I - Introdução  início

O sucesso terapêutico do tratamento de doenças em humanos depende de bases farmacológicas que permitam a escolha do medicamento correto, de forma científica e racional. Mais do que escolher o fármaco adequado ("certo") visando reverter, atenuar ou prevenir um determinado processo patológico; o clínico, ao prescrever, também precisa selecionar o mais adequado às características fisiopatológicas, idade, sexo, peso corporal e raça do paciente. Como a intensidade dos efeitos, terapêuticos ou tóxicos, dos medicamentos depende da concentração alcançada em seu sítio de ação, é necessário garantir que o medicamento escolhido atinja, em concentrações adequadas, o órgão ou sistema suscetível ao efeito benéfico requerido. Para tal é necessário escolher doses que garantam a chegada e a manutenção das concentrações terapêuticas junto aos sítios moleculares de reconhecimento no organismo, também denominados sítios receptores. Se quantidades insuficientes estão presentes no sítio receptor, o medicamento pode parecer ser ineficaz mesmo sendo o "certo", falsiando, assim, a eficácia do fármaco escolhido; em uma situação como esta, o fármaco pode ser descartado erroneamente, sendo que o sucesso terapêutico poderia ser alcançado se a dose e/ou o intervalo de administração (posologia) corretos fossem prescritos. Do mesmo modo, esquemas posológicos inapropriados podem produzir concentrações excessivas no sítio receptor, o que acarretaria a produção de toxicidade e, mais uma vez, o medicamento "certo" pode erroneamente ser descartado, por apresentar excessivas concentrações no organismo.

A concentração terapêutica situa-se entre as concentrações geradoras de efeito mínimo eficaz (limite mínimo) e efeito tóxico (concentração máxima tolerada, limite máximo). A relação entra as concentrações terapêuticas e tóxicas é chamada índice terapêutico (I.T.) do fármaco; medicamentos com amplo I.T. apresentam uma ampla faixa de concentração que leva ao efeito requerido pois, as concentrações potencialmente tóxicas excedem nitidamente as terapêuticas, esta faixa de concentração é denominada "janela terapêutica" . Infelizmente, muitos fármacos apresentam uma estreita janela terapêutica (I.T. < 10), por apresentarem uma pequena diferença entre as concentrações terapêuticas e tóxicas. Nestes casos, há a necessidade de cuidadosa monitorização da dose, dos efeitos clínicos e mesmo das concentrações sangüíneas destes fármacos, visando assegurar eficácia sem toxicidade. A tabela 1 apresenta alguns exemplos de fármacos e seus respectivos I.T.

Tabela 1 – Índices terapêuticos de alguns fármacos utilizados em terapêutica

Índices Terapêuticos

Menor que 5,0 Entre 5,0 e 10 Maior que 10

Amitriptilina Barbitúricos Paracetamol

Cordiazepóxido Diazepam Propoxifeno

Metadona Digoxina Nortriptilina

Procainamida Imipramina Hidrato de cloral

O estabelecimento de esquemas posológicos padrões e de seus ajustes na presença de situações fisiológicas (idade, sexo, peso, gestação), hábitos do paciente (tabagismo, ingestão de alcool) e algumas doênças (insuficiência renal e hepática) é orientado por informações provenientes de uma importante subdivisão da farmacologia, a FARMACOCINÉTICA.

O termo CINÉTICA refere-se a um objeto em movimentação. Farmacocinética é a disciplina que usa modelos matemáticos para descrever e prever a quantidade dos medicamentos e suas concentrações em vários fluidos do organismo e as mudanças nestas quantidades com o tempo. Para fins didáticos e conceituais, o comportamento das substâncias ativas, após administração, dentro do corpo humano é usualmente dividido, de uma maneira arbitrária, em processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção. Devemos ter clara a ocorrência simultânea destes processos no organismo vivo, apesar de que, muitas vezes, assumimos a independência de cada um destes processos em relação aos outros; as variações nas concentrações dos fármacos em alguns fluidos corporais são sempre o resultado da simultaneidade da ocorrência destes processos, o que ocasiona taxas que estão continuamente sendo alteradas.

A farmacocinética é definida como o estudo quantitativo do desenvolvimento temporal dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção dos fármacos. Nestes estudos, os teores dos fármacos e seus metabólitos (produtos da biotransformação) no organismo são determinados, permitindo a obtenção de importantes dados sobre estas substâncias, tais como:

Condições para seu uso adequado, pela determinação da via de administração, posologia (doses e intervalo entre as doses) e variações correlatas em função de patologias como insuficiência renal, alterações hepáticas e outras.

Previsão de outros efeitos em potencial, como os colaterais, por exemplo no caso de acúmulo do fármaco em determinado compartimento (organotropismo); ou ainda os oriundos de interações medicamentosas a nível dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção.

Determinação dos principais sítios de biotransformação. Determinação das vias de excreção.

