APOSTILA PATOLOGIA

Patologia significa estudo das doenças (do grego pathos = doença, sofrimento e logos = estudo, doutrina) e de modo prático pode ser conceituado como a ciência que estuda as causas das doenças, os mecanismos que as produzem, as sedes e as alterações morfológicas e funcionais que apresentam.

SAÚDE E DOENÇA

A definição de doença relaciona-se com o conceito biológico de adaptação. Adaptação é uma propriedade dos seres vivos que se traduz pela capacidade de ser sensível às variações do meio ambiente (irritabilidade) e de produzir respostas (variações bioquímicas e fisiológicas); essa capacidade é variável e depende de mecanismos moleculares vinculados, direta ou indiretamente, ao patrimônio genético.

Saúde é o estado de adaptação do organismo ao ambiente físico, psíquico ou social em que vive, sentindo-se bem (saúde subjetiva) e sem apresentar sinais ou alterações orgânicas evidenciáveis (saúde objetiva). Ao contrário, doença é um estado de falta de adaptação ao ambiente físico, psíquico ou social no qual o indivíduo sente-se mal (sintomas) e apresenta alterações orgânicas evidenciáveis (sinais). Para as ciências da saúde humana, é importante ainda considerar que o conceito de saúde envolve o ambiente em que o indivíduo vive, tanto no seu aspecto físico como também no psíquico e social. Por essa razão a avaliação de um determinado parâmetro orgânico (p. ex., número de eritrócitos elevado) pode ser sinal de policitemia se o individuo vive ao nível do mar, mas representa apenas um estado de adaptação para um individuo que mora em grandes altitudes.

Saúde e normalidade não têm o mesmo significado. A palavra saúde é utilizada em relação ao indivíduo, enquanto o termo normalidade (normal) é utilizado em relação a parâmetros de parte estrutural ou funcional, estabelecido a partir da media de varias observações de um determinado parâmetro, utilizando-se para o seu cálculo métodos estatísticos.

ELEMENTOS DE UMA DOENÇA. DIVISÕES DA PATOLOGIA

Todas as doenças têm causa (ou causas) que age por determinados mecanismos, os quais produzem alterações morfológicas e/ou moleculares nos tecidos, que resultam em alterações funcionais do organismo ou de parte dele, produzindo manifestações subjetivas (sintomas) ou objetivas (sinais).

A patologia engloba áreas diferentes como a Etiologia (estudo das causas), a Patogênese (estudo dos mecanismos), a Anatomia Patológica (estudo das alterações morfológicas dos tecidos que, em conjunto, recebem o nome de lesões) e a Fisiopatologia (estudo das alterações funcionais dos órgãos afetados).

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Diferentes doenças têm componentes comuns. Pneumonite lobar, meningite purulenta e tuberculose são doenças diferentes que têm em comum o fato de serem causadas por bactérias e de apresentarem lesões inflamatórias. Considerando esse aspecto, a Patologia pode ser dividida em dois grandes ramos: Patologia geral e Patologia Especial. A Patologia Geral estuda os aspectos comuns às diferentes doenças no que se refere às suas causas, mecanismos patogenéticos, lesões estruturais e alterações da função. A patologia Especial se ocupa das doenças de um determinado órgão ou sistema (Patologia do Sistema Respiratório, Patologia da Cavidade Bucal etc.) ou estuda as doenças agrupadas por suas causas (Patologia das doenças produzidas por fungos, Patologia das doenças causadas por radiações etc.).

Como as doenças representam um estado de desvio da adaptação (desvios de fenômenos normais) a compreensão da Patologia Geral exige conhecimentos ao menos razoáveis sobre os aspectos morfológicos, bioquímicos e fisiológicos das células e dos tecidos normais.

AGRESSÃO. DEFESA. ADAPTAÇÃO. LESÃO

Lesão ou processo patológico é o conjunto de alterações morfológicas, moleculares e/ou funcionais que surgem nos tecidos após agressões. As alterações morfológicas que caracterizam as lesões podem ser observadas com a vista desarmada (alterações macroscópicas) ou ao microscópio óptico ou eletrônico (alterações microscópicas ou submicroscópicas). As alterações moleculares, que muitas vezes se traduzem rapidamente em modificações morfológicas, podem ser detectadas com métodos bioquímicos e de biologia molecular. Os transtornos funcionais manifestam-se por alterações da função de células, tecidos, órgãos ou sistemas e representam os fenômenos fisiopatológicos já definidos.

As lesões são dinâmicas: começam, evoluem e tendem para a cura ou para a cronicidade. Por esse motivo, são também conhecidas como processos patológicos, indicando a palavra – processo – uma sucessão de eventos. É compreensível, portanto, que o aspecto morfológico de uma lesão seja diferente quando ela é observada em diferentes fases de sua evolução.

O alvo dos agentes agressores são as moléculas, especialmente as macromoléculas de cuja ação dependem as funções vitais. Portanto, toda lesão se inicia a nível molecular. As alterações morfológicas surgem em conseqüência de modificações na estrutura das membranas, do citoesqueleto e de outros componentes celulares, além do acúmulo de substâncias nos espaços intracelulares. A ação dos agentes agressores, qualquer que seja a sua natureza, se faz basicamente por dois mecanismos a) ação direta, por meio de alterações moleculares que se traduzem em modificações morfológicas; b) ação indireta, através de mecanismos de adaptação que, ao serem acionados para neutralizar ou eliminar a agressão, induzem alterações moleculares que resultam em modificações morfológicas. Desse modo, os mecanismos de defesa, quando acionados, podem também gerar lesão no organismo. Isto é compreensível tendo em vista que os mecanismos

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defensivos em geral são destinados a matar (lesar) invasores vivos, os quais são formados por células semelhantes às dos tecidos; o mesmo mecanismo que lesa um invasor vivo (p.ex, um microorganismo) é potencialmente capaz de lesar também as células do organismo invadido.

Apesar da enorme diversidade de agentes lesivos existentes na natureza, a variedade de lesões observadas nas doenças não é muito grande. Isso de deve ao fato de os mecanismos de agressão às moléculas serem comuns aos diferentes agentes agressores; além disso, com freqüência as defesas do organismo são inespecíficas, no sentido de que são as mesmas frente a diferentes estímulos. Duas situações exemplificam bem a afirmação anterior. Muitos agentes lesivos agem por reduzir o fluxo sanguíneo, o que diminui o fornecimento de oxigênio para as células e reduz a produção de energia; a redução da síntese de ATP também é provocada por agentes que inibem enzimas da cadeia respiratória; outros diminuem a produção de ATP porque impedem o acoplamento da oxidação com o processo de fosforilação do ADP; há ainda agressões que aumentam as exigências de ATP sem induzir aumento proporcional do fornecimento de oxigênio. Em todas essas situações, a deficiência de ATP interfere com as bombas eletrolíticas, com as sínteses celulares, com o pH intracelular e com outras funções que culminam com o acumulo de água no espaço intracelular e com uma série de alterações ultraestruturais que recebem em conjunto o nome de degeneração hidrópica. Foram, portanto, diferentes os agentes agressores que produziram uma mesma lesão através da redução absoluta ou relativa da síntese de ATP. Por outro lado, a ação do calor (queimadura), de um agente químico corrosivo ou de uma bactéria que invade o organismo é seguida de respostas teciduais que se traduzem por modificações da microcirculação e pela saída de leucócitos do leito vascular para o interstício. Nessas três situações, ocorre uma reação inflamatória inespecífica, que é uma modalidade comum e muito freqüente de resposta do organismo frente a agressões muito s distintas. Nas inflamações, os leucócitos são células fagocitárias, especializadas em matar microorganismos e em fagocitar tecidos lesados para facilitar a reparação ou a regeneração. Por essa razão, é fácil compreender que, quando os leucócitos são estimulados por agressões diversas, eles possam também produzir lesão nos tecidos invadidos. Do exposto, fica claro que a própria resposta defensiva (adaptativa) que o agente agressor estimula no organismo pode também contribuir para o aparecimento de lesões.

Em todas as agressões, as lesões têm um componente resultante da ação direta do agente agressor e um elemento decorrente da ação dos mecanismos de defesa acionados.

CLASSIFICAÇÃO DAS LESÕES. NOMENCLATURA.

A classificação e nomenclatura das lesões são complicadas, não havendo consenso dos estudiosos quanto ao significado de muitas palavras utilizadas para identificar os diferentes processos. Como o objetivo da Patologia Geral é o estudo das lesões comuns às diferentes doenças, é

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necessário que tais lesões sejam classificadas e tenham uma nomenclatura adequada.

Ao atingirem o organismo, as agressões comprometem um tecido (ou um órgão), no qual existem: a) células, parenquimatosas e do estroma; b) componentes intercelulares ou interstício; c) circulação sangüínea e linfática; d) inervação. Após agressões, um ou mais desses componentes podem ser afetados, simultaneamente ou não. Desse modo, podem surgir lesões celulares, danos ao interstício, transtornos locais da circulação, distúrbios locais da inervação ou alterações complexas que envolvem muitos ou todos os componentes teciduais. Por essa razão, as lesões podem ser classificadas nesses cinco grupos, definidos de acordo com o alvo atingido, lembrando que, dada a interdependência entre os componentes estruturais dos tecidos, as lesões não surgem isoladamente nas doenças, sendo comum sua associação.

As lesões celulares podem ser consideradas em dois grupos: lesões letais e não-letais. As lesões não-letais são aquelas compatíveis com a recuperação do estado de normalidade após cessada a agressão; a letalidade ou não está freqüentemente ligada à qualidade, à intensidade e à duração da agressão, bem como ao estado funcional ou tipo de célula atingida. As agressões podem modificar o metabolismo celular, induzindo o acumulo de substancias intracelulares (degenerações), ou podem alterar os mecanismos que regulam o crescimento e a diferenciação celular (originando hipotrofias, hipertrofias, hiperplasias, hipoplasias, metaplasias, displasias e neoplasias). Outras vezes acumulam-se nas células pigmentos endógenos ou exógenos, constituindo as pigmentações. As lesões letais são representadas pela necrose (morte celular seguida de autólise) e pela apoptose (morte celular não seguida de autólise).

As alterações do interstício englobam as modificações da substância fundamental amorfa e das fibras elásticas, colágenas e reticulares, que podem sofrer alterações estruturais e depósitos de substancias formadas in situ ou originadas da circulação. O depósito de cálcio e a formação de concreções e cálculos no meio extracelular, por exemplo.

Os distúrbios da circulação incluem: aumento, diminuição ou cessação do fluxo sangüíneo para os tecidos (hiperemia, oligoemia e isquemia), coagulação do sangue no leito vascular (trombose), aparecimento na circulação de substancias que não se misturam ao sangue e causam oclusão vascular (embolia), saída de sangue do leito vascular (hemorragia) e alterações das trocas de líquidos entre o plasma e o interstício (edema)

As alterações da inervação não tem sido abordadas nos livros textos de Patologia Geral, mas sem duvida devem representar lesões importantes, devido ao paplel integrador de funções que o tecido nervoso exerce. Na verdade, alterações locais dessas estruturas são pouco conhecidas.

A lesão mais complexa que envolve todos os componentes teciduais é a inflamação. Esta se caracteriza por modificações locais da microcirculação e pela saída de células do leito vascular, acompanhadas por lesões celulares e do interstício provocadas principalmente pela ação das células fagocitárias e pelas lesões vasculares que acompanham o processo.

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Não se pode esquecer que lesões localizadas quase sempre se acompanham de respostas sistêmicas, induzidas não somente por estímulos nervosos aferentes como também por substâncias diversas (citocinas) liberadas nos tecidos lesados. Essas respostas se relacionam à adaptação do organismo à agressão, facilitando os mecanismos defensivos, mas também modulando seus efeitos.

1. ALTERAÇÕES DO CRESCIMENTO E DA DIFERENCIAÇÃO CELULAR

  AGENESIA: -Ausência de iniciação do desenvolvimento-Macro: ausência total do órgão ou de parte dele.  -Obs.: Letal quando o órgão afetado é único e essencial à vida.   -Exemplo: Anencefalia.

APLASIA: · -Ausência de crescimento do órgão em início de formação. Não aumenta o número de células do órgão por falta de estímulos de replicação devido a alterações em estruturais ou regulatórias de genes. ·-Macro: Só rudimentos do órgão ou tecido.  Obs.: Iniciou-se o desenvolvimento, porém interrompeu-o precocemente. Letal quando o órgão afetado é único e essencial.  -Exemplo: Microcefalia.

 

HIPOPLASIA: ·órgão menor e com função reduzida.  · - Iniciou-se o desenvolvimento, porém não foi completado.  Diferente da hipotrofia que ocorre depois do órgão ter atingido desenvolvimento completo e iniciar regressão de tamanho. Fisiologicamente representa menor gravidade que a agenesia e aplasia. Exemplos: hipoplasia renal, testicular, ovariana.A hipoplasia do timo é esperada e fisiológica.A anemia dita aplásica é na verdade por conceito hipoplásica e resulta do ataque de agentes tóxicos ou infecciosos a medula óssea. Hipoplasia dos órgão linfóides em conseqüência da destruição de linfócitos ocorre na AIDS.

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ATROFIA ou HIPOTROFIA: obs: Trofos = nutrição

Ausência, privação ou deficiência de nutrição, geralmente ocasiona apoptose e autofagia. Ocorre diminuição das organelas na célula, além da redução do volume e função celular.

-Macro: diminuição de volume (involução) de órgão ou tecido previamente desenvolvido e plenamente. Pode ocorrer também redução do peso.

 Etiologia da atrofia: Atrofia Fisiológica: involução de tecidos ou órgãos. Exemplos: Timo, veias e artérias umbelicais, útero após o parto, mamas após a lactação, mama e endométrio na menopausa, senilidade (cérebro e musculatura). No caso da senilidade é acompanhada de acúmulo de um pigmento chamado lipofuscina - "Atrofia parda". A lipofuscina é um pigmento (visível em microscopia na cor alaranjada) proveniente da ação de radicais livres sobre as membranas (lipoperoxidação de lipídeos)– a quantidade acumulada indica envelhecimento celular ou tecidual.

Atrofia "Patológica":

Causas: Por desnutrição ou inanição. Observa-se diminuição da massa muscular.

Por denervação, atrofia neurogênica ou neuropática, clássica na poliomielite. Atrofia endócrina, exemplos, adrenais, tireóides e gônadas no hipopituitarismo;

Por compressão devido a distúrbios circulatórios causando atrofia isquêmica ou vascular

Por inatividade ou desuso (Amiotrofia clássica da imobilização e engessamento);

Por substancias tóxicas que paralisam o ciclo celular.

Por radiações ionizantes provocando anemia aplástica e trombocitopenia (exposição a radionuclídeos fontes diretas como RaioX ou perto de usinas nucleares com vazamentos.

