Antihipertensivos

______________________________________________________________________________________ UFPR – Química Medicinal Farmacêutica 1 de 10

Universidade Federal do Paraná Setor de Ciências da Saúde Curso de Farmácia Disciplina de Química Medicinal Farmacêutica

AGENTES DIURÉTICOS, INIBIDORES DA ECA E OUTROS ANTI-HIPERTENSIVOS

Anti-Hipertensivos Conceito: São fármacos usados no tratamento da hipertensão.

Hipertensão: Condição na qual a pressão sistólica excede 160 mmHg ou a pressão diastólica excede 95 mmHg.

Efeitos adversos: letargia, fraqueza e hipotensão ortostática.

Usado muitas vezes em associação.

Diuréticos Conceito: São substâncias que aumentam a velocidade de formação da urina. Aumentam a

excreção de eletrólitos (especialmente íons sódio e cloreto) e água, a partir do corpo. Com isto, diminuem o volume dos fluidos corporais.

Usados no tratamento de condições edematosas (ex: insuficiência cardíaca congestiva, síndrome nefrótica, doenças do fígado crônicas) e controle da hipertensão. Também: hipercalcemia, diabetes insipidus, hiperaldosteronismo primário e glaucoma.

Alvo dos diuréticos: rim (néfrons: ~ 1 milhão em cada rim)

Figura 1: O néfron.


Glomérulo: filtração do sangue (~1200 mL de sangue passa por minuto através dos dois rins e chega no nefron pelas arteríolas aferentes. Cerca de 20% do sangue que chega ao glomérulo é filtrado para a cápsula de Bowman. A velocidade de filtração glomerular é de 125 mL/minuto). Túbulo contorcido proximal: reabsorção de glicose, fosfato, sódio, bicarbonato, aminoácidos, água, etc. Formação de bicarbonato pela enzima anidrase carbônica (presente nas células tubulares proximais):

H2O CO2 H2CO3 HCO3-

H+

anidrasecarbônica

+ +

reabsorvido Alça de Henle: reabsorção principalmente de água (parte descendente), e no final (parte ascendente), sódio, potássio e cloreto (sistema co-transportador Na+/K+/2 Cl-). Túbulo contorcido distal: ação de hormônios (aldosterona), levando a retenção de sódio, cloreto e água e aumenta a excreção de potássio e H+.

OHC

O

HO

OHO

Aldosterona

No final, são excretados cerca de 2% do filtrado glomerular (urina). Classes de diuréticos:

a) Diuréticos osmóticos

Isossorbida

O

O

H

OH

OH

H

SorbitolManitol

CH2OH

CH2OH

OHH

HHO

OHH

OHH

CH2OH

CH2OH

HHO

HHO

OHH

OHH

Sítio de ação: Túbulo proximal alça de Henle e túbulo coletor. Mecanismo de ação: Exerce efeito osmótico, diminuindo a reabsorção de sódio e água (túbulo proximal); aumenta o fluxo sanguíneo medular para diminuir a hipertonicidade e reduzir a reabsorção de sódio e água (alça de Henle); diminui a reabsorção de sódio e água devido a reduzida hipertonicidade medular e elevado fluxo urinário (túbulo coletor). Usos: Profilaxia da insuficiência renal aguda por cirurgias ou hemorragia severa.


b) Inibidores da anidrase carbônica

N N

SCH3COHN SO2NH2

N N

SCH3CON SO2NH2

CH3

S

NO

SO2NH2

Cl

Cl

H2NO2S SO2NH2Acetazolamida

MetazolamidaEtoxzolamida

Diclorfenamida

SO2NH2H2NO2S

Cl NH2

Cloraminofenamida

Sítio de ação: Túbulo contorcido proximal. Mecanismo de ação: Inibe a anidrase carbônica renal, diminuindo a reabsorção de bicarbonato de sódio.

