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A APOPTOSE é um processo ativo cuja marca registrada é a autodigestão controlada dos constituintes celulares, devido à ativação de proteases endógenas e pode ser comparada metaforicamente a um “suicídio celular”.
A célula morre de forma ordenada sem prejudicar células vizinhas.
APOPTOSE
APOPTOSE
Morte Fisiológica e Patológica
Depende de ATP
Não há autólise
Ativação de Enzimas Celulares como Caspases e Endonucleases
APOPTOSE
NúcleoContraçãoCondensaçãoFragmentação
Onde ocorre APOPTOSE?
Na EMBRIOGÊNESE (separação de dedos dos membros, ...)
Na IMUNOGÊNESE
maturação de células T
Na REGULAÇÃO HORMONAL
prolactina leva à involução de glândulas mamárias, endométrio na menstruação, atresia folicular do ovário na menopausa.
Modelos e Mecanismos
Nas DOENÇAS
- NEOPLÁSICAS ( apoptose)
- INFECÇÃO VIRAL (eliminação de células T – HIV)
Na DOENÇA NEURODEGENERATIVA
Morte dos neurônios
Morte induzida por células T citotóxicas – rejeição celular
Modelos e Mecanismos
APOPTOSE – Causas Patológicas
Linfócitos T CD8+ citotóxicos – Célula Alvo em Apoptose
APOPTOSE – Causas Patológicas
Célula Alvo em Apoptose - Linfócitos T CD8+ citotóxicos
Características
Atinge células individualmente;
A célula se encolhe e o citoplasma fica denso;
A cromatina se torna condensada e disposta em grumos colados à carioteca;
Características
O núcleo se fragmenta (cariorrexe);
A membrana citoplasmática emite projeções e forma brotamentos que contêm fragmentos do núcleo;
Características
Fragmentação das células em múltiplos brotos (corpos apoptóticos).
*Fagocitose por MO
Características
Características
APOPTOSE
CARACTERÍSTICAS MICROSCÓPICAS – H&E
Características
ImportânciaImportância
Regulação celularRegulação celular
Crescimento celular do câncer por supressão da morte Crescimento celular do câncer por supressão da morte celularcelular
Deleção de células anormais danificadas, por radiação, Deleção de células anormais danificadas, por radiação, toxinas ou outros estímulostoxinas ou outros estímulos
Indução:• Sinais extrínsecos:
- ligantes a receptores;
- radiação ionizante;
- infecção viral ou fatores químicos;
• Linfócito-T citotóxico;
• Privação de fatores de crescimento;
• Estímulos internos.
Mecanismos
APOPTOSE – Características bioquímicas
Clivagem de proteínas do citoesqueleto caspases
Entrecruzamento de proteínas corpos apoptóticos
Quebras típicas do DNA por endonucleases 200 pb (gel em “escada”)
Reconhecimento fagocítico fosfatidilserina e trombospondina
Bioquímica da apoptose:
Receptores de Morte - Iniciam as cascatas de Caspases –
Pertencem à superfamília TNF (tumor necrosis family):
- CD95 (ou Fas)
- TNF R1 (TNF Receptor 1) - Linfócitos T
- DR4 e DR5
Mecanismos
Caspases
Estão presentes no citosol sob a forma de pró-enzimas inativas, tornando-se ativas após clivagem proteolítica.
Quando ativas clivam proteínas chaves:
- Proteínas que inativam a DNAase
- Na manutenção da integridade
da estrutura celular.
Reação de amplificação - cascata
Mecanismos
Receptor CD95 (Fas)
MecanismosVia extrínseca
MecanismosVia intrínseca
Mitocôndria – alteração da permeabilidade da membrana Liberação de Citocromo cAtivação de caspases.
Proteínas reguladoras intracelulares
• Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-w, Bcl-1 e A1 -
proteínas anti-apoptóticas
• Bax, Bad, Bid
proteínas pró-apoptóticas
IAP- Liga às caspases inibe a atividade ou ativação.
Proteínas que controlam o sinal apoptótico e estabelecem conecção ao programa de execução
Bcl2
Bax
Bad-Bcl2
Bcl2 Apaf1
Mecanismos
Gene p53Gene p53 – crítico - envolvido no controle da apoptose. – crítico - envolvido no controle da apoptose. Governa a resposta celular a danos ao DNA.Governa a resposta celular a danos ao DNA. Defeito- células deixam de morrer e proliferam acumulando danos Defeito- células deixam de morrer e proliferam acumulando danos
genéticos que podem gerar o câncer genéticos que podem gerar o câncer
Mecanismos
IntegraçãoIntegração Sinais extracelulares regulam os sinais intracelulares apoptóticos Sinais extracelulares regulam os sinais intracelulares apoptóticos
(ativa ou inibi).(ativa ou inibi). Ação – regulam os níveis ou atividades dos membros das famílias Ação – regulam os níveis ou atividades dos membros das famílias
Bcl2 e IAP.Bcl2 e IAP.Se há danos DNA, há interrupção da fase antes de ir para fase S. O sinal de parada em G1 é dado pela p53 (níveis intracelulares aumentam)
G1/S-ciclina –replicação DNA
S-ciclina- inicio da replicação
M-ciclina – eventos da mitose
As cdks são inibidas por sinais (- ), CC para
Integridade Celular: o poro de transição de permeabilidade mitocondrial se mantém habitualmente fechado.
APOPTOSE
Depleção de ATP
NECROSE
expressão p53
Expressão de Bax
Abertura do poro mitocondrial
Lesão do DNA Ativação das caspases (liberação do citocromo c)
Abertura do poro de algumas mitocôndrias
Mecanismos
Mecanismos
Doenças Infecciosas – Shigelose
Bactérias do Gênero Shigella
possuem plasmídeos que codificam fatores
ativadores das caspases
induz apotose em macrófagos
propagação do microorganismo
Mecanismos
Mecanismos
NECROSE E APOPTOSE
CARACTERÍSTICAS NECROSE APOPTOSEEstímulo Patológico Fisológico ou Patológico
Ocorrência Grupo de Células Células Individuais
Reversibilidade Irreversível Irreversível
Ativação de Endonucleases Não Sim
Liberação de Enzimas Lisossomais
Sim Não
Inflamação Exsudativa Presente Ausente
Alterações Nucleares Presente Presente (Cariorrexe)
Morfologia Tumefação e Lise Celular
Corpos Apoptóticos
NECROSE E APOPTOSE
