Angioedema na Criança e no Adolescente

Aluce Loureiro OuricuriChefe do Setor de Alergia e Imunologia

Pediátrica do Hospital dos Servidores do Estado do RJ

Angioedema• Edema transitório da derme profunda, do

tecido celular subcutâneo e submucosa• 40% dos casos associados a urticária• Frequentemente assimétrico, desfigurante• Afeta preferencialmente (lábios, língua,

pálpebras, genitais e extremidades) ou qualquer parte do corpo

• Risco de vida quando a cavidade oral está envolvida

• Não pruriginoso, doloroso dependendo da localização

• Etiologia e patogenia iguais da urticária com exceção do angioedema hereditário e pelo uso de ECA

Powell RJ et al; Clinical and Experimental Allergy 2007, 37, 631-650Powell RJ et al; Clinical and Experimental Allergy 2007, 37, 631-650

AAAAI 2006AAAAI 2006

Angioedema

• Autolimitado, intermitente ou crônico.• Agudo < 6 semanas de duração, e > crônico.• Agudo intermitente - duração de horas a dias com

recorrência de meses ou anos• Agudo etiologia conhecida na maioria dos casos, mais

freqüente em pacientes atópicos.• Afeta a qualidade de vida.• Duração de 1 a 3 dias.• Prognóstico do angioedema crônico: 3% em 3 anos,

85% em 5 anos e 98% em 10 anos.

Angioedema - Patogênese

• Edema da derme profunda por extravasamento de plasma nos tecidos

• Mastócitos - principais fontes de mediadores:– Histamina– Citocinas– Prostaglandina/leucotrienos

Etiologia do Angioedema Crônico sem Urticária

• Níveis de Complemento normais ou elevados– Mediado por IgE (atópico, Ag específico e exercício)– Induzido por agentes físicos (frio e pressão)– Corantes; contraste – Opiácios– Medicação: inibidores ECA, AINH (0.1% – 0.3%) e anticonvulsivantes– Exposição no local do trabalho: látex, produtos químicos e cosméticos– Idiopático

• Níveis de Complemento diminuídos– Genético (AEH tipos I, II e II)– Adquirido (AAE)

• D.Linfoproliferativas• Ac anti-C1 INH

AAAAI 2004 - modificadoAAAAI 2004 - modificado

AAAAI 2003 mod.AAAAI 2003 mod.

Angioedema Associado aos Inibidores da ECA

• Incidência de < 0.1- 1% • Início dias, meses ou anos após uso do iECA• Raramente associado a urticária• Aumento dos níveis de bradicinina• Ocorre em qualquer região do corpo

(Orofaringe, face, língua, lábios, mãos, pés, genitália e intestino) - Predileção por cabeça e pescoço

• 70% obstrução de VAS• Intubação 14% dos casos• 32% associado com antagonista

angiotensina II

Hipersensitivity to Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs in Childhood

0

5

10

15

20

25

0 a 5 6 a 10 11 a 15 16 a 21

% a

ng

ioed

ema

faci

al

anos

Pediatr Allergy Immunol 15 (2004), 376-380Pediatr Allergy Immunol 15 (2004), 376-380

AINHsAINHs NNoo pacientes pacientes provocadosprovocados

Provocação Provocação positivapositiva

AINHs não AINHs não seletivosseletivos

4646 4646

NimesulidaNimesulida 2121 0303

MeloxicamMeloxicam 1111 0303

RofecoxibRofecoxib 2121 0000

CelecoxibCelecoxib 0909 0101

ValdecoxibValdecoxib 1313 0101

ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO

Doença decorrente da deficiência do inibidor Doença decorrente da deficiência do inibidor do primeiro componente do complemento do primeiro componente do complemento

(C1 esterase) e desta proteína(C1 esterase) e desta proteína

• Incidência um em cada 6.000 - 30.000 pacientes • Transmitida de forma autossômica dominante• 25% dos pacientes por mutações espontâneas• Pacientes são heterozigotos• Não há predomínio de sexo• Acomete todas as raças

JACI 2009JACI 2009

Mol Immunology 18(2001)161-173.Mol Immunology 18(2001)161-173.

ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO

Classificação

• Tipo I - Deficiência do inibidor C1 esterase - 80-85%

• Tipo II - Deficiência função C1 esterase - 15 a 20% (1968)

• Tipo III - Associado a defeitos genéticos de fator XII - Inibidor C1 esterase e funções são normais. Ocorre em Mulheres.

Angioedema Hereditário

• T.B., masculino, DN 02/07/1991• Aos 9 anos iniciou episódios recorrentes de angioedema

atingindo mãos, pálpebras, lábios e face desencadeados por traumas ou estresse. Necessitou internação por 5 x. Última internação em 2004 sem resposta aos anti-histamínicos e CO, utilizou plasma fresco com regressão do angioedema.

• AP: RA e amigdalites recorrentes.• AF: pai, mãe, irmã com níveis de complemento normais.• Laboratório: (04/02/2004) C3 120 (90 - 180) C4<10 (10 - 40)

C1INH 10 (29 - 42)

• Evolução: Em uso de Ácido Tranexâmico 2g/dia com controle dos sintomas

Mol Immunology 38(2001) 161-173.Mol Immunology 38(2001) 161-173.

AEH Sintomas• Edema não inflamatório, duração 2 a 5 dias• Início na infância e aumento da frequência no início da

puberdade• Recorrentes e de forma variável• Geralmente não se associa a urticária• Acomete mucosas e tecido subcutâneo (face, pescoço,

ombros e extremidades)• Tecido subcutâneo e mucosa de órgãos abdominais

(estômago, intestino) e VAS (língua, garganta, faringe e laringe)

Pediatrics, Vol 37, n° 6 - Jun 1966Pediatrics, Vol 37, n° 6 - Jun 1966

Sintomas

• VAS - Edema de glote, rouquidão e disfonia e, em alguns casos, asfixia (óbito 30 a 40%)

• TGI - Dor abdominal e vômitos. Pode simular abdome agudo

• De 25 crianças com AEH - 52% assintomáticas• Importante estudar toda criança se um dos pais

tem AEH

Arc Intern Med - Vol 161, Nov 12, 2001Arc Intern Med - Vol 161, Nov 12, 2001

Fatores desencadeantes• Traumatismos• Intervenções cirúrgicas• Extrações dentárias• Fadiga• Insônia• Estresse• Menstruação• Anticoncepcionais orais

Angioedema de repetição em criança com Porfiria Intermitente Aguda

• Aos 9 anos quadro de angioedema facial recorrente e um episódio de angioedema de laringe

• 2 anos depois: Dor abdominal difusa - submetido a apendicectomia - laparotomia branca

• História familiar de tia e prima paternas com dor abdominal recorrente - Investigado para Porfiria

• Exame físico: apenas estigmas de atopia• Hemograma normal ( 5% de eosinófilos)• C3 182 (70 - 206) C4 27 (11 - 61) CH50 160

(70 - 200) IgE 293• Inibidor de C1 esterase 30mg/dl (normal)

e atividade funcional normal• Como o mesmo também é portador de

Porfiria Intermitente Aguda, não podendo fazer uso de hormônios esteróides ou análogos, utilizamos o ácido tranexâmico

Angioedema Hereditário tipo I

Critérios Diagnósticos AEH – III (1)

A - Essenciais• Angioedema cutâneo recorrente ou dor abdominal ou

episódios de obstrução VAS• História familiar positiva• Acomete somente mulheres• Ausência de urticária associada• Ausência de urticária associada em outros familiares• Duração por décadas ou anos• Níveis séricos normais de C1-INH e C4• Ausência de eficácia com anti-histamínico,

corticosteróide e concentrado C1-INHLancet 2000; 356: 213-7Lancet 2000; 356: 213-7

Critérios Diagnósticos AEH – III (2)

B - Ocasionais• Início na adolescência• História familiar de óbitos por obstrução VAS• Início após uso de contraceptivo oral (CO)• Limitado ao uso de CO ou gravidez

Lancet 2000; 356: 213-7Lancet 2000; 356: 213-7

Diagnóstico do Angioedema

• História detalhada• Exposição a droga• Exposição a alimentos• Desencadeantes físicos• Exposição ocupacional• Picada de inseto• História familiar• Exame físico detalhado

