Antiagregantes Plaquetários e Prevenção Secundária

Antiagregantes Plaquetários e

Prevenção Secundária

Rosane Brondani

Maio 2006

Aterosclerose

É uma doença inflamatória crônica das artérias em resposta à injúrias de repetição.

Estágio mais precoce é a ativação e disfunção endotelial.

Fatores de risco e aterogêneseHipercolesterolemia

Hipertensão

Diabete melito

Tabagismo

↓Função endotelial

Fatores de risco e aterogêneseHipercolesterolemia

Hipertensão

Diabete melito

Tabagismo

↓Função endotelial

LUMEN

MEDIA

INTIMA

Oxidized LDL

Aterogênese

LUMEN

MEDIA

INTIMA

Oxidized LDL

Adhesion Molecules

Lyso-PCOxFA

Lp-PLA2

Aterogênese

CytokinesPlaque Formation

Foam Cell

Monocytes

Macrophage

AterogêneseLUMEN

MEDIA

INTIMA

Oxidized LDL

Adhesion Molecules

Lyso-PCOxFA

Lp-PLA2

Tratamento atual do AVC

Objetivos:

1. Reperfusão

2. Usar todas as medidas clínicas para redução da área de infarto

3. Impedir a recorrência

Drogas que atuam sobre o metabolismo das lipoproteínas

Inibidores da HMG Coa Redutase(estatinas)

LDL ↓18-55%HDL ↑5-15%TG ↓7-30%

Ácido NicotínicoLDL ↓5-25%

HDL ↑15-35%TG ↓20-50%

Ácidos Fíbricos(clofibrato e genfibrozil)

LDL ↓5-20%HDL ↑10-20%TG ↓20-50%

Sequest ác biliares(colestiramina e colestipol)

LDL ↓15-30%HDL ↑3-5%

TG sem ação

Third Report of the National Cholesterol Education Program (ATP III)

Drogas que atuam sobre o metabolismo das liproteínas


LDL ↓18-55%HDL ↑5-15%TG ↓7-30%


HDL ↑15-35%TG ↓20-50%

Ácidos Fíbricos(clofibrato e genfibrozil)

LDL ↓5-20%HDL ↑10-20%TG ↓20-50%

Sequest ác biliares(colestiramina e colestipol)

LDL ↓15-30%HDL ↑3-5%

TG sem ação

Todos reduzem eventos

coronarianos



LDL ↓18-55%HDL ↑5-15%TG ↓7-30%


HDL ↑15-35%TG ↓20-50%

Ácidos FíbricosLDL ↓5-20%

HDL ↑10-20%TG ↓20-50%

Sequest ácido bile

LDL ↓15-30%HDL ↑3-5%

TG sem ação

Todos reduzem eventos

coronarianos


Redução do risco de AVC

*

Efeitos pleiotróficos das estatinas

• Disfunção endotelial

• Resposta inflamatória

• Vulnerabilidade da placa

• Formação do trombo Am J Cardiovasc Drugs. 2002;(1):7-14

Am J Crit Care.2004 May;13(3):244-9

Stroke.2002;33 :862-875

Redução do risco de AVCEstudo DAC/DCV Droga Seguim Red Risco

AVC

WOSCOPS

(6.595)

5 / 0 (%) Prava(40) vs

Placebo

4,9 anos 11% (NS)

CARE

(4.159)

100 / 0 (%) Prava(40) vs

Placebo

5 anos 31%(p=0.03)

LIPID

(9.014)

100 / 4 (%) Prava(40) vs

Placebo

6,1 anos 19% (p=0.048)

4S

(4.444)

100 / 0 (%) Sinva(20-40)vs Place

5,4 anos 30%(p=0.024)

HPS

(20536)

65 / 16 (%) Sinva(40) vs

Placebo

5 anos 25%(p<0.0001

ASCOT-LLA

(10.305)

0 / 10 (%) Atorva(10) vs Placebo

3,3 anos 27%(p=0.0236

J Atheroscler Thromb, 2004;11:253-264

Redução do risco de AVCEstudo DAC/DCV Droga Seguim Red Risco

AVC

WOSCOPS

(6.595)

5 / 0 (%) Prava(40) vs

Placebo

4,9 anos 11% (NS)

CARE

(4.159)

100 / 0 (%) Prava(40) vs

Placebo

5 anos 31%(p=0.03)

LIPID

(9.014)

100 / 4 (%) Prava(40) vs

Placebo

6,1 anos 19% (p=0.048)

4S

(4.444)

100 / 0 (%) Sinva(20-40)vs Place

5,4 anos 30%(p=0.024)