  HIPERTROFIA

· -"Nutrição excessiva", ou melhor sinalização excessiva significando aumento da síntese dos constituintes celulares (Anabolismo>Catabolismo), em células que tem bloqueada sua capacidade para dividir-se (células pós mitóticas ou

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permanentes ou perenes) aumento expressivo do volume celular normal. Também ocorre em células com ciclo celular ativo.

-Macro: Aumento de volume de um órgão por aumento da demanda funcional (adaptação) (musculação) ou por aumento dos estímulos tróficos (ex.: hormonais).

-Micro: Aumento de volume das células que compõem o órgão, associado ao aumento do estroma, com aumento da síntese intracelular.

Tipos especiais:

Hipertrofia Compensatória: Órgão par aumenta de volume e assume função do homólogo alterado ou ausente; no fígado após hepatectomia parcial.

Hipertrofia Subcelular Do Retículo Endoplasmático Liso: Aumento do R.E.L. após a administração de barbitúricos, esteróides, hidrocarbonetos (JONES & FAWCETT, 1966), explicando a tolerância progressiva a estas substancias (aumento da capacidade de detoxificação).

-Obs. : A hipertrofia e a hiperplasia podem ocorrer concomitantemente, como por exemplo, no útero durante a gravidez.

Hipertrofia cardíacaResposta adaptativa à sobrecarga hemodinâmica, que ocorre associada a hipertensão crônica, lesão do miocárdio, insuficiência valvular e outros estresses que aumentam a sobrecarga do coração.

Patogenia da hipertrofia do miocárdio e da insuficiência cardíaca congestiva

A hipertrofia cardíaca é uma resposta adaptativa à sobrecarga hemodinâmica. Inicialmente a hipertrofia reflete um mecanismo compensatório e potencialmente reversível, mas com o estresse persistente sobre o coração, o miocárdio torna-se irreversivelmente aumentado e dilatado.

Principais Fatores envolvidos:Angiotensina II – a ligação da AngII a seu receptor ativa um mecanismo intracelular de transdução de sinal, que aumenta a atividade da cascata da proteína quinase ativada por mitógenos (MAP-quinase) e leva a expressão gênica aumentada e a síntese de proteínas. Dessa forma, acredita-se que um sistema local renina-angiotensina no coração seja crítico na mediação da hipertrofia cardíaca.Expressão de genes fetais –Na hipertrofia cardíaca muitos dos genes que somente são expressos no feto são re-expressos no adulto. Por exemplo, o fator natriurético atrial ANF é expresso tanto no ventrículo quanto no átrio do feto, mas após o nascimento, a expressão do ANF está restrita ao átrio.

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Entretanto, no ventrículo hipertrófico, o ANF é abundantemente re-expresso e serve para reduzir a sobrecarga hemodinâmica através de seu efeito de aumentar a excreção de cloreto sódio e água pelos rins.Re-expressão de isoformas fetais de proteínas contráteis. Volta a ser expresso no adulto doente a cadeia beta pesada da miosina (no adulto é expressa a isoforma alfa) que apresenta baixa atividade de ATPase e velocidade mais lenta de encurtamento. Esta seria uma alteração adaptativa, já que aumenta a tensão gerada durante cada sístole e conserva energia.

HIPERPLASIA

Aumento de volume e peso de um órgão por aumento da demanda funcional (adaptação) ou por aumento de estímulos tróficos (ex.: hormonais) devido ao aumento do numero de células que o compõem. Hiperplasia do endométrio causa sangramentos menstruais anormais tendo como causa desequilíbrio entre a relação normal entre estrógeno e progesterona entre outros hormônios sexuais. Pode causar endometriose se não tratada. Endometriose é o crescimento do endométrio atingindo as cavidades adjacentes ao útero. A endometriose e a hiperplasia uterina podem causar esterilidade.

  METAPLASIA

· É uma substituição adaptativa reversível que só ocorre em tecidos renováveis (epitélios e conjuntivos, nunca em músculo ou tecido nervoso.). E' um processo indireto, i.e., a camada de células indiferenciadas de reserva (células tronco) é que se diferenciam de modo alterado.

- Tipos: · Metaplasia Escamosa, Epidermóide ou Córnea: Transformação do epitélio simples pseudoestratificado colunar ciliado com células caliciformes das vias aéreas (nos fumantes crônicos e nas broncopneumonias parasitárias). O epitélio colunar residente normal desse tecido é frágil diante da agressão mais comum, que é a fumaça do cigarro, e morre. Em substituição a esse epitélio ocorre nas células tronco o desligamento de genes específicos do epitélio colunar e o ligamento ou ativação da transcrição de genes específicos de epitélio escamoso (mais resistente a agressão química). Portanto ocorre a substituição de um epitélio normal por outro também normal. A célula tronco se diferencia em outro tipo celular como meio de proteção a uma agressão. O novo epitélio normalmente é mais resistente ao agente agressor. O que é anormal é o novo epitélio no local agredido. Quando cessa o estímulo agressor o epitélio colunar volta a ser diferenciado a partir das células tronco.

Outros exemplos : Metaplasia escamosa na bexiga e vias genitais (infecções, traumatismos, intoxicação com Naftalenos clorados e administração de

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estrógenos), ductos das glândulas salivares na sialolitíase (sialo=salivar litiase = cálculo ou vulgarmente “pedra”).

Metaplasia Óssea: Transformação do tecido conjuntivo frouxo ou cartilaginoso de articulações cronicamente irritadas (ex.: traumas constantes) em tecido conjuntivo ósseo (mais resistente ao ambiente adverso) na artrose.

 ANAPLASIA -"Retrocesso da formação (i.e., na diferenciação)". Perda de diferenciação celular de um tecido, esse tipo de alteração ocorre nas neoplasias.DISPLASIA : As displasias podem ser conceituadas como uma resposta proliferativa atípica e irregular as irritações crônicas, reversível, caracterizada por atipia celular (pleomorfismo e hipercromasia). Tais displasias podem ser enquadradas também no grupo das lesões pré-malignas. Ocorre um crescimento celular descontrolado, o tipo celular permanece o mesmo, mas, alterado na forma e controle do ciclo celular. O controle do ciclo celular começa a ser perdido, sendo o início de alterações como as observadas no câncer. As células começam a replicar de modo mais independente e assim todo câncer tem inicio em uma displasia. Portanto tecido ou células displásicas são um grave sinal de alerta. Entretanto nem toda displasia se torna uma neoplasia estabelecida.

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2. LESÃO CELULAR REVERSÍVEL Também chamada de degeneração celular. Ocorrem alterações nas membranas ou na produção de ATP, mudando a forma e dificultando a função celular. Reversível desde que seja possível para a celular retomar as funções normais de crescimento, ou seja quando o estímulo que iniciou a lesão tenha desaparecido ou seja metabolizado e eliminado.

2.1.Tumefação hidrópica

É um aumento do volume celular devido aumento do teor de água. O citoplasma aparece pálido e grande, com núcleo de localização normal. Ao ME as cisternas do ret. endoplasmático aparece dilatado.Causas: toxinas biológicas ou químicas, viroses, infecções bacterianas, isquemia, frio ou calor excessivo.Mecanismo: comprometimento da regulação do volume celular através do da interferência no controle de concentrações iônicas no citoplasma. Agentes lesivos podem interferir no funcionamento das bombas de sódio pora) Aumentar a permeabilidade da membrana ao sódio superando a

capacidade das bombas de sódio em expulsar o íon.b) Lesar as bombas de sódio diretamentec) Interferir na síntese de ATP prejudicando o funcionamento indiretamente

O aumento de sódio intracelular leva aumento do teor hídrico para manter as condições isosmóticas, provocando a tumefação celular.

Exemplos:Alterações degenerativas no fígado após exposição a produtos tóxicos. Alterações degenerativas do disco intervertebral devido a disfunções posturais podendo causar lesão crônica e irreversível do disco (hérnia de disco).

3. LESÃO CELULAR IRREVERSÍVELAs alterações ocasionadas na estrutura e função de uma célula submetida a estresse agudo superam sua capacidade reacional de adaptação e acarretam sua morte. As causas mais comuns de morte celular incluem, vírus, redução na vascularização diminuindo o fluxo sanguineo (isquemia) e agentes físicos como radiação ionizante, temperaturas extremas ou substâncias tóxicas. A morte celular classifica-se em dois tipos, de acordo com os prováveis mecanismos responsáveis pela perda de viabilidade, a necrose e apoptose.

3.1.NECROSE

CLASSIFICAÇÃO

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A necrose é conseqüência de uma lesão catastrófica aos mecanismos responsáveis pela integridade celular. A necrose é a norma para identificação da morte celular.

a) Necrose por coagulaçãoO citoplasma quando corado de forma usual com hematoxilina-eosina apresenta-se eosinofílico do que o normal devido a reação da eosina com proteínas desnaturadas. Portanto em um corte histológico uma região de isquemia vai aparecer corada de vermelho mais intensamente. O núcleo pode apresentar alterações morfológicas típicas com diversos níveis de degradação dependendo do estágio observado ao microscópio:- picnose – núcleo menor e intensamente basofílico. Inicio da degradação nuclear-cariorrexis – estágio intermediário. Núcleo picnótico fragmenta-se em muitos pedaços pequenos espalhados pelo citoplasma. Esses 2 perfis também são visíveis em células apoptóticas.-cariólise – núcleo picnótico pode ser expulso da célula, ou com perda progressiva de coloração. Estágio avançado de necrose, o núcleo já foi todo degradado.

O tecido necrótico na maioria das vezes é removido por uma reação inflamatória. Os fibroblastos invadem o local e secretam colágeno tipo I que ocasiona uma fibroplasia local ou a formação de uma cicatriz (evidenciável pelo patologista). Todavia, quando as áreas de necrose por coagulação são particularmente grandes, como na oclusão da artéria coronária e morte (infarto) de uma grande área do miocárdio, a região central pode ser inacessível ao processo inflamatório. Nesse caso, o tecido necrótico permanecerá no local de origem, às vezes durante anos. Inclusive detectável pelo patologista forense.

b)Necrose por liquefaçãoOs leucócitos polimorfonucleares da reação inflamatória aguda possuem hidrolases potentes capazes de digerir as células mortas por completo. Em geral isso ocorre em resposta a uma infecção bacteriana que produz morte rápida e dissolução do tecido, a denominada necrose por liquefação. O resultado final em geral é um abscesso . Também é designado o tempo autólise das células.A necrose por coagulação do cérebro, em virtude da oclusão da artéria cerebral, acompanha-se, com freqüência, de decomposição rápida – necrose por liquefação - do tecido morto do SNC. Devido provavelmente mas, não se sabe ao certo, a característica extremamente lipídica dos componentes do SNC. Ver mecanismo da necrose coagulativa para entender melhor.

c)Necrose gordurosa

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Afeta o tecido gorduroso e com freqüência resulta de pancreatite ou traumatismo no tecido adiposo. No pâncreas o processo começa quando as enzimas digestivas, em geral encontradas apenas no duto pancreático e intestino delgado, são liberadas a partir dos dutos e células acinares pancreáticas para dentro dos espaços extracelulares. Estas enzimas, após ativação extracelular digerem adipócitos e inclusive o pâncreas, bem como tecidos circunjacentes da seguinte maneira:- as fosfolipases e proteases atacam a membrana plasmática das células adiposas, liberando os TG estocados.- a lipase pancreática hidrolisa os TG, produzindo ácidos graxos livres.- os ácidos graxos reagem com cálcio abundante no meio extracelular em uma reação química chamada de saponificação. Os sabões que formam se acumulam microscopicamente como depósitos basofílicos amorfos na periferia das ilhas irregulares de células mortas.Macroscopicamente a necrose gordurosa apresenta-se como uma área irregular, de coloração esbranquiçada, tipo giz, ou gotas de vela derretida em um tecido aparentemente normal. No caso da necrose gordurosa traumática, presume-se que os triglicerídeos e lipases são liberados pelos adipócitos lesados.

d)Necrose CaseosaÉ uma lesão característica da tuberculose. Essas lesões são chamadas granulomas. As células mononucleares acumuladas que medeiam a reação inflamatória crônica contra as micobactérias são mortas no centro desse granuloma. As células mortas permanecem de forma indefinida como restos celulares amorfos e granulares. Macroscopicamente com semelhança ao queijo cremoso, daí a designação de caseosa (caseos=queijo).

PATOGÊNESE DA NECROSE POR COAGULAÇÃO.A manifestação de morte celular – necrose por coagulação-é a mesma, independentemente de as células terem sido mortas por vírus, radiação ionizante, ou pela interrupção da vascularização. A membrana plasmática, por mecanismos ativos e passivos, mantém os numerosos gradientes de concentração que caracterizam a diferença entre os meios intra e extracelular. O maior gradiente observado em todos os seres vivos é o do cálcio. A concentração de íons cálcio nos líquidos extracelulares está na faixa do milimolar (10-3M). Por outro lado, a concentração no citosol é quase 10.000 vezes menor, da ordem de 10-7M. Esse enorme gradiente é mantido tanto pela impermeabilidade passiva da membrana plasmática aos íons cálcio quanto pela expulsão ativa de cálcio existente na célula. Portanto não parece surpresa que a necrose por coagulação acompanhe-se de acúmulo de cálcio nas células mortas.Os íons cálcio são, biologicamente, bastante ativos, e seu acúmulo nas células mortas, ou em processo de morte, pode, na realidade, contribuir para as transformações morfológicas que caracterizam a necrose por coagulação. A

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seqüência de eventos que leva a necrose por coagulação poderia, então ser descrita da seguinte forma:

a) Perda da capacidade da membrana plasmática em manter o gradiente de íons de cálcio

b) Influxo e acúmulo de íons cálcio na célulac) Lesão irreversível e morte celulard) Aspecto morfológico de necrose por coagulação

Lesão celular por isquemiaA interrupção do fluxo sangüíneo – isquemia - representa, provavelmente, a causa mais importante de necrose por coagulação na patologia humana. A isquemia é mais grave que a hipoxia por si só. Porque além do oxigênio, ocorre a diminuição do fluxo de nutriente principalmente a glicose. A isquemia pode ocorrer devido a complicações da aterosclerose que resultam, em geral, de lesão celular no cérebro, coração, intestino delgado, rins e membros inferiores. Ou a qualquer fator que interrompa o fluxo sanguineo levando as células irrigadas pelo vaso obstruído, a ausência total ou parcial de oxigênio (apoxia ou hipoxia) com a conseqüente diminuição ou ausência de produção de ATP e colapso celular até a morte.Os efeitos da lesão isquêmica são todos reversíveis, caso a isquemia seja de curta duração e dependendo do tecido envolvido. Os miócitos cardíacos superam relativamente bem a isquemia até 20 minutos. Já os hepatócitos suportam até 2 horas.Alterações no metabolismo celularA diminuição da síntese de ATP pela fosforilação oxidativa conduz a glicólise anaeróbica com consumo do glicogênio. Ocorre também a perda de potássio e entrada de sódio e água, que produzem intensa tumefação celular (a célula fica volumosa devido a entrada de água).

