Antidotos

XXIX CURSO DE TOXICOLOGIA BÁSICAXXIX CURSO DE TOXICOLOGIA BÁSICA

JUCELINO NERY DA CONCEIÇÃO FILHO

Coordenador de Apoio Diagnóstico e TerapêuticoFarmacêutico-Bioquímico

A N T Í D O T OA N T Í D O T O

Medicamento ou produto químico que age sobre o veneno, ou concomitantemente, opondo-se aos seus efeitos, através de

diferentes mecanismos.

CONCEITO:CONCEITO:

JUCELINO NERY DA CONCEIÇÃO FILHO - XXIX CURSO DE TOXICOLOGIA BÁSICA – Set 2009


• Antídoto universal: carvão ativado (30g), tanino (15g) e água (250mL). (desuso: tanino → hepatotoxicidade)

• Água albuminosa (1 clara de ovo em um copo de água): demulcente.

• Solução de iodo: trtm. intox. alcalóides. (desuso: tireotóxico)

• Leite:- inócuo- fator agravante- demulcente: irritantes não lesivos da mucosa digestiva

(amoníaco, iodo, produtos de piscina).

ANTÍDOTOS CLÁSSICOSANTÍDOTOS CLÁSSICOS



• Desinteresse das indústrias farmacêuticas;

• Dificuldade de obtenção no mercado;

• Arsenal reduzido X nº de venenos quase ilimitado:

PROBLEMÁTICA DOS ANTIDOTOSPROBLEMÁTICA DOS ANTIDOTOS


AntAntíídotos e Antagonistasdotos e AntagonistasANTÍDOTO

1. N-Acetilcisteína

2. Atropina3. Azul de Metileno

4. Biperideno

5. Deferoxamina6. Dimecaprol

7. EDTA cálcico

8. Etanol9. Flumazenil

10. Hidroxicobalamina

11. Hipossulfito de Sódio12. Naloxona

13. Nitrito de Sódio

14. Penicilamina15. Pralidoxima

16. Vitamina K (Fitomenadiona)

AGENTE TÓXICO

� Paracetamol

� Orgafosforados e carbamatos� Metahemoglobinizantes� Fenotiazínicos, butirofenonas, metoclopramida

� Ferro

� Metais (arsênio, ouro, mercúrio)

� Chumbo� Metanol e etilenoglicol

� Benzodiazepínicos

� Cianeto� Cianeto

� Opióides

� Cianeto� Metais

� Organofosforados

� CumarínicosJUCELINO NERY DA CONCEIÇÃO FILHO - XXIX CURSO DE TOXICOLOGIA BÁSICA – Set 2009

PROGNÓSTICO

• Exatidão do diagnóstico

• Rapidez e eficácia de condutas terapêuticas

MEDIDAS DE SUPORTE E MANUTENÇÃOMEDIDAS DE SUPORTE E MANUTENÇÃO- manutenção de permeabilidade de vias aéreas- FR; - FC; - PA; - T; - Eq. Hidro-eletr.

O uso dos antídotos não deve ser a primeira O uso dos antídotos não deve ser a primeira conduta adotada em pacientes intoxicados.conduta adotada em pacientes intoxicados.



VENENO

RINS

PULMÕES

BILE, SUOR, ETC.

ABSORÇÃO DISTRIBUIÇÃOBIOTRANSFORMAÇÃO

EXCREÇÃO

Utilização de antídotos específicos

• Precocidade do uso → resposta rápida e eficaz

TOXICOCINÉTICA


Conhecimento da natureza, toxicidade, eficácia e contra-indicações do antídoto.

AVALIAÇÃO DA NECESSIDADE DE SUA AVALIAÇÃO DA NECESSIDADE DE SUA INDICAÇÃOINDICAÇÃO

• Utilização correta

• Prevenção de possíveis riscos

• Adoção de precauções devidas


CLASSIFICAÇÃO DOS ANTÍDOTOSCLASSIFICAÇÃO DOS ANTÍDOTOS

De acordo com o seu mecanismo de ação:

A- De ação física de adsorção / absorção

B- De ação química

E- Antagonistas farmacológicos

D- Quelantes

C- Bloqueadores da ação farmacológica

F- Bloqueadores da biotransformação





Objetivo:

reduzir / impedir a absorção do agente tóxico pelo organismo

↓↓↓↓

formação de complexos ou através da ligação ao veneno.