Assim sendo, podemos afirmar que a compreensão e a aplicação cuidadosa dos princípios farmacocinéticos podem freqüentemente auxiliar no estabelecimento e manutenção de quantidades terapêuticas e não tóxicas dos medicamentos no organismo; isto por permitir uma escolha racional da dose, freqüência e via de administração. Além disso, como supra referido, em muitos casos as características dos pacientes são reconhecidamente responsáveis por alterações do movimento do fármaco naquele organismo, ou seja das propriedades farmacocinéticas desta substância em particular (Tabela 2). Ajustes apropriados na dose ou freqüência de administração podem ser realizados, para compensar estas mudanças, evitando, assim, os problemas potenciais da ineficácia terapêutica ou toxicidade. Em uma ampla visão, a compreensão da farmacocinética pode favorecer as chances de segurança e eficácia da terapêutica medicamentosa.

A farmacocinética estabelece estreita relação com duas outras importantes áreas do estudo farmacológico: a biofarmácia e a farmacodinâmica. O efeito ou resposta terapêutica, é o resultado dos fenômenos que ocorrem após administração de um medicamento e estes dependem, por sua vez, das características do fármaco, das características do indivíduo e, o mais importante, da interação entre estes dois fatores: fármaco e indivíduo. Didaticamente podemos dividir o estudo da resposta terapêutica em três fases (Figura 1).

 

Tabela 2 – Possíveis interferentes da farmacocinética

Características do Paciente

Idade

Sexo

Peso corporal total

Tabagismo

Consumo de alcool

Obesidade

Outros medicamentos em uso

Estados Patológicos

Disfunção hepática (cirrose, hepatite)

Insuficiência cardíaca

Infecção

Queimaduras severas

Febre anemias

1.Fase Farmacêutica 2. Fase farmacocinética 3.Fase farmacodinâmica

1. Fase farmacêutica: Estuda a liberação do fármaco a partir do produto farmacêutico. É constituída pelo conjunto de fenômenos compreendidos entre a administração do medicamento e a absorção propriamente dita, os quais determinam a intensidade e velocidade com que ocorre a entrada da substância ativa no organismo. Estes fenomênos compreendem basicamente a liberação e a dissolução do fármaco contido no produto farmacêutico.

Liberação: Ao ser administrado o fármaco encontra-se em uma forma farmacêutica(F.F.) a partir da qual deve ser liberado; dependendo da F.F. empregada (comprimido, cápsula, suspensão, xarope, supositório, etc.) e da via de administração utilizada, esta etapa pode ser mais ou menos complexa, rápida ou completa. A liberação ocorrerá sob influência do meio biológico de aplicação [ ex: pH e peristaltismo do trato gastrintestinal (TGI) nas vias enterais (oral e retal)] , principalmente para formas farmacêuticas sólidas, que necessitam desintegrar-se para então liberar a substância ativa. A finalidade desta etapa é obter uma dispersão no estado sólido do fármaco, no meio aquoso de administração, o que permitirá o cumprimento da etapa posterior de dissolução.

Dissolução: Esta etapa, por sua vez compreende a formação de uma dispersão molecular na fase aquosa, ou seja, a dissolução progressiva do fármaco, essencial para sua posterior absorção, desde que seja requerida uma ação sistêmica e não local. A dissolução muitas vezes é a etapa determinante da velocidade do processo de absorção.

A fase farmacêutica, importante etapa do estudo da resposta terapêutica é um dos objetos de estudo da Biofarmácia, disciplina que vem despontando como um ramo importantíssimo da investigação de fármacos; além de estudar esta fase de liberação e dissolução da substância ativa, a biofarmácia compreende também a avaliação das interações, entre o fármaco e o organismo(local de administração), que determinam sua biodisponibilidade. Este último termo define uma característica biofarmacêutica de um medicamento administrado a um organismo vivo intacto e

que expressa, simultaneamente, a quantidade e velocidade na qual o princípio ativo (fármaco) alcança a circulação sangüínea geral, a partir de seu local de administração. Devido à sua extrema importância e, principalmente, tendo em vista a regulamentação de medicamentos genéricos em nosso país (Lei n0 9787 de 10/02/99 e Resolução n0 391 de 09/08/99), a biodisponibilidade de fármacos será estudada em um tópico em separado, logo a frente nesta apostila.

2. Fase Farmacocinética: Como já foi dito esta etapa corresponde ao estudo da evolução temporal do movimento do fármaco in vivo , que esquematicamente pode resumir-se nos processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção de fármacos. Esta fase consiste, portanto, na identificação e quantificação da passagem do fármaco pelo organismo.

3. Fase farmacodinâmica: Estuda a interação de um fármaco específico com seu receptor, ou seja, a ação do fármaco em seu sítio receptor com as alterações moleculares e celulares correspondentes (efeito farmacológico), o que culmina no aparecimento do efeito terapêutico requerido.

O controle das concentrações plasmáticas constitui na atualidade uma prática habitual na terapia com diferentes classes de fármacos, visando o estabelecimento de regimes de dosagem apropriados para determinados pacientes. Isto, porque as concentrações de um fármaco no plasma correlacionam-se melhor com a resposta farmacológica que a dose administrada, uma vez que esta relação não é afetada pelas variações individuais dos processos farmacocinéticos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção que, como sabemos, influi na resposta do paciente.

A aplicação generalizada desta importante ferramenta na terapia clínica tem sido possível graças ao desenvolvimento de métodos analíticos que permitem o doseamento de substâncias ativas com precisão em diferentes líquidos biológicos e à possibilidade de expressar em termos quantitativos os processos que experimentam os fármacos após sua administração; isto permite a determinação de regimes de dosagem que se ajustam as necessidades dos pacientes. A utilidade clínica da farmacocinética reside fundamentalmente nestes aspectos, ou seja, a aplicação dos princípios farmacocinéticos no manejo, ajuste da terapêutica em diferentes pacientes, e isto é o que constitui a disciplina de farmacocinética clínica.