Alteração no metabolismo dos fosfolipídeosA lesão da membrana plasmática na isquemia irreversível ocorre devido a 2 fatores1) falta de ATP a qual leva a parada de funcionamento de proteínas que atuam como bombas de íons, entre eles o cálcio. O cálcio acumulado no citosol, proveniente das organelas e do meio extracelular ativa fosfolipases que degradam as membranas. Segundo essa hipótese, a depleção de energia dissipa o gradiente mitocondrial, que permite a retenção de cálcio na organela. 2) A diminuição da síntese de ATP na isquemia estaria também prejudicando a síntese de fosfolipídeos.

RADICAIS LIVRES DE OXIGÊNIOFormas parcialmente reduzidas de oxigênio foram identificadas como causa provável de lesão celular em um grande número de patologias.O oxigênio tem um papel metabólico como aceptor final de elétrons na mitocôndria. A citocromo oxidase catalisa a transferência de elétrons ao

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oxigênio produzindo água. A energia resultante é aproveitada como um potencial eletroquímico através da membrana mitocondrial interna. A redução parcial do oxigênio pode ocorrer produzindo formas altamente reativas de oxigênio.Existem 3 formas parcialmente reduzidas que são intermediárias entre o O2 e a H2O, representando a transferência de um número variável de elétrons. Entre elas tem-se o radical O2

- , superóxido (um e-) ; H2O2, peróxido de hidrogênio (dois e-) não é um radical livre por definição mas participa ativamente dos processo de lesão e ∙OH, o radical hidroxila (3 e-) ver a reação completa abaixo:

SuperóxidoOs ânions superóxidos produzidos no citosol ou mitocôndrias são catabolisados pela superóxido dismutase. São formados uma molécula de peróxido de hidrogênio e uma molécula de oxigênio a partir de duas moléculas de ânion superóxido. Peróxido de hidrogênioA maioria das células possui mecanismos eficientes para remoção do H2O2. Duas enzimas diferentes reduzem o H2O2 a água: a catalase localizada nos peroxissomos e a glutationa peroxidase no citosol e nas mitocôndrias. A glutationa peroxidase utiliza a glutationa reduzida (GSH que é um tripeptídeo glutamato, cisteína e glicina) como co-fator, produzindo duas moléculas de glutationa oxidada (GSSG) para cada molécula de H2O2. A GSSG é novamente reduzida a GSH pela glutationa redutase, com o dinucletídeo de nicotinamida-adenina-fosfato reduzida (NADPH) atuando como cofator.Radicais hidroxilasEstes radicais são conhecidos por se formarem nos sistemas biológicos apenas de duas maneiras: pela radiólise da água ou pela reação do peróxido de hidrogênio com o ferro ferroso (reação de Fenton).

O papel do ferroExiste um pool de ferro férrico livre que pode ser reduzido a ferroso por ânions superóxido. O peróxido de hidrogênio, formado de modo direto ou pela dismutação de ânions superóxido, reage então com o ferro ferroso e produz radicais hidroxilas.

1e-

1e- + 2H+

1e---

1e- + H+

H2OOxigênioMolecular

(O2)

Ânion radicalSuperóxido

(O2 -)Peróxido deHidrogênio

(H2O2)Radical

Hidroxila(OH)

Água(H2O)

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Danos que os Radicais livres causam às macromoléculasO radical hidroxila (OH) é uma forma extremamente reativa e pode lesar membranas por diversos mecanismos.

Peroxidação lipídica. O radical hidroxila remove um átomo de hidrogênio dos ácidos graxos saturados dos fosfolipídeos de membrana. O radical lipídico livre, por sua vez, reage com o oxigênio molecular e forma o radical peróxido lipídico livre. Este radical peróxido como o radical hidroxila, tb pode funcionar como iniciador, removendo outro átomo de hidrogênio de um segundo ácido graxo insaturado, ocorrendo assim uma reação em cadeia. Uma forma de proteção é provida pela vitamina E que é lipossolúvel e encontra-se livre na membrana e é capaz de inibir a continuidade da lipoperoxidação. Ver a figura abaixo.

Interações protéicasOs radicais hidroxila promovem ligação cruzada de proteínas de membrana através da formação de ponte dissulfeto (S-S).

Lesão do DNAPodem ocorrer quebras do filamento, modificações de bases. Na maioria dos casos, a integridade do genoma pode ser reconstituída pelas diversas vias de reparação do DNA.

Como a radiação ionizante mata as célulasRefere-se a capacidade de efetuar a radiólise da água e, por conseguinte, de formar diretamente radicais hidroxila. Estes radicais produzem lesão como já explicado acima.

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LESÃO POR REPERFUSÃO E OXIGÊNIO ATIVADOParece paradoxal que as formas de oxigênio causem lesão celular quando está é atribuída ao suprimento insuficiente de oxigênio. As formas tóxicas de oxigênio são geradas durante o período de restauração do fluxo sangüíneo, ou reperfusão. Certos eventos ocorrem no período de isquemia, o que resulta na superprodução de formas tóxicas de oxigênio ao se restaurar o seu suprimento. Uma fonte das formas de oxigênio ativado pode ser representada pelos neutrófilos. Acredita-se que as alterações na superfície celulares ocorridas na isquemia e na reperfusão induzam a aderência e a ativação dos neutrófilos circulantes. Essas células liberam formas de oxigênio ativado e enzimas hidrolíticas em grandes quantidades, as quais podem lesar as células previamente isquêmicas. Mecanismo da lesão por reperfusão e oxigênio ativadoParece paradoxal que as formas de oxigênio causem lesão celular quando está é atribuída ao suprimento insuficiente de oxigênio. As formas tóxicas de oxigênio são geradas durante o período de restauração do fluxo sangüíneo, ou reperfusão. Certos eventos ocorrem no período de isquemia, o que resulta na superprodução de formas tóxicas de oxigênio ao se restaurar o seu suprimento. Foram propostas duas fontes para as formas de oxigênio ativado, a saber, a produção pela xantina oxidase intracelular e a liberação extracelular pelos neutrófilos ativados.Em algumas circunstâncias, como descrito na isquemia intestinal experimental, por exemplo, a xantina desidrogenase pode ser convertida por proteólise, durante o período de isquemia em xantina oxidase (flavoenzima que catalisa reação entre a hipoxantina em xantina no processo de degradação das purinas produzindo tb água oxigenada H2O2).O retorno do suprimento de oxigênio com a reperfusão possibilita que a enorme quantidade de purinas derivadas do catabolismo do ATP durante a isquemia forneça substratos para a atividade da xantina oxidase.

AMP adenosina inosina hipoxantina

Hipoxantina xantina ácido úrico

XO H2O2 XO H2O2

H2O H2O + O2 + O2 (XO= xantina oxidase)A xantina oxidase requer oxigênio para catalisar suas reações e as formas de oxigênio ativado constituem os produtos secundários dessa reação.Uma segunda fonte das formas de oxigênio ativado pode ser representada pelos neutrófilos. Acredita-se que as alterações na superfície celulares ocorridas na isquemia e na reperfusão induzam a aderência e a ativação dos neutrófilos circulantes. Essas células liberam formas de oxigênio ativado e

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enzimas hidrolíticas em grandes quantidades, as quais podem lesar as células previamente isquêmicas.

3.2. APOPTOSE

Mecanismo geneticamente programado de autodestruição. Pode ser fisiológico: morfogênese do desenvolvimento (eliminação de membranas interdigitais, produzindo os dedos separados), renovação celular, regulação imunológica com a deleção de células T auto-reativas no timo e linfonodos, privação de hormônios e outros fatores tróficos (regressão das mamas e do útero após a gestação, atrofia ovariana na menopausa).ou patológico produtos químicos tóxicos como os benzopirenos (componente da fumaça do cigarro) contaminantes ambientais, viroses, exposição à luz ultravioleta, radiação ionizante, lesão celular tóxica, Câncer (na ausência de apoptose) – deleção de genes que induzem a apoptose de células defeituosas mutagenizadas ou hiperexpressão de genes anti-apoptose.

Morfologia da apoptoseEm contraste com a necrose (que ocorre em grande número de células) a apoptose ocorre em células individuais contra um background de células viáveis. As células em apoptose tendem a se apresentar com menor volume e destacada das células vizinhas vivas e normais, sendo muitas vezes digerida por macrófagos residentes nos tecidos. A resposta inflamatória é praticamente ausente. À microscopia eletrônica é possível observar condensação e fragmentação nuclear, segregação das organelas em regiões distintas, formação de vesículas na superfície celular com fragmentação formando corpos apoptóticos (blebs!!!). A fragmentação do núcleo apresenta característica única porque a clivagem do DNA ocorre por endonucleases específicas que reconhecem a região dos nucleossomos. A eletroforese mostra bandas em forma de escada. Os corpos apoptóticos expõem fragmentos de fosfolipídeos de fase interna que são reconhecidos por macrófagos e células vizinhas para serem fagocitados, fazendo a organização do local.

Mecanismos de apoptoseAs proteínas mediadoras da apoptose ou seja aquelas que executam a morte celular pertencem a uma família de cisteína proteases conhecidas coletivamente como caspases. O termo caspase vem de sua função de cisteína protease cujo aminoácido na proteína alvo de clivagem é o ácido aspártico.Via mitocondrialO citocromo C (cit C) com sua função no transporte de elétrons é restrito a matriz mitocondrial. Entretanto devido a lesões na membrana mitocondrial, por exemplo, por exposição a radicais livres, medicamentos, produtos tóxicos, radiação, etc, podem provocar a formação de poros na membrana mitocondrial externa e o citocromo C sair para o citosol. No citoplasma

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então, o cit C liga-se a uma outra proteína a Apaf-1 e mais a primeira enzima da cascata das caspases. Esse trio de proteínas ativa de maneira irreversível a apoptose. Entretanto existe na superfície externa da mitocôndria uma proteína chamada Bcl2 que forma de homodímeros e tenta bloquear poros formados na membrana, por causa dos fatores de lesão e tem a função de evitar ao máximo a saída do cit C para o citosol, e ainda seqüestra a Apaf-1. Sendo assim a proteína Bcl2 é uma proteína anti-apoptótica. A proteína Bcl2 tem função antagonizada pela proteína Bax que forma heterotrímeros com Bcl2, procurando evitar sua função. Bax é, portanto uma proteína apoptótica pq interfere com a Bcl2, auxiliando a saída do cit C. Quando as caspases são ativadas desencadeiam a ativação de proteínas que levam a degradação do citoesqueleto e do núcleo.Via Lesão do DNADiversos agentes que lesam o DNA, como radiação ionizante, compostos quimio-terapêuticos e formas de oxigênio ativadas podem induzir apoptose. A proteína P53 é uma das proteínas responsáveis pela monitoração de integridade do DNA. Quando detecta erros ou quebras na dupla fita, esta proteína que é um ativador de transcrição, atua sobre a proteína p21 que bloqueia o ciclo celular e ativa a transcrição para produção de uma proteína de reparo de DNA. Quando o dano no DNA é muito grande, impossível de ser consertado, a proteína P53 ativa o promotor do gene bax produzindo a proteína Bax que tem ação antagonista sobre a Bcl2 produzindo apoptose via mitocôndrial.

4 CALCIFICAÇÃO PATOLÓGIA

O depósito de sais de cálcio é um processo normal na formação óssea. Calcificação em outros tecidos que não ósseo é patológico.

4.1.Calcificação distróficaDepósito macroscópico de sais de cálcio em tecidos lesados chama-se calcificação distrófica. Esse tipo de calcificação reflete não só a calcificação da célula mas tb a deposição extracelular a partir da circulação do líquido intersticial. A calcificação distrófica requer a permanência do tecido necrótico, é visível a olho nu e varia de um grão de areia a material firme como rocha. A calcificação não acarreta conseqüências funcionais em muitas localizações como nos casos de necrose caseosa da tuberculose no pulmão ou linfonodos. Todavia, a calcificação distrófica pode ocorrer em locais críticos como nas válvulas cardíacas. Nesses casos, a calcificação produz obstrução do fluxo sanguíneo porque produz folhetos valvares inflexíveis e estreitamente dos orifícios valvares (estenose). A calcificação distrófica na aterosclerose coronariana contribui para a estenose desses vasos. A calcificação distrófica tb tem importância na radiografia para firmar diagnóstico. A mamografia baseia-se principalmente na detecção de

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calcificações no câncer de mama. Tb na calcificação do cérebro em lactantes devido à toxoplasmose congênita.

O mecanismo de calcificação envolve a exposição de fosfatos para o meio externo devido o rompimento das membranas. Como o cálcio é abundante no meio, reage com os fosfatos. Uma enzima chamada fosfatase permanece ativa, mesmo com a célula em necrose e produz íons fosfatos que reagem com o cálcio, e assim ao longo do tempo, cálcio e fosfatos produzem cristais de hidroxiapatita (o mesmo tipo de cristal que compõe os dentes e o tecido ósseo). A calcificação em áreas de necrose produz muitos danos dependendo do local. Por exemplo, dentro de placas de gordura na parede das artérias. O endurecimento do ateroma com o passar do tempo pode produzir um trombo devido o rompimento da placa. O trombo obstruindo a passagem do sangue pelo vaso, produz um infarto no tecido adjacente a irrigação desse vaso. Exemplo clássico e mais comum é a calcificação de artérias coronárias em locais de ateroma, rompimento da placa endurecida, formação de um coágulo sanguineo devido a exposição de matriz conjuntiva que induz a agregação plaquetária. Obstrução do vaso e infarto do miocárdio adjacente. Morte do paciente dependendo da extensão da necrose isquêmica produzida. Prevenção, não fazer uso do tabaco e de bebidas alcoólicas, bons hábitos alimentares, com controle dos níveis de colesterol LDL e triglicerídeos. Atividades físicas saudáveis regulares. Acompanhamento anual quando acompanhado de casos na família. Homens maior predisposição do que as mulheres (estrógenos tem função protetora???).

4.2.Calcificação metastáticaOcorre devido hipercalcemia e por causa dela pode ocorrer calcificação em qualquer tecido sadio. As causas da hipercalcemia podem ser devido a distúrbios no metabolismo do cálcio como o que ocorre no hiperpatireoidismo ou ainda quando tumores ósseos lançam no sangue grandes quantidades de cálcio.

5. ACÚMULO INTRACELULAR DE LIPÍDEOS

ConceitosO acúmulo intracelular de lipídeos é chamado de esteatose ou metamorfose gordurosa. Os lipídeos comuns que se acumulam são os triglicerídeos e o órgão mais afetado é o fígado. Podem ocorrer acúmulos de lipídeos subcutâneos conhecidos como xantomas em indivíduos com problemas na metabolização da lipoproteína LDL.

