada a participação do manganês

na EH, por meio da hiperintensidade de sinal em T1 na ressonância cerebral magnética, assim como a hiper-manganesemia e suas prováveis conseqüências. Seu papel na gênese ou na perpetuação da EH poderá ficar bem demonstrado quando um possível agente quelante desse metal for usado para eliminá-lo, a exemplo da pe-nicilamina-cobre, e demonstrar a relação com o estado de consciência ou manifestações extrapiramidais.

Situações mais reflexivasO desenvolvimento teórico e o experimental laborato-rial são muito mais rápidos do que a aplicação prática. É assim que vemos as provas se acumularem sobre ou-tros parâmetros etiopatogênicos da EH, como as parti-cipações do estresse oxidativo (óxido nítrico e citocinas pró-inflamatórias) e a produção de neuroesteróides. Se do ponto de vista teórico essas variáveis parecem corretas, razoáveis e mais outras justas peças desse imenso quebra-cabeça, a terapêutica eficaz parece lon-ge de ser usada no dia-a-dia.Recentemente novos estudos, agora invasivos, pro-põem a embolização parcial da artéria esplênica como um complemento ao tratamento da EH crônica.

Conclusão Se o leitor fizer uma reflexão analítica considerando as diversas causas e os diversos fatores correlatos na produção da EH, o resultado pode ser a conclusão de que deveríamos usar uma verdadeira teriaga hepática para combater tantos elementos.Evidentemente, não pode nem poderá ser assim. As al-terações bioquímicas na EH são como uma constelação de reações interligadas, quase infinitas. Onde se procu-rar nessa imensa cadeia metabólica vai se encontrar um defeito físico-químico. A falta de bom senso pode le-var à desorientação total, no equívoco das evidências e da visão da verdade sob milhares de facetas. As pesqui-sas devem e vão progredir incessantemente, felizmen-te, e serão objetos metanalíticos. Porém, é necessário compreender que as evidências de metanálise são uma verdade estatística, mas não necessariamente a ver-dade intrínseca ou absoluta ou permanente.Lembramos que a EH é apenas uma síndrome, que apa-rece e desaparece em função da evolução geralmente inexorável da cirrose.O leitor pode notar que centralizamos o tratamento no amoníaco, e por isso mesmo achamos muito inspirado o título do trabalho de Shawcross, Butterworth et al: �Amônia e encefalopatia hepática: quanto mais as coi-sas mudam, mais elas permanecem do mesmo jeito� (Metab Brain Dis 2005;20:169-79).

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Este editorial cobre cinco tópicos: mecanismos moleculares da formação da bile, mecanismos moleculares da colestase, respostas adaptativas à colestase, alvos da terapêutica far-macológica e tratamento farmacológico de doenças hepáti-cas crônicas colestáticas.Mecanismos moleculares da formação da bile: a bile hepa-tocelular é resultado do transporte ativo de solutos para os canalículos biliares, estabelecendo gradiente osmótico en-tre a bile canalicular e o plasma sinusoidal. A mais impor-tante força impulsora da formação da bile hepatocelular é a secreção de ácidos biliares do sangue sinusoidal para a bile. Vários transportadores estão envolvidos nesta ação.Mecanismos moleculares da colestase: a colestase, definida como diminuição do fluxo biliar, tem como conseqüência a retenção de ácidos biliares, bilirrubina e outros coléfilos no fígado e no sangue e deficiência de ácidos biliares no intes-tino. Diferentes formas de colestase podem ser causadas por: 1) deficiência na secreção biliar; 2) obstrução ao flu-xo biliar; ou 3) uma combinação das duas. A deficiência na secreção biliar pode ser inata (colestase intra-hepática pro-gressiva familial, colestase intra-hepática benigna recorren-te, fibrose cística) ou adquirida (inflamação, toxinas, drogas ou hormônios). Nas doenças inflamatórias (sepses, infec-ções bacterianas, hepatites virais) ou nas hepatites induzi-das por toxinas ou drogas, as citocinas inflamatórias (TNF-α e IL-1β) diminuem a secreção biliar. Drogas (ciclosporina A, glibenclamida, troglitazona, bosentana) podem causar coles-tase por inibir a função de proteínas transportadoras hepa-tobiliares. A obstrução do fluxo biliar pode também ser inata (fibrose cística, colestase intra-hepática progressiva familial ou adquirida (colangite esclerosante primária, síndrome do desaparecimento de duto biliar). A colestase obstrutiva mais freqüente é a causada por cálculos ou tumores. Respostas adaptativas à colestase: para compensar a per-da da capacidade excretora biliar na colestase e para limitar o acúmulo hepatocelular de substâncias biliares potencial-mente tóxicas, processos adaptativos ocorrem no fígado, no rim e no intestino. No fígado há modulação na expressão dos transportadores envolvidos na captação e excreção de ácidos biliares e outros ânions orgânicos.Alvos da terapêutica farmacológica: a conseqüência comum a todas as formas de colestase é a retenção de ácidos bilia-res no hepatócito. Os seguintes alvos farmacológicos foram identificados para o tratamento da colestase intra-hepática:

