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QUÍMICA FARMACÊUTICA II
Agentes Antimaláricos
Ano lectivo 2011/20012 Francisca Lopes
Sumário
Química Farmacêutica II 2011/2012 Francisca Lopes
Antiparasitários – Agentes antimaláricos
- Introdução: ciclo de vida do parasita e alvos para o tratamento e profilaxiada malária
• Aminoquinolinas e amino-álcoois
• Artemisinina e peróxidos sintéticos
• Antifolatos
- Novos alvos e novas abordagens terapêuticas
- Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
• Compostos que actuam na cadeia respiratória
Francisca Lopes
INTRODUÇÃO
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Malária (humana): 5 espécies do género Plasmodium (P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi)
P. falciparum e P. vivax: > 95% dos casos de malária
P. falciparum: quase todos os casos severos e fatais
Em 2002 estimou-se que existiam 660 milhões de casos clínicos demalária a P. falciparum que morriam 1-3 milhões pessoas/ano, namaioria crianças com menos de 5 anos (1 morte cada 30 segundos)
Introdução
2009 (OMS) – 225 milhões de casos clínicos e 780 000 mortes
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Introdução
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Introdução
homepage.mac.com
2005
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Introdução
www.koshland-science-museum.org
Química Farmacêutica II 2011/2012
www.nathnac.org/travel/factsheets/images/map.gif
Worldwide Distribution of Malaria in 2005
Francisca LopesQuímica Farmacêutica II 2011/2012
Registos de malária – 2700 anos A.C. (China)
1º tratamento efectivo – casca Cinchona (habitantes Perú)introduzido na Europa séc. XVII (Jesuítas)
1820 – isolamento da quinina(Pelletier e Caventou)
Introdução
Francisca LopesQuímica Farmacêutica II 2011/2012
Avanços científicos significativos sobre a Malária
Laveran - (1880) observa parasitas dentro deeritrócitos de pessoas com malária (Prémio NobelMedicina – 1907)
Illustration drawn by Laveran of various stages of malaria parasites as seen on fresh blood. Dark pigment granules are present in most stages.
The bottom row shows an exflagellating male gametocyte, which produces “…filiform
elements which move with great vivacity…”
Introdução
Francisca LopesQuímica Farmacêutica II 2011/2012
Sir Ronald Ross – (1898) transmissão da malária por mosquitos (Prémio Nobel da Medicina em 1902)
Introdução
Francisca LopesQuímica Farmacêutica II 2011/2012
Introdução
www.lawestvector.org
P. vivax e P. ovale
- hipnozoítos (fígado)
Francisca LopesQuímica Farmacêutica II 2011/2012
Introdução
Francisca LopesQuímica Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Ciclo de vida do parasita e classificação dos antimaláricos deacordo com a fase em que actuam
Introdução
Adaptado de M. Schlitzer, ChemMedChem 2007
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Introdução
Classificação segundo o modo de acção
Esquizonticida sanguíneo ou agente supressor: fármaco que actuasobre as formas assexuadas sanguíneas do parasita prevenindo a esquizogoniae acabando com os sintomas da doença. Podem ser supressores (eliminação completa dos parasitas) através de uma terapia ininterrupta (cloroquina, quinina, amodiaquina, artemisinina, antifolatos)É a fase mais fácil de tratar
Esquizonticida tecidular ou agente profiláctico causal: fármaco que actua sobre as formas assexuadas do parasita nos tecidos (fígado)Primário – actua sobre as formas pré-eritrocíticas evitando a invasão doseritrócitos (primaquina)Secundário – actua sobre as formas exo-eritrocíticas secundárias ou latentesevitando as recaídas (primaquina)
Química Farmacêutica II 2011/2012
Introdução
Classificação segundo o modo de acção
Francisca Lopes
Gametocitocida: fármaco que actua sobre as formas sexuadas do parasita evitando a transmissão ao mosquito (primaquina)
