Angioedema Hereditário

Dr. Otávio Clark CRM-SP: 84.863Oncologista Clínico;Presidente da Evidências Consultoria.

Dra. Luciana ClarkCRM-SP: 84.916Diretora de Comunicação Científica da Evidências.

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Sobre a doençaO Angioedema Hereditário (AHE) é uma doença

antiga, porém ainda pouco conhecida pela maioria dos médicos. Uma das primeiras descrições do quadro foi feita pelo médico alemão Heinrich Quincke em 1882, mas a sua natureza hereditária só foi suspeitada por outro médico, Sir William Osler, em 1888.1

Trata-se de uma doença genética autossômica dominante, rara, porém potencialmente perigosa, caracterizada por episódios súbitos de edema em face, extremidades, vias aéreas, tronco, genitais e abdome. Quando um dos pais é portador da doença, seus filhos têm 50% de chance de herdar a condição. No entanto, o que se tem notado é que 25% dos casos não têm história familiar positiva e surgem, possivelmente, de mutações espontâneas.

A doença é causada pela deficiência da produção ou o mau funcionamento da enzima inibidora da proteína C1, cuja principal função é inibir o sistema complemento para impedir sua ativação espontânea. O gene responsável pela regulação da produção desta enzima está localizado no cromossomo 11. Em 85%

dos casos da doença os níveis de inibidor de C1 são baixos e em 15% são normais, mas a enzima é defeituosa.

Os episódios agudos, ou ataques, podem ocorrer esporadicamente ou serem tão frequentes quanto a cada 3 dias. Em média, um paciente sem tratamento pode apresentar episódios de edema a cada 1 ou 2 semanas.2,3

Estima-se que entre 1:50.000 a 1:150.000 pessoas sejam portadoras do AHE, com até 13% dos pacientes sendo assintomáticos ou com sintomas iniciais tardios, o que contribui para um atraso de até 16 anos no diagnóstico da doença.1,4 A doença afeta ambos os sexos e não tem predileção por raças específicas.

No aspecto fisiopatológico, o que ocorre é que a deficiência do inibidor da C1 permite a ativação da calicreína, o que leva à produção elevada de bradicinina, um peptídeo responsável pela vasodilatação (e pela maior permeabilidade vascular) e um dos principais mediadores do AHE.1

O edema, característica mais marcante da doença, é consequência do extravasamento do líquido intravascular para o tecido conectivo periférico. Existem três tipos conhecidos da doença:

Angioedema Hereditário

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Tipo I: representa 85% dos casos, é hereditária e com baixos níveis de inibidor de C1.Tipo II: hereditária, com níveis normais de inibidor de C1, porém a proteína é defeituosa.Tipo III: hereditária ou adquirida, ligada aos níveis hormonais do paciente. O AHE adquirido aparece tipicamente na quinta década de vida e é mais comum em pacientes do sexo feminino.

Quadro clínico geralOs pacientes são acometidos por episódios de

inchaço acentuado nas extremidades, na face, tronco, vias aéreas, abdome e genitais. A doença pode levar ao óbito por asfixia ou mesmo choque hipovolêmico. O quadro clínico, uma vez iniciado, tende a piorar em 24-36 horas e a se resolver espontaneamente em 48 horas.5 Os quadros mais graves podem, no entanto, durar até cinco dias.5

A característica mais marcante do AHE é a presença de edema sem urticária associada. Um terço dos pacientes pode também apresentar eritema marginado no tronco ou nos membros antes ou durante um episódio de AHE. O episódio pode

ser precedido por uma sensação de formigamento no local onde surgirá o edema.

GastrointestinalQuando acomete o trato digestivo (até 93%

dos casos), o AHE causa sintomas de cólica, dor espasmódica de gravidade crescente, náuseas, vômitos, disfagia, constipação, diarreia e até obstrução intestinal, o que pode mimetizar um quadro de abdome agudo e levar a uma cirurgia desnecessária. O maior risco nestes casos é o choque hipovolêmico, que resulta do extravasamento dos fluidos para o espaço extravascular.2

Eritema marginado

Paciente em fase aguda

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ExtremidadesMais de 90% dos pacientes irão apresentar inchaço

em uma ou mais extremidades. Este quadro, apesar de não precisar de hospitalização, frequentemente deixa os pacientes incapacitados para suas atividades cotidianas enquanto dura.5

Fatores desencadeantesMais da metade dos pacientes é capaz de detectar

o fator que lhes desencadeia o surgimento do edema. Alguns fatores são mais conhecidos: trauma mecânico, estresse emocional, procedimentos cirúrgicos ou diagnósticos realizados na região de cabeça e pescoço (procedimentos odontológicos são conhecidos por desencadearem especificamente edema de vias aéreas nestes pacientes), variações dos níveis hormonais (como na puberdade, menstruação e gravidez), alguns alimentos e medicamentos (anticoncepcionais e anti-hipertensivos).

