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ANTIDOTES DES AOD CHEZ LES AGES :
SIMPLICITÉ DE LA RÉVERSION
SANS ÊTRE SIMPLISTE
I. ELALAMY
Service d’Hématologie Biologique
HOPITAL TENON – INSERM UMR S938 UPMC PARIS
Déclaration de relations professionnelles et liens d’intérêt
Bayer Healthcare, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo, Pfizer, Sanofi-Aventis
Stago, Werfen
NOUVEAU PROFIL DE L’ANTICOAGULANT
Bauer, Am J Hematol 87:S119, 2012
Caractéristiques AVK AOD
Délai d’action Lent Rapide
Posologie Variable Fixe
Polymorphisme Gque Oui Non
Interaction Alimentres Oui Non
Interactions Médicses Oui +++ Oui +
Demi-vie Longue Courte
Surveillance biolque Oui Non (pas nécessaire…
mais possible)
Antidote Oui? Non?
PRATIQUE CLINIQUE ET PARCOURS DE SOINS
Risques Prévisibles
Risques Imprévisibles
Fibrillation Atriale MTEV
Chirurgie Orthopédique
Thromboses ↓Hémorragies ↓
Tolérance
AccidentsHémorragie Majeure
Chirurgie Urgente
AOD : Anticoagulant à l’Optimisation Démontrée
HÉMORRAGIE : PATHOLOGIE MULTIFACTORIELLE
ContexteEnvironnement
traumatisme
chirurgie
geste invasif…
PatientComorbidités
cancer leucoaraiose
angiodysplasieHTA…
TraitementHémostase perturbée
AVKAODAINS…
CHIRURGIE URGENTE : NÉCESSITÉ FREQUENTE
Patients FA :
• Agés +++ Comorbidités +++• Risque de chute • Chirurgie urgente • 150 000 pts sous AC hospitalisés : 1 pt toutes les 4 min• 10 à 15% des pts sous AC nécessitent une chirurgie
ou un acte invasif dans l’année• Chutes : 1ère cause de décès accidentel chez les > 65 ans • 450 000 chutes/an chez les > 65 ans et 9000 décès/an• Fracture de hanche âge + Hgie = mortalité x 2 à 4
Agir rapidement et directement Améliorer le pronostic
GIHP Septembre 2015 HAS Mai 2010; Erin et al Arch Intern Med 2011; inpes Avril 2014
www.escardio.org/guidelines European Heart Journal - doi:10.1093/eurheartj/ehw 210
7
Management of bleeding in anticoagulated patients
NOAC
Minor
Moderate - Severe
Severe orlife-threatening
Patient with active bleeding
Compress bleeding sites mechanically
Assess haemodynamic status, blood pressure, basic coagulation parameters, blood count, and kidney function
Obtain anticoagulation history (last NOAC / VKA dose)
VKA
Delay VKA until INR <2 Delay NOAC for 1 dose or 1 day
Add symptomatic treatment:
Fluid replacementBlood transfusionTreat bleeding cause(e.g. gastroscopy)
Consider to addVitamin K (1–10 mg) i.v.
Add symptomatic treatment:
Fluid replacementBlood transfusionTreat bleeding cause(e.g. gastroscopy)
Consider to add oral charcoalif recently ingested NOAC
Consider PCC and FFP
Consider replacement of platelets where appropriate
Consider specific antidote, orPCC if no antidote available
Consider replacement of platelets where appropriate
Colmater… Corriger… Compenser… Contrôler…
INR 1,2
Intérêt de Vit K/PPSB en cas d’HIC sous AVK?