Esporontocidas: fármaco que actua sobre os esporozoítos matando o parasita assim que entra na corrente sanguínea logo após a picada do mosquito
Os antimaláricos podem actuar em mais do que uma fase do parasita e podem ser efectivos numa espécie de Plasmodium e não efectivos noutra espécie
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Introdução
Efeitos Farmacológicos
Supressão ou profilaxia clínica: prevenção dos sintomas clínicose da parasitémia por acção sobre as formas assexuadas sanguíneas(cloroquina, amodiaquina, artemisinina, proguanilo, pirimetamina)
Profilaxia causal: prevenção completa da infecção eritrocítica por acção deagentes que actuam sobre os esporozoítos ou sobre as formas tecidulares primárias do parasita (primaquina)
Cura clínica: alívio dos sintomas e recuperação aparente do doente, sem que,necessariamente, tenha havido eliminação completa da infecção (cloroquina,amodiaquina)
Cura radical: eliminação completa dos parasitas, quer na fase sanguínea querna fase tecidular, sem risco de ocorrência de recaídas (associação fármacos)
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
H
OH
N
O
N
H
Quinina – 1ª substância puraa ser usada em terapêutica
(antimalárico)
Química Farmacêutica II 2011/2012
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Francisca LopesQuímica Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
N
SN N+
Azul de metileno (corante)
Paul Ehrlich
Azul metileno – efectivo a corar parasitasda malária
1891 – curou 2 doentes de malária comazul de metileno (1º composto desíntese a ser usado em terapia)
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Azul de metileno – base para desenvolvimento de antimaláricos sintéticos
1920 – Químicos da Bayer (empresa de tintas, Alemanha) começam a modificar a estrutura do azul de metileno
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
N
SN N
N
SN NN
N
O
NHN
NCl
NHN
NCl
O
NHN
+
+
substituição de 1 grupo metilopor 1 cadeia dialquilamino-alquilo
cadeia lateral ligada a diferentes sistemasheterocíclicos
pamaquina (1925)cloroquina (1934)
mepacrina (1932)Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
4-Aminoquinolinas
- Esquizonticidas sanguíneos
- Fármacos sintomáticos (actuam na fase da doença em que há sintomas)
NCl
NHN
- Introduzida durante 2ª Guerra Mundial- Boa eficácia- Toxicidade baixa- Barata
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Mecanismo de acção
• Parasita intra-eritrocítico Hemoglobina (endocitose)
• Hb : digerida no V.A. por proteases aa e heme
• Heme (FeII) Heme (FeIII): tóxico para o parasita
• Destoxificação do heme Formação de hemozoína (pigmentoda malária)
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Mecanismo de acção
ββββ-Hematin
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Heme
β-hematina
Hemozoína
Mecanismo de acção
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Mecanismo de acção
- Acumulação no interior do V.A. do parasita (pH V.A. 5,3) CQ (pKa1 = 8,1 pKa2 = 10,2)
- Bloqueio da formação dahemozoína
- Ligação do fármaco ao heme e alteração da permeabilidade da membrana do vacúolo?
www.tulane.edu
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Resistência dos parasitas à Cloroquina
- uso massivo de CQ
- > 80% isolados são resistentes à CQ
www.lumc.nl
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
GLOBAL MAP: Red areas shows where chloquine is sensitive and shaded areas shows chloroquine resistance. (Map is from the centre for Disease control and prevention, USA;: Adapted from Rang et al. 1996) homepages.uel.ac.uk
Resistência dos parasitas à Cloroquina
Química Farmacêutica II 2011/2012
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Francisca Lopes
- acumulação de CQ no V.A. é menor
- efluxo rápido do fármaco e não diminuição do uptake
Resistência dos parasitas à Cloroquina
- mutação no gene pfcrt que codifica para uma proteína, PfCRT
(chloroquine resistance transporter), localizada no V.A.
