AN – Sua Eficácia a Longo Prazo e o

Dilema de Quando PararPaulo Roberto Abrão Ferreira

Prof. Adjunto da Disciplina de Infectologia

Universidade Federal de São Paulo

Conflitos de Interesse

• Nada a declarar

Eficácia do Tratamento comanálogos nucleosídeos (AN) na Hepatite B

Buti M, Riveiro-Barciela M, Esteban R. Liver Int. 2018;38(Suppl. 1):84–89.

• Resposta virológica e perda do HBsAg em pacientes HBeAg positivos e HBeAg negativos em tratamento com ETV ou TDF entre 3 e 5 anos

Altas taxas de resposta virológica e taxas reduzidas de perda do HBsAg

EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98

24

38

49

6770

03

11

18

29

4

17

0.50.21.2

0 0 0 0 0 0 00

10

LAM

20

30

40

50

ADV TBV ETV TDF† TAF

60

70

80

1 ano

2 anos

3 anos

4 anos

5 anos

Taxas Cumulativas de Resistência com AN em Pacientes Virgens de Tratamento

Diferentes populações e desenhos de estudoTa

xas

Cu

mu

lati

vas

de

Re

sist

ên

cia

com

NU

C (

%)

Score de fibrose Ishak

Pacie

nte

s(%

)

100

80

60

40

20

0

6

5

4

3

2

1

0

Basal Ano 1 Ano 5

38%

39%

12%

63%

P < .001

P < .001

• Regressão de fibrose foi observada em 51% dos pacientes

• Reversão de cirrose em 74% dos pacientes com 5 anos de tratamento

Marcellin P, et al. Lancet. 2013;381:468-475.

Benefícios do Tratamento com AN na Hepatite B

• Regressão de fibrose e cirrose com o uso de tenofovir, n= 348

Resistance Rates Among Nucleos(t)ides

6

5

4

3

2

1

0

Missing

50

40

30

20

10

0Basal Sem 48 Ano 3-7

60

Pa

cie

nte

s(n

)

Ishak Fibrosis Score

Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893.

• Regressão de fibrose (≥ 1 ponto no score de Ishak) ocorreu em 88% dos

pacientes

• Reversão de cirrose em 4/10 pacientes

Benefícios do Tratamento com AN na Hepatite B

• Regressão de fibrose e cirrose com o uso de entecavir, n= 57

Benefícios do Tratamento com AN na Hepatite B

• Comparação das taxas de incidência cumulativa de CHC entre pacientes tratados com ETV e grupo controle não tratado

Hosaka T et al., Hepatology. 2013, 58(1):98-107

Risk of HCC With TDF vs ETV: Conclusions

▪ Among treatment-naive patients with CHB in Hong Kong, risk of HCC lower with use of TDF (n= 1309) vs ETV (n=28.041)

‒ 5-yr cumulative HCC incidence in univariate analysis:

1.1% with TDF (95% CI: 0.5% to 2.3%) vs 7.0% with ETV (95% CI: 6.6% to 7.3%); P < .001

▪ Findings consistent in multivariate analysis and after PS weighting

‒ Multivariate analysis: SHR, 0.32 (95% CI: 0.16-0.65; P = .002)

‒ PS-weighted analysis: SHR, 0.36 (95% CI: 0.16-0.80; P = .013)

‒ PS-matched analysis: SHR, 0.42 (95% CI: 0.17-1.04; P = .060)

Yip. EASL 2019. Abstr LB-03.

Segurança dos AN na vida real

1Ahn J, et al. Aliment Pharmacol Ther 2016;43(1):134-44; 2Seto KW, et al. J Gastroenterol Hepatol 2014;29(5):1028-34; 3Riveiro-Barciela M, et al. Dig Dis Sci2017;62(3):784-793; 4Gish RG, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10(8):941-6; 5Rodríguez-Nóvoa S, et al. J Clin Gastroenterol 2016;50(9):779-89; 6MarcellinP, et al. Dig Dis Sci 2016;61(10):3072-83; 7Petersen J, et al. Dig Dis Sci 2016;61(10):3061-71

Estudo

Seguimento (anos)

N NUCDescontinuação

por EAsAcidose láctica

Eventos renais

TDF ETV

USA1 5 658 ETV 8 (1,2%) 2 (0.3%) — 2 (0,3%)

China2 5 222 ETV 0 (0%) 0 (0%) — N/A

Espanha3 4 611 TDF/ETV 0 (0%) 0 (0%) 7 (1.7%) 4 (2,1%)

USA4 N/A 160 TDF/ETV 0 (0%) 0 (0%) 3 (3,8%) 11 (13,8%)

Spain5 3 158 TDF/ETV 0 (0%) 0 (0%) 2 (2%) 2 (3%)