INR 3,7
La correction de l’INR n’est pas l’arrêt du saignement Facteurs non pronostiques : niveau d’INR à l’admission,
correction ± rapide de l’INR, progression ou non de l’hématome
Facteur pronostique indépendant : sévérité clinique à l’admission (score NIHSS ≥10)
(>75% de handicaps ou de décès à 3 mois)
De Lecinana MA et al. Thromb Haemost 2013
LA RÉALITÉ DE LA PRATIQUE CLINIQUE
Risques prévisibles
Risques imprévisibles Fibrillation
Atriale
Faits Avérés
Fortuits Accidents
Neutralisation : réversion ciblée…simple, rapide, durable…
STRATÉGIE DE DÉVELOPPEMENT D’ANTIDOTE
Siegal et Cuker Drug Discov Today 2014
Développement de l’agent de réversion spécifique
PREUVE DE
CONCEPT
2008
ETUDES PHASE I
ET
PRECLINIQUES
2009 2014
ACCORD
AGENCES
Oct-Nov 2015
ANSM : Autorisation
Temporaire
d’Utilisation (ATU)
de cohorte
Nov 2015/ Feb 2016
Dabigatran, Idarucizumab et Thrombine:Détournement d’Inhibiteur
Pollack et al. Thromb Haemost 2015
Thrombin
~37000 daltons
Idarucizumab (Fab)
~47800 daltons
Dabigatran
~500 daltons
Schiele F et al. Blood 2013
Affinité 350 x grande que celle du Dabigatranpour la Thrombine
Demi-vie 10 h
Catabolisme protéique puis élimination rénale
Fragment d’anticorps murin humanisé (Fab)
13
June 2015
Idarucizumab shows immediate, complete, and sustained reversal in healthy elderly subjects and those with mild or moderate renal impairment
13*CrCl ≥60–<90 mL/min; †CrCl ≥30–<60 mL/min; AE, adverse event; dTT, diluted thrombin timeGlund et al. ASH 2014; Glund et al. Lancet 2015; Glund et al. Thromb Haemost 2015
No serious drug-related AEs reported in total >200 volunteers
Moderate renal impairment†
65–80 years
Mild renal impairment*90
80
70
55
50
45
40
35
25
Minutes
30
24–2 0 120906030 20161284
85
75
65
60
Dabigatran Idarucizumab
dTT
(s)
Dabigatran etexilate 150 mg + idarucizumab 2 x 2.5 g
Dabigatran etexilate 220 mg + idarucizumab 5 g
Dabigatran etexilate 150 mg + idarucizumab 5 g
Time after end of infusion (h)
Normal upper reference limit Mean baseline
End of idarucizumab bolus (5-min infusion)
Glund et al AHA 2013 abst 17765
No Prothrombotic Effects in Healthy Volunteers
Pollack et al. Thromb Haemost 2015
Critère Principal
Réversion de l’activitéanticoagulante dabigatran
Critères secondaires
Tolérance et
Résultats cliniques
Groupe A: Saignement incontrôlé + traitement dabigatran
Groupe B: Chirurgie urgente ougeste invasif + traitement dabigatran
N=500
0–15 minutes 90 jours de suivi
0–24 heures
5 g idarucizumab(2 perfusions
consécutives de 2.5 g)
ArrivéeHôpital
Pre-2nd dose 2 h 4 h 12 h 24 h 30 d 90 dPre-1st dose 1 h
Échantillonssanguins~20 min
N=51
N=39
RE-VERSE AD : Etude de phase IIIREVERSible Effects of idarucizumab on Active Dabigatran
5 g idarucizumab(2 perfusions
consécutives de 2.5 g)
Etude de cohorte multicentrique, prospective, en cours500 patients inclus dans 400 centres et 38 pays.
Caractéristiques Groupe A Groupe B Total
Nombre n=51 n=39 N = 90
Indication du dabigatranPrévention dans la FA 47/51 39/39 86/90
Age median, Extrêmes (années)
77(48–93)
76 (56–93)
76.5 (48–93)
Clairance Creatinine mediane, Extrêmes (mL/min)
51.5(15.8–186.8)
60.1(11.5–171)
57.6 (11.5–186.8)
Délai de la dernière prise oralemedian (heures)
15.2 16.6 15.4
dTT élevé à l’admission 40/51 28/39 68/90
Pollack C et al. N Engl J Med . 2015
Caractéristiques des patients
Assay
upper limit
of normal
Temps de Thrombine Diluée
Idarucizumab
2x 2.5 g
dT
T (
s)
130
110
70
60
50
40
30
20
120
100
90
80
1h 2h 4h 12h 24hBaseline Between
vials
10–30
min
Temps post idarucizumab
Résultats : Critère Primaire des Groupes A et BRéversion de l’anticoagulation par idarucizumab
Pollack et al. NEJM 2015
Idarucizumab
2x 2.5 g
dT
T (
s)
130
110
70
60
50
40
30
20
120
100
90
80
1h 2h 4h 12h 24hBaseline Between
vials
10–30
min
Temps post idarucizumab
Temps de Thrombine Diluée
RE-VERSE AD™: Critères d’Efficacité des Groupes A et B
Pollack et al. N Engl J Med 2015
Normal haemostasis during surgery was reported in 92% of the patients that required surgery or invasive procedures
Normal intraoperative hemostasis was reported in 33/39 patients
Mildly or moderately abnormal hemostasis was reported in 2 patients and 1 patient, respectively.