- função fisiológica da PfCRT: transporte de aa ou peptidos,da degradação da Hb, para o citoplasma
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
M. Schlitzer, ChemMedChem 2007
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
M. Schlitzer, ChemMedChem 2007
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Reversores da resistência à CQ
N
MeO
MeO
OMe
OMeCN
Verapamil
N
N
Cl
Clorfeniramina
- 2 resíduos aromáticos (interacção com pocket lipofílico)
- cadeia lateral amino-alquilo básica
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Modificações estruturais na CQ
1 – Alteração do comprimento da cadeia diamino-alquilo
NCl
NHNEt2
CQ
NCl
NHNEt2
NCl
NH NEt2
NCl
NH
NEt2
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Cadeia lateral:
• nº de átomos de C variável
• enantiómeros equiactivos
• amina terminal terciária
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Exemplo : encurtamento da cadeia lateral
NCl
NH NEt2
AQ 13
- retem actividade contra parasitas resistentes à CQ
IC50 – 59 nM AQ13 IC50 – 315 nM CQ
- em doses elevadas AQ13 é mais tóxica do que a CQ, em ratos
- os 2 resíduos alquilo no N terminal sofrem desalquilação oxidativa originando metabolitos inactivos
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
NCl
NH N
NCl
NH N
OH
NCl
NH NH
NCl
NH NH
OH
NCl
NH NH2
[O]
[O]
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Alternativa
NF3C
NHNH
O grupo dietilamina é substituído pelo grupo terc-butilamina, metabolicamente mais estável
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
2 – Introdução de grupos aromáticos na cadeia lateral
NCl
NH
OH
NEt2
Amodiaquina (AQ)
- aumento da lipofilia
- efectiva contra estirpes resistentes à CQ- barata
- toxicidade após uso profiláctico (3 semanas a 10 meses) (interesse terapêutico diminuiu drasticamente)
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
NCl
NH
OH
NEt2
NCl
NNEt2
O
NCl
NH
OH
NEt2
SR
[O]
R-SHQuinonimina – sucesptível a ataquenucleofílico (grupos tiol)
- hepatotoxicidade
- imunogenicidade
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Estratégias para prevenir a formação da quinonimina
NCl
NH OH
NEt2
Isoquina
Activa contra estirpes resistentes à CQ, in vitro
(K1) > AQ
NCl
NH OH
NH
Terc-butilisoquina
Evitar a α-hidroxilação enzimática
Início de ensaios clínicos (GlaxoSmithKline)
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
NCl
NH
F
NH
Fluoro-amodiaquina
Não avançou para além de testes pré-clínicos
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
3 – Dimerização das 4-aminoquinolinas
• ligação feita por linkers de tamanho e natureza variável
• tamanho da molécula não permite que se possa inserir nosítio de ligação do substrato da PfCRT
• podem ser mais eficientemente sequestradas no V.A. porquetêm 4 locais de protonação
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
N
N
N
N
N
NCl Cl
Piperaquina
- desenvolvida nos anos 1960
- largamente usada na China
- já desenvolveu resistência em áreas onde foi extensivamenteutilizada
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
NCl
NH
N
CH3
Bases fracasAcumulação no V.A.
Sub-estrutura para complexaçãoFe(III) da Protoporfirina IX (heme)
Inibição da formação daββββ-hematina
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Arilamino-álcoois
H
OH
N
OH
NR S
Quinina
• Ainda é um fármaco importante no tratamento da malária• Tratamento durante 7 dias• Muitas vezes é a única opção terapêutica para malária severa
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
NH
N
OH
CF3
CF3
Mefloquina
Sintetizada durante a II G. M. : protótipo quinina
Seleccionada em 1963 Walter Reed Army
Uso terapêutico em 1985
Activa por via oral
Efectiva contra as fases intra-eritrocíticasEfectiva em dose única em zonas com baixo nível deresistênciaCerca de 100x mais cara que a CQ
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
H
OH
N
OH
N
H
OH
N
OH
N
NH
N
O
OH
H
Q=1,0 Q=1,0
Q=0,3
(Racemato)
Q = Equivalente de quinina(dose mínima efectiva quinina /dose mínima efectiva do agente)
