ANTIVÍRICOSANTIVÍRICOSANTIVÍRICOSANTIVÍRICOS

ALVOS DE AÇÃOALVOS DE AÇÃO

MECANISMOS DE AQUISIÇÃO DE RESISTÊNCIA

Célia Nogueira

Coimbra, 3 de Novembro 2016

VÍRUS• Não são seres vivos

• São entidades biológicas

• São parasitas intracelulares obrigatórios

• Não possuem maquinaria metabólica

Ácido nucleico (1) - : molécula de DNA ou RNA

Cápside (2) - envoltório proteico que envolve o material genético dos vírus.

Nucleocápside (3) - estrutura formada pela cápsideassociado ao ácido nucléico

Capsómeros (4) - subunidades proteicas (monómeros) que agregados constituem a cápside.

Invólucro (5) - membrana rica em lipídios que envolve a partícula viral externamente. Deriva de estruturas celulares, como membrana plasmática e organelos.

Peplómeros (espículas - 6) - estruturas proeminentes, geralmente constituídas por glicoproteinas e lipídios, que são encontradas ancoradas ao invólucro

VÍRUS

REPLICAÇÃO VIRAL

1. Adsorção à célula hospedeira

2. Penetração e descapsidação do vírus

3. Ligação do RNA mensageiro viral aos ribossomas dacélula hospedeiracélula hospedeira

4. Síntese de enzimas, RNA/DNA e proteínasestruturais virais

5. Produção/montagem de subunidades virais

6. Extrusão de partículas vírais

Biochemistry. 2014 Dec;79(13):1635-52. doi: 10.1134/S0006297914130124.

ANTIVÍRICOSANTIVÍRICOSANTIVÍRICOSANTIVÍRICOS

NÃO ANTIRRETROVIRAISNÃO ANTIRRETROVIRAIS

Idoxuridina• Incorporados no DNA vírico e celular• Erros na replicação e transcrição viral• Activo sobre o HSV • Mielotoxicidade• Aplicação tópica (queratite HSV)

Trifluridina

Análogos de nucleosídeosHERPES VÍRUS

Análogos de nucleosídeosHERPES VÍRUS

HERPES VÍRUS

Aciclovir (Zovirax®)• Inibe a replicação de HSV 1 e 2, VZV

Valaciclovir (Valtrex®, Zelitex®)

• L-valiléster do aciclovir

Famciclovir (Famvir®)

• Mecanismo de ação semelhante ao aciclovir• Derivado do penciclovir• Usado principalmente para o tratamento do

herpes genital e da zona

Resistência

• Mutação na timidina cinase• Mutação na DNA polimerase

• L-valiléster do aciclovir• Convertido em aciclovir (conversão enzimática) • Melhor absorção oral que o ACV

Penciclovir (Denavir®, Vectavir®)

• Mecanismo de ação semelhante ao aciclovir, mas com menor afinidade para a polimerase vírica

• Administração tópica• Herpes labial

HERPES VÍRUS

Ganciclovir (Cytovene®,Cymevene®)• Mecanismo de ação semelhante ao aciclovir - fosforilado

pela fosfotransferase viral• Ativo contra herpes, principalmente CMV• Retinite; Colite; Esofagite e Pneumonite em imunodeprimidos

Foscarnet (Foscavir®,) Valganciclovir (Valcyte®)

ResistênciaMutação no gene UL97 (fosfotransferase)Mutação no gene UL54 (DNA polimerase)

Foscarnet (Foscavir®,)• Liga-se reversivelmente à DNA polimerase viral (no local de

ligação de pirofosfato)• Retinite por CMV resistente ao ganciclovir• Infecções HSV e VZV resistente ao aciclovir

Cidofovir (Vistide®)

• Fosforilado pelas cinases celulares• Interrompe a elongação da cadeia de DNA• Retinite a CMV em doentes com SIDA

Valganciclovir (Valcyte®)

• L-valiléster do ganciclovir• Ativo contra CMV e HSV

VÍRUS INFLUENZAAmantadina (Symmetrel®,Amantan®)/Rimantadina

• Amina tricíclica• Vírus Influenza tipo A• Atua no processo de descapsidação• Neutraliza o pH da vesícula de endocitose• Liga e bloqueia o canal iónico de H+ da proteína M2• Administradas por via oral

VÍRUS INFLUENZA

Zanamivir (Relenza®)Oseltamivir(Tamiflu®)

• Vírus Influenza tipo A e tipo B• Zanamivir – formulação inalatória• Oseltamivir – via oral

