Ano 7 • Edição 4 • 2017 · ativação de todo o sistema que leva à liberação de ACh pode contri-buir para o aumento do tônus co-linérgico nos pulmões de pacientes asmáticos,

Ano 7 • Edição 4 • 2017

atualização terapêutica

Fibrose pulmonar idiopática na prática do pneumologista: fluxo diagnóstico e manejo clínicoDr. Fábio Eiji ArimuraProf. Dr. Ronaldo Adib Kairalla

especial

A eosinofilia periférica pode influenciar no manejo da DPOC?Dr. Frederico Leon Arrabal Fernandes

destaque

Tônus colinérgico na asma e a importância do tiotrópioProf. Dr. Mario Cazzola

sumáriodestaque

4Tônus colinérgico na asma e a

importância do tiotrópioProf. Dr. Mario Cazzola

especial

9A eosinofilia periférica pode

influenciar no manejo da DPOC?Dr. Frederico Leon Arrabal Fernandes


13Fibrose pulmonar idiopática na prática

do pneumologista: fluxo diagnóstico e manejo clínicoProf. Dr. Ronaldo Adib KairallaDr. Fábio Eiji Arimura

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Editor Científico: Dr. Roberto Stirbulov - CRM-SP 38.357.Material de distribuição exclusiva à classe médica. Os anúncios veiculados nesta edição são de exclusiva responsabilidade do anunciante. O conteúdo desta publicação reflete exclusivamente a opinião dos autores e não necessariamente a opinião da Planmark Editora Ltda. ou do laboratório Boehringer Ingelheim.

Abrindo esta edição, o Prof. Mario Cazzola, conceituado pneumologista italiano, especializado em farmacologia clínica, nos brinda com uma revi-são sobre o tônus colinérgico da asma, dando sustentação farmacológica para sua utilização na asma não controlada.

A Revista Pneumonews traz em sua terceira e última edição de 2017 um número com três artigos com alto interesse prático.

Há muito os pesquisadores vêm procurando um biomarcador da DPOC e provavelmente o eosinófilo periférico seja um marcador de probabilida-de de exacerbação da doença e de resposta ao corticosteroide inalatório como tratamento de manutenção. O segundo artigo desta edição da Pneu-monews faz uma análise crítica dessa questão, revisando a literatura atual.

O texto sobre fibrose pulmonar idiopática não deixa de ser um verda-deiro instrumento a ser aplicado no consultório para a abordagem inicial de um paciente com suspeita de ter essa grave doença respiratória.

Temos certeza de que este número da Pneumonews vai enriquecer o conhecimento pneumológico dos leitores.

Boa leitura.

Prof. Dr. Roberto Stirbulov

editorial

4 Ano 7 • Edição 4 • 2017

destaque Prof. Dr. Mario Cazzola, MD, FERSProfessor Honorário de Medicina Respiratória na Universidade de Roma Tor Vergata, Itália;Professor Visitante no Sackler Institute of Pulmonary Pharmacology, GKT School of Biomedical Sciences, Londres, Reino Unido;Editor-Chefe do Periódico Pulmonary Pharmacology & Therapeutics and of COPD – Research and Practice;Editor Associado do Respiratory Medicine and Respiratory Research;Chefe de Seção do Respiratory Pharmacology at F1000Prime;Membro do Corpo Editorial dos Periódicos Lancet Respiratory Medicine, Drugs, Respiration, COPD, International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, e NPJ Primary Care Respiratory Medicine;Fellow da European Respiratory Society e recebeu, em 2015, o Prêmio European Respiratory Society Lifetime Achievement Assembly Award, pelas conquistas obtidas durante a carreira.

O tônus das vias aéreas é con-trolado principalmente pelo nervo vago. As fibras parassimpáticas do nervo vago são ativas, produzindo um tônus vagal estável e prontamen-te reversível da musculatura lisa das vias aéreas.1 A acetilcolina (ACh) é o neurotransmissor do sistema nervoso parassimpático na transmissão gan-glionar e nas junções neuroefetoras e age por ativação dos receptores mus-carínicos.1

A distribuição dos subtipos de receptores muscarínicos pela árvore brônquica é restrita principalmente aos receptores muscarínicos M1, M2 e M3, sendo os receptores M2 e M3 os mais numerosos.1 Em con-dições “fisiológicas”, a ACh promo-ve a contração da musculatura lisa das vias aéreas e também contribui para a inflamação e remodelamento, principalmente pelo subtipo M3.1

A atividade parassimpática está aumentada nos pacientes com asma. Exposição crônica a alérgenos au-menta a neurotransmissão colinérgi-ca. Particularmente, a hiper-responsi-vidade das vias aéreas é mediada pelo aumento da liberação da ACh pelos nervos parassimpáticos para os re-ceptores M3 da musculatura lisa das vias aéreas, resultando em aumento do broncoespasmo.2 A estimulação antigênica não altera a função dos receptores M3,3 porém aumenta a densidade deles na musculatura lisa das vias aéreas.4 A própria IgE pode aumentar a contração brônquica co-linérgica ao facilitar a liberação de ACh pelos nervos colinérgicos.5

A síntese de ACh pode estar au-mentada nas vias aéreas de pacientes asmáticos também porque células epiteliais e outras células estruturais, incluindo células da musculatura lisa

das vias aéreas, fibroblastos, mastó-citos, assim como as células inflama-tórias, como macrófagos, linfócitos e granulócitos, que expressam colina acetiltransferase, produzem ACh em resposta a estímulos inflamatórios.6 Por sua vez, as células epiteliais e outras células estruturais das vias aé-reas secretam citocinas pró-inflama-tórias em resposta ao estímulo dos receptores muscarínicos.7

Desta forma, acredita-se que a ativação de todo o sistema que leva à liberação de ACh pode contri-buir para o aumento do tônus co-linérgico nos pulmões de pacientes asmáticos, induzindo processos fi-siopatológicos, como inflamação, remodelamento, hipersecreção mu-cosa e tosse crônica.8

Devido ao aumento da atividade parassimpática em pacientes com asma, foi postulado que o bloqueio

Revista PneumoNews® 5

da transmissão do impulso musca-rínico na musculatura lisa das vias aéreas pode ser especialmente bené-fico nestes pacientes.9

Infelizmente, os fármacos anti-muscarínicos de curta duração não se mostraram muito eficazes no controle da asma, embora possam ser úteis em pacientes com asma crônica que desenvolvem obstrução fixa das vias aéreas.10