O princípio básico da farmacocinética clínica é que a magnitude tanto da resposta desejada quanto da toxicidade são funções da concentração do fármaco em seu sítio de ação. No entanto, sabemos que raramente podemos dosar diretamente a concentração do fármaco neste local; por isto, as concentrações são normalmente medidas em um sítio alternativo e mais acessível, o plasma. Desta forma, podemos dizer que a hipótese fundamental em farmacocinética clínica é a relação existente entre os efeitos farmacológicos ou tóxicos de um medicamento e a concentração dele neste sítio facilmente acessível do organismo. Esta hipótese tem sido documentada para inúmeros fármacos, embora para alguns não exista esta clara relação entre os efeitos farmacológicos e as concentrações sangüineas. Na maioria dos casos a concentração na circulação geral estará relacionada com a concentração no sítio de ação. Os efeitos farmacológicos podem incluir efeitos tóxicos em adição aos efeitos clínicos desejados. O clínico precisa avaliar o potencial tóxico de uma determinada dose e a sua eficácia clínica para determinar a utilidade do agente em uma situação clínica específica (Figura 2).

A farmacocinética exerce um papel importantíssimo na promoção da eficácia dos fármacos ao fornecer relações quantitativas entre a eficácia e a dose utilizada. Através das avaliações das concentrações nos fluidos biológicos, conseguimos reduzir a toxicidade relacionada aos níveis sanguineos aumentando a segurança da utilização dos medicamentos. O conhecimento da relação entre a eficácia e as

concentrações dos medicamentos nos fluidos biológicos permite ao clínico levar em consideração as características fisiológicas ou patológicas de um paciente, o que o torna diferente dos indivíduos normais na resposta a uma determinada dose de um fármaco.

A consciência dos benefícios da compreensão da farmacocinética e das relações entre concentração-resposta do fármaco, tem levado, principalmente nesta última década, a aplicação destas informações pela indústria farmacêutica no planejamento seleção e desenvolvimento de novos fármacos. A farmacocinética é ferramenta básica nas diferentesfases da investigação farmacológica de um novo fármaco:

Fase pré-clínica, onde os estudos são realizados em animais. Esta fase permite a seleção não somente do composto terapeuticamente mais promissor, mas também a previsão de uma faixa de doses seguras para uma primeira aplicação em humanos.

Fase clínica, esta, já com estudos em humanos, compreende o estudo de Fase I, usualmente realizada em voluntários sadios, onde a farmacocinética, aliada à avaliação de alguns efeitos colaterais produzidos, ajuda a definir formas e regimes de dosagem para avaliação na Fase II. Nesta fase, os estudos são conduzidos em um pequeno número de pacientes e os trabalhos são dirigidos para a definição do regime de dosagem mais seguro e eficaz, o qual será usado na Fase III, de triagem clínica, que freqüentemente envolvendo centenas de pacientes. Finalmente, o fármaco que demonstrar eficácia terapêutica e segurança será aprovado para uma determinada indicação clínica, por autoridades que regulamentam o uso de fármacos naquele país.

Vigilância Pós-comercialização – Farmacovigilância, após a liberação para comercialização o medicamento deve ainda ser continuamente avaliado, visando além de um aprimoramento em seu perfil farmacoterapêutico, a garantia de eficácia e segurança para o paciente, no que se refere a efeitos tardios ou raros que estes possam induzir.

II – PROCESSOS FARMACOCINÉTICOS  início

A atividade terapêutica, ou uma eventual toxicidade, de um medicamento depende da permanência de seu princípio ativo (ou substância ativa (s.a.)) no organismo. O estudo de seu trajeto no organismo constitui, portanto, uma etapa indispensável do conhecimento do perfil do fármaco e também para a eleição da melhor forma farmacêutica que se adapte à obtenção dos efeitos terapêuticos requeridos.

Em geral, um princípio ativo só pode exercer seu efeito farmacológico a nível tissular, depois de ter sido transportado para o sangue. A circulação sistêmica é, portanto, a grande responsável pela trajetória do fármaco no organismo. A absorção, primeira fase farmacocinética, assegura sua penetração no sangue, o qual o conduzirá aos diferentes tecidos e órgãos, lugares estes de ação farmacológica, armazenamento, biotransformação e eliminação.

Devemos estar atentos para o fato de que o fármaco, seja em sua penetração ou em sua saída da circulação geral, nos respectivos processos de absorção, distribuição e/ou eliminação, está repetindo sempre o mesmo fenômeno sob aparências diversas: o de atravessar membranas biológicas sob influência das características físico-químicas de ambos. Assim sendo, em um primeiro momento,

devemos relembrar as características destas "barreiras" biológicas, bem como os mecanismos que regem a passagem dos fármacos através delas.