Diagnóstico Laboratorial - AEHTIPO ITIPO I TIPO IITIPO II TIPO IIITIPO III

INÍCIO SINTINÍCIO SINT. < 20 a< 20 a < 20 a< 20 a 1 – 63 a1 – 63 a

C1-INH QUANT.C1-INH QUANT. N ou N ou NORMALNORMAL

ATIV. C1-INHATIV. C1-INH NORMALNORMAL

C4C4 NORMALNORMAL

C1qC1q NORMALNORMAL NORMALNORMAL NORMALNORMAL

SEXO PRED.SEXO PRED. NÃONÃO NÃONÃO FF

HERANÇAHERANÇA ADAD ADAD LIGADA XLIGADA X

CONC. C1-INHCONC. C1-INH SIMSIM SIMSIM NÃONÃO

ANDROG. ATANDROG. AT SIMSIM SIMSIM ??

ANTI-FIBRIN.ANTI-FIBRIN. SIMSIM SIMSIM NÃONÃO

Diagnóstico Laboratorial - AEH

• C4 < 14mg/dL

• C1q > 77mg/dL

• C1INH (antigênico) < 79mg/dL

• C1INH (funcional) < 72%

HuangSW Medscape

Diagnóstico Laboratorial -ANGIOEDEMA

• IgE sérica• Testes cutâneos (Prick test ou ImmunoCap) se suspeita

de causas alimentares, drogas, veneno de inseto ou látex

• Hemograma, VHS e PCR se suspeita de vasculites ou doença inflamatória

• C3, C4 e C1INH• USG abdominal nos surtos agudos de AEH - 80% ascite• EAS e pesquisa de auto-anticopos se suspeita de

colagenoses• Avaliação da função tireoideana• Exames de fezes (ovos e parasitas)

Huang SW MedscapeHuang SW Medscape

Angiodema CrônicoDiagnóstico Diferencial

• Angioedema Hereditário Tipos I e II

• Dermatite de Contato Alérgica

• Doença do tecido Conjuntivo– LES– Dermatomiosite– S. de Sjogren– Escleredema

• Endócrino– Hipotireoidismo– Hipertireoidismo

• Parasitários– Triquinose– Filariose

• Tumores– S. da Veia Cava Superior– Sarcoma de Cabeça e Pescoço– Linfoma

• Miscelânea– Sd. De Muckle-Wells– Queilite Granulomatosa– S. de Melkersson-Rosenthal– Angioedema Episódico com

Eosinofilia AAAAI 2004AAAAI 2004

Edema OrofacialDiagnóstico Diferencial

• Inibidores da ECA• Linfangioma, hemangioma• Neoplasma submucoso• Linfoma• Edema facial com

eosinofilia• Herpes labial simples

crônico• S. Archer • S. Melkersson Rosental

• Angioedema Hereditário• Hipotiroidismo• Obstrução VCS• Problemas dentários• Doença de Crohn• Erisipelas recorrentes• Amiloidose• Sarcoidose

Diagnóstico Diferencial de Angioedema com outras causas de Edema

Angioedema• Acomete áreas altamente vascularizadas (lábios,

orofaringe, periorbital)• Área envolvida não é simétrica• É transitório, lesões duram 24 - 48h• Provoca sensação de formigamento doloroso e não

pruriginosoEdemaNão responde ao tratamento com anti-histamínico ou outras medicações usadas no tratamento

do angioedema

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Diagnóstico diferencial:Linfangectasia

Intestinal

Angioedema de extremidades

Angioedema por Drogas

Angioedema Infeccioso

MIXEDEMA

SÍNDROME DE MELKERSSON-ROSENTHAL

Mol Immunology 38(2001) 161-173Mol Immunology 38(2001) 161-173

Tratamento

Fase aguda• Crises graves

– Concentrado inibidor C1 500 a 1000 UI EV– Plasma fresco

• EACA 100-200 mg/kg 3 a 4 doses• Ác. Tranexâmico 100 mg/kg 2 a 3 vezes

Craig T et al Ann Allergy Asthma Immunol 2009Craig T et al Ann Allergy Asthma Immunol 2009

Indicação de Profilaxia

• Pacientes ansiosos• Mais de um ataque por mês• Progressão rápida dos crises• Perda do trabalho ou escola > 10dias/ano• Prévio edema laríngeo• Ida a emergência > 3x/ano• Hospitalização > 1x/ano• Internação em CTI ou intubação prévia• Dependência de narcóticos• Comprometimento da qualidade de vida• Difícil acesso à emergência