Esteatose na subnutriçãoNa subnutrição protéica o metabolismo nos hepatócitos fica muito prejudicado devido a deficiência na síntese de proteínas inclusive as

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apoproteínas. Deste modo, faltando o carreador de triglicerídeos para o sangue, estes ficam aprisionados dentro da célula ocasionando a esteatose. É um paradoxo que o indivíduo tem nutrição deficiente, mas apresenta o fígado gorduroso. Este estado pode até levar a hepatomegalia com distensão abdominal intensa e edema subcutâneo. O edema subcutâneo tem como causa a produção deficiente de albumina. A albumina é responsável pela manutenção da pressão osmótica do plasma, ou seja, auxilia no retorno do líquido intersticial para a circulação sangüínea. Deste modo o indivíduo subnutrido apresenta um aspecto de abdômen distendido e edema sistêmico, muitas vezes até parecendo saudável, principalmente em crianças pequenas.

Esteatose no alcoolismoO etanol é metabolizado principalmente no fígado pelas enzimas álcool desidrogenase e acetaldeídeo desidrogenase. A reação dessas enzimas com seus substratos o etanol e o acetaldeídeo consomem nicotinamida adenina dinucletídeo oxidado (NAD) produzindo a forma reduzida (NADH). O consumo exagerado e prolongado do etanol em qualquer de suas formas produz portanto alterações metabólicas aumentado os níveis de cofatores reduzidos e deste modo conduzindo o metabolismo para o armazenamento, ou seja, o aumento do poder redutor na célula reduz a oxidação de ácidos graxos e aumenta a biossíntese de lipídeos. Por sua vez parece que ao longo do tempo e ainda não comprovado o acetaldeídeo poderia produzir em alguns pacientes lesões irreversíveis nos sinusóides hepáticos prejudicando a saída das lipoproteínas. Por isso ao longo do estado crônico da doença os lipídeos se acumulam nos hepatócitos. Com a diminuição do suprimento de lipídeos para os tecidos muscular e gorduroso aumenta o catabolismo periférico aumentando ainda mais os lipídeos que chegam ao fígado. Nesse estágio o fígado do paciente pode apresentar aumento de até três vezes no volume, aspecto macroscópico amarelo alaranjado. As células são difíceis de reconhecer, o hepatócito passa a assemelha-se a um adipócito. Surpreendentemente, os pacientes com esteatose hepática alcoólica não complicada apresentam poucos sintomas. Os níveis de bilirrubina são normais bem como de aminotransferases. Todas essas alterações são reversíveis. Além disso, pode ocorrer esteatose também no paciente obeso ou com diabetes.Hepatite alcoólicaAlguns pacientes podem nessa etapa ou ainda logo em um consumo agudo de etanol apresentar hepatite através de uma lesão necrosante hepática, com resposta inflamatória neutrofílica e fibrose. Esse estágio pode surgir subitamente sem alterações nos hábitos do alcoólatra e ainda não sabe exatamente as causas. O paciente ao contrário da esteatose que é assintomática apresenta mal estar, anorexia, dor abdominal e icterícia. A atividade da aspartato aminotransferase é elevada bem como da fosfatase alcalina. Ocorre fibrose com produção de colágeno e infiltração inflamatória intensa.O prognóstico é sombrio podendo chegar a insuficiência hepática e morte. No estágio agudo a mortalidade varia de 10 a 30%. Se o paciente sobreviver e continuar consumindo etanol, o estágio agudo pode ser seguido

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de hepatite alcoólica persistente, com progressão para cirrose em 1 a 2 anos em alguns pacientes. Uma pequena quantidade de pacientes se recupera sem seqüelas. A grande maioria evolui para problemas graves em mais ou menos tempo. Cirrose hepáticaCerca de 15% dos pacientes a necrose hepatocelular, a fibrose e a regeneração produzem a formação de septos fibrosos que circundam os nódulos hepatocelulares, constituindo as características que definem a cirrose. Este estágio é irreversível e somente curável com transplante hepático.

6. INFLAMAÇÃO AGUDA

Inflamação é a reação de um tecido e de sua microcirculação a uma lesão patogênica. Caracteriza-se pela formação de mediadores inflamatórios e movimentação de líquido e leucócitos do sangue para os tecido extravasculares. Geralmente a inflamação é uma expressão da tentativa do hospedeiro de localizar e eliminar células com alteração metabólica, partículas estranhas, microrganismos ou antígenos.

Os sinais clínicos de inflamação foram citados no segundo século d.C. por Aulus Celsus que descreveu os quatro sinais cardinais da inflamação rubor, (eritema), calor (temperatura elevada no local), tumor (edema e acúmulo de células) e dor (algia).

As características mais importantes na inflamação aguda incluem 1) acúmulo de líquido e componentes do plasma no tecido afetado2) estimulação intravascular das plaquetas e,3) presença de leucócitos polimorfonuclearesPor outro lado, os componentes celulares característicos da inflamação crônica são os linfócitos, plasmócitos e macrófagos.

6.1 Permeabilidade vascular e edema

Primeira fase – o EDEMA- Existe movimentação contínua de líquidos do meio intravascular para o espaço extravascular, nas condições fisiológicas normais. O líquido que provém da porção arterial do capilar (14ml/min) conduz nutrientes e oxigênio para as células e retorna com metabólitos através da porção capilar venosa (12 ml/min) e linfática (2ml/min).

O acúmulo de líquidos nos tecidos ocorre em função de alterações na anatomia e função da microvasculatura. Isso ocorre devido a mediadores vasoativos provenientes de fontes plasmáticas e celulares ligam-se a receptores nas células do músculo liso e células endoteliais provocando:

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1) vasodilatação das arteríolas – aumenta o fluxo sanguíneo tecidual, uma condição conhecida como hiperemia. A vasodilatação ocorre em resposta a mediadores específicos e é responsável pelo menos em parte pelo eritema e calor encontrados nos locais de lesão.2) aumento da permeabilidade da barreira de células endoteliais – provoca a saída de líquido para o meio extravascular. Isto ocasiona aumento da viscosidade do sangue e estase local.

Mediadores vasoativos do plasmaO plasma contém as três principais cascatas de enzimas em estado de inatividade, cada uma delas compostas de uma série de proteases ativadas em série. Esses sistemas inter-relacionados compreendem (1) a cascata de coagulação, (2) geração de cininas e (3) complemento.

Fator de Hageman e as Cininas e cascata da coagulação:Estas vias envolvem as seguintes proteínas que são sintetizadas no fígado e circulam de forma inativa no plasma: Fator XII (Fator Hageman), pré-calicreína, cininogênio de alto peso molecular (CAPM) plasminogênio, proteínas da cascata da coagulação e proteínas do sistema complemento.

O fator de Hageman (XII) é ativado por exposição com superfícies com carga negativa, como as membranas basais, enzimas proteolíticas, lipopolissacarídeos bacterianos e substâncias estranhas (inclusive cristais de urato na gota).

Na ativação do fator XII ocorre a produção do fator XIIa que atua em duas vias em paralelo:Em uma via ele ativa a cascata da coagulação ativando o fator XI produzindo XIa e assim por diante até ativar a pró-trombina (II) produzindo trombina. A trombina atua estimulando o endotélio a produzir óxido nítrico (produz vasodilatação,) estimula a aderência de monócitos e neutrófilos sobre o endotélio, estimula agregação plaquetária e estimula a proliferação celular de células da musculatura lisa. E ainda continuando a cascata da coagulação a trombina cliva o fibrinogênio produzindo a fibrina que como o nome já diz são fibras protéicas que atuam como uma rede facilitando a agregação plaquetária e formando um tampão plaquetário que bloqueia a hemorragia ou seja é um tampão hemostático. Por outro lado, em uma segunda via paralela a cascata do coagulação, o fator XII atua (2) na cascata das cininas sobre a pré-calicreína produzindo calicreína, esta por sua vez atua sobre o CAPM que libera um nonapeptídeo, a bradicinina, que induz o aumento da permeabilidade vascular atuando sobre o endotélio, efeitos estes semelhantes aos da histamina (que é também um peptídeo). A calicreína também atua amplificando o sistema por ser um potente ativador do fator XII. A calicreína também atua no sistema fibrinolítico ativando o plasminogênio em plasmina que produz degradação da rede de fibrina, e deste modo fazendo um controle sobre a cascata da

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coagulação. Os produtos de degradação da fibrina ativam o sistema complemento clivando C3 e C5 produzindo C3a e C5a (opsoninas). Essas moléculas aumentam a permeabilidade vascular na pele.

.Sistema complemento:O sistema complemento consiste em um grupo de 20 proteínas plasmáticas. Os componentes do sistema complemento, além de serem uma fonte de mediadores vasoativos, constituem parte integrante do sistema imunológico e têm grande importância na defesa do hospedeiro contra a infecção bacteriana.As proteínas envolvidas são ativadas em série por três vias convergentes, denominadas clássica, alternativa e de ligação de lectina atuam como: Uma fonte de mediadores vasoativos: anafilatoxinas São quimioatrativos de leucócitos Induzem fagocitose leucocitária E promovem lise celular.

São produzidos pela cascata moléculas com uma ligação tioéster que são C3a e C5a. C3b que reagem com as proteínas de bactérias para que estas sejam digeridas por macrófagos. Ou seja é uma marcação de superfície indicando ao macrófago algo para ser englobado e digerido. O revestimento do patógeno com uma molécula capaz de incrementar a fagocitose é denominado opsonização, e a molécula conhecida como opsonina.

A molécula de C5b serve como um núcleo na superfície das membranas das células-alvo para a ligação em série de C6, C7 e C8 bem como para a polimerização das moléculas de C9.Ocorre assim a formação de um complexo macromolecular lipossolúvel, formador de poro, denominado complexo de ataque à membrana (membrane attack complex- MAC).A agregação do MAC altamente lipofílico na superfície das células-alvo cria um orifício cilíndrico, um efeito capaz de ocasionar lise celular.

As bactérias Gram-negativas são protegidas pela ação citolítica do MAC por uma camada de peptídeoglicano. Todavia, a lisozima, uma enzima que presente nos grânulos das células fagocitárias, é capaz de causar a clivagem da camada de peptídeoglicano. Após exposição da bactéria a lisozima, o MAC insere-se na membrana celular e então começa a lise bacteriana.

Mediadores vasoativos derivados de células

Mediadores primários são aqueles que estão prontos, estocados no interior de células específicas e que são liberados imediatamente no início do processo inflamatório.Mediadores secundários são aqueles que precisam ser sintetizados no decorrer do processo inflamatório, isto é requerem ativação de enzimas

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específicas para que sejam produzidos. Estas moléculas atuam na manutenção do processo inflamatório.

Células inflamatórias produtoras de mediadores vasoativos primáriosPlaquetas

A plaqueta é derivada de uma célula precursora na medula óssea tem ± 2mm de diâmetro, sem núcleo e que contém, serotonina, histamina, cálcio e ADP (adenosina difosfato), fibrinogênio, proteínas da cascata de coagulação, e outros peptídeos.

Quando as plaquetas entram em contato com colágeno (após lesão vascular por exposição de proteínas da matriz intersticial), ou trombina (após ativação da cascata da coagulação no sangue) ocorre, adesão, agregação e desgranulação plaquetária no local da lesão.

Mastócitos Os mastócitos localizam-se no tecido conjuntivo do corpo humano. Os mastócitos têm grande prevalência ao longo das mucosas do pulmão e trato gastrintestinal e derme. Essa distribuição coloca o mastócito na interface entre os antígenos do ambiente e o hospedeiro, participando em diversas condições alérgicas e inflamatórias.Quando um mastócito ou basófilo sensibilizado pela IgE é estimulado com antígeno, ou ainda exposição ao frio, ou calor intensos e traumatismos, diversos mediadores inflamatórios contidos nos grânulos citoplasmáticos são secretados nos tecidos. Esses grânulos contêm histamina, mucopolissacarídeos ácidos (inclusive heparina), proteases.A histamina atua através de receptores H1 específicos na parede vascular. A estimulação dos mastócitos e basófilos também promove a liberação de produtos do metabolismo do ácido araquidônico, inclusive os leucotrienos C4, D4 e E4. Estes produtos promovem a contração do músculo liso e aumentam a permeabilidade vascular na pele.

Células endoteliais:Uma das funções mais importantes das células endoteliais é a regulação da perfusão tecidual em condições fisiológicas e patológicas. Esta regulação é mediada pela secreção de substâncias vasoconstritoras e vasodilatadoras, bem como pela influência das vias de agregação plaquetária e coagulação.

Os mediadores vasoativos mais importantes das células endoteliais incluem a prostaglandina I2 (PGI2), óxido nítrico (NO) e endotelina.A PGI2, um mediador metabólito do ácido araquidônico, possui efeito vasodilatador e anti-agregante potente.O óxido nítrico (nitric oxide- NO) é gás vasodilatador que inibe a agregação plaquetária e estimular o relaxamento do músculo liso. O óxido nítrico é sintetizado in vivo a partir da L-arginina e é o composto ativo produzido por diversas substâncias vasodilatadoras de utilização clínica. A endotelina consiste em um peptídeo de baixo peso molecular produzido pelas células

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endoteliais que induz vasoconstrição prolongada da musculatura lisa vascular.

6.2. Recrutamento e ativação leucocitária e fagocitose

A segunda fase da resposta inflamatória aguda envolve o acúmulo de leucócitos em especial os leucócitos polimorfonucleares (PMN), nos locais de lesão tecidual. Verifica-se acúmulo de muitos PMN logo nos primeiros minutos e estendendo-se às primeiras 24 horas após a lesão. Os mediadores primários responsáveis pelo recrutamento dos leucócitos consistem em compostos solúveis de baixo peso molecular coletivamente fatores químiotáticos. Estes fatores são formados em concentração elevada nos locais de lesão tecidual, com o gradiente diminuindo à medida que se afasta do tecido lesado.

As respostas fisiológicas aos leucócitos circulantes expostos aos fatores quimiotáticos são as seguintes: Rolagem das células ao longo da parede vascular Adesão dos leucócitos ao endotélio ou membrana basal vascular Quimiotaxia, a migração unidirecional em direção a concentrações

crescentes de agente quimiotático solúvel. Haptotaxia, quimiotaxia ao longo de um gradiente quimiotático fixo na superfície das células.

Ativação leucocitária e diapedese. Requer a ativação leucocitária (ver ativação leucocitária abaixo)

Fagocitose

Rolagem O fluxo sanguíneo das vênulas, em circunstâncias normais, caracteriza-

se por uma corrente central de elementos formados e uma zona periférica clara de plasma. Qaundo ocorre a vasodilatação após a lesão, o fluxo sanguineo diminui no local e os leucócitos aparecem na região periférica que era previamente acelular. Esse processo é denominado marginação ou rolagem.