HPS

(20536)

65 / 16 (%) Sinva(40) vs

Placebo

5 anos 25%(p<0.0001

ASCOT-LLA

(10.305)

0 / 10 (%) Atorva(10) vs Placebo

3,3 anos 27%(p=0.0236

J Atheroscler Thromb, 2004;11:253-264

IDEAL: níveis LDL-C

Baseline (mg/dL)

1 a (mg/dL)

5 a (mg/dL)

Sinvastatina 20 mg

121.4 102.0 99.8

Atorvastatina

80 mg

121.6 79.1 80.0

IDEAL: Desfechos Primários

Desfechos (%) Sinvastatina(n=4449)

Atorvastatina (n=4439)

HR P

Evento coronariano maior

10.4 9.3 0.89 0.07

•Morte CHD 4.0 3.9 0.99 0.90

•IM não-fatal 7.2 6.0 0.83 0.02

•Parada cardíaca Com resuscitação

0.2 NA NA

Thumbs up / Thumbs Down – Dec 15, 2005.

IDEAL: Desfechos Secundários

Desfechos (%) Sinvastatin (n=4449)

Atorvastatina(n=4439)

HR P

Qquer evento CHD 23.8 20.2 0.84 <0.001

•Revascularização coronariana

16.7 13.0 0.77 <0.001

•Hospitalização por angina instável

5.3 4.4 0.83 0.06

AVC fatal ou não-fatal

3.9 3.4 0.87 0.20

Evento cardiovascular maior

13.7 12.0 0.87 0.02

LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005

TNT: Níveis de LDL-C

LDL-C níveis Atorvastatina 10 mg (n=5006)

Atorvastatina 80 mg (n=4995)

Média baseline LDL colesterol (mg/dL)

98 97

Final LDL colesterol (mg/dL)

101 77

TNT: desfechos primários de eficácia

LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005

Desfechos Atorvastatina 10 mg (n=5006)

Atorvastatina 80 mg (n=4995)

Hazard ratio(95% CI)

p

•Ttl eventos cardiovasculares maiores(%)

10.9 8.7 0.78(0.69-0.89)

<0.001

•Morte por doença cardiológica coronariana(%)

2.5 2.0 0.80(0.61-1.03)

0.09

•IM não-fatal (%) 6.2 4.9 0.78(0.66-0.93)

0.004

•Resuscitação após PCR (%)

0.5 0.5 0.96(0.56-1.67)

0.89

•AVC Fatal ou não-fatal (%)

3.1 2.3 0.75(0.59-0.96)

0.02

A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on

Intravascular Ultrasound

(ASTEROID)

ASTEROID: desenho

•Novembro 2002 – outubro 2003: 507 pactes (selecionados no IVUS)•Todos os pacientes foram tratados com 40-mg/dia rosuvastatina•Sem grupo controle•Seguimento 24 m, no final reavaliados pelo IVUS•349 pactes foram avaliados na entrada e término por IVUS

JAMA 2006;295:1556.

ASTEROID:Média valores lipídios

Baseline

Após 24m

tto%mud*

Colesterol ttl (mg/dL) 204 133.8 –33.8

LDL-C (mg/dL) 130.4 60.8 –53.2

HDL-C (mg/dL) 43.1 49.0 +14.7

Triglicerídeos (mg/dL) 152.2 121.2 -14.5

LDL-C/HDL-C ratio 3.2 1.3 –58.5*p<0.001 para todas as comparações

JAMA 2006;295:1556.

ASTEROID: Conclusões• 40-mg/dia de rosuvastatina não previne somente a progressão da placa aterosclerótica, mas também causa a regressão

•Limitações:–População não era de alto risco(somente 13%

de diabéticos)

–Sem grupo controle

–Modificações mínimas

JAMA 2006;295:1556.

JUPITER trial

•Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) trial – Mais de 9000 pacientes – População de baixo risco– Estudo de Prevenção Primária– Proteína C-reativa (PCR) é um dos critérios de inclusão

•Resultados provavelmente dentro de 2 anos

Ridker PM et al. Circulation 2003;108:2292-2297

SPARCLE (Stroke Prevention by Agressive Reduction of Cholesterol

Levels)• Avaliar prospectivamente o efeito da

estatina na prevenção do AVC.

• n = 4732 pactes → 1-6 m do evento.

• 80 mg/dia de atorvastatina.