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
NH
N
O
OH
H NH
N
H
OH
Cl
NH
N
H
OH
Cl
Cl
Q=0,3Q=0,3
Q=1,5
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
NH
N
H
OH
Cl
Cl
NH
N
H
OH
Cl
Cl
OH
cit P450
inactivação metabólica
Metabolitoinactivo
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
NH
N
OH
Cl
Cl
NH
N
OH
Cl
Cl
Cl
Cl
NH
N
OH
CF3
CF3
Actividade antimalárica aumentada; fototoxicidade inaceitável
Retém actividade alta sem fototoxicidade
Mefloquina
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
8-Aminoquinolinas
N
O
NHN
• Protótipo das 8-aminoquinolinas
• Início II Guerra Mundial – único fármacoanti-recaídas disponível
• Toxicidade – síntese de outras 8-aminoquinolinas
Pamaquina (1925)
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
N
O
NHNH
2
• Cura radical malária P. vivax e profilaxia causal
• Activa contra formas exo-eritrocíticas primárias(P. vivax e P. falciparum)
• Activa contra formas exo-eritrocíticas latentes(P. vivax e P. ovale)
• Activa contra formas sanguíneas assexuadas em doses elevadase tóxicas (P. falciparum e P. vivax)
• Activa contra as formas sexuais sanguíneas dos diferentes Plasmodia
Primaquina (USA-1950)
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
• Hemólise intravascular aguda em doentes com deficiência em G6PD
• t1/2 relativamente curto (4-6h) – administração diária durante 14 dias para a cura
Esforço de síntese e de screening de várias 8-aminoquinolinaspor parte do WRAIR e de outros grupos estabeleceu a relação estrutura actividade destes compostos
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
N
R R
R
NHR
X
1
2
3
456
7
8
1 2
3
4
• Substituição em C4 (R2) e C2 (R3) pode aumentar o índice terapêutico4-CH3 4-OCH3 2-CH3 2-OCH3
• Substituição em C5 (R1) pode melhorar a actividade5-O-alquilo (OCH3) 5-O-arilo ( )O
X
Relações estrutura actividade
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
N
O
NHNH
2
N
O
NHNH
2
O
O
F3C
N
O
NHNH
2
OF3C
WR 225448 (1975)
Tafenoquina (1979)
Primaquina
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
• fornece um grupo atractor de electrões e ao mesmo tempo aumenta o impedimento estéreo dificultando o metabolismo oxidativo dos outros substituintes
Substituição na posição 5:
• Aumento do t 1/2 de eliminação
A tafenoquina foi seleccionada relativamente ao WR225448 devido a uma melhor actividade terapêutica
Estudos clínicos em humanos - 1992
Manufacturada pela GlaxoSmithKlineActualmente está a ser investigada como possível tratamentoe profilaxia para a malária http://www.mmv.org/IMG/pdf/Q2_2009_MMV_Portfolio.pdf
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Artemisinina e Derivados
O
O
O
H
H
O
O1
23
45
6
7
8
910
11
12
Artemisinina(isolada 1971 – Artemisia annua)
• Eliminação rápida da parasitémia• Elevada eficácia em malária grave (cerebral – P. falciparum)• Toxicidade baixa• Eficaz contra formas eritrocíticas (cura e profilaxia clínicas)
• Solubilidade aquosa/oleosa inadequada e baixa/irregular biodisponibilidade oral
• t1/2 de eliminação curto (~ 4 horas)
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Mecanismo de acção- Característica estrutural chave de todas as artemisininas – sub-estrututa 1,2,4-trioxano (endoperóxido)
O
O
O
H
H
O
O
- Mecanismo não está completamente esclarecido
• Clivagem do endoperóxido pelo FeII do heme originandoradicais 1ários ou 2ários centrados no carbono
• Reacção com diferentes alvos proteicos ou com o heme (inibição de uma série de enzimas e da destoxificação do heme)
• Inibição de uma bomba de Ca2+ dependente do ATP localizada no retículo endoplasmático (Pf ATP6)
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
O
O
O
H
H
OO
O
O
O
H
H
FeOO
O
O
O
H
H
FeO
CH2
O
FeII
..
O
O
O
H
H
OO
O
O
O
H
H
O
FeO
H
O
O
O
H
HFeO
OHFeII
.
.
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Derivados da Artemisinina 1ª Geração
O
OH
H
OO
OR
O
OH
H
OO
O
O
O
OO
OH
H
OO
O
O
O
R: -CH3 – Artemeter-CH2CH3 - Arteeter
Lipofilia (melhoria absorçãoGI – Admin. Oral)
• Artesunato - solubilidade aquosa( i.v. - malária severa).