Essa etapa e as posteriores de adesão e migração são possíveis porque existem moléculas de adesão celular. Estas moléculas são glicoproteínas principalmente seletinas ligadas na membrana que promovem aderência e promovem a ligação da célula fagocitária às paredes vasculares .

Seletinas: São moléculas de adesão intercelular. Por exemplo, as células endoteliais não ativas guardam receptores de seletivas em organelas. Quando há liberação de histamina essa organela libera os receptores para a superfície da célula. Assim os leucócitos que sempre expressam seletivas podem se ligar as células endoteliais ativas no processo chamado rolagem.

Adesão

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A adesão das células inflamatórias ao endotélio ou membrana basal vascular é crítica para o recrutamento destas células circulante aos locais de lesão tecidual. Moléculas de adesão celular:

INTEGRINAS: Estas moléculas de adesão transmembrana são compostas de subunidades e , dispostas como heterodímeros. As integrinas atuam na regulação das interações entre a adesão célula-matriz e célula-célula. As integrinas são em geral inativas nos leucócitos circulantes e sofrem mudança conformacional proveniente da ligação de fatores quimiotáticos (C3b, C5a LTB4etc) tornando-as aptas para a ligação ao seu receptor no endotélio vascular.

MOLÉCULAS DE ADESÃO DA SUPERFAMÍLIA DAS IMUNOGLOBULINAS: Certas moléculas de adesão intercelulares (p. Ex., ICAM-1,-2) são membros da superfamília das imunoglobulinas e auxiliam a localizar os leucócitos nas áreas de lesão tecidual.

Quimiotaxia Quimiotaxia refere-se ao processo de migração celular dirigido, uma atividade dinâmica e dependente de energia. Célula projeta um pseudópodo na direção do crescente gradiente quimiotático. A parte dianteira do pseudópodo sofre alterações acentuadas nos níveis de cálcio intracelular que provoca a contração das proteínas citoesqueléticas. Este processo está relacionado com a fagocitose. Os fatores quimiotáticos mais importantes:

C3a, C5a, derivados do complemento (opsoninas). Produtos bacterianos e mitocondriais Produtos do metabolismo do ácido araquidônico, em especial o leucotrieno

B4 (ver a seguir) Quimiocinas, em especial a IL-8 Citocinas (quimiocinas)

Ativação leucocitária e diapedeseOs leucócitos polimorfonucleares, mastócitos, células fagocitárias mononucleares e plaquetas são componentes celulares importantes da reação inflamatória. Essas células, uma vez estimuladas, liberam mediadores inflamatórios que podem causar lesão tecidual, destruir um agente lesivo,.

As vias intracelulares comuns relacionadas com a ativação da célula inflamatória incluem as seguintes :

Por exemplo, a ligação de um fator quimiotático com seu receptor específico na membrana celular resulta na formação de complexo ligante-receptor. A proteína reguladora guanina nucleotídeo (proteína G) acopla o complexo ligante-receptor e ativa enzimas específicas associadas à

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membrana plasmática do leucócito, inclusive fosfolipase C. Por sua vez, a fosfolipase C hidrolisa o fosfoinositídeo na membrana plasmática (PIP2), e assim forma dois metabólitos potentes, diacilglicerol e trifosfato de inositol. O trifosfato de inositol libera cálcio armazenado no retículo endoplasmático e mitocôndrias. A liberação do cálcio intracelular em conjunto com o influxo de íons cálcio a partir do meio extracelular, aumenta o cálcio livre citosólico, um evento fundamental pra a ativação da maioria das células inflamatórias. Ativação da fosfolipase A2 e fosfolipase D Ativação da proteína quinase C e outras proteínas quinases. Reunião de elementos do citoesqueleto: o sistema microtubular e os complexos actina-miosina são fundamentais para a secreção de grânulos citoplasmáticos e para a quimiotaxia de neutrófilos e outras células inflamatórias.

A fosfolipase A2 libera ácido araquidônico das membranas. Este composto é substrato para as lipoxigenases que produzem leucotrienos, e também é substrato para as cicloxigenases (Cox1, Cox2 e outras) que em diversas etapas produzem as prostaglandinas. Prostaglandinas e leucotrienos são mediadores de dor, febre, vasodilatação e vasoconstrição.

O ácido araquidônico é um ácido graxo de 20 carbonos que no leucócito inativo se encontra ligado a membrana interna através de fosfatidilserina. Quando o leucócito é ativado ocorre liberação de cálcio no citoplasma que ativa a fosfolipase A2 como dito acima. O ácido araquidônico é substrato para a lipoxigenase produzindo leucotrienos como o LTB4 que faz quimiotaxia e ativa leucócitos. E outros leucotrienos são produzidos e atuam fazendo vasocontrição e vasodilatação, agregação plaquetária. Por outro lado as cicloxigenases utilizam o ácido araquidônico para produzir diversas prostaglandinas. Alguns exemplos. Até o momento são bem conhecidas as cicloxigenases Cox1 e Cox2. A cox1 presente em plaquetas e leucócitos produz tromboxano A2 (plaquetas) e prostaglandinas de dor e febre a PGD2. O tromboxano atua como vasoconstritor. As células endoteliais produzem prostaciclinas como a PGI2 que atua como vasodilatador e inibidor da agregação plaquetária. Esses dados são importantes para compreender porque o uso de alguns anti-inflamatórios inibidores especificamente da cox2 podem causar infarto do miocárdio em algumas pessoas.

Atividade Bactericida das Células InflamatóriasA atividade bactericida dos PMN e macrófagos é mediada, pelo menos em parte, pela produção de formas de oxigênio reativo e produtos de reação com estes. E também pela ação de hidrolases e outras enzimas que destroem parede celular e compostos químicos estranhos.

Morte bacteriana pelas formas de oxigênio ativado

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.Ânion superóxido (O2-)

A fagocitose, além de liberar grânulos enzimáticos nos fagolissomos, ativa o dinucleotídeo de nicotinamida-adenina-fosfato (NADPH) na membrana celular dos PMN. A NADPH oxidase é um complexo de transporte de elétrons com múltiplos componentes que reduz o oxigênio molecular ao ânion superóxido, O2

-.

Peróxido de oxigênio (H2O2) O O2

- é reduzido para H2O2 pela reação superóxido dismutase na superfície celular e dentro dos fagolissomos.

Ácido hipocloroso O H2O2 pode reagir com a mieloperoxidase na presença de halogênio para formar o ácido hipohalogenoso. O halogênio mais proeminente nos sistemas biológicos é o cloro e, por conseguinte, verifica-se produção do ácido hipocloroso (HOCl) após estimulação dos neutrófilos. Este ácido (o componente primário da água sanitária) é um oxidante mais potente que o próprio peróxido de hidrogênio e parece ser o principal agente bactericida produzido pelas células fagocitárias.

A importância dos mecanismos dependentes de oxigênio na destruição bacteriana pelas células fagocitárias é exemplificada na doença granulomatosa crônica da infância. Crianças com esta doença apresentam uma deficiência hereditária da NADPH oxidase. Esse defeito resulta na incapacidade de produzir ânion superóxido e o peróxido de hidrogênio durante a fagocitose. Os indivíduos com esse distúrbio apresentam maior suscetibilidade às infecções recorrentes, em especial quando causadas por cocos Gram-positivos. Da mesma forma, pacientes com deficiência de mieloperoxidase mostram-se incapazes de produzir HOCl e experimentam maior incidência de infecções causadas pelo fungo Cândida albicans.

7. INFLAMAÇÃO CRÔNICA

A inflamação crônica pode ser uma seqüela da inflamação aguda ou então a resposta imunológica contra um antígeno estranho. O processo pode tornar-se crônico caso a resposta inflamatória seja incapaz de eliminar o agente agressor ou levar o tecido lesado ao seu estado normal. A inflamação crônica serve, primariamente, para conter e remover um agente ou processo patológico intratecidual.

Os componentes celulares da resposta inflamatória crônica são (1) macrófagos, (2) plasmócitos, (3) linfócitos, e, em certas condições, (4) eosinófilos. A inflamação crônica é mediada por mecanismos imunológicos ou não e mostra-se, com freqüência, associada a respostas de reparação, como tecido de granulação e fibrose.

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O macrófago é a célula básica na regulação das reações que evoluem para a inflamação crônica. Ele funciona como fonte de mediadores inflamatórios e imunológicos. Os macrófagos regulam as respostas linfocitárias aos antígenos e secretam mediadores que modulam a proliferação e função dos fibroblastos e células endoteliais, além de gerar mediadores inflamatórios.Os linfócitos são células características das reações inflamatórias crônicas e realizam funções vitais nas respostas imunológicas humorais e mediadas por células. Os linfócitos T não só funcionam na regulação da ativação e recrutamento dos macrófagos, através da secreção de mediadores específicos (linfocinas), como também modulam a produção de anticorpos e a citotoxidade mediada por células.

7.1. Inflamação Crônica como Resposta Primária

Observa-se a resposta inflamatória crônica em associação a certas neoplasias malignas. Nesse caso, a presença de células inflamatórias crônicas, em especial macrófagos e linfócitos T, pode corresponder à expressão morfológica de uma resposta imune contra o câncer. Muitas doenças auto-imunes, inclusive a artrite reumatóide, tireoidite crônica e cirrose biliar primária, caracterizam-se por uma resposta inflamatória crônica nos tecidos afetados. Acredita-se que a resposta auto-imune seja responsável pela lesão celular nos órgãos afetados. Podem-se verificar graus variáveis de fibrose, dependendo da extensão da lesão tecidual, da persistência do estímulo patológico e da resposta inflamatória.

7.2. Inflamação granulomatosa

Os neutrófilos em geral removem os agentes que incitam a resposta inflamatória aguda por fagocitose e digestão. Quando as substâncias capazes de provocar a reação inflamatória aguda não podem ser digeridas pelos neutrófilos reativos pode ocorrer um círculo vicioso de fagocitose, incapacidade de digestão, morte do neutrófilo e liberação do agente agressor, não digerido. O material agressor, uma vez livre do neutrófilo, é novamente fagocitado por um neutrófilo recém-recrutado. O resultado é ma inflamação aguda destrutiva e persistente. O mecanismo capaz de lidar com substâncias indigeríveis, é a inflamação granulomatosa.

Os macrófagos e linfócitos constituem as principais células envolvidas na inflamação granulomatosa. Os macrófagos têm maior longevidade do que os neutrófilos. Se não forem eliminados pelo agente nocivo que incita a reação inflamatória, eles seqüestram o agente em seu citoplasma por períodos indefinidos, evitando assim que o agressor continue a provocar a reação inflamatória aguda.

Os macrófagos são células móveis que migram continuamente através do tecido conjuntivo extravascular do organismo. Seu recrutamento para os locais de lesão, bem como sua ativação, são regulados pela geração local de fatores quimiotáticos: produtos bacterianos (p.ex., LPS) e citocinas secretadas pelos linfócitos T ativados.

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Os macrófagos após fagocitarem as substâncias que não conseguem digerir, perdem sua mobilidade e acumulam-se no local da lesão. Sofrem então uma alteração característica em sua estrutura e transformam-se em células epitelióides. Estas últimas apresentam um citoplasma bem mais pálido que os monócitos e macrófagos teciduais e são assim denominados devido a sua semelhança com as células epiteliais. As coleções nodulares de células epitelióides formam os granulomas, que representam os marcos morfológicos da inflamação granulomatosa.

Os granulomas são pequenos (2 mm) coleções de células epitelióides que, com freqüência, são rodeadas por um halo de linfócitos. As células epitelióides, ao contrário dos monócitos circulantes, possuem vacúolos e numerosos grânulos lisossômicos. Além disso, os granulomas são povoados por células gigantes multinucleadas, formadas pela fusão do citoplasma dos macrófagos. Estas células podem conter até 50 núcleos separados. A célula é denominada célula gigante tipo Langehans quando os núcleos ficam dispostos ao redor da periferia da célula em um padrão em ferradura. O agente patogênico estranho (p. ex. Silica ou esporo de Histoplasma) ou outro material indigerível é identificado dentro do citoplasma da célula gigante multinucleada, quando então se utiliza a designação célula gigante tipo corpo estranho. As células gigantes não possuem atividade funcional. Todos os outros tipos celulares característicos da inflamação crônica, inclusive linfócitos, eosinófilos e fibroblastos, também podem ser encontrados no granuloma.

Apesar da vida longa dos macrófagos nas reações granulomatosas, essas células se renovam bem lentamente. O agente agressor pode ser liberado após a morte do macrófago e continuar assim a provocar reação inflamatória aguda em granulomas e continuar assim a provocar reação inflamatória aguda em granulomas já existentes há meses ou anos. Por conseguinte, muitas reações granulomatosas apresentam números variáveis de PMN. A renovação das células epitelióides também é influenciada pela toxicidade do agente agressor. Quanto mais inerte o agente, mais lenta a renovação das células.

O destino da reação granulomatosa é influenciado não só pela citoxicidade do agente agressor, mas também pela sua imunogenicidade. Sensibilidade imunológica pode desenvolver-se contra um agente nocivo que é lentamente liberado pelos macrófagos e células epitelióides. Em especial, as respostas imunológicas mediadas por células contra o agente agressor podem modificar a reação granulomatosa pelo recrutamento e ativação de mais macrófagos e linfócitos.

Esse tipo de inflamação é típico da resposta tecidual desencadeada por micoses, tuberculose, hanseníase, esquistossomose e existência de material estranho (p. ex., sutura ou talco). Ela associa-se, de forma característica, com áreas de necrose caseosa produzida por agentes infecciosos, em particular Mycobacterium tuberculosis.

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7.3. Manifestações sistêmicas da inflamaçãoO objetivo da resposta inflamatória é (1) limitar a área de lesão, (2)

remover o agente patológico agressor e também o tecido lesado e (3) restaurar a função tecidual. Todavia, em certas condições, a lesão local pode causar efeitos sistêmicos proeminentes, por si só debilitantes. Muitas vezes, estes efeitos resultam da entrada de um agente patogênico na corrente sangüínea, um quadro conhecido como sépsis. Este evento pode resultar na ativação sistêmica dos sistemas de mediadores no plasma e nas células inflamatórias. Por outro lado, a lesão local pode ser grave e levar à liberação de mediadores inflamatórios, em especial citocinas, para dentro da circulação, provocando assim efeitos sistêmicos. As manifestações sistêmicas mais proeminentes da inflamação são as seguintes: Linfadenite Febre Choque Leucocitose Leucopenia Resposta da fase aguda

.LinfadeniteA inflamação aguda e crônica localizadas acarretam reação nos linfócitos e linfonodos que drenam o tecido afetado. Os mediadores inflamatórios gerados nos locais de lesão, bem como os restos necróticos, drenam para o sistema linfático e acabam alcançando os linfonodos regionais. Por conseguinte, lesão grave causa inflamação secundária dos canais linfáticos (linfangite) e linfonodos (linfadenite). Essa resposta representa uma reação inespecífica contra mediadores liberados no tecido lesado ou então uma resposta imunológica contra determinado antígeno estranho. Na prática clínica, os canais linfáticos inflamados manifestam-se na pele como estrias eritematosas, e os próprios linfonodos apresentam-se aumentados de volume e dolorosos. Os linfonodos, à microscopia óptica, exibem hiperplasia dos folículos linfóides e proliferação de fagócitos mononucleares nos seios (sinus histiocytosis). A presença de linfonodos palpáveis e dolorosos encontra-se mais comumente associada a processos inflamatórios, enquanto os linfonodos fixos e indolores são mais característicos de neoplasias.