O C O

O H

H

enzima

O S N

O

H

R

H

enzima

Relação estrutura-atividade:

1. Derivados sulfonamídicos não substituídos: Ativos: RSO2NH2 Inativos: RSO2NHR’, RSO2NR’R”

2. O anel R pode ser substituído por um outro heterocíclico (acetazolamida, metazolamida). 3. O anel R pode ser do tipo meta-dissulfamoilbenzeno, com substituintes nas seguintes

posições:

um grupo amino (NH2) aumenta a

atividade salurética, mas diminui a atividade inibidora de anidrase carbônica

um grupo sulfonamido não substituído

(SO2NH2), podendo ser trocado por

um grupo eletrofílico similar (carboxila, carbamoila, etc), que pode aumentar a potência diurética enquanto diminui a atividade inibidora de anidrase carbônica

atividade diurética máxima é observada quando esta posição

contém Cl-, Br-, CF3- ou NO2

-

um grupo sulfonamido não substituído

(SO2NH2)

Ex: diclorfenamida, cloraminofenamida. Usos: glaucoma (acetazolamida pode provocar acidose sistêmica).


c) Tiazidas e derivados

Cl

NH

SO2NH2

OH

O Clortalidona

N

NHS

Cl

H2NO2SO O

H

HidroclortiazidaClortiazida

N

NHS

Cl

H2NO2SO O

Sítio de ação: Porção cortical do ramo ascendente da alça de Henle e túbulo distal. Mecanismo de ação: (?) Inibe a reabsorção de cloreto de sódio. Relação estrutura-atividade (tiazidas):

N

SNH

R

H2NO2S

O O

R1

1 2

34

65

7

8

NH

S

R

H2NO2S

O O

R1

R2

1 2

34

65

7

8

1. Substituintes na posição 2: H ou CH3. 2. Posição 3: relacionada com a duração e potência do fármaco. 3. Hidrogenação da dupla C3=C4 e dióxido em 1: aumento de 3 a 10 vezes a potência. 4. Substituintes em 4, 5 e 6: diminuem a diurese. 5. Substituintes em 6 com grupo retirador de elétrons (Cl-, Br- CF3

- NO2-): essencial para a

atividade. 6. Grupo sulfonamido em 7: essencial para a atividade.

Usos: edema, descompensação cardíaca e doenças hepáticas e renais, hipertensão.

d) Diuréticos de alça

Furosemida

H2NO2S

Cl

COOH

N

H

O

Bumetanida

H2NO2S

O

COOH

C6H5

NH

Sítio de ação: Ramo ascendente da alça de Henle. Mecanismo de ação: Inibe o sistema co-transportador Na+/K+/2 Cl-. São os mais potentes diuréticos. O grupo COOH (COO-) competem com o Cl- no sistema de transporte. Relação estrutura-atividade:

1. Substituintes na posição 1: deve ser ácido (aumenta a diurese). 2. Posição 4: grupo retirador de elétrons. 3. Posição 5: grupo sulfonamido (grupo farmacofórico).

Usos: furosemida edemas e hipertensão. Outros: piretanida, ácido etacrínico (derivado do ácido fenoxiacético).

2

1

2

1

3


e) Poupadores de potássio

O

SO CH3

O

O

Espironolactona

N

N N

N

H2N

NH2

NH2

Triamtereno

N

NCl

H2N NH2

NH

O

NH2

O

Amilorida

Sítio de ação: Túbulo distal e ducto coletor. Mecanismo de ação:

Espironolactona Inibe a reabsorção de sódio e água e a eliminação de potássio, devido ao antagonismo competitivo com a aldosterona (geralmente usada em associação a um diurético de alça);

Triantereno e amilorida Bloqueia a recaptação de sódio pela membrana luminal e a excreção de potássio (mecanismo diferente da espironolactona). Usos: hipertensão (efeitos colaterais: hipercalemia devido ao efeito poupador de potássio).

Inibidores da ECA (enzima conversora de angiotensina) Conceito: São substâncias que inibem a conversão da angiotensina I em angiotensina II, pela

inibição da enzima conversora de angiotensina (ECA).

O sistema renina-angiotensina é uma cascata proteolítica que é encontrada no sistema circulatório e exerce um papel importante na regulação da pressão sangüínea e no balanço de eletrólitos. A enzima renina é altamente específica e converte o angiotensinogênio em angiotensina I; esta é posteriormente convertida em angiotensina II pela enzima conversora de angiotensina (ECA). A angiotensina II é um vasopressor octapeptídico que se liga ao seu receptor para regular a pressão sangüínea. A ECA também impede a ação de um potente vasodilatador, a bradicinina (Figura 2).