França6 3 440 TDF 23 (5%) 0 (0%) 7 (1,6%) —

Alemanha7 3 400 TDF 11 (2,8%) 0 (0%) 5 (1,3%) —

Eventos adversos e segurança do tto com AN

Recomendações para Interrupção de AnálogosNucleos(t)ídeos (AN) na Hepatite B

HBeAg positivo HBeAg negativo Cirrose

AASLD 2018

• Soroconversão anti-HBecom ≥12m de consolidação terapêutica e ALT normal com HBVDNA indetectável

• Perda do HBsAg

• Terapia indefinida• Exceto perda do HBsAg

e sem cirrose

• Terapia indefinida

APASL 2016

• Soroconversão anti-HBecom ≥12m de consolidação terapêutica e ALT normal com HBVDNA indetectável

• Soroconversão HBsAgou perda do HBsAg >1ano

• Pelo menos 2 anos de HBV DNA indetectável

• Pode ser considerada após 3 anos de supressão viral

EASL 2017

• Soroconversão anti-HBecom ≥12m de consolidação terapêutica e ALT normal com HBVDNA indetectável

• Sem cirrose, HBVDNA indetectável ≥ 3 anos e monitoramento próximo possível

• Perda do HBsAgcom ou sem soroconversãoanti-HBs

Entre os guidelines, não há consenso sobre a interrupção de NUCs napopulação HBeAg negativo

Estudos prospectivos avaliandointerrupção de tratamento em HBeAg (-)

Berg T & Van Bömmel, Liver International 2018

Variouentre 8,4 e 33%

Variouentre 8,3 e 20%Endpoints e tempos de acompanhamento distintos

Associação sugerida entre rebote viral, flare “BOM” e controleimunológico pós suspensão do tratamento

Adaptado de Bertoletti A. J Hepatology, 2016

Primeiro estudo randomizado - FINITE

Berg T et.al, J Hepatol 2017

Resultados do primeiro estudo randomizado“FINITE”

Berg T et.al, J Hepatol 2017

38% com TDF

62% sem TDF

19% de perda do HBsAg no braço interrupção vs. 0 % no braço continuando NA semana 144: p= 0,02

Regras de reintrodução de terapiaEstudo FINITE

• Aumento de Bilirrubina (confirmado por 2 testes consecutivos) e ALT acimado LSN no teste confirmatório

• Aumento sustentado do tempo de protrombina ≥2.0 segundos, desde o baseline, com ALT elevada;

• ALT maior que 10 vezes o LSN, com ou sem sintomas associados;

• ALT 2 × LSN e ≤5 × LSN persistindo por ≥ 12 semanas, com HBV DNA ≥20 000 cópias/mL e

• ALT 5 × LSN e ≤10 × LSN persistindo por ≥ 4 semanas

Berg T et.al, J Hepatol 2017

Segurança

• A recidiva bioquímica da hepatite, com flare de transaminase é esperada (39%)…(e desejada?)

• Em uma metanálise de 25 estudos revisados, apenas 2 de 243 pacientes (0,8%) queapresentavam cirrose no início do estudo desenvolveram descompensaçāo hepáticaapós interrupção de NA

• No estudo FINITE foram estabelecidos critérios de reintrodução de terapia e nãohouve nenhum evento adverso grave

Papatheodoridis et.al, Hepatology, 2016

STOP: Study Design

▪ Single-center, open-label, randomized phase IV trial of patients with CHB who achieved virologic suppression

Liem. EASL 2019. Abstr FRI-190. Liem. AASLD 2018. Abstr 268.

HBeAg negative/positive patients receiving NA therapy for CHB with

undetectable HBV DNA ≥ 12 mos*; no decompensation, HCV or HIV

coinfection, or other liver disease(N = 67)

Discontinue NA Therapy†

(n = 45)

Continue NA Therapy(n = 22)

Wk 72 Virologic Response

Wk 48 Primary Endpoint

†Patients retreated if HBeAg seroreversion, persistent HBV DNA > 20,000 IU/mL, persistent HBV DNA > 2000 IU/mL with ALT > 5x ULN, or HBV DNA > 2000 IU/mL + ALT > 15 x ULN.

Endpoints:▪ Cumulative incidence of

ALT flares > 5 x ULN▪ Predictors of ALT flares

> 5 x ULN off therapy

*If HBeAg positive at start of NA therapy, required to have HBeAg seroconversion and undetectable HBV DNA for 12 mos; if HBeAg negative at start of NA therapy, required to have undetectable HBV DNA for 36 mos.

STOP: Predictors of ALT Flares at Wk 72 After Discontinuing NA Therapy

Liem. EASL 2019. Abstr FRI-190. Reproduced with permission.