• Também i.m., oral e rectal• Instabilidade química
• Artelinato – solúvel água
• Mais estável quimicamente
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Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Inconvenientes
• Metabolização rápida – t1/2 curto
O
OH
H
OO
O
O
OH
H
OO
OH O
O
OH
H
OO
O
OHOH
OH
OH
OH
OH
HOOC
desalquilação
oxidativa
hidroxilação
glucoronação
• Neurotoxicidade – pensa-se que devido ao metabolito DHA
O
OH
H
OO
OH
Di-hidroartemisinina
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Derivados da Artemisinina 2ª Geração
O
OH
H
OO
O
OH
H
OO
OH
O
OH
H
OO
O
O
O
O
OH
H
OO
IC50 = 1,0 nM IC50 = 1,9 nM
IC50 = 4,2 nM IC50 = 1,4 nM
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
• Compostos com boa actividade in vitro
• Alguns com actividade in vivo promissoras
• Nenhum entrou em fase clínica de desenvolvimento
• Artemisininas semi-sintéticas de 1ª e 2ª geração dependem do fornecimento suficiente de artemisinina isolada das plantas
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Endoperóxidos sintéticos
OOO
SO O
O
O
H
O
O
OH
O O
O
H
IC50 = 31 nM IC50 = 15 nM
IC50 = 2,8 nM
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Todos estes compostos tinham alguma limitação
• Sínteses complicadas
• Obtenção de produtos racémicos
• Propriedades farmacocinéticas fracas
Nenhum entrou em ensaios clínicos
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
O
O
O
ONH
NH2
OZ-227
- Bom balanço estabilidade/reactividade
• Sistema 1,2,4-trioxalano
• resíduo de adamantano dá-lhe estabilidade• ciclo-hexano permite-lhe ter reactividade suficientepara ter actividade
• resíduo aminoacilo confere-lhe polaribilidade e solubilidadecorrectas para as propriedades farmacológicas
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
O
O
O
ONH
NH2
OZ-227
- Apresenta actividade alta contra isolados de Plasmódio
- Actua na mesma fase do parasita que a artemisinina
- Entrou em ensaios clínicos
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Antifolatos
- Inibem a síntese do DNA
- Os parasitas necessitam sintetizar o ácido fólico, usado comoco-factor na síntese das pirimidinas
- São usados como agentes profilácticos e como agentesterapêuticos contra a malária
- Inibidores da dihidropteroato sintetase (DHPS) são selectivos para o parasita (enzima ausente nos humanos)
- Inibidores da dihidrofolato redutase (DHFR) também podem ser selectivos (enzimas suficientemente diferentes nos humanose nos parasitas)
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
N
N NH
N
OH
NH2
OH N
N NH
N
OH
NH2
OP
O
OP
O
OH
OH
N
N NH
N
OH
NH2
NH
CO2H
N
N NH
N
OH
NH2
NH
O
NH
CO2H
CO2H
NH2
CO2H
Síntese de DNA no Plasmódio
2-amino-4-hidroxi-6--hidroximetilpteridina Dihidropteroato
sintetase(DHPS)
PABA
Ác. Di-hidropteróicoÁc. Di-hidrofólico
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Ácido di-hidrofólico
Dihidrofolato
redutase
Ácido tetra-hidrofólico
N
N NH
N
OH
NH2
NH
O
NH
CO2H
CO2H
N
N NH
OH
NH2
NH
O
NH
CO2H
CO2H
NH
NADPH
NADP+
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
N
N NH
N
OH
NH2
OP
O
OP
O
OH
OH N
N NH
N
OH
NH2
NH
SO2NH
2
NH2
SO2NH
2
Sulfonamidas
DHPS como alvo terapêutico
Análogo do PABA
Química Farmacêutica II 2011/2012
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
DHPS como alvo terapêutico
Francisca Lopes
SNH2 NH
2
O
O
N
N
OMe
OMe
N
N
MeO OMe
N
N
MeO
NH
SNH2
O
O
R
Dapsona
Sulfadimetoxina Sulfadoxina Sulfaleno
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
DHFR como alvo terapêutico
N
N NH
OH
NH2
N
NH
R
N
N NH
OH
NH2
NH
NH
R
NADPH NADP+
Cl NH
NH
NHNH
NH
Cl N
N
NH2
NH2
N N
Cl
N
NH2
NH2
Proguanilo Cicloguanilo Pirimetamina
Ácido di-hidrofólico Ácido tetra-hidrofólico
Dihidrofolato
redutase
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
N
N NH
OH
NH2
N
NH
R
Cl
NH2
NH2
N
NCH
3
Inibidores da DHFR
Ácido di-hidrofólico
Pirimetamina
Cl
NH2
NH2
NN
N
Cicloguanilo
Química Farmacêutica II 2011/2012
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Francisca Lopes
N
N NH
OH
NH2
N
NH
R
Cl
NH2
NH2
N
NCH
3
N
N NH
OH
NH2
N
NH
R
Cl
NH2
NH2
NN
N
Inibidores da DHFR
Ácido di-hidrofólico
Pirimetamina Cicloguanilo
Química Farmacêutica II 2011/2012
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Francisca Lopes
Terapia sinergística
- Utilização simultânea de inibidores da DHPS e da DHFR