Angiotensinogênio

renina

Angiotensina I

Angiotensina II

Bradicinina

Vasodilatação

Produtos inativos

Vasoconstrição Liberação de aldosterona

Retenção de Na+ e H2O

ELEVAÇÃO DA PRESSÃO ARTERIAL

ECA

Figura 2: Sistema renina-angiotensina


angiotensinogênio .................................................................. NH 2 -1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-R

renina (1)

angiotensina I ...................................................................... NH 2 -1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-COOH (decapeptídeo)

des-Asp-angiotensina I ......... NH 2 -2-3-4-5-6-7-8-9-10-COOH

angiotensina II ........................................................................ NH 2 -1-2-3-4-5-6-7-8-COOH

(nonapeotídeo)

(octapeptídeo)

enzima conversora de angiotensina (2)

amino- peptidase (3)

angiotensina III ......................................................................... NH 2 -2-3-4-5-6-7-8-COOH

(heptapeptídeo)

angiotensinases (4)

fragmentos peptídicos inativos

(1)

(3)

(3)

(3)

(2)

1 – ácido aspártico 2 – arginina 3 – valina

4 – tirosina 5 – isoleucina

6 – histidina 7 – prolina

8 – fenilalanina 9 – histidina 10 – leucina

Figura 3: Formação e destruição da angiotensina. Fármacos inibidores da ECA:

CHS

O COOHCNH

O COOH

Ph

COC2H5O

Captopril Enalapril Mecanismo de ação ao nível molecular:

ArgTyrGlu

+HNu

Zn2+

-

CNH C

NO

C O

O

O

RC(O)N

HSC

NO

C O

O

ArgTyrGlu

+HNu

Zn2+

-

Figura 4: Substrato tripeptídico no sítio ativo da ECA (segundo pesquisadores do Squibb Institute for Medical Research).

Figura 5: Interação do captopril com o sítio ativo da ECA.

Outros: lisinopril, benazepril, fosinopril, cilazapril, ramipril, quinapril, perindopril, trandolapril, delapril.


Bloqueadores dos receptores AT1 da angiotensina II Conceito: São substâncias que bloqueiam de forma competitiva os receptores do peptídeo angiotensina II, inibindo a resposta deste receptor.

Losartan

N

NNH

N

N

N

CH3

OH

Cl Mecanismo de ação: Bloqueia os receptores AT1 da angiotensina II, inibindo a ação do eixo da renina. O mensageiro final do eixo renina-angiotensina é a angiotensina II, que ligando-se ao receptor AT1 causa vasoconstrição e retenção hídrica, ambos levando ao aumento da pressão arterial. O bloqueio do receptor AT1 resulta na redução da pressão arterial e nos efeitos benéficos na ICC. Portanto os efeitos são similares aos inibidores da enzima conversora, com as vantagens de não atuar sobre a bradicinina e de atuar sobre o ponto final do eixo renina angiotensina e, portanto, sobre a angiotensina II resultante das vias não dependentes da enzima conversora.

Figura 6: Principais pontos de interação do losartan com o receptor de angiotensina II. Usos: Controle da hipertensão e na insuficiência cardíaca, como substitutos dos inibidores da

ECA, nos pacientes com indicação de uso dessa droga, mas com intolerância devido efeitos colaterais.

Fármacos: losartan, valsartan, irbesartana, candersartan.

Bloqueadores dos canais de cálcio

Conceito: São substâncias que inibem o influxo de cálcio (Ca++) nas células miocárdicas e leito

vascular arterial, levando a vasodilatação, e conseqüente diminuição da pressão arterial (efeito inotrópico negativo).

Valsartan


Células miocárdicas (músculo estriado cardíaco): o cálcio entra na célula e se liga à troponina, inibindo-a. A troponina é um supressor natural do processo contrátil. Uma vez a troponina removida, actina e miosina podem interagir para produzir a resposta contrátil.

Células vasculares (músculos lisos): o cálcio liga-se à calmodulina, uma proteína intracelular específica, para formar um complexo que inicia o processo de contração vascular.