-pó, finamente dividido, da polpa da madeira e submetido a processos especiais de ativação:

1 g apresenta mais de 1m2 de área adsorvente.

É fundamental que seja bem preparado e administrado precocemente.

1. Carvão ativado

A- De ação física de adsorção / absorção (cont.)


1. Carvão ativado (cont.)

Após períodos mais prolongados � redução do efeito protetor série de fatores relacionados ao paciente e à molécula tóxica.

- Uso: via oral ou sonda de lavagem;

- Suspensão aquosa (evitar formação de grumos).

- Capacidade de adsorver grande número de substâncias.



Não usar em intoxicações por:Não usar em intoxicações por:1. acetaminofen, quando tratada por acetilcisteína;2. ácidos ou bases cáusticas.

Não adsorve:Não adsorve:-metais -ácido bórico -sulfato ferroso-cianetos -metanol -acetona-malation -derivados de petróleo




O seu uso seriado (+ catártico salino) está indicado em ingestão de:

• fenobarbital

• carbamazepina

• ADT

• horm. tireoidianos

(recirculação entero-hepática)




Tempo de uso limitado a 48 horas →→→→ complicações:

• formação de concreções no intestino, levando à obstrução →→→→ perfuração de alça em áreas de pressão e isquemia;

• desidratação e distúrbios hidroeletrolíticos;

• complicações respiratórias decorrentes de aspiração pulmonar do conteúdo gástrico.




2. Bentonita e Terra Füller

São argilas de diferentes composições que absorvem óleos e gorduras, dificultando a sua absorção e aumentando a excreção intestinal.

Indicação: intoxicação por herbicidas. Ex.: Paraquat

Forma de administração:Forma de administração:

1 litro de suspensão a 30% , V.O. seguido de laxante salino.Repetir posteriormente, 200-300 ml da suspensão a cada 2

horas no 1o. dia e cada 4 horas no dia seguinte.



B- Antídotos de ação química



1. Azul da Prússia (Hexacianoferrato férrico de potássio)

Indicação: Intoxicação por tálio.

- Formação de quelato inabsorvível no intestino.

- Excreção fecal.

Forma de administração:

Via sonda duodenal em doses de 250 mg/Kg/24 horas, em 2-4 vezes, junto com manitol a 15%, até que os níveis urinários de tálio estejam abaixo de 0,5 mg/dia.


- Precipitação.

Forma de administração:

- Solução para lavagem gástrica:

80g em 1 litro de água.

2. Amido

Indicação: Intoxicação por iodo.






Antídotos para intoxicação cianídrica

•Nitritos: são usados nos E.U.A., Itália, Iugoslávia e Brasil.

•Ác. Etilenodiaminotetracético de cobalto (EDTA Co): Reino Unido, França e Áustria.

•4-dimethilaminofenol: Alemanha.

•Hidroxicobalamina: E.U.A., Alemanha, França e Brasil.

(BASKIN, S.I., BREWER, T.G. Medical aspects of chemical and biological warfare, 1997).

(BHATTACHARYA, R. ANTIDOTES TO CYANIDE POISONING: PRESENT STATUS. Indian Journal of Pharmacology 2000; 32: 94-101)

(ALESSANDRO, B. et al. The comprehensive medical preparedness in chemical emergencies: 'the chain of chemical survival'. EuropeanJournal of Emergency Medicine. 15(2):110-118, April 2008.)



O cianeto �� fixação ao Fe3+ (férrico) de enzimas respiratórias celulares (citocromo-oxidase)

↓↓↓↓

hipóxia citotóxica.

Indicação: Intoxicação cianídrica.

1. Nitrito de amila / Nitrito de sódio / Tiossulfato de sódio


A – Vasodilatação

B – Metahemoglobinemia

C – Formação de tiocianato

C- Bloqueadores da ação farmacológica (cont.)



- Ação metahemoglobinizante.

HbFe++ + NO2- � HbFe+++

A metahemoglobina formada compete com a citocromo-oxidase (Cit-Fe +++ ) pelo íon cianeto (CN-) formando a cianometahemoglobina (HbFeCN).

HbFe+++ + CN - � HbFeCN + Cit-Fe+++




Na2S2O3 + CN -Rodanese

→→→→←←←←

SCN-oxidase

SCN - Tiocianato: relativamente atóxico. Excretado na urina.