Os fármacos em geral passam através das células e não dos espaços intercelulares que são diminutos, permitindo apenas o trânsito de água , sais e compostos de baixo peso molecular. A membrana celular é uma estrutura dinâmica, mutável e adaptável à passagem de diferentes substâncias. Seu comportamento funcional é bastante variável no organismo, o que explica as diferenças observadas na velocidade, quantidade e tipo de substâncias transportadas pelas diversas membranas celulares. Dentre seus vários constituintes, destacam-se os de natureza lipídica, já que há maior permeabilidade às substâncias lipossolúveis do que às polares, hidrossolúveis, explicada pela dissolução daquelas na fase lipídica na membrana. Pode também ocorrer transporte de fármacos através de complexos protéicos.

A membrana plasmática consiste em uma dupla camada de lipídeos anfifílicos com suas cadeias de hidrocarboneto orientadas para dentro, a fim de formar uma fase hidrófoba contínua e suas cabeças hidrófilas voltadas para fora. Cada molécula de lipídeo na camada dupla pode movimentar-se no sentido lateral, conferindo à membrana fluidez, flexibilidade, grande resistência elétrica e relativa impermeabilidade à moléculas altamente polarizadas. As proteínas da membrana embutidas na dupla camada exercem muitas vezes a função de receptores que proporcionam vias de sinalização elétricas ou químicas e alvos seletivos para a ação de fármacos. Constituintes da membrana, sua inter-relação, polaridade e diâmetro dos poros conferem seletividade à esta estrutura celular.

Os fármacos atravessam as membranas por processos passivos ou por mecanismos que envolvem a participação ativa dos componentes da membrana. Abaixo, teceremos algumas importantes considerações sobre os diferentes mecanismos de transporte através de membranas.

Transporte através de Membranas

Os processos passivos, que independem de energia celular, compreendem a difusão simples e a difusão por poros e a filtração. O caso mais comum é a penetração do fármaco por difusão simples seguindo um gradiente de concentração em virtude de sua solubilidade na camada lipídica. Esta transferência é diretamente proporcional ao gradiente de concentração através da membrana. A explicação física para o fenômeno da difusão é que cada partícula de soluto possui movimento aleatório próprio, dado pelo seu grau de agitação térmica molecular e que, além disso, sofre choques constantes de outras partículas adjacentes; assim, nas regiões onde a concentração de soluto é inicialmente maior, esses eventos de choque ocorrem em maior proporção que naquelas regiões onde a concentração de soluto é baixa ou nula. Desta forma, embora cada partícula se mova ao acaso, o movimento global médio do soluto se direciona para "invadir" áreas de menor concentração e o transporte do soluto é realizado na região de maior para a de menor concentração através da membrana, sem interferência e gasto de energia pela mesma.

Também intervém no processo de difusão simples o coeficiente de difusão da molécula: esta se difundirá mais rapidamente através de uma membrana quanto menor for seu tamanho; porém o elemento mais importante para a permeabilidade de uma molécula através de uma determinada membrana é seu coeficiente de partição lipídeo/água: quanto maior a lipossolubilidade da molécula, maior é seu coeficiente de partição e mais rápida será sua difusão. Apesar disto, não podemos esquecer que o organismo é uma sucessão de fases lipídicas e aquosas e que portanto um coeficiente de partição muito elevado ou muito baixo, pode constituir um obstáculo à difusão generalizada do fármaco.

A difusão por poros, também conhecida como difusão aquosa, ocorre para substâncias hidrossolúveis de pequeno tamanho (íons inorgânicos, uréia, metanol, água) e estas podem transpor a membrana através de poros virtuais, verdadeiros canais aquosos formados entre as proteínas; essa passagem envolve fluxo de água, resultante de diferenças de pressão hidrostática ou osmótica através da membrana, o qual arrasta pequenos solutos. O diâmetro dos canais é variável, para a maioria das membranas, os poros possuem diâmetro ainda menor, 4 a 7 Å, permitindo somente a passagem de substâncias com peso molecular muito pequeno. Já as células endoteliais dos capilares, tem poros de diâmetro maior, cerca de 30 a 40 Å, permitindo a passagem de moléculas maiores mas, impedindo a passagem de moléculas tão grandes quanto a albumina. Por isso fármacos ligados às proteínas plasmáticas não passam, em condições fisiológicas, ao líquido intersticial. O processo de difusão por poros é muito importante nos tecidos renal e hepático.

A filtração também é um processo passivo que implica na passagem através dos poros da membrana, no entanto, aqui soluto e solvente movem-se juntos através da membrana, a favor do gradiente de concentração, não havendo, portanto gasto energético pela célula. O solvente, normalmente água, leva consigo moléculas hidrossolúveis de pequeno tamanho, polares através dos poros da membrana; o tamanho e a carga elétrica do soluto e dos poros, influem diretamente neste processo. Capilares e o glomérulo renal são os principais locais de ocorrência deste processo de transporte por membranas; as forças responsáveis pela filtração são pressão osmótica e hidrostática.

Transportes especializados são utilizados por fármacos hidrossolúveis de maior tamanho molecular, o que os impede de transpor a membrana pelos processos passivos . Deslocam-se mediante a complexação com carreadores, componentes da membrana celular (proteínas) que a atravessam segundo seu próprio gradiente de difusão, liberando o substrato no outro lado e retornando a posição original. Os carreadores tem especificidade pelo substrato e são saturáveis.