ContraçãoSecreçãoMetabolismoCrescimentoExcitabilidade

Complexo Ca-receptor

[Ca++

]

[Ca++

] + Receptor

Trans 2

Trans 1

Fatores de crescimento

Hormônios

Transmissores

Despolarização

EfeitoSistema de segundo mensageiroTransduçãoEstímulo

Figura 6: Resumo dos principais componentes da via do cálcio. Existem dois mecanismos de transdução principais para traduzir os sinais externos tais como despolarização da membrana (Trans 1) ou sinais químicos (Trans 2) que levam ao aumento do cálcio intracelular. O cálcio usa receptores intracelulares tais como a calmodulina para gerar uma variedade de efeitos celulares.

Usos: Controle da hipertensão, no tratamento da angina e arritmias cardíacas. Classes: Diidropiridinas: nifedipina, nitrendipina, isradipina, amlodipina, felodipina, nisoldipina, lacidipina, lercanidipina Fenilalquilamina: verapamil Benzotiazepina: diltiazem

N

NO2H

H3CO2C CO2CH3

CH3H3C

H

Nifedipina

N

HH3CO2C CO2CH2CH2N(CH3)CH2

CH3H3C

H

NO2

C6H5

Nicardipina

S

NO

O

NCH3CH3

C

O

CH3

H

H

Diltiazem

CH3O

CH3O

N

CH3 CN

CH3

CH3

OCH3

OCH3

Verapamil


Agentes anti-adrenérgicos

1. Agentes bloqueadores 1-adrenérgicos

N

N

H

Tolazolina

N

N

N

N

O

O

NH2

CH3O

CH3O

Prazosina

N

N

N H N H 2

Hidralazina

2. Agentes bloqueadores 1-adrenérgicos

O CH2 CH

OH

CH2 NH CH(CH3)2

Propranolol

O H

O N

H H O

H O N a d o l o l

O H

O N

H

N H 2

O

Atenolol

3. Agentes bloqueadores de neurônios adrenérgicos

Guanetidina

N CH2 NH2

NH

CNHCH2

4. Inibidores da captação vesicular da NE

Reserpina

OCH3

OCH3

OCH3

H

HH

C

NN

OCH3

O

O

H

H3CO

O

H3CO

Guanetidina 5. Inibidores da biossíntese da NE

-metildopa

COOHHO

HONH2

CH3


6. Agonista 2

NH

N

NH

Cl

Cl

Clonidina (agonista 2 no SNC)

N

Cl

Cl

NH2

NH

Guanabenzo

Cl

ClO

NH NH2

NH

Guanfacina -metildopa

COOHHO

HONH2

CH3

Agentes vasodilatadores

Minoxidil

N

N

N H 2

N H 2

O -

N

+

O

Diazóxido

CH3

SNH

N

Cl

O

Nitroprussiato de sódio

. 2 Na+

2-

Fe

CNCN

CN

NC

ON CN

Minoxidil: Mais potente vasodilatador de uso oral no tratamento da hipertensão arterial grave e/ou malígna. Age diretamente na musculatura lisa vascular, com discreta inibição da função dos

nervos simpáticos ( 1). Diazóxido: Tiazida não-diurética, com potente ação vasodilatadora direta nas arteríolas. Ação semelhante à hidralazina e do minoxidil. Nitroprussiato de sódio: (nitrosilpentacianoferrato dissódico) Vasodilatador potente, principalmente empregado em emergências hipertensivas e indução de hipotensão controlada para determinados procedimentos cirúrgicos. Tem início de ação imediata. Diferente da hidralazina, minoxidil e diazóxido, o nitroprussiato produz relaxamento tanto das vênulas quanto das arteríolas. Mecanismo de ação ainda indeterminado.

Bibliografia DELGADO, J. N.; REMERS, W. A (ed.) Wilson and Gisvold’s textbook of organic medicinal and

pharmaceutical chemistry. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, 1998. 974 p.

FOYE, W. O. et al. Principles of medicinal chemistry. 4th ed. Media: Williams e Wilkins, 1995. 995 p.

KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 783 p.

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