- Aplicação em zonas de elevada resistência à cloroquina
- Número crescente de casos de resistência
•Sulfadoxina/pirimetamina
•Sulfaleno/pirimetamina
•Dapsona/cicloguanilo ou proguanilo
Química Farmacêutica II 2011/2012
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Francisca Lopes
Resistência aos inibidores da DHPS
• biossíntese aumentada de PABA pelo parasita
• enzima mutante com ligação diminuída das sulfonamidas(maior Ki)
• captação diminuída das sulfonamidas pelo parasita
Resistência aos inibidores da DHFR
• mutação da enzima
Química Farmacêutica II 2011/2012
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Francisca Lopes
Compostos que actuam na cadeia respiratóriaO transporte de electrões na cadeia respiratória mitocondrial do P. falciparum não está acoplado à síntese de ATP.
A função mais importante da cadeia respiratória mitocondrialparece ser receber os electrões provenientes das desidrogenases
Os electrões são transferidos de diferentes desidrogenasespara a ubiquinona (coenzima Q)
Os parasitas necessitam sintetisar as pirimidinas
A dihidro-orotato desidrogenase catalisa a transformação do dihidro-orotato a orotato, intermediário chave na síntese das pirimidinas
Química Farmacêutica II 2011/2012
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Francisca Lopes
Citocromo bc1
Química Farmacêutica II 2011/2012
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Francisca Lopes
Hidroxinaftoquinonas
Lapachol
Actividade antiplasmodial conhecidadesde 1940
Falta de interesse destes compostosdevido à disponibilidade da CQ
Com o aparecimento de resistência à CQ estes compostosvoltaram a ter interesse a partir dos anos 1960
Química Farmacêutica II 2011/2012
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Francisca Lopes
Menoctona
Características essenciais para actividade antiplasmódica:
- 2-hidroxinaftoquinona
- resíduo ciclo-hexilo na cadeia lateral
Metabolizada extensivamente (efeito terapêutico com doses altas)
Química Farmacêutica II 2011/2012
Atovaquona
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Francisca Lopes
Metabolicamente mais estável
Actividade protozoária de largo espectro
Liga-se ao sítio Q0 do citocromo bc1 e bloqueia o transporte de es
Colapso do potencial da membrana mitocondrial
Shutdown do metabolismo mitocondrial (síntese das pirimidinas)
Morte do parasita
O citocromo dos mamíferos é 1000x menos sensível
Química Farmacêutica II 2011/2012
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Cara
Francisca Lopes
Desenvolveu rapidamente resistência à malária (troca de 1 aano sítio Q0)
Forte sinergismo com o proguanilo
Desde anos 1990 administrada em conjunto com proguanilo (Malarone)
Usado em terapia e profilaxia
Lipofílica (admin. com comidas gordas)
Geralmente bem tolerada
t1/2 eliminação 51-77 h
Química Farmacêutica II 2011/2012
Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento
Francisca LopesQuímica Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Novos alvos e novas abordagens terapêuticas
Química Farmacêutica II 2011/2012
Novos alvos terapêuticos
Eritrócito
Apicoplasto Novos Alvos:Replicação e transcripção do DNA;Biossíntese ácidos gordos II;Biossíntese isoprenil
Vacúolo Alimentar Novos Alvos:Falcipaínas e plasmepsinas
Mitocôndria Novos Alvos:Dihidrooroato desidrogenase
Citoplasma Novos Alvos:Glicólise; proteínas quinases; biossíntese de nucleótidos
P. falciparum intra-eritrocítico e possíveis novos alvos terapêuticos
Membrana Plasmática Novos Alvos:Transporte de glucose; fluxo de nutrientes; antiporte Na+/H+
Parasita
Eritrócito
Apicoplasto Novos Alvos:Replicação e transcripção do DNA;Biossíntese ácidos gordos II;Biossíntese isoprenil
Vacúolo Alimentar Novos Alvos:Falcipaínas e plasmepsinas
Mitocôndria Novos Alvos:Dihidrooroato desidrogenase
Citoplasma Novos Alvos:Glicólise; proteínas quinases; biossíntese de nucleótidos
P. falciparum intra-eritrocítico e possíveis novos alvos terapêuticos
Membrana Plasmática Novos Alvos:Transporte de glucose; fluxo de nutrientes; antiporte Na+/H+
Parasita
Francisca LopesQuímica Farmacêutica II 2011/2012
Novas abordagens terapêuticas
Francisca Lopes
Terapia de combinação
ACT (artemisinin-based combination therapy) – recomendadapela OMS.Adoptada pela maior parte dos países africanos e asiáticosonde a malária é endémica.