Os transportes especializados requerem, ou não, gasto energético. Na difusão facilitada o carreador transporta o fármaco a favor do gradiente de concentração, com velocidade superior a da difusão simples. Na difusão por troca   o carreador após transportar o fármaco, retorna ao lado original, ligado a outra molécula. Já no transporte ativo o movimento do fármaco se faz contra o gradiente de concentração, gradiente elétrico ou uma combinação de ambos, com gasto energético pela célula; esta energia é fornecida por hidrólise do ATP ou de outras ligações altamente energéticas. Estes sistemas de transporte especializados são passíveis de competição, ou seja, substâncias similares ao fármaco, endógenas ou exógenas, podem competir pelo mesmo carreador da membrana.

Outros processos ativos que devem ser evidenciados são a endocitose   e a  exocitose.  A endocitose ocorre quando partículas sólidas (fagocitose) ou líquidas (pinocitose) são englobadas pela membrana, mediante sua invaginação, seguida de estrangulamento, formando-se vacúolos que se situam na própria membrana ou no interior da célula. Na exocitose ("vômito celular"), após a fusão com a membrana há liberação do conteúdo vacuolar para o exterior.

A velocidade de transporte de substâncias através de uma membrana é influenciada pela espessura e área permeável da membrana, bem como por características do fármaco, como tamanho, forma molecular e coeficiente de partição lipídeo/água. A constante de dissociação (pKa) da substância ativa e a concentração hidrogeniônica (pH) do meio onde se encontra (compartimentos corporais), também influenciam potencialmente sua velocidade de transporte por membranas biológicas. Para eletrólitos fracos, sais de ácidos ou bases fracas, como são a maioria de nossos fármacos, o pH do meio determina seu grau de dissociação em solução. Para estes fármacos, a passagem passiva através da membrana dependerá da lipossolubilidade e da quantidade da forma não ionizada.

O grau de ionização portanto, é dependente de dois fatores relacionados pela equação de Henderson – Hasselbach, abaixo representada:

A constante de dissociação da substância ou pKa O pH do meio onde se encontra a molécula, o qual pode ser diferente entre

os lados da membrana.

O valor do pKa de uma substância representa o valor de pH do meio no qual a concentração da forma ionizada é igual a concentração da forma não inonizada. Qualquer pH diferente desse, origina proporções diversas das formas ionizada e não ionizada. Assim, ácidos fracos em meio ácido se dissociam pouco permanecendo predominantemente em forma molecular, mais lipossolúvel e com melhor capacidade de difusão. Na expressão geral para ácidos, abaixo, há predomínio do primeiro termo da equação:

HA = H+ + A-

Onde, HA = Forma protonada do ácido, molecular, não ionizada.

No mesmo meio ácido, bases fracas (aceptoras de prótons) estão, predominantemente, em forma ionizada, polar, mais hidrossolúvel e portanto, com maior dificuldade para transpor membranas. Na expressão geral para bases, abaixo, há predomínio do segundo termo da equação:

B = +H + BH+

Onde, BH+ = Forma protonada da base, ionizada.

Em pH básico, meio alcalino, os processos são inversos. O equilíbrio entre os dois lados da membrana na difusão passiva se dá entre as formas não ionizadas. Assim, uma membrana que separa fluidos com diferentes pH, terá maior concentração de um fármaco ácido no lado alcalino e vice-versa.

Esta teoria tem extrema importância em toda a farmacocinética: no processo de absorção através do trato gastrintestinal (TGI), por exemplo, onde são amplas as variações de pH ( 1 a 3,5 no estômago, 5 a 6 no duodeno e próximo de 8 ao nível do íleo); ou ainda no tratamento de certas intoxicações medicamentosas, onde a modificação do pH do meio permite a liberação da substância ativa a partir dos locais de fixação tisssular e sua eliminação; exemplificando: a alcalinização urinária acelera a excreção renal de um barbitúrico, ácido orgânico fraco, que por estar em sua forma ionizada no pH alcalino, terá dificuldade em sofrer reabsorção tubular, o que favorece o controle da intoxicação.

2.1. Absorção de fármacos

Como foi dito para alcançar o local de ação o fármaco é obrigado, na maioria dos casos, a atravessar membranas biológicas como o epitélio gástrico e intestinal, ou o endotélio vascular, ou ainda as membranas plasmáticas celulares. Quando esta travessia se dá do local de administração do fármaco ao sangue, temos o processo de absorção, primeiro movimento de aproximação do sítio de ação, uma vez que permite a passagem desta substância ao meio circulante. Assim, o processo de absorção tem por finalidade transferir o fármaco do local onde é administrado para os fluidos circulantes, representados especialmente pelo sangue. Por exemplo, um fármaco injetado no músculo terá que se difundir a partir do local de injeção e

atravessar o endotélio dos vasos sangüíneos mais próximos, para alcançar a circulação sistêmica e, portanto, ser absorvido.

Sem abordar o problema da biodisponibilidade que será discutida à frente, a importância deste processo de absorção reside essencialmente, na determinação do período entre a administração do fármaco e o aparecimento do efeito farmacológico, bem como na determinação das doses e escolha da via de administração do medicamento.

Vários são os fatores que podem influenciar este processo de absorção e devem, por isto, serem aqui apresentados e analisados.