• Pacientes sem doença arterial coronariana prévia

LDL-C alvo em 5 anos

•Provavelmente

–População de alto-risco: 50 mg/dL

–População de baixo-risco: 75 mg/dL

Atividade antiplaquetária

BUMC PROCEEDINGS 2005;18:331-336

CHARISMA06

CARESS05

MATCH04

CREDO02

CURE01

CAPRIE96

Trials

Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic

Events(CAPRIE)

CaprieClopidogrel

75 mg/day

AAS 325mg

R Duplo-cego (n=19185)

9553 pactes

9546 pactes

Seguimento médio de 2 anos

Desfechos IAM, AVC , Morte vascular

Pactes com doença aterosclerótica

Lancet 1996; 348: 1329–1339.

CAPRIE: Eficácia Superior do Clopidogrel versus AAS

(n=19,185)

CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329–1339.

0

4

8

12

16

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Meses de seguimento

Tax

a cu

mu

lati

va d

e ev

ento

s (%

)

ASA

Clopidogrel

8.7%† RRR (p=0.043)

20

Pactes com AVC isq recente, IM recente ou DAP sintomática

CURE

CURE

N Engl J Med 2001;345(7):494-502

Desfechos Primários de eficácia

Endpoint Clopidogrel Placebo Risco relativo

p

Morte CV/IM/AVC 9.3% 11.4% 0.80 <0.001

Morte CV/IM/AVC/isquemia refratária

16.5% 18.8% 0.86 <0.001

The CURE investigators. N Engl J Med 2001;345(7):494-502

Risco de Sangramento- CURE

Endpoint Clopidogrel Placebo p

Sangramento Maior

3,7% 2,7% 0.001

Sangramento tratável

2,2% 1,8% 0.13

N Engl J Med 2001;345(7):494-502

Clopidogrel for the Reduction of Events During

Observation

(CREDO)

Jama 2002; 288: 2411-2420

CREDO

• Avaliar eficácia e segurança do clopidogrel em 1 ano de uso e com dose de ataque para eletiva angioplastia ( 3-24 antes)

• 2116 pactes• 300 mg Clopidogrel ou placebo(ataque) +

clopidogrel 75 mg/dia até 28° dia; todos receberam 81-325mg/dia de aspirina

• 1 ano: risco combinado de morte, IAM ou AVC 26,9% RRR (p=0.02)

• Sangramento: clopidogrel 8,8% X AAS 6,7%, p=0.07

Jama 2002; 288: 2411-2420

CURE e CREDO

Em pacientes com angina instável e após angioplastia+stent,

clopidogrel+aspirina foi mais efetivo do que aspirina sozinha.

CURE e CREDO

Em pacientes com angina instável e após angioplastia+stent,

clopidogrel+aspirina foi mais efetivo do que aspirina sozinha.

MATCH!

MATCH(Management of ATherothrombosis with Clopidogrel in

High-risk patients)

• Avaliar se a aspirina+clopidogrel reduz o risco de eventos vasculares isquêmicos recorrentes em pacientes de alto risco após AIT ou AVC isquêmico

• Avaliar risco de sangramento da terapia combinada

Match

Lancet. 2004;364:331-337

MATCH

Lancet. 2004;364:331-337

MATCH: resultados

Resultado Clopidogrel sozinho,n=3802, n (%)

Clopidogrel + aspirin, n=3797, n (%)

Desfecho primário

636 (16.7) 596 (15.7)

AVC 347 (9.1) 339 (8.9)

Morte 201 (5.3) 201 (5.3)

Sangto 49 (1.3) 96 (2.5)

Diener HC. 13th European Stroke Conference; May 12-15, 2004; Mannheim-Heidelberg, Germany.

Number of patients with bleeding events in

MATCH

Diener HC et al. Lancet 2004; 364: 331-337.

Outcome Aspirin plus clopidogrel (n=3759),n (%)

Placebo plus clopidogrel (n=3781),n (%)

Difference (%) between aspirin and placebo

p

Life-threatening bleeding

96 (3) 49 (1) 1.26 <0.0001

•Fatal bleeding 16 (<1) 11 (<1) 0.13

•Nonfatal bleeding 81 (2) 38 (1) 1.15

•Symptomatic intracranial hemorrhage*

40 (1) 25 (1) 0.40

•Primary intracranial hemorrhage

32 (1) 17 (<1) 0.40

Major bleeding 73 (2) 22 (1) 1.36 <0.0001

Minor bleeding 120 (3) 39 (1) 2.16 <0.0001

*All symptomatic (and thus primary) intracranial hemorrhages were life-threatening bleeds.