DiagnósticoA história e o exame físico são fundamentais no

processo de diagnóstico. O médico deve estar atento aos antecedentes familiares de quadros semelhantes e a uma possível piora dos sintomas durante a adolescência.Edema de lábios

Vias aéreasO grau de edema e a gravidade dos sintomas

variam muito entre os pacientes. Estes episódios podem, entretanto, ser extremamente sérios: um paciente com obstrução das vias aéreas não diagnosticada ou não tratada adequadamente tem um risco de 30% a 50% de morrer.5

O paciente com edema de vias aéreas pode apresentar rouquidão, estridor, ansiedade, agitação, sensação de aperto na garganta e prurido na região.6 É importante notar que a obstrução das vias aéreas é precedida entre 15 e 30% das vezes por edema facial e/ou labial. Em geral o quadro evolui para uma condição severa em um período médio de 8 horas. Ocasionalmente a evolução pode ocorrer em questão de minutos.

Mesmo um inchaço modesto (1 mm) na submucosa pode ter consequências devastadoras, principalmente nas crianças: este valor corresponde a uma redução de 27% no diâmetro da via aérea de um adulto, mas representa uma diminuição de 75% em um neonato. A obstrução edematosa das vias aéreas ocorre entre 48 e 78% dos casos, mais comumente entre os 21 e 40 anos.

Edema de mãos

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Históriafamiliar -

C4 baixoC1 baixo

C4 baixoC1 normal

C4 normal C1 normal

Medir funçãode C1C1q baixo

Angioedema adquirido

C1q normal

AHE tipo I Funçãobaixa

AHE tipo IITestar para

doençaassociada

Doençaassociada +

Tratardoença

Resolução do quadro

Angioedema secundário a

doença

Angioedema idiopático

Não resolveu o edema

Angioedema idiopático

Doençaassociada -

Funçãonormal

C1, C1q e C4 são proteínas do complemento, AHE: Angioedema Hereditário.

A figura abaixo detalha um algoritmo auxiliar para o diagnóstico do AHE. Adaptado de Johnston et al.5

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Os principais exames de screening são: a dosagem do complemento C4 e a medição da quantidade e qualidade (funcionamento) do inibidor de C1. Se possível, deve ser realizada uma medida dos níveis de complemento durante um episódio agudo de AHE. Devido ao consumo dos componentes do complemento, os níveis deverão estar baixos (baixos níveis de C4 são característicos da doença).

A análise qualitativa do inibidor de C1 só deve ser solicitada se o resultado quantitativo for normal e deve-se procurar um laboratório de referência para este exame.

Diagnósticos diferenciaisA obstrução de vias aéreas secundária ao AHE

deve ser diferenciada de infecções (laringite, tonsilite, epiglotite), reações alérgicas, presença de corpo estranho e envenenamento, entre outros.

Alguns pontos auxiliam o diagnóstico diferencial do AHE: presença de uma história familiar de episódios semelhantes, edema subcutâneo recorrente sem urticária, piora do quadro durante a puberdade, história de cólicas abdominais prolongadas (às vezes por vários dias consecutivos) associadas de náuseas e vômitos.

Outra particularidade importante é o fato de que medicamentos usualmente efetivos e de ação rápida para o tratamento da obstrução edematosa de vias aéreas tendem a ser inefetivos no caso do AHE.