A. Ligados à via de administração do fármaco

A área da superfície absortiva à qual o fármaco é exposto é um dos determinantes mais importantes da velocidade de absorção. Em superfícies com grandes áreas, o fármaco é absorvido com maior rapidez; como exemplos temos o epitélio alveolar pulmonar e a mucosa intestinal. A superfície absortiva é determinada em grande parte pela via de administração.

A circulação no local de administração também afeta a absorção do fármaco. O aumento do fluxo sangüíneo, determinado por massagens, ou aplicação local de calor, potencializa a velocidade de absorção do fármaco. Por outro lado a diminuição do fluxo sangüíneo determinado por vasoconstritores, choque ou outros fatores patológicos, pode retardar a absorção.

B - Ligados ao Fármaco

Solubilidade do fármaco

Independente do local de administração, em solução aquosa, os fármacos são absorvidos mais rapidamente do que aqueles administrados em solução oleosa, suspensão ou forma sólida, porque misturam-se mais prontamente à fase aquosa no local da absorção. A velocidade de dissolução pode ser um fator limitador da absorção dos fármacos administrados em formas farmacêuticas sólidas, pois a solubilização no meio de absorção é condição essencial para a ocorrência do processo. A molécula de um fármaco deve ter hidrossolubilidade suficiente para se dissolver nos líquidos do local de absorção do organismo e lipossolubilidade para atravessar a bicamada lipídica das membranas celulares pôr difusão passiva. Podemos dizer que quanto maior a lipossolubilidade de um fármaco melhor será seu processo de absorção, desde que ele esteja dissolvido no meio de absorção. O grau de lipossolubilidade ou hidrossolubilidade pode ser medido pelo coeficiente de partição óleo/água ou lipídeo/água, apresentado anteriormente.

Vários fatores podem alterar a solubilidade de um fármaco em seu local de absorção e, indiretamente, podem afetar este processo:

1. pH no local de absorção

Altera a solubilidade da substância, especialmente no TGI. O ácido acetilsalicílico (AAS) é um exemplo de fármaco relativamente insolúvel em meio ácido-gástrico.

2. Tamanho das partículas do fármaco

Fármacos administrados na forma de partículas de tamanho reduzido, em geral, dispersam-se mais rapidamente por toda a suprfície de contato para absorção, o

que favorece a velocidade de dissolução e consequentemente o processo de absorção do fármaco, especialmente se este é limitado pela dissolução. As industrias vem utilizando amplamente pós micronizados (5,0 m m ou menor) em suas preparações sólidas. No entanto, algumas vezes o decréscimo no tamanho das partículas pode causar interferência no movimento das mesmas, trocas no potencial elétrico, impermeabilização de suas ligações por camadas moleculares de solvente e outras influências indesejáveis, acarretando aumento das propriedades hidrofóbicas. Nestes casos, pequenas partículas podem causar diminuição na velocidade de dissolução.

3. Forma cristalina ou amorfa

Muitas substâncias ativas podem existir naturalmente em diferentes formas cristalinas, propriedade conhecida como "polimorfismo" de "Polimorfos" (diferentes formas cristalinas). Diferentes fármacos também apresentam-se na natureza em forma não cristalina ou amorfa, a qual não possui forma definida e são por conseguinte irregulares em suas três dimensões.

O caráter amorfo ou cristalino causa diferenças na difração do raio X, densidade, ponto de fusão e o que interessa do ponto de vista farmacêutico na solubilidade e velocidade de dissolução. Desta forma, estes caracteres podem influenciar o processo de manipulação industrial, estabilidade química e mesmo sobre sua atividade biológica. Como exemplo, podemos citar a benzilpenicilina potássica ou sódica que é inativa na forma amorfa e ativa em sua forma cristalina.

A falta de coesão das moléculas de um composto em seu estado amorfo, normalmente, proporciona-lhe maior solubilidade que a estrutura cristalina, pois necessita-se menor energia para separá-las.

4. Hidratação

A forma cristalina pode existir em diferentes estados, graus de hidratação, solvatação. Quanto maior o grau de solvatação no cristal, menor será sua solubilidade e a velocidade de dissolução em solvente idêntico ao de solvatação das moléculas. Assim, as substâncias hidratadas tem menor velocidade de dissolução em água que as anidras. Quando o cristal solvatado é colocado em solvente diferente ao de solvatação da molécula, ocorre um aumento da solubilidade e velocidade de dissolução.

5. Modificações na forma química

Modificações na forma química dos fármacos podem influir em sua dissolução e, consequentemente, no processo de absorção. Formação de sais a partir de um fármaco, normalmente aumenta a solubilidade do mesmo. Sais sódicos e potássicos de ácidos orgânicos fracos e cloridratos de bases orgânicas fracas dissolvem-se muito mais facilmente que as respectivas bases e ácidos livres. Por exemplo, o fenobarbital sódico possui velocidade de absorção aproximadamente 800 vezes maior que a do fenobarbital puro.

A formação de éster, éteres e amidas com determinados fármacos pode modificar a solubilidade dos mesmos, sem interferir em suas propriedades farmacológicas, o que aumenta suas possibilidades de aplicação. Além de melhorar a solubilidade da substância, estas transformações podem também melhorar sua estabilidade, caracteres organolépticos e prolongar sua ação.