Na asma, os antimuscarínicos de curta duração são recomendados como medicação de alívio alternativa para a minoria de pacientes adultos que apresentam efeitos adversos com beta-2-agonistas de curta duração, embora os antimuscarínicos de curta duração não sejam tão eficazes como os beta-2-agonistas.11 Atualmente, os beta-2-agonistas de curta duração são utilizados principalmente no tra-tamento agudo da asma. Existem evi-

dências que sugerem que a inclusão de ipratrópio no tratamento inicial da asma aguda grave pode promover melhora mais rápida e acentuada da função pulmonar e pode evitar trata-mentos prolongados na sala de emer-gência e internação hospitalar.12

De qualquer forma, existem evi-dências pré-clínicas intrigantes que indicam que os antagonistas musca-rínicos de longa duração, especial-mente o tiotrópio, têm ação útil em diferentes aspectos da asma experi-mental. Na realidade, o tiotrópio pre-vine a hiper-responsividade das vias aéreas, em cobaias estimuladas com antígenos, por um mecanismo além da simples inibição do broncoespas-mo e pode ter uma ação anti-infla-matória.13 Ainda, o tiotrópio é capaz de prevenir diversos aspectos do re-modelamento das vias aéreas induzi-do por alérgenos em cobaias, incluin-

do espessamento da musculatura das vias aéreas, aumento da expressão de proteína contrátil pulmonar, hi-percontratilidade da musculatura lisa traqueal, hipertrofia das glândulas mucosas, expressão de MUC5AC por células caliciformes e eosinofilia nas vias aéreas.14 O tratamento com tiotrópio promove redução significa-tiva da inflamação das vias aéreas e a produção da citocina Th2 no lavado broncoalveolar em ratos com asma alérgica e em modelos de exacerba-ção de asma;15 quando combinado com um corticosteroide inalatório (CI), o tiotrópio inibe significativa-mente as respostas induzidas por alérgenos, como eosinofilia em vias aéreas e espessamento da musculatu-ra lisa das vias aéreas em modelos de asma alérgica em cobaias.16

Até o presente momento, o tio-trópio é o antagonista muscarínico

"Os estudos MezzoTinA-asthma 1 e MezzoTinA-asthma 2 documentaram que a associação de tiotrópio em pacientes com asma moderada que permaneciam sintomáticos apesar de tratamento com doses intermediárias de CI promoveu redução da obstrução das vias aéreas e melhora do controle da asma"

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de longa duração mais estudado no tratamento da asma. Uma dose única de tiotrópio inalatório é capaz de proteger os pacientes asmáticos atópicos no teste de metacolina, um efeito que persiste por 48 horas17 e que tem rápido início.18 Ainda, o tio-trópio promove melhora da função pulmonar e dos sintomas em asmá-ticos tabagistas e não tabagistas19 e em asmáticos com ou sem enfisema, todos em uso de CI.20

Inicialmente, Peter e cols.21 reali-zaram um estudo cruzado e duplo--cego chamado Tiotropium Bromide as an Alternative to Increased Inhaled Glucocorticoid in Patients Inadequately Controlled on a Lower Dose of Inhaled Corticosteroid (TALC), que incluiu 210 pacientes com asma moderada/grave com controle inadequado com doses bai-xas de CI (beclometasona 160 μg em duas doses diárias) para avaliar os efeitos da associação de tiotrópio 18 μg/dia ao CI, em comparação ao uso de dose dobrada de CI + salme-terol. Em associação à beclometaso-na, o tiotrópio melhora os sintomas e a função pulmonar em 14 semanas, efeito semelhante ao obtido com o sal-meterol, embora o tiotrópio tenha se associado com aumento superior do VEF1 em comparação ao salmeterol, com aumento de 110 mL do VEF1.

No estudo TALC, o salbutamol induziu uma redução discreta da VEF1 em pacientes recebendo sal-meterol, o que indica possível taqui-filaxia aos efeitos de dose adicional de uma beta-agonista de curta du-ração, um achado não encontrado no grupo tiotrópio; sugere-se que uma resposta positiva da obstrução das vias aéreas ao salbutamol pode

ajudar a identificar pacientes apro-priados para tratamento com tiotró-pio.22 Tônus colinérgico aumentado, indicado por frequências cardíacas menores ao repouso, também foi preditor de resposta ao tiotrópio, enquanto etnia, sexo, atopia, níveis de IgE, contagem de eosinófilos no escarro, fração exalada de NO, dura-ção da asma e índice de massa cor-pórea não foram preditores.22

Os resultados interessantes do es-tudo TALC desencadearam a realiza-ção do estudo UniTinA-asthma®, um grande programa de estudos clínicos fase 3 desenhado para avaliar a eficá-cia e segurança do tiotrópio inalatório via Respimat® Soft Mist® adicionado ao tratamento padrão (CI ou CI + beta-2-agonista de longa duração) em pacientes com asma persistente que continuavam sintomáticos apesar do uso regular da terapia antiasmática. O programa consistiu de 11 estudos e envolveu mais de 4 mil pacientes em 150 centros em todo o mundo.

Kerstjens e cols.23 compararam a eficácia e segurança de tiotró-pio 5 e 10 μg/dia pelo inalador Respimat® com o placebo como terapia adicional em pacientes com asma persistente grave não controlada. O tiotrópio promoveu broncodilatação significativa, sem diferença entre as duas doses.

Os estudos PrimoTinA-asthma 1 e PrimoTinA-asthma 2 demonstra-ram que a associação de tiotrópio 5 μg/dia via Respimat® por 48 se-manas ao tratamento prévio com CI/beta-2-agonista de longa dura-ção aumentou significativamente o tempo até a primeira exacerbação grave e até o primeiro episódio de piora da asma, além de promover

broncodilatação significativa, con-forme indicado por alterações no VEF1 de pico e valor mais baixo.24

Os estudos MezzoTinA-asthma 1 e MezzoTinA-asthma 2 documenta-ram que a associação de tiotrópio em pacientes com asma moderada que permaneciam sintomáticos apesar de tratamento com doses intermediárias de CI promoveu redução da obs-trução das vias aéreas e melhora do controle da asma, em comparação ao placebo.25 Além disso, o risco de uma primeira exacerbação grave da asma ou de um primeiro episódio de piora da asma diminui com o uso do tio-trópio. A extensão das respostas com tiotrópio 5 μg e 2,5 μg foi semelhante à do salmeterol. Ainda, em pacientes com asma sintomática mais leve não controlada com CI em dose baixa ou intermediária (budesonida 200-400 μg ou dose equivalente), a associação de tiotrópio melhorou significativa-mente a broncodilatação após 12 se-manas, em comparação ao placebo.26

Efeitos populacionais especí-ficos foram avaliados no estudo Blacks and Exacerbations on LABA vs Tiotropium (BELT).27 O uso de beta-2-agonista de longa duração não aumentou o tempo até a exa-cerbação da asma, em comparação ao uso do tiotrópio. Além disso, variação Arg/Gly no códon 16 não causa diferenças de resposta entre tiotrópio + CI e beta-2-agonista de longa duração + CI.