Impacto da doença para o pacienteA incerteza de como e quando um episódio agudo

pode ocorrer e o medo de sua gravidade têm impacto

A tabela abaixo resume os parâmetros laboratoriais que auxiliam no diagnóstico do AHE. Adaptado de Weis et al.7

Tipo de Angioedema

ExAmEs lAborAToriAis

C1 Quantitativo

C1 Funcional C1q C3 C4

AHE tipo i ↓ ↓ Normal Normal ↓

AHE tipo ii Normal ↓ Normal Normal ↓

AHE tipo iii Normal Normal Normal Normal Normal

A tabela abaixo sintetiza os critérios diagnósticos para o AHE:1

CriTérios ClíniCos primários

Angioedema subcutâneo não inflamatório com duração maior que 12 horas

Dor abdominal de etiologia desconhecida com duração maior que 6 horas

Edema de laringe recorrente

CriTérios ClíniCos sECundários

História familiar de angioedema hereditário

CriTérios bioquímiCos

Teste quantitativo de inibidor de C1 < 50% em 2 amostras distintas

Teste funcional de inibidor de C1 < 50% em 2 amostras distintas

Mutação no gene do inibidor de C1

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negativo nos pacientes e familiares. Um estudo publicado relatou que os pacientes portadores de AHE têm pior qualidade de vida, maiores limitações quanto à capacidade laboral e 42,5% deles têm sintomas de depressão.8 O AHE é responsável por 15.000 a 30.000 visitas a serviços de emergência somente nos Estados Unidos. Estima-se que os pacientes portadores da doença experimentem algum grau de desabilidade entre 20 e 100 dias por ano.8 Além disso, é comum que pacientes com quadro de AHE em trato gastrointestinal sejam submetidos a cirurgias exploratórias desnecessárias por falta de diagnóstico da doença.

Tratamento1,5,9

Educação dos pacientes e familiaresÉ fundamental que o paciente e seus familiares sejam

esclarecidos sobre a doença e suas manifestações. Eles devem ser alertados para sintomas que podem evoluir

para situações de risco potencial, como o edema de lábios e face precedendo a obstrução de vias aéreas e os procedimentos odontológicos que podem desencadear também episódios de AHE.

O ideal é que o paciente receba também um relatório por escrito, detalhando sua condição clínica e a patologia para que apresente a outros profissionais antes de qualquer procedimento terapêutico ou diagnóstico. É importante ainda que o paciente seja estimulado a utilizar um diário onde anote ocorrências relacionadas à doença, de modo a facilitar a quantificação da frequência e gravidade dos sintomas.

Tipos de tratamento• Tratamento dos episódios agudos• Tratamento profilático de curto prazo para

prevenção dos sintomas: por exemplo antes de uma intervenção cirúrgica.

•Tratamentoprofiláticoalongoprazo(prevenção):reduzir a frequência e a gravidade dos sintomas.

A tabela abaixo resume algumas recomendações gerais de tratamento para ataques agudos de AHE. Adaptado de Giavina-Bianchi et al.1

Levar antecedentes pessoais e familiares em relação ao ataque

Usar oxigenoterapia e oximetria de pulso

Hidratar o paciente

Utilizar antiespasmódicos e analgésicos, se necessário

Evitar medicamentos inibidores da enzima conversora da angiotensina

Aumentar a dose do medicamento de uso crônico para auxiliar no controle

Utilizar plasma fresco congelado, inibidores de C1, antagonistas de receptores de bradicinina ou inibidores de calicreína se disponíveis.

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Tratamento dos episódios agudosNo caso da obstrução das vias aéreas superiores,

o tratamento deve ser iniciado o mais rapidamente possível, assim que sintomas precursores como edema de lábios, face e/ou pescoço apareçam.

As vias aéreas devem ser deixadas pérvias através de intubação, se necessário, e a reposição de líquidos intravenosos e oxigenoterapia devem ser iniciadas. Caso a intubação orotraqueal seja impossível, deve-se proceder a traqueostomia ou cricotiroidectomia.

Alguns tratamentos medicamentosos podem ser considerados dentre as opções para este quadro: terapia de reposição com inibidor de C1 derivada do plasma (Berinert); Firazyr (um antagonista do receptor da bradicinina) ou o Kalbitor (um inibidor da calicreína).

Nos Estados Unidos estão aprovados o concentrado de inibidor de proteína C1 derivado de plasma humano (Berinert), o inibidor da calicreína (Kalbitor) e o antagonista do receptor B2 da bradicinina (Firazyr).

Na Europa, as classes de medicamentos aprovadas para o tratamento dos episódios agudos da doença são: os concentrados de inibidor de proteína C1 humana nanofiltrados (Cinryze), derivados de plasma humano (Berinert, Cetor) ou recombinantes (Ruconest/Rhucin) e o antagonista do receptor B2 da bradicinina (Firazyr).