CARESS

• Avaliar eficácia do AAS+Clopidogrel, comparado com aspirina, na prevenção de embolização assintomática em pactes com estenose carotídea assintomática

• Estenose carotídea > 50%, sintomática

Circulation.2005; 11: 2233-2240

CARESS

Circulation.2005; 11: 2233-2240

Circulation 2005; 11: 2233-2240

CARESS: resultados Microembolias (MES)

Clopidogrel + aspirin

Aspirin Red Risco Relativo

p

MES presente dia 7 (% pactes)

43.8 72.7 39.8 0.005

MES presente dia 2 (% pactes)

56 74.1 24.4 0.065

Média frequência MES/h, dia 7

1.8 5.9 61.4 0.001

Média frequência MES/h, dia 2

3.3 9.5 61.6 <0.001

CHARISMA06

CARESS05

MATCH04

CREDO02

CURE01

CAPRIE96

Trials

Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and

Ischemic Stabilization, Management and Avoidance

(CHARISMA)Deepak L. Bhatt M.D., Keith A. A. Fox M.B.Ch.B., Werner Hacke M.D., Peter B.

Berger M.D., Henry R. Black M.D., William E. Boden M.D., Patrice Cacoub M.D., Eric A. Cohen M.D., Mark A. Creager M.D., J. Donald Easton M.D., Marcus D.

Flather M.D., Steven M. Haffner M.D., Christian W. Hamm M.D., Graeme J. Hankey M.D., S. Claiborne Johnston M.D., Koon-Hou Mak M.D., Jean-Louis Mas M.D.,

Gilles Montalescot M.D., Ph.D., Thomas A. Pearson M.D., P. Gabriel Steg M.D., Steven R. Steinhubl M.D., Michael A. Weber M.D., Danielle M. Brennan M.S., Liz

Fabry-Ribaudo M.S.N., R.N., Joan Booth R.N., Eric J. Topol M.D., on behalf of the CHARISMA Investigators

CHARISMA

* IM (fatal or não-fatal), AVC (fatal or não-fatal), ou morte cardiovascualar

Clopidogrel

75 mg/dia(n=7802)

Placebo 1 cp/dia (n=7801)

1-mês visita

Visita final

Pactes ≥ 45 anos com alto risco de eventos aterotrombóticos

R Tratamento duplo-cego para acima de 1040 eventos primários de eficácia*

AAS 75162 mg/dia

AAS 75162 mg/dia

(n=15603)

Visitas cada 6 meses3-meses visita

Bhatt DL et al. Am Heart J 2004; 148: 263–268.

Desfechos PrincipaisEficácia:• Ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos:

– IAM (Fatal or Não-fatal)

– AVC (Fatal or Não-fatal de qualquer etiologia)

– Morte cardiovascular

Segurança:• Sangramento severo (definição GUSTO 1), incluindo

sangramento fatal ou hemorragia intracraniana

Bhatt DL et al. Am Heart J 2004; 148: 263–268.1GUSTO Investigators. N Engl J Med 1993; 329: 673–682.

Desfechos SecundáriosPrincipal em Eficácia:• Primeira ocorrência de IAM (fatal ou não-fatal), AVC (fatal or não-

fatal), morte cardiovascular, ou hospitalização por UA, AIT ou revascularização

Outros desfechos de eficácia:• Componentes individuais dos desfechos primários e secundários

Outros desfechos de Segurança:• Sangramento fatal• Hemorragia intracraniana primária• Sangramento moderado (definição GUSTO) 1

Bhatt DL et al. Am Heart J 2004; 148: 263–268.1GUSTO Investigators. N Engl J Med 1993; 329: 673–682.

População Total: Resultados de Eficácia Primários e Secundários (IM/AVC/Morte CV/Hospitalização)

Clopidogrel Placebo+ ASA + ASA

Endpoint - N (%) (n=7802) (n=7801) RR (95% CI) p value

Endpoint Prim Eficácia 534 (6.8) 573 (7.3) 0.93 (0.83,1.05) 0.22

Mortalidade total 371 (4.8) 374 (4.8) 0.99 (0.86, 1.14) 0.90

Mortalidade Cardiovascular 238 (3.1) 229 (2.9) 1.04 (0.87, 1.25) 0.68

Infarto Miocardio (não-fatal)∆ 146 (1.9) 155 (2.0) 0.94 (0.75, 1.18) 0.59

AVC Isquêmico (não-fatal) 132 (1.7) 163 (2.1) 0.81 (0.64, 1.02) 0.07

AVC (não-fatal)∆ 150 (1.9) 189 (2.4) 0.79 (0.64, 0.98) 0.03

Endpoint secundário principal 1301 (16.7) 1395 (17.9) 0.92 (0.86, 0.995) 0.04

Hospitalização 866 (11.1) 957 (12.3) 0.90 (0.82, 0.98) 0.02

Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006.