Também foi demonstrado que o tiotrópio Respimat® tem alta eficácia. O estudo VivaTinA-asthma demons-trou que o tiotrópio Respimat® em dose única diária de 5 μg melhora a função pulmonar é e bem tolerado quando utilizado em associação com


CI mais uma ou mais medicações de controle (ex.: beta-2-agonista de longa duração e/ou antagonistas dos receptores de leucotrienos e/ou te-ofilina de liberação prolongada) em crianças de 6 a 11 anos de idade e asma grave sintomática durante trata-mento de 12 semanas.28

O estudo CanoTinA-asthma mos-trou que a associação de tiotrópio Respimat® 5 μg e 2,5 μg ao tratamen-to de manutenção em crianças com idade entre 6 e 11 anos melhorou sig-nificativamente a função pulmonar, avaliada pelo VEF1 0-3 h, em compara-ção ao placebo na semana 24.29

Análise conjunta de três estudos (VivaTinA-asthma®, RubaTinA-asth-ma® e PensieTinA-asthma®) demons-trou que a associação de tiotrópio Respimat® à terapia de manutenção em crianças de 6 a 17 anos de idade apresenta perfil de segurança com-parável ao placebo. Além disso, essa análise mostrou que o tiotrópio Res-pimat® melhora o pico de fluxo ex-piratório, uma medida comum do controle da asma, em comparação ao placebo, sendo superior ao placebo.30

Duas revisões sistemáticas Co-chrane recentes avaliaram: 1) a asso-ciação de tiotrópio a beta-2-agonista de longa duração e CI em pacientes com asma sem controle adequada; e 2) associação de tiotrópio ao CI, em comparação com uso de beta--2-agonista de longa duração + CI. O tiotrópio foi superior ao placebo em pacientes com asma moderada/grave sem controle adequado com CI em doses baixas e intermediárias. Os principais benefícios foram obser-vados na função pulmonar e, nos pa-cientes com asma grave, na redução das exacerbações (10,5% vs. 13,3%).31

Ainda, os pacientes randomizados para receber tiotrópio apresentaram fortes evidências de benefícios na fun-ção pulmonar e menos exacerbações com necessidade de corticosteroide oral do que os pacientes que continu-aram o uso de apenas beta-2-agonista de longa duração + CI.32

Devido aos resultados de estudos fase III fundamentais que avaliaram os efeitos do tiotrópio na asma, o tiotrópio foi aprovado pela Europe-an Medicines Agency (EMA) em 2014 como medicação associada no tratamento broncodilatador em pa-cientes adultos com asma que estão em tratamento de manutenção com CI (≥ 800 μg/dia de budesonida ou equivalente) e beta-2-agonistas de longa duração que apresentaram uma ou mais exacerbações graves no último ano. Também foi aprova-do pelo FDA dos EUA a partir de 6 anos. A EMA e o FDA aprovaram o uso em pacientes asmáticos com ida-de ≥ 12 anos. Austrália, Canadá, Japão e outros países também aprovaram o tiotrópio para tratamento da asma. A estratégia 2016 Global Initiative for Asthma (GINA) recomenda o tio-trópio nas etapas 4 e 5, como terapia associada a CI + beta-2-agonista de longa duração + salbutamol, com ou sem corticosteroide oral em desma-me, em adultos sintomáticos com sin-tomas não controlados e VEF1 < 60% do valor predito após o salbutamol.

Em todos os casos, sempre é impor-tante determinar o fenótipo da asma ao planejar associar tiotrópio ao trata-mento. Assim, sugere-se que pacientes com asma mal controlada com altas doses de CI e corticosteroide sistêmi-co podem se beneficiar de antimusca-rínicos de longa duração para poupar

o uso de corticosteroides em pacientes com asma resistente a corticosteroi-des. Assim, acredita-se fortemente que o tiotrópio se tornará um componente fundamental do tratamento regular da asma, pelo menos nos pacientes que estão nas etapas 4 e 5 da GINA. Porém, como mencionado, a grande questão no momento refere-se à preferencia em utilizar a combinação tiotrópio + CI ou se o tiotrópio será sempre parte de uma combinação tripla, incluindo CI e beta-2-agonista de longa duração. Estudos estão em andamento e espe-ra-se que ajudem a chegar na resposta desta importante questão. Com isso, será possível saber o real impacto so-bre os custos do tratamento e assim in-fluenciar os financiadores locais sobre quais pacientes asmáticos podem ser tratados com tiotrópio.

"Duas revisões sistemáticas Cochrane recentes avaliaram: 1) a associação de tiotrópio a beta-2-agonista de longa duração e CI em pacientes com asma sem controle adequada; e 2) associação de tiotrópio ao CI, em comparação com uso de beta-2-agonista de longa duração + CI"

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especial Dr. Frederico Leon Arrabal Fernandes

A eosinofilia periférica pode influenciar no manejo da DPOC?

O tratamento farmacológico da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) evoluiu de forma surpreen-dente nos últimos anos. Na década de 1990 foram iniciados os grandes estudos prospectivos com tiotró-pio, que mudaram o paradigma da DPOC de uma doença sem trata-mento específico, onde se extrapo-lava a terapêutica empregada para asma, para uma condição com enor-me gama de opções terapêuticas.1-3

Hoje temos disponíveis bronco-dilatadores como beta-2-agonistas de ação prolongada (LABA) e anti-colinérgicos de longa ação (LAMA),

associação de LABA com corticoide inalado (CI), LABA com LAMA e medicações específicas na segunda linha da prevenção de exacerbações.4

Apesar de pouca evidência de que cada tratamento individual al-tere a mortalidade e a progressão da doença, em comparação com controles históricos há uma redu-ção de hospitalização e mortalida-de atribuída a melhor controle dos fatores de risco e ao conjunto do tratamento farmacológico e inter-venções não farmacológicas.5

Considerando que a DPOC é uma doença heterogênea, com múltiplas

apresentações clínicas, prognóstico e diferentes respostas a cada tratamen-to, a grande lacuna a se preencher é um biomarcador que possa orientar qual tratamento é melhor para cada paciente. A medicina de precisão na DPOC com endotipagem por bio-marcadores ainda é muito incipiente.6

Um dos pontos mais discuti-dos na atualidade é o uso de CI na DPOC. Usado como medicação de primeira linha na asma, a lua de mel entre o CI e a DPOC foi longa. A teoria de que o CI desacelera a queda da função pulmonar não foi confirmada no estudo ISOLDE,

CRM-SP 97.404.Médico do Grupo de Doenças Pulmonares Obstrutivas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP);Médico Responsável pelo Laboratório de Função Pulmonar do Instituto do Câncer de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP).