Análogos de estado de transição do ácido siálico• Oseltamivir – via oral• Análogos de estado de transição do ácido siálico• Inibidores da neuraminidase (NA) – adsorção e extrusão viral

ResistênciaAlteração da NeuraminidaseE119A, H274Y, N294SQ136K – ZanamivirI223R – Zanamivir + oseltamivir

Peramivir (Rapiacta®, Peramiflu®)Laninamivir (Inavir®)

VÍRUS DA HEPATITE B

Lamivudine (Epivir®)Adefovir dipivoxil (Hepsera®)Entecavir (Baraclude®)Telbivudine (Tyzeka®, Sebivo®) Tenofovir disoproxil fumarate (Viread®)

World J Gastroenterol 2014 June 28; 20(24): 7707-7717. Emerging antivirals for the treatment of hepatitis B

VÍRUS DA HEPATITE BAnálogos de nucleosídeos

Resistência• Motivo YMDD

Inibem a polimerase HBV –Transcriptase Reversa

World J Hepatol 2015 March 27; 7(3): 583-592. Variations and mutations in the hepatitis B virus genomeand their associations with clinical characteristics

VÍRUS DA HEPATITE C

Ribavirina (Virazole®,Virazid®, Viramid®)

• Análogo da guanosina• Ativa contra vírus de DNA e RNA, mas pouco potente• Vírus sincicial respiratório (RSV) em pediatria - aerossol• Inibe a biossíntese de nucleosídeos• Esgota o stock celular de guanina• Inibe a síntese da extremidade 5´do RNAm• Inibe a síntese da extremidade 5´do RNAm• Inibe a RNA polimerase• Provoca hipermutações do genoma viral

• Hep. C – Ribavirina (oral) + Peg-Interferão α

Não há Resistência

VÍRUS DA HEPATITE C

Inibem a serina protease NS3/4A

Inibe a NS5B (RNA polimerase RNA dependente)

World J Hepatol 2015 June 8; 7(10): 1377-1389. Hepatitis C virus: Virology, diagnosis and treatment

ResistênciaSer282Thr

ANTIVÍRICOSANTIVÍRICOSANTIVÍRICOSANTIVÍRICOS

ANTIRRETROVIRAISANTIRRETROVIRAIS

CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIRRETROVIRAIS

� INIBIDORES DE PROTEASE

� INIBIDORES DE INTEGRASE

VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA (VIH)

World J Biol Chem. 2015 Aug 26;6(3):83-94. doi: 10.4331/wjbc.v6.i3.83.

� INIBIDORES DE INTEGRASE

� INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSAAnálogos de Nucleosídeos e NucleotídeosCompostos não-Nucleosídeos

� INIBIDORES DE FUSÃOInibidores da gp41Antagonistas de receptores CCR5

INIBIDORES DE FUSÃO

Inibidor da gp41

T20 -Enfuvirtida (Fuzeon®)Peptídeode 36 aminoácidos análogo da gp41

Antagonistas de receptores CCR5Antagonistas de receptores CCR5

Maraviroc

INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSAANÁLOGOS DE NUCLEOSÍDEOS (NRTI) E DE NUCLEOTÍDEO (NtRTI)

Nucleosídeos análogos da citidinazalcitabina, lamivudina, entricitabina

Nucleosídeos análogos da timidinazidovudina, estavudinazidovudina, estavudina

Nucleosídeos análogos da adenosina e inosinadidanosina

Nucleosídeo análogos da guanosina abacavir

Nucleotídeos análogos do fosfato de adenosinaadefovir, tenofovir

Resistência

M184V - Lamivudina

Q151M - Todos NRTI exceto lamivudina

K56R - Todos NRTI exceto zidovudina

INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSANÃO NUCLEOSÍDEOS (NNRTI)

Resistência

K103N

Y181C

� Interação específica de alta afinidade com a transcriptase reversa – ligação sítio alostérico – enzima em conformação inativa

� Não necessitam de ser fosforilados

� Mesmo modo de ação à transcriptase reversa – resistências cruzadas

INIBIDORES DA PROTEASE

Saquinavir: Invirase®

IndinavirR: Crixivan®

Ritonavir: Norvir®

Nelfinavir: Viracept®

INIBIDORES DA INTEGRASE

Raltegravir

Elvitegravir

Dolutegravir

T66I/A/K, E92Q/G, T97A, S147G, Q148R/H/K,

N155H

Nelfinavir: Viracept®

Amprenavir: Agenerase®

Lopinavir: Aluviran®

Kaletra®:Lopinavir + Ritonavir

Atazanavir:Reyataz ®