6. Adjuvantes Farmacotécnicos ou Forma Farmacêutica

A presença de adjuvantes nas diferentes formas farmacêuticas que veiculam as substâncias ativas, podem interferir na dissolução da mesma consequentemente em sua absorção. Diluentes, desintegrantes, aglutinantes, estabilizantes, lubrificantes, são exemplos destes adjuvantes. Nas formas farmacêuticas de uso oral tem-se a seguinte ordem de liberação da substância ativa para absorção:

Solução Xarope Suspensão Pó Cápsula

Comprimidos Drágeas

Ainda em relação às formas farmacêuticas de uso oral, as mais comumente usadas, devemos salientar também a diferença entre as sólidas(comprimidos) e as líquidas, no que se refere à etapa de desintegração, como visualizado no esquema abaixo:

Comprimidos Desintegração Dissolução Absorção

Solução Dissolução no meio de absorção Absorção

Concentração do fármaco

A concentração do fármaco em seu local de absorção influencia diretamente sua velocidade de absorção. Fármacos administrados em soluções altamente concentradas são absorvidos mais rapidamente do que aqueles administrados em soluções de baixa concentração.

Estabilidade Química

O fármaco deve ser estável no líquido do local de absorção para que esta ocorra sem problemas. Ex.: uma substância que não resista a pH ácido (1-2) não poderá ser administrada via oral, pois antes da absorção ela se desintegrará, exemplos: insulina e penicilina G.

Peso Molecular (PM)

Peso molecular influi no tamanho e volume da molécula do fármaco, os quais devem ser compatíveis com a membrana a ser atravessada. Moléculas grandes e volumosas tem sempre dificuldade de atravessar membranas biológicas.

Grau de ionização do fármaco:

Como já foi discutido o grau de ionização da substância ativa é um importante fator interferente no processo de transporte através de membranas e consequentemente no processo de absorção, principalmente ao considerar-se a via de administração oral.

De uma forma geral podemos dizer que, uma vez solúvel no local de absorção, o fármaco será melhor absorvido, quanto menor for seu grau de ionização. O grau de ionização de um eletrólito em solução aquosa é função do pH do meio e do pKa da substância. Num pH acima do pKa um composto ácido existe em solução principalmente na forma iônica e as bases na forma molecular. Para qualquer eletrólito fraco a fração ionizada, hidrossolúvel, é responsável pela difusão através dos meios aquosos (plasma, líquido intersticial, meio intracelular). Já a fração não ionizada (lipossolúvel), é a responsável pela difusão nos meios lipídicos.

De tudo isto desprende a importância do pKa do fármaco, pois é o que orienta, aliado ao pH do meio em que o fármaco se encontra, seu grau de ionização, ou seja, quanto este se apresenta na forma ionizada ou molecular, consequentemente mais

ou menos lipossolúvel. Através destas características é possível o reconhecimento de seu perfil farmacocinético, processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção.

C. Ligados ao indivíduo (paciente)

A variabilidade biológica é um fator interferente da absorção e, consequentemente no efeito terapêutico dos fármacos; "ela desafia a mais precisa previsão físico-química".

Para os fármacos administrados por via oral, em formas farmacêuticas sólidas, como os comprimidos, podem ser citados fatores fisiológicos ligados ao TGI que influenciam no processo de absorção de fármacos.

1. Efeito de líquidos lumiais

pH: interfere no grau de ionização Muco: A mucina, mucopolisacarídeo que protege o epitélio, pode atuar como

barreira para absorção de certos fármacos, geralmente catiônicos, originando compostos de elevado peso molecular não absorvíveis.

Presença de sais biliares: Com seus componentes tensoativos e solubilizantes, podem acelerar a dissolução de fármacos e, consequentemente, o processo de absorção.

Enzimas e proteínas: Podem interagir com fármacos diminuindo sua atividade

Viscosidade dos fluidos digestivos: Se elevada, influencia negativamente dificultando a dissolução e consequentemente a absorção.

2. Tempo de trânsito intestinal

Esvaziamento gástrico: O aumento da motilidade intestinal diminui o tempo disponível para absorção do fármaco. Apesar da teoria de partição, a maioria dos fármacos são absorvidos no intestino, devido ao maior tempo de permanência do fármaco neste órgão, em comparação ao estômago e, principalmente devido a ampla superfície de absorção deste órgão que é, aproximadamente, 200 vezes maior que a do estômago; ácidos fracos, são absorvidos na primeira porção do intestino onde o pH é de aproximadamente 4,5-5,0. O rítimo de esvaziamento gástrico pode ser alterado por : nervosismo, hiperacidez, tipo de alimento presente e presença de outros fármacos.

Alimentos: Podem formar complexos insolúveis com a substância ativa, o que diminuiria sua absorção. Normalmente a presença de alimentos dificulta a desintegração de formas farmacêuticas sólidas, diminuindo a velocidade de dissolução e influenciando o processo de absorção (diminuindo a velocidade).

Repouso no leito e exercício : Diminui e aumenta o tempo de trânsito intestinal, respectivamente.

Circulação entero-hepática: Retém o fármaco por mais tempo no intestino/fígado, retardando sua eliminação.