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publicado em 2000. A taxa de que-da do VEF1 foi igual nos grupos placebo e fluticasona. Esse mesmo estudo, entretanto, evidenciou uma redução nas taxas de exacerbações nos pacientes tratados com CI.7

O estudo TORCH, publicado pos-teriormente, confirmou esse achado e mostrou que a associação LABA + CI potencializava o benefício na pre-venção de exacerbações. O desfecho primário de mortalidade não atingiu significância estatística, com um valor de p limítrofe de 0,052.8 Uma análise post hoc do TORCH trouxe dados preocupantes ao sinalizar aumento no risco de pneumonia em pacientes tratados com CI.9

Desde então se acumulam evi-dências de que o uso de CI na DPOC pode aumentar o risco de pneumonia bacteriana. Seu uso, especialmente associado a LABA, tem papel na prevenção de exacer-bações, mas os efeitos adversos e a emergência de tratamentos mais efi-cazes e seguros fizeram com que se pesquisasse a segurança da retirada do CI em pacientes com DPOC.10

O estudo WISDOM foi dese-nhado com esse objetivo. Após um

período de run-in com terapia tripla,

os pacientes foram randomizados

em dois grupos. Um continuava o

tratamento e o outro fazia uma re-

tirada gradual do corticoide.11 Em

relação a tempo para primeira exa-

cerbação não houve diferença signi-ficativa entre os grupos. Foi detecta-da, entretanto, uma taxa de declínio do VEF1 maior no grupo sem CI. Esse achado suscitou uma análise post hoc para avaliar qual subgrupo dos portadores de DPOC teria mais vulnerabilidade à retirada do CI.12

Nessa reanálise, a eosinofilia pe-riférica foi associada a maior efeito deletério quando retirado o CI, mas apenas em pacientes exacerbadores. O ponto de corte mais acurado para distinguir entre os grupos foi de 4% ou 300 células por μL (Figura 1).

A eosinofilia no escarro de pa-cientes com DPOC foi estudada como um marcador de resposta ao corticoide. A sua presença em

CI: corticosteroide inalatório.Figura 1. Nos grupos com maior eosinofilia periférica fica clara a tendência de aumento da taxa de exacerbações após a retirada do corticoide inalado.

Total 2.296

Eosinófilos - basal (< 150 células/µL vs. ≥ 150 células/µL)

< 150 células/µL 1.067

≥ 150 células/µL 1.172



≥ 300 células/µL 448




1,10 (0,96-1,26) 0,17

1,08 (0,88-1,32) 0,44

1,17 (0,97-1,41) 0,094

1,04 (0,89-1,21) 0,59

1,56 (1,14-2,13) 0,0055

1,07 (0,92-1,23) 0,39

1,73 (1,15-2,62) 0,0090

1,08 (0,88-1,32) 0,44

1,00 (0,80-1,27) 0,97

1,30 (0,80-2,11) 0,28

1,73 (1,15-2,62) 0,0089

0,5 1 2 4 8

Diminuição da taxa de exacerbações com a retirada do CI

Aumento da taxa de exacerbações com a retirada do CI

Eosinófilos – basal (subgrupos mutualmente exclusivos)< 150 células/µL 1.067

150 a < 300 células/µL 724

300 a < 400 células/µL 201


"O estudo FLAME comparou a associação LABA + LAMA com LABA + CI na prevenção de exacerbações em pacientes com DPOC com história de uma ou mais exacerbações no ano anterior e com VEF1 menor que 60% do previsto. O estudo de não inferioridade foi positivo, apontando inclusive para superioridade da associação LABA + LAMA"


pacientes com DPOC tratados com corticoide sistêmico por duas sema-nas foi um marcador de resposta clínica (Figura 2).13

Já foi demonstrado que a ava-liação sistemática de eosinofilia no escarro pode ajudar a prevenir exa-cerbações da DPOC.14

No entanto, poucos centros dis-põem de metodologia para avaliar eosinófilos no escarro e sua obten-ção é complicada para o paciente. Recentemente, a atenção tem se voltado para a eosinofilia periféri-ca como marcador de resposta ao CI.15 Já foi estabelecido que existe uma forte correlação entre eosino-filia no escarro com eosinofilia peri-férica na DPOC.16

Análises de subgrupo de três grandes estudos demonstraram que o benefício da associação LABA + CI na prevenção de exacerbações em comparação ao placebo e ao LAMA era presente apenas no sub-grupo de pacientes com eosinófilos acima de 2%.17 A resposta ao CI no ritmo de queda de função pulmonar também parece ser marcada pela

eosinofilia. Os pacientes com mais de 2% de eosinófilos, quando trata-dos com CI, mostraram expressiva redução na taxa anual de queda do VEF1 (de 74,5 a 40,6 mL). Na au-sência desse marcador não houve mudança na queda de função pul-monar.18

O próprio estudo ISOLDE, ini-cialmente negativo para o uso de CI, foi revisitado recentemente com uma análise separando pacientes de acordo com a eosinofilia periférica. Em pacientes com contagem de eo-sinófilos ≥ que 2% a taxa de queda no VEF1 foi menor com fluticasona em relação ao placebo.19

Recentemente o estudo FLAME comparou a associação LABA + LAMA com LABA + CI na pre-venção de exacerbações em pa-cientes com DPOC com história de uma ou mais exacerbações no ano anterior e com VEF1 menor que 60% do previsto. O estudo de não inferioridade foi positivo, apontan-do inclusive para superioridade da associação LABA + LAMA. Em uma análise de subgrupo avaliando eosinofilia periférica (≥ ou < 2%) mesmo em pacientes com alta con-tagem de eosinófilos, a associação LABA + LAMA foi superior na prevenção de exacerbações.20

Os resultados do FLAME foram surpreendentes e, de certa forma, contraditórios em relação aos acha-dos de outros estudos. Uma análise posterior separando os pacientes em diversos valores absolutos e porcentagens de eosinófilos confir-mou que, em todas os cenários, a associação LABA + LAMA foi me-lhor que LABA + CI.21 A seleção de pacientes limitando a contagem de

eosinófilos periféricos e o período de run-in com LAMA em mono-terapia podem ter selecionado pa-cientes menos corticossensíveis no estudo FLAME, o que interferiria nos achados.