No Brasil, embora ainda seja utilizado o plasma fresco congelado, o único medicamento aprovado para tratamento da crise aguda de angioedema hereditário é o icatibanto.

Profilaxia de curto prazoA profilaxia a curto prazo está indicada quando

o paciente for submetido a cirurgias (entubação endotraqueal), procedimentos cirúrgicos (principalmente crânio-faciais), procedimentos diagnósticos invasivos (endoscopia) e manipulações dentárias (todo paciente deve ser informado do maior risco de crise durante procedimentos dentários).10

No caso de profilaxia com concentrado de inibidor de C1 derivado, esta deve ser iniciada cerca de 24 horas antes do procedimento odontológico ou otorrinolaringológico.

Caso esta terapia não esteja disponível, é indicado o uso de andrógenos como o danazol e a oxandrolona ou de antifibrinolíticos como o ácido épsilon-aminocaproico e o ácido tranexâmico usualmente por uma semana antes e outra após o procedimento. De modo geral, os pacientes toleram bem os andrógenos nas doses preconizadas, porém, em doses mais altas podem surgir efeitos adversos, como a virilização, hepatotoxicidade, ganho de peso, cefaleia, hipertensão, entre outros. Estes sintomas tendem a desaparecer com a suspensão do medicamento.

O plasma fresco congelado é uma opção, podendo ser aplicado 1 a 12 horas antes do procedimento.

Profilaxia de longo prazoO objetivo desta profilaxia é minimizar o impacto

da AHE na vida cotidiana do paciente e também tentar diminuir a frequência de episódios graves. Estudos publicados relataram a redução de mais de 90% na incidência de episódios de obstrução de vias aéreas superiores nos pacientes em regime de profilaxia prolongada.11 O medicamento mais utilizado é o danazol; no entanto, nem todos respondem à droga e mesmo a sua eficácia pode declinar com os anos de uso.6

Uma vez que os episódios de AHE estejam mais esparsos e menos graves, pode-se considerar a introdução da profilaxia intermitente. Utilizando os mesmos medicamentos da prevenção a longo prazo, aqui as drogas são utilizadas apenas em períodos críticos, que possam vir a desencadear novos ataques da doença (início da escola, surtos de infecção, meses de clima mais frio, períodos de estresse familiar ou pessoal, puberdade e gravidez, entre outros).

É preciso orientar o paciente e familiares para

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eliminar os fatores de risco: evitar trauma mecânico na região de cabeça e pescoço, utilizar técnicas de controle da ansiedade, prevenir infecções das vias aéreas superiores (imunizar as crianças e evitar a entrada precoce em creches e berçários), evitar o uso de contraceptivos, reposição hormonal e anti-hipertensivos da família dos inibidores da enzima conversora da angiotensina ou bloqueadores dos receptores da angiotensina II.

Nos Estados Unidos, duas classes de medicamentos são aprovadas pelo FDA para profilaxia de longo prazo: o concentrado de inibidor de proteína C1 humana nanofiltrado (Cinryze) e o androgênio atenuado danazol.

Na Europa, as opções são o danazol ou o estanozolol (dependendo do país) e o Cinryze (aprovado para tratamento agudo, profilaxia curta e longa). No Brasil estão disponíveis os androgênios atenuados (danazol, estanozolol e oxandrolona) e os agentes antifibrinolíticos. O danazol está disponível através da dispensação de medicamentos de alto custo.

Aconselhamento genéticoTodos os parentes de primeiro grau do

paciente com AHE devem passar por screening e aconselhamento genético. Em pacientes pediátricos, os testes diagnósticos devem ser feitos aos seis meses de idade e repetidos com um ano.

A detecção precoce é fundamental para evitar situações de risco e melhorar a qualidade de vida dos pacientes.

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Horn PT. The humanistic burden of hereditary angioedema: Impact

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9. Bygum AM, Aygoren-Pursun EM, Caballero TMP, Beusterien

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10. Giavina-Bianchi P, França AT, Grumach AS, Motta AA, Fernandes

FR, Campos RA. Diretrizes do diagnóstico e tratamento do AHE.

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11. Bork K, Bygum A, Hardt J. Benefits and risks of danazol in

hereditary angioedema: a long-term survey of 118 patients. Ann

Allergy Asthma Immunol. 2008;100(2):153-61. Epub 2008/03/07.

DR - 02/12 - Produzido em Setembro de 2012

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