FebreA febre é o marco clínico da inflamação. Há evidência de que a liberação de pirogênio exógenos (moléculas que causam febre) pelas bactérias, vírus ou células lesadas afete diretamente, o centro termorregulador hipotalâmico. Na realidade, eles estimulam a produção de pirogênios endógenos, a saber, IL-1, IL-6 e TNF-. A IL-1 é uma proteína de 15 kDa liberada pelos macrófagos após exposição a endotoxina bacteriana, vírus ou produtos linfocitários. A IL-1 estimula a síntese de prostaglandinas nos centros termorreguladores hipotalâmicos, alterando assim o “termostato” que controla a temperatura

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corporal. Os inibidores da cicloxigenase (p. ex. aspirina) bloqueiam a resposta da febre ao inibirem, no hipotálamo, a síntese de PGE2 estimulada pela IL-1. Os TNF- e a IL-6 também aumentam a temperatura por ação direta sobre o hipotálamo. Além disso, o TNF- promove a liberação de IL-1 a partir dos macrófagos, e tanto a IL-1 como o TNF- induzem a síntese hepática de IL-6.

ChoqueO TNF- é um dos mediadores primários das citocinas associado à resposta inflamatória, protegendo o hospedeiro contra a infecção bacteriana. Todavia, nos casos de lesão ou infecção tecidual maciça que se dissemina ao sangue (sépsis), pode haver formação de quantidade significativa de TNF- na circulação. Nesses casos, mesmo pequenas quantidades desta citocina podem exercer efeitos deletérios no paciente. A vasodilatação sistêmica, com aumento da permeabilidade vascular e perda de volume intravascular, pode acarretar hipotensão e choque. Os casos graves cursam com ativação sistêmica das vias de coagulação, o que acarreta formação de microtrombos em todo o organismo, com consumo dos componentes da coagulação e predisposição subseqüente a hemorragia. Este quadro foi denominado coagulação intravascular disseminada e pode resultar em falência múltipla de órgãos e morte do paciente.

LeucocitoseLeucocitose é definida como o aumento no número de leucócitos circulantes que em geral acompanha a inflamação aguda. A leucocitose apresenta-se como aumento de duas a três vezes no número de leucócitos: os PMN são quase sempre as células predominantes (neutrofilia). O aumento no número de PMN imaturos (formas “em bastão”) também ocorre no sangue periférico.

A neutrofilia relaciona-se, quase sempre, com infecções bacterianas e lesão tecidual. Ela tem como causa a liberação de mediadores específicos (IL-1 e TNF-) pelos macrófagos e talvez outras células que promovem, a princípio, uma liberação acelerada dos PMN a partir da medula óssea. A seguir, os macrófagos e linfócitos T são estimulados a produzir um grupo de proteínas, conhecidas como fatores estimuladores de colônias, que induzem a proliferação das células precursoras hemopoiéticas da medula óssea.

Ás vezes, os níveis de leucócitos circulantes e de seus precursores atingem taxas muito elevadas, de até 100.000 células/ L. Às vezes, é difícil diferenciar essa situação, conhecida como reação leucemóide, da leucemia.

As viroses, ao contrário das infecções bacterianas (inclusive mononucleose infecciosa), caracterizam-se por um aumento absoluto no número de linfócitos circulantes (linfocitose). As infestações parasitárias e certas reações alérgicas causam aumento no número de eosinófilos no sangue periférico (eosinofilia). Os eosinófilos, que constituem normalmente 1 a 3% dos leucócitos periféricos, podem alcançar taxas de até 90% em certas parasitoses, em particular a triquinose (causada por nematódeo Trichinella spiralis).

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.LeucopeniaLeucopenia é definida como uma diminuição absoluta no número de leucócitos circulantes. A leucopenia pode ser ocasionalmente encontrada nos casos de inflamação crônica, em especial no pacientes desnutridos ou nos que apresentam patologia crônica debilitante como neoplasia disseminada. Os mecanismos responsáveis pela supressão da leucopoiese ainda não forma bem definidos.

8. NEOPLASIAS

8.1 TUMORES BENIGNOS VERSUS MALIGNOS

Por definição os tumores benignos não invadem os tecidos adjacentes nem se disseminam (metastizam) para locais distantes. Permanecem como crescimento excessivo localizado na área em que surgem. Como regra, os tumores benignos são mais diferenciados do que os malignos exibindo grande semelhança com o tecido de origem. Por outro lado os tumores malignos, ou cânceres tem a propriedade de invadir tecidos contíguos e metastizar para locais distantes, onde subpopulações de células malignas estabelecem residência, crescem novamente e mais uma vez invadem tecidos.

Na maioria das circunstâncias os tumores malignos matam o hospedeiro, enquanto os benignos o poupam. Entretanto tumores benignos em localizações críticas podem ser fatais. Assim um meningioma (tumor intracraniano benigno das meninges) pode matar por exercer muita pressão sobre o cérebro. Um tumor mesenquimatoso benigno no átrio esquerdo (mixoma) pode resultar em morte súbita ao bloquear o orifício da válvula mitral.

CLASSIFICAÇÃO DAS NEOPLASIAS

A nosologia dos tumores reflete conceitos históricos, jargão técnico, localização, origem, indicadores de comportamento biológico. A linguagem da classificação dos tumores não é totalmente lógica nem consistente, mesmo assim serve como meio de comunicação.

8.2.Tumores BenignosO principal termo descritivo de qualquer tumor é a sua célula ou tecido

de origem. A classificação dos tumores benignos constitui a base para os termos que descrevem suas variantes malignas. Os tumores benignos são identificados pelo sufixo “oma”, precedido da referência à células ou tecido de origem.Exemplo, tumor benigno que se assemelha a condrócitos é chamado condroma. Se o tumor tiver alguma semelhança com o precursor do condrócito, é denominado condroblastoma. Os tumores de origem epitelial

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recebem uma variedade de nomes, com base naquilo que se acredita seja sua característica proeminente. Assim, um tumor benigno de epitélio escamoso pode ser denominado epitelioma ou, quando ramificado, papiloma. Os tumores benignos que surgem do epitélio glandular, como no cólon ou nas glândulas endócrinas, são denominados adenoma (por ex. adenoma da tireóide, um adenoma de células das ilhotas do pâncreas).

Os tumores benignos que se originam de células germinativas e contem derivados de diferentes camadas germinativas são denominados teratomas.

8.3.Tumores malignos

Em geral, os correspondentes malignos dos tumores benignos recebem o mesmo nome, porém com o sufixo “carcinoma” para referir-se a tumores epiteliais e “sarcoma” para aqueles de origem mesenquimatosa. Por exemplo, um tumor maligno do estômago é um adenocarcinoma gástrico ou adenocarcinoma do estômago. Um carcinoma de células escamosas é um tumor invasivo da pele ou uma neoplasia que surge no epitélio escamoso metaplásico do brônquio ou endocérvix. O carcinoma de células transicionais é uma neoplasia maligna da bexiga. A persistência de certos termos históricos contribui para a confusão. O hepatoma do fígado, o melanoma da pele, o seminoma do testículo e o tumor linfoproliferativo, linfoma, são todos altamente malignos. Os tumores do sistema hematopoiético representam um caso especial em que a relação com o sangue é indicada pelo sufixo “emia”. Assim a leucemia refere-se a uma proliferação maligna de leucócitos. Os tumores malignos diferem do tecido de origem tanto do ponto de vista morfológico quanto funcional, embora o diagnóstico preciso da sua origem não dependa apenas da sua localização, mas também de uma semelhança histológica e citológica com determinado tecido normal. Algumas das características histológicas que indicam malignidade incluem:- anaplasia ou atipia celular – ausência de características diferenciadas, e em geral o grau de anaplasia relaciona-se com a gravidade do tumor. A evidência citológica de anaplasia inclui (1) variação no tamanho e forma das células e núcleos (pleomorfismo), (2) núcleos aumentados e hipercromáticos com cromatina agregada, (3) mitoses atípicas e (4) células bizarras, incluindo células gigantes tumorais.- atividade mitótica – mitoses numerosas, porém não é uma regra geral.- invasão – característico do processo maligno, sobretudo dos vasos sanguíneos e linfáticos.- metástases estudado em detalhes a seguir.

8.4. Mecanismos moleculares do câncer

Fonte diversos trabalhos científicos citados no textoA pesquisa do câncer nos últimos anos tem proporcionado bases de conhecimento demonstrando que o câncer é uma doença envolvendo mudanças dinâmicas no genoma. Tais mudanças proporcionam o crescimento

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celular descontrolado evoluindo para um tumor inicialmente benigno normalmente de bom prognóstico. A evolução para um tumor maligno pode ter conseqüências muito ruins para saúde da paciente levando-a a morte dependendo do local, de quando foi diagnosticada, idade da paciente entre outros fatores. HANAHAN E WEINBERG 2000 sugerem que o câncer ocorre devido a manifestações de 6 alterações essenciais na fisiologia celular que coletivamente direcionam o crescimento maligno:1. Capacidade adquirida de auto-suficiência para fatores de crescimento. 2. Insensibilidade a sinais antiproliferativos. 3. Capacidade adquirida de evitar a apoptose

Diversos modelos demonstram a importância desses mecanismos na tumorigênese. Linfomas foliculares podem se originar da translocação do gene bcl2 provocando a sua hiperexpressão (VAUX et al 1988). Tumores em que o supressor tumoral Rb foi funcionalmente inativado apresentam crescimento lento e altos níveis de células apoptóticas. A inativação adicional do gene do supressor tumoral p53 acelerou o crescimento do tumor e diminuiu drasticamente a ativação da apoptose

4. Potencial replicativo sem limites.Desde 1971 já se estudava o potencial replicativo limitado das células

(OLOVNIKOV, 1971). A parada no crescimento celular após um número de duplicações é chamada de senescência. Os telômeros estão envolvidos nesse processo. Eles formam as pontas dos cromossomos e são compostos de milhares de repetições de 6 pb, e a cada ciclo de replicação celular são perdidas 50-100 pb dessa região do DNA. O encurtamento progressivo tem sido atribuído a inabilidade das DNA polimerases replicarem completamente as pontas 3’ do DNA durante a fase S. A perda sucessiva de DNA leva inevitavelmente a morte da célula .

As células tumorais propagadas em cultura são imortalizadas sugerindo que o limite no potencial replicativo é um fenótipo adquirido durante a progressão tumoral e é essencial para malignidade do tumor. A manutenção dos telômeros é evidente em todos os tipos de células tumorais nos quais 85- 90% voltam a expressar a enzima telomerase que tem a capacidade de adicionar hexanucleotídeos nas pontas do DNA telomérico (BRYAN E CECH, 1999).

5. Angiogênese.Oxigênio e nutrientes são essenciais para função e sobrevivência

celulares em uma distância máxima de 100 m de um capilar. O processo de angiogênese é transitório e cuidadosamente regulado ocorrendo sempre que há necessidade por exemplo após uma lesão ou processo inflamatório. A capacidade de expansão dos tumores depende da angiogênese habilidade essa adquirida no decorrer da proliferação patológica. A angiogênese surge em lesões pré-malignas de cervix, mama e pele (melanócitos).

6. Invasão e metástases.

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O tumor inicial ou primário a medida que vai crescendo invade os tecidos adjacentes e pode mover-se para locais distantes formando novas colônias que são chamadas de metástases. Essas massas tumorais distantes são a causa de morte em 90% dos casos de câncer (HANAHAN e WEIBERG 2000).

Muitas classes de proteínas envolvidas na manutenção das células unidas formando um tecido estão alteradas em células possuindo capacidade invasiva ou metastática. Entre as proteínas incluem-se as moléculas de adesão célula-célula (CAMs) membros da família das imunoglobulinas e a família de caderinas cálcio dependentes. Fazem parte ainda as proteínas de interação célula-matriz extracelular como as integrinas. Todas essas interações de aderência comunicam sinais regulatórios para as células. Estudos revelam que a arquitetura do tecido regula a sensibilidade para estímulos apoptóticos exógenos. Uma das interações largamente estudada é das E-caderinas, moléculas expressas nas células epiteliais. O acoplamento entre caderinas em células adjacentes resulta em sinalização antiproliferação ou manutenção de G1 via contato citoplasmáticos. As E-caderinas são perdidas na maioria dos carcinomas por mecanismos que incluem inativação ou metilação do gene da E-caderina, ou proteólise do domínio extracelular da E-caderina .

8.4.1- Oncogenes e genes supressores de tumor

Fontes- Bases da Oncologia – Brentani et al, Patologia – e Rubin

O câncer como uma doença genética

Todos os tecidos vivem constantemente em equilíbrio entre proliferação celular e morte celular. Esse equilíbrio é conseguido por meio de sinais moleculares intra e extracelulares. Quando esse equilíbrio é perdido forma-se uma massa de células com crescimento exagerado constituindo um tumor primário. Ou seja as células tumorais são capazes de se dividir na ausência de sinais positivos para proliferação e readquirem características de células primordiais, alterando sua forma com intensa atividade nuclear. A progressão do crescimento tumoral produz células com funções novas para aquele tipo celular, como produção de fatores de crescimento vascular, enzimas proteolíticas de matriz extracelular e esses eventos conduzem a perda de adesão entre as células do tecido inclusive com extravasamento de células na corrente sangüínea, desse modo disseminando o tumor para outros locais formando as metástases.

O câncer tem como origem células com alterações genéticas e ou epigenéticas iniciais e ao longo do tempo novas alterações vão ocorrendo, tendo deste modo uma população celular com diferentes características e grande potencial de crescimento e invasão ou seja a formação de um tumor maligno.

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As alterações genéticas relacionadas ao câncer podem ser herdadas ou mais comumente adquiridas somaticamente durante a vida do indivíduo.

O tumor de cólon retal é um exemplo de como o acúmulo de pequenas alterações pode culminar no desenvolvimento do câncer. Indivíduos sofrendo de polipose adenomatosa familial (FAP) carregam alterações no gene APC (Adenomatous poluposis coli) que gera a formação de múltiplos pólipos. Pólipos são tumores benignos de epitélio estratificado que ao sofrerem mutações somáticas.