O estudo ECLIPSE encontrou eosinofilia persistente em 37% dos pacientes com DPOC. Alguns desses têm sobreposição de asma e DPOC. Em outros, a eosinofilia decorre de uma via não alérgica desencadeada por estímulos quí-micos, como poluentes e fumaça de cigarro.22 A eosinofilia parece marcar resposta a CI e sua ausência

"Os resultados do FLAME foram surpreendentes e, de certa forma, contraditórios em relação aos achados de outros estudos. Uma análise posterior separando os pacientes em diversos valores absolutos e porcentagens de eosinófilos confirmou que, em todas os cenários, a associação LABA + LAMA foi melhor que LABA + CI"

Figura 2. Eosinófilo: Descoberto em 1879 por Paul Ehrlich, está relacionado a parasitoses, processos alérgicos e asma. Recentemente tem se discutido a importância dessa célula como marcador de resposta ao corticoide inalado na DPOC.

12 Ano 7 • Edição 4 • 2017

sinaliza a segurança na retirada des-sa medicação ou sua substituição pela dupla broncodilatação. Ainda são necessários estudos para defi-nir o papel desse marcador e, prin-cipalmente no Brasil, com nossas particularidades regionais, o nível de corte adequado para a tomada de decisão clínica.

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"O estudo ECLIPSE encontrou eosinofilia persistente em 37% dos pacientes com DPOC. Alguns desses têm sobreposição de asma e DPOC. Em outros, a eosinofilia decorre de uma via não alérgica desencadeada por estímulos químicos, como poluentes e fumaça de cigarro"



IntroduçãoA fibrose pulmonar idiopática (FPI),

uma das formas mais prevalentes de doen-ças pulmonares intersticiais (DPI), é uma forma de pneumopatia crônica fibrosante, progressiva, irreversível e usualmente letal. Ocorre em adultos de meia-idade e ido-sos, é limitada aos pulmões e é associada a achados radiológicos e histopatológicos típicos, conhecidos com padrão de pneu-monia intersticial usual (PIU).1,2

A incidência anual mundial da FPI é estimada entre 4 a 16 por 100.000 pes-soas e a prevalência é de 13 a 20 a cada 100.000 pessoas, existindo uma predo-

Fibrose pulmonar idiopática naprática dopneumologista: fluxo diagnóstico e manejo clínico

"A incidência anual mundial da FPI é estimada entre 4 a 16 por 100.000 pessoas e a prevalência é de 13 a 20 a cada 100.000 pessoas, existindo uma predominância discretamente maior em homens. Dados nacionais estimam a incidência entre 4,8 a 9,9 casos a cada 100.000 habitantes e prevalência de 13,9 casos a cada 100.000 habitantes"

Dr. Fábio Eiji ArimuraCRM-SP 139.582.Médico Assistente do Grupo de Doenças Intersticiais Pulmonares do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

Prof. Dr. Ronaldo Adib KairallaCRM-SP 48.112.Professor Assistente Doutor, Disciplina de Pneumologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.Chefe do Grupo de Doenças Intersticiais Pulmonares do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

14 Ano 7 • Edição 4 • 2017

minância discretamente maior em homens. Dados nacionais estimam a incidência entre 4,8 a 9,9 casos a cada 100.000 habitantes e prevalên-cia de 13,9 casos a cada 100.000 habi-tantes, porém os dados podem estar subestimados por subdiagnóstico.1,3,4

A mediana de sobrevida dos pa-cientes é de cerca de 50% em 2,9 anos, a partir do momento do diag-nóstico; contudo, além da dificulda-de em prognosticar individualmente cada paciente, novos medicamen-tos que podem mudar este cenário foram aprovados.5

O curso clínico da FPI é hete-rogêneo, podendo ter fenótipos clínicos, morbidade e mortalida-de distintos. Pior prognóstico é associado a idades mais elevadas, especialmente > 70 anos, história de tabagismo e/ou enfisema con-comitante, baixo índice de mas-sa corpórea, extensão da doença pulmonar e hipertensão pulmonar (HP) (Figura 1).2

Diagnóstico

Sintomas clínicosA maioria dos pacientes com FPI

tem um curso clínico relativamen-te lento, e usualmente procuram o pneumologista após meses ou anos de progressão de sintomas, especial-mente tosse e dispneia progressiva. Frequentemente apresentam volu-mes e capacidades pulmonares dimi-nuídos e hipoxemia. Sintomas menos comuns são desconforto respiratório, fadiga, febre baixa e perda de peso.2,6,7

Ao exame físico, a maior parte dos pacientes apresenta estertores inspiratórios bibasais, descritos como “estertores em velcro” e aproximada-mente metade tem baqueteamento digital. Sintomas clínicos de hiper-tensão pulmonar (HP) ou cor pulmo-nale, além de cianose, podem ser ob-servados em pacientes mais graves.2,6

Exames Os exames laboratoriais são usual-

mente normais, mas alguns pacientes podem apresentar presença de auto-

anticorpos, como fator reumatoide (FR), fator antinuclear (FAN) ou an-ticorpo anticitoplasma de neutrófilo (ANCA), na ausência de doença co-nectiva identificável. Os significados clínicos dessas alterações ainda es-tão em investigação, porém podem estar relacionados a marcadores prognósticos.6,8,9

Na radiografia de tórax (RX), os achados mais comumente associados são opacidades intersticiais bilaterais, com predileção em regiões perifé-ricas e inferiores, porém o mesmo pode estar normal em uma pequena parcela dos pacientes. Com a pro-gressão das doenças, há um aumento das opacidades, assim como diminui-ção de volume pulmonar e apareci-mento de sinais indiretos de HP.2,6

A tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) do tórax é es-sencial na avaliação do paciente com suspeita de FPI. Ele provê uma análise bastante detalhada das estruturas torá-cicas e permite diagnóstico presuntivo da FPI, assim como diversas outras DPIs. A TCAR compatível com PIU tem a presença de opacidades reticu-lares bilaterais associadas a bronquiec-tasias de tração e bronquiolectasias numa distribuição predominante-mente basal e subpleural, assim como achados denominados faveolamento. Em caso de TCAR compatível com padrão PIU, o diagnóstico de FPI é correto em mais de 90% das vezes.6,10

A prova de função pulmonar (PFP) geralmente revela um padrão restritivo com diminuição dos vo-lumes pulmonares e da capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO). Em estágios iniciais, a PFP pode ser normal e em pacientes com doença obstrutiva pulmonar pree-

Microlesões pulmonares

Sobr

evid

a (%

)

Início dos sintomas

Exacerbações agudas

FPI e enfisema

Evolução lenta e progressiva

Evolução rápida e progressiva

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Tempo (anos)

Período assintomático(meses a anos)

Adaptado de King TE et al., 2011.2Figura 1. Fenótipos clínicos da fibrose pulmonar idiopática (FPI).


xistente, os fluxos pulmonares po-dem ter uma pseudonormalização, com diminuição da DLCO.2,6,11

DiagnósticoO diagnóstico da FPI, de acordo

com as diretrizes conjuntas da ATS/ERS/JRS/ALAT de 2011, com a aceitação da Sociedade Brasileira de Pneumologia (SBPT), requer os se-guintes quesitos:

- A exclusão de outras causas co-nhecidas de DPIs,

- A presença de padrão PIU na TCAR ou

- A combinação específica de achados histopatológicos e TCAR.

Para o diagnóstico de FPI, o pa-drão ouro atualmente é que todos os casos sejam discutidos em reunião multidisciplinar envolvendo pneu-mologistas especializados em DPIs, radiologistas e patologistas toráci-cos, aumentando assim a acurácia do diagnóstico.1,5,12

De acordo com as características da

TCAR, podemos classificá-la em: pa-

drão PIU, possível PIU e inconsistente

com PIU (Tabela 1 e Fluxograma 1).

No caso dos dois últimos, reco-

menda-se uma biópsia pulmonar,

preferencialmente cirúrgica, e de

acordo com os achados, em avalia-

ção conjunta da TCAR em reunião

multidisciplinar, é possível classificar

o paciente (Tabelas 2 e 3).

Tabela 1. Critérios radiológicos de TCAR para o diagnóstico de pneumonia interstecial usual

Padrão PIU (todos os critérios)

Padrão possível PIU (todos os critérios)

Inconsistente com PIU (qualquer um dos critérios)

• Predomínio basal e subpleural

• Alterações reticulares• Faveolamento,

com ou sem bronquiectasias de tração

• Ausência de achados listados como inconsistentes (ver terceira coluna)

• Predomínio basal e subpleural

• Alterações reticulares• Ausência de achados

listados como inconsistentes (ver terceira coluna)

• Predomínio em campos médios e superiores

• Predomínio peribroncovascular• Anormalidades extensas em vidro

fosco (maior extensão que as reticulares)

• Micronódulos difusos (bilatais com predomínio em lobos superiores

• Cistos isolados (múltiplos, bilaterais e fora das áreas de faveolamento)

• Atenuação em mosaico ou aprisionamento aéreo (bilateral em três ou mais lobos)

• Consolidações peribrônquicas ou lobares

Adaptado de Baddini-Martinez J et al., 2015.5PIU: pneumonia intersticial usual.

"Os pacientes também devem ser estimulados a cessar o tabagismo, visto que a associação entre fibrose e enfisema pode acelerar a progressão da FPI, além de serem encaminhados para reabilitação pulmonar, vacinados para influenza sazonal e pneumococos, e devidamente investigados e tratados de outras comorbidades"

FPI: Fibrose pulmonar idiopática; PIU: Pneumonia intersticial usual; TCAR: tomografia computa-dorizada de alta resoluçãoFluxograma 1. Diagnóstico para FPI.

Causas não identificadas para doença intersticial pulmonar?

FPI/Não FPI pela Tabela 1FPI FPI excluída

Suspeita de FPI

Não

PIU*Possível PIU*Inconsistente com PIU

PIU†

Provável PIU† / Possível PIU†

Fibrose não classificável†

Sim

Biópsia pulmonar cirúrgica

Discussão multidisciplinar

TCAR

Diagnóstico diferencialPara o diagnóstico de FPI, é neces-

sário excluir outras causas de DPIs e diagnósticos alternativos. Pacientes com padrão tomográfico PIU são fre-quentemente encontrados na prática clínica. O diagnóstico diferencial prin-cipal, especialmente na população bra-sileira, onde a exposição a antígenos orgânicos é importante, é a pneumoni-te de hipersensibilidade crônica. Além do acometimento pulmonar associado

às doenças autoimunes, como artrite reumatoide e esclerose sistêmica e da fibrose familiar, entre outros.5,13

Tratamento específico da FPIAté recentemente, o tratamento da

FPI era limitado ao controle de sinto-mas e comorbidades. Diversos trata-mentos foram estudados para a FPI, incluindo corticosteroides, imunossu-pressores, interferon e anticoagulan-tes, porém nenhum com sucesso.5,14

Porém, em 2014 duas novas dro-gas tiveram resultados positivos e foram aprovadas para o tratamen-to específico da FPI: nintedanibe e pirfenidona.15,16 A pirfenidona é um antifibrótico e anti-inflamatório oral baseado em piridina, regulador da atividade da TGF-β e TNF-α, ini-bindo a proliferação de fibroblastos e síntese de colágeno, reduzindo assim a fibrose celular.