Reação final lentamente reversível →→→→ os sintomas às vezes reaparecem após o tratamento inicial.

Quando do reaparecimento dos sintomas, o processo de tratamento deve ser repetido em doses fracionadas.

↑↑↑↑ grau de grau de metahemoglobinametahemoglobina (>30%) (>30%) →→→→→→→→ azul de metilenoazul de metileno


- Formação de tiocianato:



2. 4-DMAP (4-Dimetilaminofenol)

� Alternativa para o tratamento da intoxicação pelo cianeto;

� Oxida a hemoglobina a mHb;

� Uso I.V., associado ao tiossulfato de sódio;

� Extraordinariamente ativo na rápida destruição da ligação entre os íons cianeto e o ferro da citocromo-oxidase;

� Apresenta baixa toxicidade e é facilmente excretado do organismo.



� Alguns relatos clínicos afirmam ser aparentemente satisfatório no tratamento da intoxicação cianídrica.

� Combina-se com o íon cianeto formando cianocobalamina(forma ativa da vitamina B12), atóxica, que é excretada pela urina.

� Dose: 15 a 25 mg, via E.V.


3. Hidroxicobalamina (Vitamina B12)


�Associado à hidroxicobalamina no tratamento das intoxicações por cianeto;

�Mais seguro que a combinação de nitrito de sódio / tiossulfato de sódio;

�Forma complexos relativamente pouco tóxicos com o CN-,

que são rapidamente eliminados na urina;

�Não comercializado no Brasil.


4. Edetato de cobalto (Kelocyanor®)


� Disponível nos E.U.A. desde 1986;

� Não comercializado no Brasil;

� Indicação: intoxicação por digitálicos ( ↑ afinidade destes pelo Ac do que pelos sítios de ligação tecidual);

� Obtido de anticorpos específicos submetidos à digestão com papaína;

� O complexo formado é eliminado pela urina.


5. Fragmento Fab-antidigoxina (Digibind®)


6. Oximas

• Indicação: intoxicação por inseticidas organofosforados;

• Reativa a ChE de modo muito mais rápido que a regeneração espontânea por hidrólise;

• A velocidade de reativação depende do tipo de fosforado responsável pela intoxicação;

• A enzima bloqueada é regenerada pelas oximas.

• Disponibilidade no mercado nacional: Contrathion®



• A administração deve ser precoce e, de preferência, após as doses iniciais de atropina;

• A primeira dose para adultos é de 200-400 mg lentamente (I.V.);

(Injeção muito rápida pode determinar fraqueza, distúrbios visuais, cefaléia, náuseas e taquicardia)

• A seguir, 200-400 mg em infusão contínua, até atingir um máximo de 1-2 g nas primeiras 24 horas.


6. Oximas


• Doses excessivas podem ter um efeito inibidor da colinesterase.

• As doses pediátricas não estão bem definidas. Sugere-se 20-40 mg/Kg, por via intravenosa, repetidas várias vezes, sem ultrapassar as doses de adultos.

• As oximas se combinam com o átomo de fósforo eletrolítico formando um complexo oxima-fosforado que é liberado, deixando a colinesterase regenerada.


6. Oximas


Indicados em metahemoglobinemia tóxica produzida por:

- anilina e derivados

- sulfona

- fenazopiridina (Pyridium ®)

- nitratos e nitritos


7. Azul de metileno e Vitamina C


Provocam, como redutores, regeneração do ferro férrico (Fe+++) em ferroso (Fe++)




•O azul de metileno é convertido em leucoazul de metileno, produzindo uma coloração azul-esverdeada na urina e nas fezes.

•A administração de doses excessivas ou em pacientes com deficiência de G-6-PD pode provocar metahemoglobinemia ou anemia hemolítica.

•A sua administração por via oral produz distúrbios gástricos e por via subcutânea pode provocar necrose no local.

•A vitamina C auxilia a ação do azul de metileno.




•É usado na dose de 1 a 2mg/Kg em infusão venosa lenta (cinco minutos), com SF 0,9%;

•Pode ser repetido de 12 em 12 horas (se necessário);

•A administração de altas doses / infusão rápida � náusea, hipertensão, disúria, dor retroesternal, taquicardia e ansiedade.




DD-- QuelantesQuelantes


• Antagonistas dos metais pesados: substâncias que têm a propriedade de se ligar a metais prevenindo ou revertendoa ligação com moléculas celulares.