O modelo de FAP começa com a alteração cromossômica 5q com a perda do gene APC produzindo de um epitélio normal a um epitélio hiperproliferativo ou hiperplásico. No cromossomo 12p ocorre a ativação do proto-oncogene Ras produzindo um adenoma (tumor benigno de epitélio glandular), outras mutações e a mutação com perda da proteína P53 produz um adenocarcinoma. A partir daqui o tumor maligno vai ampliar o leque de mutações até se espalhar para outros locais secundários.

O câncer é uma doença genética e as primeiras evidências disso surgiram nas décadas de 1950 e 1960. Ao se observar células tumorais ao microscópio algumas alterações cromossômicas podiam ser associadas a certos tipos de câncer. A primeira evidência foi obviamente macroscópica e não a nível genético demonstrando relação do denominado cromossomo Filadélfia, resultante da troca recíproca entre os cromossomos 9 e 22, e pacientes com leucemia mielóide crônica.

Nas últimas duas décadas do século XX se tornou possível identificar os genes envolvidos no controle da proliferação celular divididos em classes funcionais: proto-oncogenes, genes supressores de tumor, genes de reparo de DNA

Os proto-oncogenes estão relacionados com a proliferação celular e quando alterados são chamados de oncogenes. Os genes supressores de tumor são repressores da proliferação exagerada e sua inativação está associada com perda de função.

OncogenesOs proto-oncogenes se transformam em oncogenes por ativação que

envolve: mutação na estrutura do gene produzindo uma proteína mutante ou mutações sem alterar a estrutura do gene mas sim produzindo várias cópias do gene, ou mudando o gene de lugar de um cromossomo para outro ou ainda alterando a expressão do gene sendo que qualquer um desses modos de alteração produzem aumento na quantidade da proteína.

Os proto-oncogenes são classificados em quatro grupos de acordo com seu modo de atuação na proliferação celular: 1) fatores de crescimento, 2) receptores para fatores de crescimento, 3) transdutores de sinal e 4) fatores de transcrição.

Os fatores de crescimento estimulam a célula a se dividir, na ausência dessas proteínas a celular normal sai do seu ciclo de divisão e entra em um estado quiescente conhecido como G0. As mutações nesses tipos de genes aumentam a quantidade de proteínas produzida sem alterar sua estrutura

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molecular. Um exemplo é o oncogene sis que codifica para uma das cadeias do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e a célula mutada fica sob controle autócrino independente da regulação externa.

A segunda classe de oncogenes corresponde aos receptores para fatores de crescimento presentes na superfície da célula. Esses receptores são proteínas transmembrana com um domínio externo ao qual se liga o fator de crescimento. A interação essas duas proteínas desencadeia uma cascata de reações intracelulares. Exemplo o oncogene c-erb que codifica o receptor de EGF (fator de crescimento epidermal).

A terceira classe de oncogenes compreende as proteínas localizadas na face interna da membrana citoplasmática, as quais são envolvidas no processo de sinalização intracelular. Essas proteínas atuam como transdutoras ou amplificadoras do sinal desencadeado pela ligação do fator de crescimento ao seu receptor. Essas proteínas comumente sofrem alterações estruturais que fazem com que emitam sinais proliferativos, mesmo na ausência de estímulo externo. Exemplo clássico de proto-oncogene dessa classe é o ras.

A quarta classe de proto-oncogenes engloba proteínas nucleares que agem como fatores de transcrição que regulam diretamente a expressão gênica. Essas proteínas possuem domínios protéicos capazes de interagir com a região promotora dos genes assim como com outros membros do mecanismo de transcrição da célula. Os fatores de transcrição freqüentemente relacionados à formação de tumores são as proteínas das famílias myc, fos e jun.

Ativação dos proto-oncogenes

Alteração na estrutura do gene: 30% do tumores humanos são provenientes de uma mutação de ponto

no gene ras preferencialmente nos códons 12, 13 e 61. Uma dessas mutações pontuais produzem a proteína Ras alterada. A proteína Ras ao receber um estímulo externo sofre a troca de GDP por GTP e nessa forma fica ativada. Sua ativação desencadeia uma cascata de sinais que chegam ao núcleo ativando myc que ativa a transcrição e a proliferação celular. Na proteína Ras normal ocorre a rápida clivagem autocatalítica de GTP em GDP, restaurando a proteína inativa. A proteína Ras mutada em determinados aminoácidos específicos que se localizam no sítio de clivagem autocatalítica produzem uma proteína Ras sempre ligada a GTP e portanto sempre ativa independente de sinais hormonais externos.

As mais freqüentes são as translocações e amplificações. A translocação ocorre pela quebra de DNA com a realocação de um

gene por exemplo myc para um outro cromossomo em especial na região que codifica para as cadeias pesadas de imunoglobulinas. Nesse local os genes são constitutivos, ou seja não dependem de ativação externa. O gene myc nesse novo local torna-se portanto ativado sempre que os genes vizinhos são ativados, independente de sinais externos. Esse tipo de alteração é visível

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microscopicamente com alteração no tamanho e bandeamento dos cromossomos e ocorre comumente no linfoma de Burkit.

Esse mesmo linfoma pode ocorrer por amplificação gênica, nesse caso ocorre a multiplicação do número de cópias do gene myc no seu mesmo local de origem. Já foram descritos linfomas com mais de 700 cópias do gene myc.

Um outro exemplo importante de amplificação gênica ocorre com os genes das ciclinas. Existem várias ciclinas que atuam em diferentes pontos do ciclo celular fazendo a progressão de uma etapa para outra. As ciclinas atuam em conjunto com quinases dependente de ciclinas e a duas juntas fosforilam proteínas importantes para progressão do ciclo celular. Normalmente as ciclinas são rapidamente degradadas, entretanto quando alterações oncogênicas ocorrem o ciclo celular permanece sempre ativo devido ao aumento na quantidade de ciclinas.

Genes supressores de tumorEste grupo de genes tem importante papel no controle do ciclo celular.

Ou seja sua ação suprime ou estaciona o crescimento celular que só deve ocorrer de acordo com sinais moleculares específicos extremamente controlados. Alguns produtos desses genes são muito bem estudados e clássicos como a proteína P53 e a proteína RB.A proteína P53 é conhecida como guardiã do genoma. Quando ocorrem lesões no DNA devido por exemplo, a radiação branda, radicais livres como radicais hidroxila ou peróxido de hidrogênio, ocorre a rápida expressão da proteína P53. A P53 é uma proteína ativadora da transcrição de alguns genes bem específicos. Na situação de dano ao DNA ela ativa a transcrição e produção de uma proteína inibidora de ciclinas, bloqueando assim o ciclo celular e também ativa o gene que codifica para uma proteína de reparo do DNA. Assim os danos podem ser consertados enquanto a célula está estacionada em G1. Após o conserto por exemplo de dímeros de timina que são comuns devido a exposição aos raios ultravioleta, ocorre a diminuição da proteína P53 e a célula volta ao normal. Caso o dano no DNA seja muito extenso e impossível o conserto, a proteína P53 ativa a expressão e produção da proteína Bax. Esta proteína como já mencionado acima antagoniza a atividade da proteína Bcl2 (proteína anti-apoptose) levando a célula a morte por ativação das caspase e levando a célula a apoptose. Desse modo uma célula com danos no DNA deve morrer para evitar danos futuros. Quando ocorre uma mutação que produza a proteína P53 defeituosa ou faltando a ocorrência de câncer é quase certa. Alterações no gene da P53 estão presentes na maioria dos tipos de câncer.

Outro gene supressor de tumor muito importante é o que codifica para a proteína RB. Essa proteína foi estudada primeiro em crianças com um tumor raro de retina o retinoblastoma. Essa proteína quando a célula está em G1 está hipofosforilada. E nessa forma ela seqüestra fatores de transcrição importantes para passagem da fase G1 para S no ciclo celular. Quando ocorre um estimulo externo e ativação das ciclinas ocorre a fosforilação da proteína RB que com essa mudança de cargas libera os fatores de

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transcrição. Diversos tipos de câncer estão relacionados a alterações no gene da proteína RB.

8.4.2 -Epigenética e câncer

Os mecanismos moleculares que levam ao câncer incluem amplificação gênica, deleções mutações de ponto, perda de heterozigosidade e rearranjos cromossômicos. Além desses tem-se destacado o estudo de alterações epigenéticas.

Epigenética é o termo aplicado a mudanças hereditárias na expressão de um gene sem alteração na seqüência de DNA. Nos últimos 10 anos, diversos trabalhos indicam que as mudanças epigenéticas têm um papel essencial na tumorigênese. As principais alterações epigenéticas que ocorrem durante o desenvolvimento de um tumor são anormalidades na metilação de genes supressores tumorais e modificações das histonas na cromatina . O padrão de metilação em células normais é conservado depois da replicação e divisão celular por DNA metilases como a DNMT1 . A atividade de metilase no genoma de mamíferos é predominante em dinucletídeos CG hemimetilado. O processo de metilação do DNA envolve a adição de um grupo metil para citosinas específicas. A reação ocorre por ataque nucleofílico através do grupo SH de uma cisteína no sítio ativo da enzima na posição C6 da citosina alvo criando a protonação do carbono C5 para o qual será finalmente transferindo o grupo metila de um doador S-adenosil L-metionina Apesar da diversidade entre promotores, genes transcritos pela RNA polimerase II podem ser classificados em 2 grupos diferentes de acordo com a distribuição de CpG dinucletídeos. Em uma classe a freqüência de CpGs é a mesma que a encontrada no genoma em geral que é em torno de 1 para cada 100 nucleotídeos. Esta classe inclui genes cuja expressão é restrita a um limitado de tipos celulares como a alfa-fetoproteína, caseína (camundongo). Por outro lado alguns genes pertencendo ao segundo grupo apresentam na região 5’ aproximadamente 1 kb do início do gene uma freqüência de CpGs 10 vezes mais freqüente que no restante do genoma. Essas regiões são chamadas de Ilhas de CpG Aproximadamente 60% dos genes humanos são associados com ilhas CpG, isso inclui os genes constitutivos e aqueles tecido-específicos. De uma maneira geral, a metilação do DNA impede a expressão gênica. A metilação do DNA inibe a transcrição gênica através de dois mecanismos. Primeiramente os dinucleotídeos CG metilados interferem na ligação dos fatores de transcrição ao promotor do gene. E além disso as citosinas metiladas são reconhecidas por proteínas que se ligam ao grupamento metil (“methyl binding proteins”) e competem com os fatores de transcrição pelo sítio do promotor. As “methyl binding proteins” podem ainda atrair complexos protéicos contendo co-repressores e histona deacetilases.

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9. DISTÚRBIOS CIRCULATÓRIOS

9. 1. EDEMA Acúmulo anormal de líquido (água + sais proteínas) no compartimento extracelular intersticial e / ou nas cavidades corporais.

60% do peso corporal = água Nomenclatura: Prefixo HIDRO + Cavidade afetada (exemplos: Hidrotórax, hidroperitonio, hidrartro, hidrocele, hidrocefalia, etc...); "EDEMA DE + Órgão afetado" ou Órgão HIDRÓPICO. (ex.: edema pulmonar ou pulmão hidrópico); ANASARCA ("Ana" = sobre + "sarx" = carne) = edema generalizado.

ASCITE (gr. "Askytes" /lt. "Ascitis" = tumefação abdominal) : o mesmo que hidroperitonio.

Mecanismos envolvidos: (agindo isoladamente ou concomitantemente)

Saída excessiva de líquido, por: Aumento da Permeabilidade Vascular: causando edema local, com tendência a formar Exsudato(alto teor de proteínas/ 3g%, alta densidade/ 1020, alta celularidade e aspecto turvo, se coagulando quando exposto ao ar longamente). Macromoléculas passam para o interstício, diminuindo a Pressão Coloidosmótica intravascular e aumentando a Pressão Coloidosmótica intersticial.

Causas: Inflamações, intoxicações, toxemias, alergias, hipóxia.

Retorno deficiente do filtrado, por: Aumento da Pressão Hidrostática a nível da extremidade venular do capilar: causando edema local ou geral, com tendência a formar Transudato(baixo teor de proteínas/ 1g%, baixa densidade/ 1010 a 1018, pequena celularidade e aspecto límpido). Aumenta o tempo de filtração [transudação] e diminui o tempo de reabsorção.Causas: Obstáculos ao fluxo venoso (Trombose; embolia; compressão venosa por abscessos, granulomas, tumores, útero gravídico, cirrose hepática, etc... ; força da gravidade x postura)

Diminuição da Pressão coloidosmótica intravascular: causando edema geral, com tendência a formar transudato. A diminuição dos colóides intravasculares reduz a atração do líquido durante a fase de reabsorção na extremidade venular do capilar. Causas: Hipoproteinemias por perda (Albuminúria, verminoses, gastroenteropatias) ou por deficiência de síntese (Desnutrição, hipotireoidismo, cirrose hepática).

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Diminuição da drenagem linfática: causando edema local, com tendência a formar transudato (neste caso chamado de "LINFEDEMA"). Causas: Linfangites; compressão e/ou invasão com bloqueio de vias linfáticas por neoplasias, granulomas, abscessos, etc...; infestação com filarídeos [Wulchereria brancofti e Parafilariabovis];

Características Macroscópicas: Anasarca/ edema no tecido subcutâneo - "Sinal de Cacifo"(Compressão digital depressão de retorno lento). Visceral - Aumento de volume e peso, diminuição de consistência, aspecto liso e brilhante, palidez (em conseqüência da compressão vascular), com vasos linfáticos acinzentados distendidos na serosa Conseqüências: Lembrar que o edema é uma alteração reversível.

o Benéficas : Diluição de toxinas bacterianas e de metabólitos tóxicos; Dispersão de colônias bacterianas e facilitação da fagocitose;oo Maléficas :

Dependem principalmente do órgão afetado e da intensidade do processo. O hidrotórax, o edema pulmonar ou o de glote dificultam ou impedem uma aeração adequada e podem levar à asfixia. O hidropericardio pode provocar tamponamento cardíaco (i.e., limitar a expansão diastólica), levando rapidamente à morte. O edema cerebral quando intenso e agudo determina hipertensão craniana e às vezes até mesmo herniação de tonsilas cerebelares pelo forame magno. Já o edema do tecido subcutâneo não determina por sí só riscos para a vida do indivíduo

9.2.Hiperememia

Define-se como a quantidade de sangue excessiva em um órgão. Pode ser causada por um aumento do suprimento sangüíneo pelo sistema arterial (hiperemia ativa) ou pelo impedimento da saída do sangue venoso (hiperemia passiva ou congestão).