Inicialmente a pirfenidona foi estu-dada por dois estudos de fase III, deno-minados CAPACITY 004 e 006, que envolveram um total de 779 pacientes por 72 semanas, sendo considerados inconclusivos em relação à sua real efi-cácia. Dois novos estudos foram então realizados, denominados ASCEND, com um total de 555 pacientes segui-dos por 52 semanas, ambos demons-trando resultados positivos no desfe-cho primário, a redução da perda de capacidade vital forçada (CVF), tendo também uma redução de progressão no desfecho combinado de perda de distância de caminhada ou morte ao longo do período. Os principais efeitos colaterais foram: náusea (36%), tosse (25%), diarreia (22%) e rash cutâneo (28%) (Tabela 4).16,17

O nintedanibe é um inibidor in-tracelular de diversas tirosinas qui-nases, levando à inativação de recep-tores celulares envolvidos na fibrose pulmonar, como o PDGF, FGF e VEGF, levando a menor proliferação de fibroblastos, diminuindo assim a progressão da fibrose.15,18,19

O primeiro estudo clínico rando-mizado foi o TOMORROW, em que 432 pacientes foram randomizados com placebo ou doses crescentes de nintedanibe (50, 100 e 150 mg 2x/dia). O uso de 150 mg 2 vezes ao dia levou a uma diminuição de exacerbações comparada com placebo e uma ten-

Tabela 2. Critérios histológicos para diagnóstico de pneumonia intersticial usual

Padrão Características

PIU (todos os critérios)

• Marcada fibrose/distorção arquitetural, com ou sem faveolamento, em distribuição predominantemente subpleural/paraseptal

• Envolvimento heterogêneo do parênquima pulmonar por fibrose• Focos fibroblásticos• Ausência de achados atípicos ou sugestivos de outro diagnóstico

Provável PIU (todos os critérios)

• Marcada fibrose/distorção arquitetural, com ou sem faveolamento• Ausência de envolvimento heterogêneo ou de focos fibroblásticos,

mas não de ambos• Ausência de achados contrários ao diagnóstco de PIU, sugerindo

diagnóstico alternativo ou presença de faveolamento isolado

Possível PIU (todos os critérios)

• Envolvimento difuso ou heterogêneo do parênquima pulmonar por fibrose, com ou sem inflamação intersticial

• Ausência de outros critérios para PIU• Ausência de achados contrários ao diagnóstico de PIU, sugerindo

diagnóstico alternativo

Não PIU (qualquer um dos critérios)

• Membranas hialinas (exceto se a biópsia foi feita em fase de EA)• Áreas extensas de pneumonia em organização• Granulomas• Infiltrado intersticial inflamatória celular intenso distante do

faveolamento• Alterações centradas predominantemente em vias aéreas• Outras características sugestivas de diagnósticos alternativos

Fibrose não classificável

• Biópsias que revelam padrão de fibrose que não se encaixa nos critérios de PIU, nem nos de outras pneumonias intersticiais idiopáticas

Adaptado de Baddini-Martinez J et al., 2015.5 PIU: pneumonia intersticial usual; e EA: exacerbação aguda.

Tabela 3. Critérios diagnósticos de fibrose pulmonar idiopática em função da combinação de achados de TCAR e de biópsia pulmonar

Achados tomográficos Achados histológicos Classificação diagnóstica

Padrão PIUPossível PIUPossível PIUInconsistente com PIU

Biópsia desnecessáriaPIU ou provável PIUPossível PIU ou fibrose não classificávelPIU

FPIFPIProvável FPIPossível FPI

Adaptado de Baddini-Martinez J et al., 2015.5PIU: pneumonia intersticial usual; e PFI: fibrose pulmonar idiopática.

16 Ano 7 • Edição 4 • 2017


dência a redução de perda anual de CVF.20

Dois estudos de fase III foram então conduzidos, denominados INPULSIS-1 e INPULSIS-2. Em estudo randomizado, duplo-cego,

placebo-controlado, com duração de 52 semanas, num total de 1.066 pacientes no INPULSIS-1, o nin-tedanibe levou a uma redução sig-nificativa na taxa de perda de CVF comparada ao grupo placebo. O INPULSIS-2 também mostrou uma redução significativa na queda da CVF, assim como um aumento no tempo até a primeira exacerbação. Os efeitos adversos mais comuns do tratamento foram: diarreia (62%), náusea (25%), vômitos (11%) e per-da de peso (10%) (Figura 2).15

Inicialmente as medicações foram estudadas em pacientes com doença moderada, porém, reanálise de sub-grupos mostrou que as medicações foram eficazes na diminuição da progressão em pacientes com função pulmonar preservada (CVF > 90%) e em pacientes com doença mais gra-ve, como demonstrado nos estudos open label de extensão RECAP e INPULSIS-ON.21-25

A diarreia é o efeito colateral mais importante do nintedanibe, afetando cerca de 62% dos pacientes, sendo também significativa na pirfenidona (22% dos pacientes). O tratamento preconizado, nos pacientes sintomá-ticos, é o uso da loperamida e em caso de persistência, diminuição da dose. Em caso de diarreia severa persisten-te, o tratamento deve ser descontinu-ado. A náusea, outro efeito colateral bastante prevalente, também deve ser tratada com sintomáticos, com pos-sibilidade de diminuição da dose e suspensão em caso de severidade.25,26

Outro efeito colateral importante, que ocorre em cerca de 5% dos pa-cientes tratados com ambas as medi-cações, é a elevação das enzimas hepá-ticas, especialmente as transaminases. Em caso de elevação > 2,5 a 3x o li-mite superior da normalidade, as me-

dicações devem ser suspensas e re-comenda-se a reintrodução em dose reduzida após a normalização.25-27

Um aspecto a ser considerado é que assim como outras tirosinas qui-nases, o nintedanibe pode elevar o risco de eventos cardíacos como in-farto agudo do miocárdio, devendo, até o momento, ser utilizado com cautela em pacientes cardiopatas, especialmente próximo a um evento agudo.26,27

Tratamento das comorbidadesA tosse é um dos sintomas mais

comuns, podendo ser de difícil con-trole e afetando a qualidade de vida dos pacientes. Esta pode ser trata-da com antitussígenos tradicionais, como codeína e levodropropizina, e em caso de falha podem ser empre-gados corticosteroides em dose bai-xa (20-30 mg/dia de prednisona) ou gabapentina (300-1.800 mg/dia).5

O refluxo gastroesofágico tam-bém deve ser tratado agressivamen-te com inibidores de bomba de pró-tons ou antagonistas de receptores H2, podendo, com o seu controle, aliviar sintomas de tosse e possivel-mente auxiliar no controle da pro-gressão de FPI, pois alguns traba-lhos mostram que a microaspiração gástrica pode estar relacionada a pior prognóstico de doença.5,28,29

A dispneia, outro sintoma im-portante nos pacientes com FPI, pode ser controlada com doses baixas de opioide (morfina VO até 20 mg/dia) e, em casos de hi-poxemia, deve ser tratada com suplementação de oxigênio. Outros fatores como ansiedade, depressão e fraqueza muscular podem contribuir para os sintomas, devendo ser devi-damente investigados e tratados.5

Tabela 4. Efeitos adversos

Efeitos adversos

Pirfenidona (N=278)

Placebo (N=277)

nº de pacientes (%)

Tosse 70 (25,2) 82 (29,6)