Univariate Model Final Multivariate Model

Cox Proportional Hazards Model: Likelihood of ALT > 5 x ULN in Patients Discontinuing NA Therapy(n = 27 with ALT > 5 x ULN by Wk 72)

HR (95% CI)

AgeMale vs female

HBV genotype B vs CPrevious use of IFN

ETV vs TFVNA therapy duration (yrs)

SOT HBsAg (log IU/mL)EOT HBsAg (log IU/mL)EOT liver stiffness (kPa)

Peak total bilirubin (umol/L)Wk 4-6 HBV DNA > 10,000 IU/mL

Wk 4-6 ALT (IU/mL)HBeAg SC duration (yrs)

Anti-HBe SC duration (yrs)HBV DNA undetectable duration (yrs)

0.1 1 10HR (95% CI)

Wk 4-6 HBV DNA > 10,000 IU/mL

Male vs female

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

STOP: Incidence of ALT Flares After Discontinuing NA Therapy▪ Cumulative rate of off-therapy ALT flares: ALT > 5 x ULN, 61%; ALT > 10 x ULN, 49%

▪ 1 patient in discontinuation arm who did not initiate retreatment experienced HBsAg loss

Liem. EASL 2019. Abstr FRI-190. Reproduced with permission.

Cumulative Incidence of ALT > 5 x ULN in Patients Discontinuing NA Therapy, by Sex, HBV DNA at

Wk 4-6 (n = 45)

ALT Elevation in PatientsDiscontinuing NA Therapy (n = 45)

ALT > ULNALT > 2 x ULNALT > 5 x ULNALT > 10 x ULN

n =

Wk 72

40/45 32/45 27/45 22/45

Pati

ents

(%

)

0

20

40

60

80

10089

72

61

49

Log-rank P = .001

P = .002

Pati

ents

wit

hA

LT >

5 x

ULN

(%)

Wks Off Therapy

Male, > 10,000 IU/mL

Male, ≤ 10,000 IU/mL

Female, ≤ 10,000 IU/mL

Female, > 10,000 IU/mL

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72

NS

NS

STOP: Conclusions

▪ In HBeAg-negative patients with undetectable HBV DNA who discontinued NAs, high cumulative rates of ALT flares by 72 wks off therapy

‒ ALT > 5 x ULN: 61%

‒ ALT > 10 x ULN: 49%

▪ ALT > 5 x ULN independently associated with HBV DNA > 10,000 IU/mL at Wk 4-6 and male sex

‒ Investigators suggest that patients with these risk factors may require more intensive follow-up and prompt retreatment

Liem. EASL 2019. Abstr FRI-190. Slide credit: clinicaloptions.com

Lampertico P, BergT. Hepatology 2018

Tempo

NUC

Lag-phase(<1-12meses)

HBV DNA

Fase de reativação

(∼ 3 meses)

Limite de detecção def HBV DNA

Fase de consolidação(∼ 12 meses)

Desfecho a longo prazo

Fase de tratamento (> 3 anos)

B) Resposta virológica sustentada (verdadeiro estado de portador inativo) ±declínio HBsAg level ∼ 20–30%

C) Estado indeterminado não preenchendo critério imediato para retratamento(∼10–20%)

D) Hepatite B crônica com necessidade de retratamento (∼ 40%)

Desfechos: bom, ruim e indeterminado

Evolução dos Pacientes HBeAg Negativos após Interrupção de NUCs sem Perda do HBsAg

Risco de flare grave?

ALT

A) Perda HBsAg (∼ 20% após

2–3 anos de seguimento)

Fatores preditivos de recidiva pós parada de NA

Diversos estudos prospectivos propõe HBsAg, HBcrAg e HBV RNA como possíveis marcadores

Devemos seguir a conduta de interromper os NA?

NÃO

▪ Alta barreira genética

▪ Boa eficácia

▪ Boa tolerância

▪ Risco de reativação grave/fatal

▪ Redução progressiva do preço e aumento do acesso (genéricos)

▪ Sem necessidade de acompanhar a fibrose hepática

▪ Redução significativa do risco de HCC e descompensação hepática

SIM

▪ Maior chance de perda do HBsAg

▪ Possibilidade de resistência (exceto TDF)

▪ Custo atual importante

▪ Potenciais EA (rim, osso, outros)

▪ Suposta restauração da resposta imune CD8 e soroconversão

▪ Perda da adesão no longo prazo

▪ Terapia de muito longo prazo e os benefícios adicionais não estão bem definidos

Carey, I et al. OS-055, EASL 2019

Carey, I et al. OS-055, EASL 2019

Carey, I et al. OS-055, EASL 2019

Carey, I et al. OS-055, EASL 2019