1) estímulo da secreção biliar ortógrada ou estímulo re-trógrado da secreção de ácidos biliares para a circulação sistêmica e posterior excreção renal; 2) estímulo do me-tabolismo de ácidos biliares hidrofóbicos a produtos mais hidrofílicos e menos tóxicos; 3) proteção dos colangiócitos de efeitos tóxicos da bile; 4) inibição da apoptose causada por níveis elevados de ácidos biliares citotóxicos; 5) inibição da fibrose causada pelo vazamento de ácidos biliares para o espaço peribiliar.O estímulo à secreção de ácidos biliares e de outros com-postos potencialmente tóxicos pode ser obtido aumentan-do-se a expressão de transportadores e/ou sua função, em diferentes níveis (transcrição, tradução, direcionamento e ativação protéica). O ácido ursodeoxicólico (AUDC) estimula o direcionamento de transportadores à membrana canali-cular, protege os colangiócitos e inibe a apoptose. A rifampi-cina estimula a atividade metabólica do citocromo CYP3A.Tratamento farmacológico de doenças hepáticas crônicas colestáticas: o autor usa como modelo o tratamento da cir-rose biliar primária. Como não é conhecida sua etiologia, o tratamento objetiva inibir o processo patogênico e retardar a progressão da doença. O AUDC é a única droga aprovada para esses fins. Em doses de 13-15 mg/kg/dia melhora os testes hepáticos marcadores de colestase, o escore de risco e a histologia hepática (inibindo a progressão histoló-gica nos estágios iniciais da doença). O tratamento por até 4 anos pode retardar o momento de transplante ou o óbito. Doses inferiores a 10 mg/kg/dia não são eficazes. Esse tratamento parece também ser benéfico em outras doen-ças colestáticas, como a colangite esclerosante primária, a colestase intra-hepática da gravidez, a doença hepática da fi-brose cística, a colestase intra-hepática progressiva familial e algumas formas da colestase induzida por drogas.Comentário. A esquistossomose é importante causa de do-ença hepática não caracterizada pela presença de colesta-se stricto sensu, evoluindo quase sempre sem prurido ou icterícia. Recente revisão sobre doenças colestáticas anic-téricas não incluiu a esquistossomose entre as possíveis causas etiológicas(1). Por outro lado, é comum encontrar elevação da γGT sérica, não relacionada à carga parasitá-ria(2), de mecanismo diferente do observado no alcoolismo(3) e sensível ao ácido ursodeoxicólico, com resposta rápida e reversível(4).

Estudo comentadoDurval Rosa BorgesProfessor Titular, Disciplina de Gastroenterologia Departamento de Medicina Universidade Federal de São Paulo.

Medical treatment of cholestatic liver diseases: From pathobiology to pharmacological targets.Gustav Paumgartner

World Journal of Gastroenterology 2006; 12: 4445-4451

1. Dupas B, Gournay J, Frampas E, Leaute F, Le Borgne J. Anicteric cholestasis: imaging and diagnostic strategy. J Radiol 2006; 87: 441-459.

2. Amaral ACC, Köpke-Aguiar LA, Souza MRA, Toledo CF, Borges DR. Serum gamma-glutamyltransferase alteration in hepatic schistosomiasis doesn�t correlate with parasitic load and precedes ultrasound alterations. Arq Gastroenterol 2002; 39: 27-31.

3. Martins RD, Borges DR. Ethanol challenge in non-alcoholic patients with schistosomiasis. J Clin Pathol 1993; 46: 250-253.

4. Ribeiro PJ, Narciso JL, Toledo CF, Borges DR. Gamma-glutamyltransferase decreases in patients with the chronic form of schistosomiasis mansoni treated with ursodeoxycholic acid. J Clin Pathol 2005; 58: 783-784.

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