RE-VERSE AD™: Mortalité dans les Groupes A et B
18 deaths overall +++
Mortality within 96 hours of
study enrolment appeared
to be related to the original
reason for emergency
admission to the hospital
All later events appeared to
be related to co-morbidities
Pollack et al. N Engl J Med 2015
RE-VERSE AD™: accidents thrombotiques
Thrombotic events reported in only five patients over a period of 90 days of follow up• 1 early event (DVT + PE) 2 days after idarucizumab
administration
• 4 events 7–26 days after idarucizumab administration
• DVT: 7 days
• DVT + PE + left atrial thrombus: 9 days
• MI: 13 days
• Ischaemic stroke: 26 days
• None of these 5 patients were receiving any antithrombotic therapy when the events occurred
These events reflect the underlying thromboembolic potential of these patients when not on anticoagulation therapy
Pollack et al. NEJM 2015
Ansell J Nature Medicine 2013
FXa Recombinant Humain servant de leurrePas d’activité catalytique (Ser 419=> Ala 419)
Pas de domaine Gla : sans activité procoagulante
ANNEXA STUDIES - RESULTS: PRIMARY END-POINT
Anti-Xa activity Reduction
92 ± 3% Andexanet
33 ± 6% placebo
p<0.001
Anti-Xa activity Reduction
97 ± 2% Andexanet
45±12% placebo
p<0.001
800 mg bolus + 8 mg/2h
400 mg bolus + 4 mg/2h
Siegal et al N Engl J Med 2015;373: 2413-2424
Restored Thrombin Generation
1193 ± 263 nM.min Andexanet
189 ± 185 nM.min placebo
p<0.001
Restored Thrombin Generation
1510± 345 nM.min Andexanet
264 ± 141 nM.min placebo
p<0.001
ANNEXA STUDIES - RESULTS: SECONDARY END-POINT
800 mg bolus + 8 mg/2h
400 mg bolus + 4 mg/2h
Siegal et al N Engl J Med 2015;373: 2413-2424
Crawley M et al Arterioscl Thromb Vasc Biol 2008; 28:233-242
EFFET PROCAGULANT : DETOURNEMENT DU TFPI?
ANNEXA-4 : PATIENT CHARACTERISTICS
Connolly et al N Engl J Med 2016
ANNEXA-4 : BLEEDING EPISODES CHARACTERISTICS
ANTI-Xa ACTIVITY AND PERCENT CHANGE FROM BASELINE
Connolly et al N Engl J Med 2016
Rivaroxaban n=26
ANTI-Xa ACTIVITY AND PERCENT CHANGE FROM BASELINE
Connolly et al N Engl J Med 2016
Apixaban n=20
HEMOSTATIC EFFICACY
Connolly et al N Engl J Med 2016
THROMBOSIS AND DEATH AT 30D
Connolly et al N Engl J Med 2016
Safety Population Efficacy Population
NOUVELLE ÈRE THÉRAPEUTIQUE
Praxbind®, premier agent de réversion spécifique d’un AOD
et seul disponible
1. Gestes invasifs non programmés ne pouvant être différés de plus de 8 heures :• Neurochirurgie• Chirurgie dans un contexte de sepsis• Chirurgie cardiaque• Chirurgie orthopédique à haut risque hémorragique• Chirurgie digestive à haut risque hémorragique (foie, rate)• Chirurgie vasculaire cervicale thoracique abdo-pelvienne• Polytraumatisme
2. Hémorragie menaçant le pronostic vital ou organe critique• Choc hémorragique• CNS hémorragique en neuroradiologie interventionnelle• Hémorragie majeure non accessible à geste d’hémostase• Hémorragie intracrânienne ou intraspinale• Hémorragie intraoculaire ou rétro-orbitaire