• Quelação: formação de complexos químicos estáveis em anel, a partir da ligação de elétrons do metal com par de elétrons do composto orgânico.

D - Quelantes


� Eficaz;

� Forma com metais polivalentes: compostos rapidamente solúveis, praticamente não ionizados e não tóxicos.

� Sua utilidade como antídoto é limitada àqueles metais que são ligados mais fortemente que o cálcio.

� Uso: sob a forma de um quelato de cálcio, no sentido de prevenir a rápida remoção do cálcio orgânico.

D - Quelantes

1 - Edetato de cálcio (EDTA-Ca)


• Formam compostos com o edetato que não podem ser deslocados pelo cálcio:

Pb

Fe

Zn

Mn

Be

• É administrado por E.V.

• Não disponível no Brasil.

1 - Edetato de cálcio (EDTA-Ca) - (cont.)

D - Quelantes


• Indicação: intoxicação por chumbo e urânio.

• Administrado por via E.V.;

• Desvantagem: seqüestra Ca;

• Em encefalopatia saturnina: uso associado ao BAL e penicilamina, por via IM;

• Obtido por manipulação.

2 - Edetato de sódio (EDTA-Na)

D - Quelantes


3 - Deferoxamina (Desferal®)

• Utilizado na intoxicação pelo ferro.

• Quela o íon ferroso � complexo quelador-ferro (eliminado pela urina: coloração avermelhada);

(Persistência da cor � necessidade de se continuar o tratamento)

• Uso: administrado em pacientes sintomáticos com níveis de ferro sanguíneo superiores a 350 mcg/dl.

• Via de administração: IV*/IM quando os níveis forem superiores a 500 mcg/dl.

* Preferencialmente.

D - Quelantes

Sua propriedade quelante se deve aos grupos NH2 e SH que apresenta.

• É absorvida por V.O., atingindo cc. sanguíneas máximas em 1-2 horas.

• Metabolizada no fígado e excretada pela urina.

Penicilamina

4 - Penicilamina (Cuprimine®, Depen® (USA e Canadá))

D - Quelantes


• Indicação: intoxicações por metais pesados, particularmente o cobre.

• Uso V.O., de preferência em jejum para evitar interferência de outros metais da dieta.

•Dose média recomendada:- para crianças: 20 a 40 mg/Kg/dia- para adultos : 250 mg - 4 x /dia.

4 - Penicilamina (Cont.)

D - Quelantes


5. Dimercaprol (2,3-dimercaptopropanol; BAL)

BAL: British Anti-Lewisite

•Agente quelador que apresenta dois grupos sulfidrila que competem com os grupos sulfidrila das enzimas e proteínas teciduais na combinação com metais.

D - Quelantes

•Não age em certas intoxicações como as por urânio, pois este metal não afeta enzimas contendo radicais sulfidrila.

•Medicamento de escolha no tratamento da intoxicação por arsênio e ouro.

•Relativa eficácia no tratamento da intoxicação por antimônio, cromo, níquel e tungstênio.

•Apresenta efeitos discutíveis ou contraditórios na intoxicação por tálio, mercuriais ou bismuto.

5. Dimercaprol (cont.)

D - Quelantes


• Deve ser administrado por via intra-muscular profunda.

• Dose usualmente recomendada: 2,5 mg / Kg / dose

1º DIA : de 6/6 horas

2º e 3º DIAS: de 8/8 horas

4º e 5º DIAS: de 12/12 horas

6º ao 10º DIA: de 24/24 horas

Via I.M. profunda, alternando os locais da aplicação

D - Quelantes



• Náuseas; vômitos; dores abdominais; rinorréia; lacrimejamento; salivação; sensação de queimação na boca, lábios e garganta; cefaléia e ansiedade;

• Hipertensão e taquicardia são comuns;

• Crianças: hipertermia após a 2a. ou 3a. dose e persistir durante todo o tratamento.

• O BAL é também nefrotóxico � necrose tubular e insuficiência renal aguda.

EFEITOS COLATERAIS:

O dimercaprol não deve ser utilizado na intoxicação por ferro ou selênio, pois o complexo formado é mais tóxicomais tóxico que o próprio metal.