Náuseas 100 (36,0) 37 (13,4)

Cefaleia 72 (25,9) 64 (23,1)

Diarreia 62 (22,3) 60 (21,7)

Infecção das vias aéreas superiores

61 (21,9) 56 (20,2)

Fadiga 58 (20,9) 48 (17,3)

Rash cutâneo 78 (28,1) 24 (8,7)

Dispneia 41 (14,7) 49 (17,7)

Tontura 49 (17,6) 36 (13,0)

Fibrose pulmonar idiopática†

26 (9,4) 50 (18,1)

Bronquite 39 (14,0) 36 (13,0)

Constipação 32 (11,5) 38 (13,7)

Dor lombar 30 (10,8) 37 (13,4)

Dispepsia 49 (17,6) 17 (6,1)

Nasofaringite 33 (11,9) 30 (10,8)

Anorexia 44 (15,8) 19 (6,5)

Vômitos 36 (12,9) 24 (8,7)

Perda de peso 35 (12,6) 22 (7,9)

Refluxo gastroesofágico

33 (11,9) 18 (6,5)

Insonia 31 (11,2) 18 (6,5)

Adaptado de Raghu et al., 2011. *Listados todos os eventos adversos que foram relatados por pelo menos 10% dos pacientes em cada grupo do estudo. Termos do Medical Dictionary for Regulatory Activities, versão 11, foram utilizados para documentação do evento adverso. †Como a fibrose pulmonar idiopática foi um critério de inclusão, esta categoria de evento adverso se refere à piora da doença.

18 Ano 7 • Edição 4 • 2017


Os pacientes também devem ser estimulados a cessar o tabagismo, visto que a associação entre fibrose e enfisema pode acelerar a progres-são da FPI, além de serem encami-nhados para reabilitação pulmonar, vacinados para influenza sazonal e pneumococos, e devidamente in-vestigados e tratados de outras co-morbidades, como apneia do sono, hipertensão pulmonar, câncer de pulmão e doença cardiovascular.5

Em casos graves de FPI, a des-peito do tratamento, caso o pa-ciente preencha critérios, ele deve ser referenciado para transplante pulmonar. Até o momento, uma série de casos não apresentou com-plicações relacionadas ao nintedani-

be após a realização de transplante pulmonar, demonstrando sua pro-vável segurança durante a fila, possi-velmente atenuando progressão de doença.30

Exacerbação Exacerbações pulmonares de FPI

podem ocorrer, ainda que em menor grau, mesmo em uso de terapia es-pecífica, e geralmente se apresentam como piora rapidamente progressi-va ( < 30 dias) da dispneia concomi-tante ao surgimento de novas ima-gens pulmonares em tomografia de tórax, especialmente vidro fosco ou consolidações pulmonares bilaterais sobrepostas a infiltrado reticular e faveolamento já existentes.1,5,15

Uma vez excluídas causas de exa-cerbação, como infecção, trombo-embolismo pulmonar e insuficiência cardíaca, o tratamento se baseia em uso de corticosteroides, sendo su-gerido pulso de metilprednisolona, 1 g/dia, por 3 dias, seguido de dose de manutenção de corticoide, assim como o devido suporte ventilató-rio. Em caso de impossibilidade de exclusão de infecções, devem ser usados antibióticos de amplo es-pectro previamente ao uso do cor-ticoide. Não existe consenso quanto à necessidade de retirada dos antifi-bróticos durante a exacerbação, po-rém relatos de casos o fizeram, mas o mesmo foi reintroduzido com se-gurança rapidamente após a injúria aguda.5,31,32

Figura 2. Taxa anual de declínio e alteração da Capacidade Vital Forçada (CVF) ao longo do Tempo, em comparação ao basal nos estudos INPULSIS-1 e INPULSIS-2, conforme o grupo estudado. As diferenças entre os grupos (valor da CVF no grupo nintedanibe vs. grupo placebo) estão demonstradas pela taxa de declínio ajustada da CVF (Gráficos A e C) e pela alteração média na semana 52, em relação ao basal (gráficos B e D). As barras indicam os erros padrões para a taxa anual ajustada de declínio da CVF em relação ao basal.

0

-50

-100

-150

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50

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-100

-150

-200

-250

-114,7

-113,6

-239,9

-207,3

Diferença, 125,3(IC 95%, 77,7 – 172,8)P < 0,001

Diferença, 93,7(IC 95%, 44,8 – 142,7)P < 0,001

Diferença média ajustada,109,9 (IC 95%, 71,3 – 148,6)P < 0,001

Diferença média ajustada, 109,8 (IC 95%, 70,9 – 148,6)P < 0,001

0 2 4 6 12 24 36 52

0 2 4 6 12 24 36 52

Placebo

Placebo

Nintedanibe, 150 mg, 2x/dia


Nintedanibe, 150 mg,

2x/dia (n = 309)


(n = 329)

No de pacientesNintedanibe 303 301 298 292 284 274 250Placebo 202 198 200 194 192 187 165

No de pacientesNintedanibe 323 315 315 312 303 295 269Placebo 215 210 207 209 203 196 180

Placebo (n = 204)

Placebo (n = 219)

Semana

Semana

Taxa

anua

l ajus

tada

de m

udan

ça da

CVF

(mL/a

no)

Taxa

anua

l ajus

tada

de m

udan

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CVF

(mL/a

no)

Alte

raçã

o méd

ia da

CVF (

mL)

em co

mpar

ação

ao ba

sal

Alte

raçã

o méd

ia da

CVF (

mL)

em co

mpar

ação

ao ba

sal

A INPULSIS-1

C INPULSIS-2

B INPULSIS-1

D INPULSIS-2


ConclusãoDevido às novas medicações apro-

vadas, desde 2015 a diretriz das socie-dades ATS/ERS/JRS/ALAT sugere o uso de nintedanibe ou pirfenidona como opção terapêutica para o trata-

mento da FPI, demonstrando eficácia no retardo da progressão de doença em diversos níveis de gravidade, inclu-sive durante a fila de transplante pul-monar.18

Até o presente momento, as evi-

dências de ambas as drogas se restrin-gem à FPI, não contemplando outras doenças intersticiais, aguardando os estudos em andamento. Além disso, não há indicação, até o momento, para uso das duas drogas em associação.18,26

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Ano 7 • Edição 4 • 2017 · ativação de todo o sistema que leva à liberação de ACh pode contri-buir para o aumento do tônus co-linérgico nos pulmões de pacientes asmáticos,