Combinação dupla ou tripla de fármacos com o objectivode diminuir ou evitar o aparecimento de resistência aos fármacos
Exemplos: artesunato+mefloquinaartesunato+amodiaquinaartesunato+sulfadoxina+pirimetamina
Química Farmacêutica II 2011/2012
Novas abordagens terapêuticas
Francisca Lopes
Fármacos híbridos
O
O
O
O
NH
HN
O
O
R2
S
R1
R3
O O
Trioxaquina 4-aminoquinolina-imipramina
Artemisinina-dipeptidilvinilsulfona
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MMV portfólio
Francisca Lopes
Objetivo: registar fármacos com um perfil adequado
� Eficazes contra estirpes resistentes a outros fármacos
� Cura em 3 dias (usando dose única diária)
� Toxicidade baixa principalmente para crianças e grávidas
� Baixo risco de aparecimento de resistência
� Baixo custo
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
MMV portfólio
Para aumentar o sucesso no desenvolvimento de fármacos antimaláricos têm sido investigadas várias aproximações:
�Re-design de fármacos já existentes (quinolinas e peróxidos)
�Novos usos de fármacos antigos (Lapdap+Art.)
�Usar novos alvos específicos do parasita (identificados por uma melhor compreensão da biologia do parasita)
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
MMV portfólio
Lapdap = cloroproguanilo + dapsona 2005
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
MMV portfólio
Coartem = lumefantrina+artemeterCoarsucam=artesunato+amodiaquina
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
MALÁRIA
- Uma das doenças infecciosas com relatos mais antigos
- 1ª doença tratada com uma substância pura (quinina)
- 1ª doença tratada com uma substância sintética (azul de metileno)
- Início do séc. XX – endémica até à Noruega
- 2ª Guerra Mundial – aparecimento da cloroquina. Efectiva, segurae barata (fármaco maravilha)
- Guerra contra a malária quase ganha (anos 1960) – aparecemestirpes resistentes à cloroquina
Química Farmacêutica II 2011/2012
Fármacos antimaláricos
Francisca Lopes
- Quinina: ainda efectiva na maior parte das zonas afectadas.
- Amodiaquina: efectiva contra várias estirpes resistentes à CQ.Problemas de toxicidade.
- Mefloquina: eficiência diminuida. Combinação com artesunato.
- Lumefantrina: combinação com artemeter
- Atovaquona /proguanilo: efectiva em terapia e profilaxia (cara)
- Artesunato: principal componente na terapia de combinação dasartemisininas (recomendada pela OMS).
- Primaquina: único fármaco anti-recaídas (activo contra as formas latentes do P.vivax e P. ovale).
- Dapsona/clorproguanilo
Química Farmacêutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Bibliografia
1 - http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/fulltext/114269691/PDFSTARTM. Schlitzer, ChemMedChem 2007, 2, 944-986
Química Farmacêutica II 2011/2012
2 - Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery6th Edition, Volume 5: Therapeutic AgentsNew York: John Wiley & Sons, INC., 2003