D - Quelantes


EE-- Antagonistas farmacológicosAntagonistas farmacológicos


E- Antagonistas Farmacológicos

Os antídotos que agem por antagonismo farmacológico têm o seu ponto de ação nos receptores em que age o veneno.

Nestes locais, a ação do veneno é diminuída ou anulada por um antagonista. Ocorre, então, diminuição do efeitoprovocado por uma dose tóxica.


-- Indicação: Indicação: intoxicação por benzodiazepínicos.

- Antagonista altamente específico;

- Exerce seus efeitos por interação competitiva nos sítios receptores dos Bzd;

- Administração I.V.;

- Meia-vida < 1 hora.


1. Flumazenil (Lanexat ® )


• Dose inicial: 0,2-0,3 mg I.V. em 15 segundos.

• Repetir com intervalos de 1 minuto, até obtenção do grau desejável de consciência ou até um total de 2 mg.


1. Flumazenil (Lanexat ® ) – cont.

0,3 mg

0,3 mg

0,3 mg

0,3 mg

0,3 mg

2,0 mg

1 minuto 1 minuto 1 minuto 1 minuto 1 minuto ...

15 seg

15 seg

15 seg

15 seg

15 seg

dose máxima


• Em adultos, com intoxicação diazepínicaconfirmada, pode-se administrar dose inicial de 1 mg seguida, se necessário, por infusão contínua de 0,5mg / hora diluída em soro glicosado a 5% ou soro fisiológico.


1. Flumazenil (Lanexat ® ) – cont.


• Indicação: intoxicação por organofosforados.

• Utilizada em altas doses;

• Antagoniza as ações da ACh em excesso provocada pela inativação da colinesterase.


2. Atropina


O sulfato de atropina inibe a ação da acetilcolina sobre o órgão efetor por um mecanismo de competição, pois ambos apresentam uma configuração química semelhante.


2. Atropina (cont.)


- Administração:

• 1 a 4 mg, I.V., c/ intervalos curtos (15 a 30 min);

• monitorização da FC, até surgirem sinais de atropinização.

- Manutenção: de acordo com o quadro clínico e/ou resposta terapêutica , observando-se as limitações, principalmente decorrentes do aumento excessivo da FC.


2. Atropina (cont.)


• Indicação: intoxicação por opiáceos / opióides;

• Ação antagonista nos 3 principais receptores envolvidos na intoxicação;

• Desloca os opióides dos seus sítios receptores se ligandoa eles imediatamente.

• Administração: I.V.* dentro de 1 a 2 minutos � surgem os primeiros efeitos.

*Preferencialmente.


3. Naloxona (Narcan®)


• Indicação: Medicamento de escolha , devendo ser aplicado inicialmente em grandes doses, podendo chegar até 150mg por via I.V. e a seguir em doses menores até normalização do TP.

Promove a síntese hepática da protrombina.


4. Fitomenadiona (Vitamina K, Kanakion®)


• Indicações:

- reações extra-piramidais por:

• fenotiazínicos (ex.: clorpromazina)

• butirofenonas (ex.: haloperidol)

• metoclopramida

• reserpina.

• Mecanismo de ação: modo específico desconhecido.


5. Biperideno (Akineton®)

- bloqueia parcialmente receptores colinérgicos centrais, no corpo estriado, ajudando no balanço da atividade

colinérgica e dopaminérgica nos gânglios basais.

FF-- Bloqueadores da Bloqueadores da biotransformaçãobiotransformação


• Indicação: intoxicação por etilenoglicol e metanol.

• Usado por via I.V. em solução a 5%;

• A ou por via venosa em

• Alternativamente, por V.O. (sob forma de bebida alcoólica);

• A álcool desidrogenase é responsável pela oxidação do metanol assim como também do álcool etílico, sendo que a administração deste na intoxicação impede a transformação do primeiro em metabólitos mais tóxicos.

• Como a metabolização do metanol é muito lenta (cerca de 1/7 do tempo da do álcool etílico), o antídoto deve ser administradopor vários dias.


1. Álcool etílico (Etanol)

• Indicação: intoxicações por paracetamol.

• Interfere no metabolismo do paracetamol através do glutation.

• Poupa o glutation (substituindo-o);

• Previne a formação de metabólitos tóxicos do paracetamol;

• Previne a necrose do hepatócito, principal efeito tóxico do antitérmico.

• Uso V.O. ou I.V.


2. n-Acetilcisteína (Fluimucil®)


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