Toda população: Desfecho de Eficácia Primário (IM, AVC, ou Morte CV)†

†Primeira ocorrência de IM, AVC, ou morte cardiovascular*Todos pacientes receberam AAS 75-162 mg/dia§Ocorreram somente 21 eventos primários de eficácia ao longo do seguimento (13 clopidogrel e 8 placebo)


Tax

a cu

mu

lati

va d

e ev

ento

s (%

)

0

2

4

6

8

Seguimento

0 6 12 18 24 30

Placebo + AAS* 7.3%

Clopidogrel + AAS*6.8%

RRR: 7.1% [95% CI: -4.5%, 17.5%]p=0.22

Subpopulação com Doença CV(DAC, DCV ou DAP): Desfecho primário de

eficácia (IM/AVCS/Morte CV )

*Todos os pactes receberam AAS 75-162 mg/dia

Clopidogrel +AAS*6.9%

Placebo + AAS* 7.9%

RRR: 12.5% [95% CI: 0.2%, 23.2%]p=0.046

Bhatt DL. Presented at ACC 2006.

N=12,153

PT

axa

de

des

fech

o p

rim

ário

(%

)

0

2

4

6

8

10

Seguimento

0 6 12 18 24 30

População Total: Desfecho Secundário de Eficácia (IM/AVC/Morte

CV/Hospitalização)†

Ocorreram omente 38 eventos de eficácia secundários (23 clopidogrel and 15 placebo)

Placebo + AAS*

17.9%

Clopidogrel + AAS*

16.7%

RRR: 7.7% [95% CI: 0.5%, 14.4%] p = 0.04

Tax

a cu

mu

lati

va d

e ev

ento

s (%

)

0

5

10

15

20

Seguimento 0 6 12 18 24 30


Subpopulação com Doença CV(DAC, DCV ou DAP): Desfecho secundário de

eficácia (IM/AVCS/Morte CV )


SeguimentoSeguimento

Tax

a d

e ev

ento

s C

um

ula

tiva

(%

)T

axa

de

even

tos

Cu

mu

lati

va (

%)

Placebo + AAS* 19.2%

Clopidogrel + AAS*17.6%

RRR: 9.5% [95% CI: 1.7%, 16.7%]P=0.02

00

22

44

66

88

1010

1212

1414

1616

1818

2020

00 66 1212 1818 2424 3030

N=12,153

Subpopulação com Múltiplos Fatores de Risco: Desfecho Primário de

eficácia (IM/AVC/Morte CV)

Placebo + AAA* 5.5%

Clopidogrel + AAA* 6.6%

RRR: -20% [95% CI: -58.8%, 9.3%]p=0.20


Tax

a d

e ev

ento

s p

rim

ário

s (%

)

0

2

4

6

8

10

Seguimento

0 6 12 18 24 30

SeguimentoSeguimento

Subpopulação com Múltiplos Fatores de Risco: Desfecho Secundário de eficácia

(IM/AVC/Morte CV)

Tax

a cu

mu

lati

va d

e ev

ento

s, (

%)

Tax

a cu

mu

lati

va d

e ev

ento

s, (

%)

Placebo + AAS* 13.3%

Clopidogrel + ASA*13.5%

RRR: -1.4% [95% CI: -22.2%, 15.9%]P=0.88


N=3284

00

22

44

66

88

1010

1212

1414

00 66 1212 1818 2424 3030

Implicações Clínicas Dupla antiagregação

• Na fase aguda, estudos prévios haviam demonstrado benefícios da dupla

antiagregação no período de 1 ano pós angioplastia e uso de stent

• Para pacientes estáveis, o estudo CHARISMA sugere efeitos diferenciais

na terapia dual a longo prazo conforme o tipo de paciente::

– NÃO Recomendado para Prevenção Primária

– Benefício na prevenção Secundária (CAD, CVD, or PAD)

• Morte CV/IM/AVC - 9 eventos prevenidos por 1000 pacientes

tratados

• Importante: 2 sangramentos severos GUSTO por 1000 pacientes

tratados

Prevenção Primária

• Recomendação do EUSI (European Stroke Initiative, 2003)

Terapia com estatinas

é recomendado

para pacientes de alto-risco

Nível I

Prevenção Secundária

• Recomendação do EUSI (European Stroke Initiative, 2003)

Terapia com estatinas

é recomendado

para todos os pacientes

Nível I

RRR 25%

Melhor???

Mensagem principal

Quanto menor o LDL-C,

MELHOR

OBRIGADA!

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Antiagregantes Plaquetários e Prevenção Secundária