Indications plus détaillées dans ATU cohorte nov. 2015
Idarucizumab : Transparence mai 2016
1. Urgence chirurgicale ou procédures urgentes
2. En cas de saignements menaçant le pronostic vital ou incontrôlés.
• TQ (TP)
• TCA
• TT (Temps Thrombine)
• Anti-Xa spécifique
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
+ / - + - +
+ + / - - + / -
+++ - - -
- + + +
Gestion des AOD en urgences : apport de l’hémostase
TCA ou TQ allongés: - AOD présent - à quelle concentration ???
TCA ou TQ normaux: - concentrations nulles ou faible d’AODsi dabigatran, rivaroxaban, edoxaban
- non informatif si apixaban
TT ou anti-Xa : - détermination fiable des concentrations- disponibilité 24/7 ??? et BHN*
*BHN : bilan hors nomenclature
Hémorragie menaçantle pc vital ou fonctionnel et non contrôlable rapidement
Autres hémorragies gravessans menace vitale ou
fonctionnelle immédiate
non indiqué ou inefficace
réversion si > 50 ng/mlou TQ TCA allongés
ou insuffisance rénale
1. Idarucizumab si dabigatran
2. si non disponible ou xabansCCP : 50 UI/kg ouFEIBA : 30 - 50 UI/kg
si efficace ou siconcentration < 50 ng/ml
ou TQ TCA normaux
pas de réversion spécifique
Privilégiergeste d’hémostase
+ mesures non spécifiques
Gestion des situations d’urgences : hémorragies
Quelques soient concentrationsou tests d’hémostase
Hémorragie non grave : - traitement symptomatique ± saut de prise- discuter poursuite et posologie AOD (DDI, ClCr…)
Proposition non validées en cours de discussion
Gestion des AOD : gestes invasifs urgents
Risque hémorragique très élevé
neurochirurgie, chirurgie hépatosplénique
• Concentration ≥ 30 ng/ml• Insuffisance rénale
Idarucizumabou CCP/FEIBA
si indisponible ou Xabanspuis geste
Reporter etnouveau dosage
ou
PEC < 8 h PEC ≥ 8 h
Risque hémorragique élevé
MOS, péritonite…
• Concentration ≥ 50 ng/ml• Insuffisance rénale
Réaliser geste et si hémorragie idarucizumabou CCP/FEIBA
si indisponible ou Xabans
Reporter et nouveau dosage
ou
PEC < 8 h PEC ≥ 8 h
Risque hémorragique
• Faible
• Élevéet < 50 ng/ml
• Très élevéet < 30 ng/ml
Réaliser geste
Proposition non validées en cours de discussion
Indications de l’utilisation ou
non des antidotes
Levy et al, J Thromb Haemost, 2016
SSC de l’ISTH
Hémorragie menaçant le pronostic vital
Hémorragie dans organe critique
Hémorragie persistante, risque de
récidive élevé ( Clairance de la
molécule, surdosage)
Chirurgie urgente à haut risque
hémorragique
Chirurgie urgente et insuffisance rénale
aiguë
Gestion des AOD en situation d’urgenceMessages Clés
• Evaluation hospitalière
• Evaluation gravité hémorragie ou du risque hémorragique associé au geste invasif
• Nom de la molécule, indication, posologie, date dernière prise +++
• Estimation ClCr + tests d’hémostase + dosage spécifique (TT ou anti-Xa)
• Mesures non spécifiques : geste d’hémostase - compensation et réduction perte
• Utilisation optimale des stratégies de réversion en situation d’urgence
• guidelines adaptées localement / équipe multidisciplinaire
• - agent de réversion spécifique : idarucizumab 2 x 2,5 g
• - agents de réversion non-spécifiques : CCP 25-50 UI/kg
ou FEIBA 30-50 UI/kg