TratamentoProfilaxia curto prazo

Intervenções cirúrgicas, manipulação dentária e orofaringe

• Danazol - 50 a 400 mg/dia• Estanazolol - 1 a 4 mg/dia

– Iniciar 6 dias antes da intervenção até 3 dias após

• Concentrado inibidor C1 - 500 a 1.000 UI– 60 minutos antes

Mol Immunology 38(2001) 161-173Mol Immunology 38(2001) 161-173

TratamentoProfilaxia longo prazo

• Danazol 400-600 mg - 1 mês – Após (adultos) 50-200 mg/dia

• Estanazolol 4-6 mg/dia - 1 mês– Após 0,5 a 2 mg/dia

• Ác. Tranexâmico 10 mg/kg (crianças) e 0,5 a 1 g (adultos) - 3 x dia

• Oxandrolona 0,1mg/kg/dia (crianças)• Educação dos pais e pacientes

ANTIFIBRINOLÍTICOS

• Inibidores da plasmina• Droga de 1ª escolha em crianças• Efeitos colaterais – mialgia (com ou sem

aumento da CPK ou aldolase), fraqueza muscular e hipotensão

PROFILAXIA AEH EM CRIANÇAS

• 26 crianças (21 AEH- I e 5 AEH- II)– 11 antifibrinolítico (ác. tranex. 1 a 2 g/dia)– 3 remissão completa– 8 tratamento ineficaz – Danazol (100 a 200 mg/dia)

• Seguimento– medidas antropométricas, idade óssea, avaliação

caracteres sexuais secundários, análise laboratorial (HC, PFH, CPK, EAS), USG abdominal

• 1 paciente menarca tardia (19 anos)

Pediatr Allergy Immunol 2002; 13; 153-61Pediatr Allergy Immunol 2002; 13; 153-61

Craig T et al Ann Allergy Asthma Immunol 2009Craig T et al Ann Allergy Asthma Immunol 2009

Novas Drogas

• Ecallantide

• Icatibam

• Ciuryse

• Berinertp

• Rhucin

Tratamento de angioedema com ou sem urticária

• Pacientes em uso de ECA - suspender• Se paciente não está em uso de ECA, este deve

ser evitado no futuro• Considerar o Ác. Tranexâmico para angioedema

resistente a anti-histamínico• Adrenalina deve ser prescrita em caso de

obstrução de VAS

Powell RJ et al; Clinical and Experimental Allergy 2007, 37, 631-650Powell RJ et al; Clinical and Experimental Allergy 2007, 37, 631-650

Tratamento• Tratamento de Emergência• Remover fatores desencadeantes

(físicos, drogas AAS, AINH, álcool)• Antihistamínicos não sedantes, aumentar

a dose se não houver resposta• Considerar antileucotrienos• Corticoesteróides – episódios agudos

Grave Fatal?Grave Fatal?

Adrenalina, anti-H1 EV ou Adrenalina, anti-H1 EV ou IM, corticosteróidesIM, corticosteróides

Ressucitação CR, ORessucitação CR, O22, ,

entubaçãoentubação

Repetir adrenalina em 15 Repetir adrenalina em 15 minutosminutos

Corticosteróides EVCorticosteróides EV UTIUTI

Adrenalina - 0,3 ml SC(A)Adrenalina - 0,3 ml SC(A) 0,01ml/kg(C)0,01ml/kg(C) Corticosteróide EV, anti-H1 Corticosteróide EV, anti-H1

EVEV

Monitorar reação tardiaMonitorar reação tardia Anti-H1 e corticoterapia Anti-H1 e corticoterapia

oral na alta hospitalaroral na alta hospitalar

AvaliaçãoAvaliação Sinais vitaisSinais vitais NeurológicaNeurológica RespiratóriaRespiratória

Algoritmo para tratamento do Angioedema

Conclusão

• O Angioedema mais frequente em crianças é o alérgico

• O Angioedema Hereditário ainda é subdiagnosticado

• A falta de tratamento destes pacientes pode levar a asfixia e óbito

OBRIGADA!