Hiperemia ativaÉ o aumento da oferta de sangue para um órgão geralmente como uma resposta fisiológica a uma demanda funcional maior como no caso do coração e do músculo esquelético durante o exercício. Uma função útil seria a perda de excesso de calor por exemplo nos estados febris. Além disso durante o exercício físico a oferta de oxigênio pode aumentar até 20 vezes devido ao aumento do fluxo de sangue. O rubor em processos inflamatórios também é devido a hiperemia por dilatação dos vasos sangüíneos.

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Hiperemia passiva (congestão)Excesso de sangue venoso em um órgão. Do ponto de vista clínico a congestão passiva aguda é conseqüência da insuficiência aguda do ventrículo esquerdo. O resultante ingurgitamento venoso do pulmão determina acúmulo de um transudato (líquido com pouca densidade em proteínas) nos alvéolos, uma afecção denominada edema pulmonar.O aumento generalizado da pressão venosa, por causa da insuficiência cardíaca crônica, acarreta lentidão do fluxo venoso e o conseqüente aumento no volume de sangue em muitos órgãos, incluindo o fígado, baço e rins. A congestão passiva também pode ser restrita a um membro ou órgão como resultado da obstrução localizada da drenagem venosa. O exemplos são a tromboflebite na perna com o resultante edema da extremidade inferior, e a trombose das veias hepáticas que determina congestão passiva crônica do fígado.

9.3.HemorragiaHemorragia (sangramento) é a saída de sangue do compartimento vascular para fora do corpo ou para fora do espaço vascular do corpo. A causa mais comum é o traumatismo. Uma artéria pode romper-se por vários motivos por laceração. Por exemplo, a aterosclerose grave pode enfraquecer tanto a parece da aorta abdominal que ela abaúla e forma um aneurisma, que depois rompe e sangra para o espaço retroperitoneal. Além disso, o aneurisma pode complicar uma artéria cerebral congenitamente frágil (aneurisma sacular) e provocar uma hemorragia subaracnóidea.Qualquer traumatismo mínimo nos pequenos vasos e capilares provado por um movimento anormal requer um sistema de coagulação íntegro para impedir a hemorragia. Dessa forma a redução grave no número de plaquetas (trombocitopenia) ou a deficiência de um fator da coagulação (fator VIII na hemofilia) associa-se com hemorragias espontâneas sem relação com qualquer traumatismo evidente.Algumas definições:Hematoma= hemorragia nos tecidos moles, profundos ex. contusão Hemotórax=hemorragia na cavidade pleuralHemopericárdio=hemorragia no espaço pericárdicoHemartrose= hemorragia no espaço articularPúrpura=hemorragia superficial difusas de até 1 cm, comum nos idosos.Equimose= hemorragia superficial após uma contusão com uma mancha inicial roxa que fica esverdeada e depois amarela antes de desaparecer devido a oxidação lenta da bilirrubina liberada da hemoglobina dos eritrócitos decompostos. Um bom exemplo de equimose é o olho roxo ou a canela roxa após bater em alguma coisa no caminho.Petéquia= hemorragia puntiforme na pela ou conjuntiva. Represente ruptura capilar e corre nas coagulopatias ou vasculites

9.4.INFARTO:  Conceito: Necrose que se instala após interrupção do fluxo sangüíneo.

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Classificação:

Infarto Branco ou Anêmico ou Isquêmico:

Área de necrose de coagulação (isquêmica) ocasionada por hipóxia letal local, em território com circulação do tipo terminal. A causa é sempre arterial (oclusão trombo-embólica, compressiva). Os órgãos mais comumente lesados são os rins, o baço, o coração e o cérebro.

Características morfológicas:

de 0 a 6 horas - Sem alterações visíveis, mesmo à microscopia óptica;de 6 a 12 horas - Área pálida pouco definida, com ou sem estrias hemorrágicas (resto de sangue X paredes vasculares lesadas pela anóxia);de 12 a 24 horas - Área pálida delimitada por halo hiperêmico - hemorrágico, cuneiforme, com base voltada para a cápsula do órgão e vértice para o vaso ocluído;do 5o dia em diante - Proliferação fibro e angioblástica (avermelhamento leve centrípeto com posterior cicatrização e retração cicatricial).

Infarto Vermelho ou Hemorrágico: Área de necrose edematosa e hemorrágica, ocasionada por hipóxia letal local, em território com circulação preferencialmente do tipo dupla ou colateral. Tanto a oclusão arterial como a venosa podem causar infartos vermelhos.

A oclusão arterial, mesmo em órgãos de circulação terminal como o baço, pode provocar também infartos vermelhos quando a área de necrose isquêmica é pequena e a hemorragia da periferia invade a área isquêmica. Além disso, o deslocamento de um embolo com restituição do fluxo sangüíneo após o aparecimento de necrose (infarto branco ou isquêmico inicial) determina hemorragias na área necrosada ("infarto vermelho secundário" - comuns no cérebro e cerebelo). Nos órgãos de circulação dupla (ex: pulmões e fígado) e nos de circulação única, mas com anastomoses arterio - arteriais (como nos intestinos), a oclusão de um ramo arterial faz com que o sangue que chega pela irrigação colateral nem sempre tenha pressão de perfusão suficiente para manter a nutrição e oxigenação. Assim, com a hipóxia, ocorre abertura de esfíncteres pré-capilares, com hiperemia e hemorragia capilar associada ao infarto.

A obstrução venosa (causa mais comum de infarto vermelho) vista nas torções de vísceras determina hipertensão vênulo-capilar, com edema, hemorragia e necrose. Outros órgãos comumente acometidos são: testículos, tumores pediculados, encéfalo e intestinos. O infarto vermelho é, a despeito do tipo de circulação dupla, raríssimo no fígado. Os infartos vermelhos não são tão bem delimitados quanto os brancos, em virtude da infiltração de sangue do parênquima adjacente à necrose.

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Conseqüências: Dependem basicamente da extensão do infarto e do órgão acometido. Variam de insignificantes (infarto esplênico, por exemplo) a gravíssimos (infartos no miocardio, nos pulmões, nas alças intestinais, e no cérebro). Em geral há dor local ou irradiante, alguma febre, aumento na velocidade de hemossedimentação e de enzimas (transaminases, fosfatases, desidrogenases, etc...) e às vezes até icterícia (nos infartos vermelhos extensos

9.5.TROMBOSE:"A trombose é uma conseqüência de 3 tipos de alterações, agindo isolada ou

simultaneamente: . Alterações da parede vascular ou cardíaca; . Alterações reológicas ou hemodinâmicas;

. Alterações na composição sangüínea com hipercoagulabilidade.""Tríade de VIRCHOW "

Classificação:

Quanto à localização:Venosos: Geralmente vermelhos e localizados predominantemente dos membros inferiores (Flebotrombose humana). São úmidos e gelatinosos, associam-se às flebectasias e à estase prolongada, mas podem advir também de flebites. Representam aproximadamente 70% das tromboses no ser humano (AMORIM et alii, 1960).Cardíacos: Murais (principalmente no endocárdio da aurícula direita e no ventrículo esquerdo) ou valvulares (principalmente na aórtica e na mitral). Representam aproximadamente 20% das tromboses no ser humano (AMORIM et alii, 1960).Arteriais: Geralmente brancos, acometendo mais comumente as coronárias, as cerebrais, as ilíacas e as femurais no ser humano, representando apenas 10% das tromboses nessa espécie (AMORIM et alii, 1960); a aorta, a celíaca e a gástrica no cão (Spirocercalupi); as mesentéricas [principalmente a cranial], a renal, a esplênica e a cecal média nos eqüinos (Strongylusvulgaris).

Quanto ao efeito de interrupção do fluxo sangüíneo:Oclusivos ou ocludentes: obstruem totalmente a luz vascular. É relativamente comum tanto nas tromboses arteriais (ateroscleróticas) quanto nas venosas.Murais, parietais, ou semi-ocludentes: obstruem parcialmente a luz vascular. Comuns na trombose arterial e na cardíaca. A trombose venosa mural é rara ou não existe.(?)

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Canalizado: Trombo oclusivo que sofreu proliferação fibroblástica e neovascularização, restabelecendo pelo menos parte do fluxo sangüíneo.

Quanto à presença de infecção:Séptico: quando o trombo sofreu colonização bacteriana ou quando se formou às custas de um processo inflamatório infectado (Ex.: Endocardite valvular).Asséptico.  Etiopatogenia: A trombose é uma conseqüência de 3 tipos de alterações agindo isolada ou simultaneamente: 1)Alterações da parede vascular ou cardíaca;2)Alterações reológicas ou hemodinâmicas;3)Alterações na composição sangüínea com hipercoagulabilidade.

Alterações da parede vascular ou endocardíaca: Evidenciável na maioria das tromboses arteriais e cardíacas, e em algumas venosas. Causas: Traumas (punções muito repetidas, por exemplo), localização de bactérias na superfície vascular, infecções virais de células endoteliais, migração de parasitos na parede vascular (angeites e endocardites), arteriosclerose, infarto no miocardio, erosões vasculares decorrentes de infiltrações neoplásicas. Mecanismo: Lesão endotelial ou endocardíaca provocando exposição do colágeno subendotelial, com conseqüente adesão e agregação plaquetária, e desencadeamento do processo de "coagulação", além da contração das células endoteliais ou endocardíacas.

.Alteraçõe hemodinâmicas : Por estase ( velocidade do fluxo): Importante principalmente na trombose venosa. A estase altera o fluxo lamelar fazendo com que as células (inclusive plaquetas) que ocupavam a corrente axial passem à corrente marginal, facilitando o contato plaquetas - endotélio, ao tempo que concentra os fatores da coagulação. Por turbulência: Predispõem à deposição de plaquetas (por alterar o fluxo lamelar com modificação da corrente axial em marginal) e por traumatizar a íntima cardiovascular, facilitando a exposição do colágeno subendotelial. Por esse motivo é consideravelmente maior a freqüência de trombose nas áreas de estenose e bifurcação vasculares.   Alterações sangüíneas Um dos fatores mais importantes na trombogênese.é a Hipercoagulabilidade .

Destino dos trombos:

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Lise: Ação da Plasmina (Fibrinolisina) sobre alguns dos fatores da coagulação (V, VII, XII e protrombina), fibrinogênio e fibrina digerindo-os. Impede também a ressíntese da fibrina (impossibilita a polimerização), inibe a agregação plaquetária com efeito anti-trombina direto. A possibilidade e a velocidade da lise dependem do volume do trombo e da conservação parcial do fluxo (fonte de fatores fibrinolíticos).

Canalização: Ocorre quando os vasos neoformados na fase de organização anastomosam-se, permitindo o restabelecimento parcial do fluxo sangüíneo (auxiliado pela fibrose e retração do trombo). Calcificação: Comum nos trombos sépticos e nos organizados , principalmente nos venosos (formando os "flebólitos") que podem permanecer firmes na parede vascular ou desprender-se e cair na corrente circulatória.

Embolização: Muito freqüente. Decorrem da fragmentação ou descolamento de trombos inteiros. É favorecida pelo amolecimento puriforme, pela fragilidade na fixação do trombo, pelo retardamento na lise ou na organização, pela compressão da região, pelo esforço e aumento do fluxosangüíneo, etc...  

9.6.CHOQUE

A pressão arterial depende do rendimento cardíaco e do tônus vasomotor periférico. Uma grande redução em um desses dois elementos, sem uma elevação compensatória do outro, causa a hipotensão sistêmica. É importante ter em mente também que 90% da área vascular geral corresponde à microcirculação (Hershley, 1964). Com base nessas informações os fatores determinantes potenciais do choque podem ser agrupados assim:

Diminuição da função miocardíaca (Choque Cardiogênico)

Diminuição da capacidade cardíaca: Infartos no miocárdio.

Obstrução ao fluxo sangüíneo: Embolia pulmonar grave, pneumotórax, tamponamento cardíaco.

Diminuição do retorno venoso

Diminuição do volume sangüíneo (Choque  Hipovolêmico):

Por perdas extensas de líquido: Hemorragia grave (Choque Hemorrágico), queimaduras extensas, Por seqüestro interno:Ascite, hemotórax e hemoperitonio. Traumatismos graves (Choque Traumático), depressão do SNC, dor intensa, bloqueadores ganglionares e anti-hipertensivos, retirada abrupta de líquido ascítico (dilatação vascular “ex-vácuo”),Anafilaxia

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(Choque Anafilático), e infecções graves com bactérias Gram positivas (Choque Septicêmico).

9.7. EMBOLIAQualquer massa líquida, sólida ou gasosa na circulação sanguinea que possa causar obstrução dos vasos, produzindo isquemia local ou então ativação da coagulação de modo sistêmico.Exemplos, embolia gasosa, (mergulhadores), pós-parto (líquido amniótico), gordurosa, (fratura de grandes ossos liberando medula óssea ex: fratura do fêmur), por metástases no câncer, podendo causar trombose na fase final do tumor maligno. Entretanto 99% dos casos de embolia são provenientes de êmbolos formados por trombos em veias de médio calibre localizado internamente nos membros inferiores que se movimentam e podem alcançar o coração, os pulmões (embolia pulmonar). Dependendo do tamanho do embolo a embolia pulmonar bloqueando o ramo maior da artéria pode provocar morte súbita em minutos por parada cardíaca (5% dos casos) ou então hipertensão pulmonar (trombos pequenos). Ainda os trombos formados podem alcançar as carótidas causando embolia cerebral fatal dependendo do tamanho e localização final do embolo.

Os trombos podem ainda ser formados dentro das cavidades cardíacas devido a aterosclerose, doença de chagas, lesões valvulares e o deslocamento desses trombos superiores podem ter como conseqüências, infarto intestinal, renal ou ainda gangrena em membros inferiores ao atingir artérias das pernas. A gangrena nesse caso asséptica (diferente da causada por Clostridium perfringens – gangrena úmida) chamada de gangrena seca pode levar a morte caso o membro isquêmico não seja rapidamente reconhecido e amputado. Os produtos da necrose maciça podem levar a morte pela liberação de tecido necrosado na circulação sangüínea causando coagulação intravascular disseminada e choque.A embolia pode causar choque. Quando macromoléculas como as do líquido amniótico, ou fragmentos de medula óssea (fratura do fêmur), ou ainda gases, como o retorno rápido a superfície após mergulho a grandes profundidades, (enfim grandes quantidades de substâncias estranhas na circulação sangüínea) pode ocasionar a ativação da cascata da coagulação de modo sistêmico. Isso ocasiona grandes áreas de isquemia na microvascularização produzindo múltiplos focos de infarto tecidual. Após o esgotamento das proteínas da cascata da coagulação podem ocorrer hemorragias, e ainda a fibrinólise causa deslocamento de grandes massas protéicas. Todos esses fatores quando iniciados em conjunto são irreversíveis só podendo ser evitados no início do processo quando os sintomas são taquicardia e palidez devido a vasoconstrição periférica. Caso contrário o processo é irreversível.

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