3. Metabolismo de primeira passagem: Diminui a quantidade de fármaco biodisponível para ação.

Intestino/Figado

4. Condições patológicas: má absorção, acloridria, tireotoxicose.

5. Flora intestinal: Pode biodegradar alguns fármacos.

D. Ligados à formulação

· Propriedades da forma de apresentação

- Tempo de desintegração

- Velocidade de dissolução

- Variáveis de fabricação como : Pressão de compressão\secagem \mistura

- Uniformização de matérias primas(não há no Brasil = problema crítico)

- Concentração dos adjuvantes; exemplo: lubrificante

- Envelhecimento do produto

 

2.2. Distribuição de fármacos no organismo

O termo distribuição se refere à transferência reversível do fármaco de um local a outro dentro do organismo. Informações precisas da distribuição de um fármaco requer seu doseamento a nível dos diferentes tecidos. Estes dados tem sido obtidos em animais, mas são difíceis de se obter em humanos. Desta forma, a maioria dos dados sobre velocidade e extensão da distribuição de fármacos em humanos, tem sido derivada de observações das variações da concentração destes no soro ou plasma.

Depois de absorvido ou injetado na corrente sangüínea o fármaco pode distribuir-se para os líquidos intersticial e celular. Os padrões de distribuição de um fármaco, refletem alguns fatores fisiológicos, como fluxo sangüíneo tecidual e características da membrana de transporte, bem como de suas propriedades físico-químicas.

Quando as características do fármaco propiciam sua fácil passagem através da membrana endotelial, a velocidade de distribuição depende da taxa de perfusão. Assim os fármacos se distribuem mais rapidamente em tecidos altamente perfundidos, como o pulmão; o contrário ocorre nos de baixa perfusão, como o músculo em repouso.

Se características do fármaco, como polaridade e grande peso molecular, dificultam seu transporte através da membrana celular, a velocidade de distribuição é limitada pela taxa de difusão. A distribuição também pode ser limitada pela ligação do fármaco às proteínas do plasma, em especial à albumina para fármacos ácidos e à

a 1-glicoproteína ácida no caso de fármacos de característica básica. Uma substância ativa extensa e fortemente ligada à estas proteínas tem pouco acesso a locais de ação intracelulares e pode ser lentamente biotransformada e eliminada.

Os fármacos podem acumular-se nos tecidos em concentrações maiores que as esperadas a partir do equilíbrio estável de difusão, como resultado dos gradientes de pH, da ligação a componentes intracelulares ou da distribuição nos lipídeos. O acumulo de um fármaco em determinado tecido, pode atuar como um reservatório que prolonga sua ação nesse mesmo tecido e em um local distante atingido pela circulação.

Em relação à pequena diferença de pH entre os líquidos intracelular e extracelular (7,0 vs. 7,4), resulta em um gradiente de concentração também relativamente pequeno do fármaco através da membrana plasmática. As bases fracas concentram-se um pouco mais dentro das células, enquanto a concentração dos ácidos fracos é discretamente menor nas células do que nos líquidos extracelulares. A queda do pH do líquido extracelular aumenta a concentração de ácidos fracos dentro das célula e diminui a das bases fracas, desde que o pH intracelular não se modifique também e que a alteração do pH não afete simultaneamente a ligação, a biotransformação ou a excreção do fármaco; o aumento do pH determina, obviamente, efeitos opostos.

Como a velocidade de distribuição de um fármaco no organismo costuma ser menor que a de metabolização e excreção, um pseudo-equilíbrio entre plasma e tecido é atingido ao se completar a distribuição, mas a concentração plasmática continua a diminuir graças à eliminação. Um verdadeiro equilíbrio pode ser estabelecido durante a infusão contínua de fármacos.

Ligação à proteínas plasmáticas e teciduais

Fármacos ao alcançarem a circulação sangüínea podem se ligar, em diferentes proporções às proteínas plasmáticas. Essa ligação é uma medida da afinidade do fármaco pelas proteínas do plasma, especialmente, como já foi citado, pela albumina e alfa-1-glicoproteína ácida. Também pode haver ligação com proteínas das membranas dos eritrócitos, lipoproteínas circulantes, leucócitos, plaquetas e as transportadoras específicas, como a globulina transportadora de tiroxina e a transferrina. Os sítios receptores de fármacos em todas estas proteínas, são chamados "receptores silenciosos", pois sua interação com aqueles não gera efeitos biológicos.

Uma vez que as proteínas não passam através das paredes capilares, a ligação do fármaco à proteínas pode retê-lo no espaço vascular por um determinado tempo. A fração do fármaco não ligado é que atravessará as membranas tornando-se disponível para interações com receptores, ou seja, é ela que exercerá o efeito farmacológico sendo, assim, chamada de fração farmacologicamente ativa. Já a fração ligada é considerada farmacologicamente inerte.

Porém, a interação do fármaco com a proteína plasmática é um processo rapidamente reversível e, à medida que o fármaco não ligado difunde-se dos capilares para os tecidos, mais fármaco ligado dissocia-se da proteína até que seja alcançado um equilíbrio, onde há concentrações relativamente constantes de forma ligada e não ligada. É uma interação dinâmica, em que complexos continuamente se formam e se desfazem. Valores de ambas as formas podem variar de 0,0 a 1,0 (0 a 100%), dependendo da extensão da ligação.

O complexo fármaco-proteína age como um reservatório temporário na corrente sangüínea retardando a chegada de fármacos aos órgãos alvo e sítios de eliminação. Quando a ligação à proteína ocorre fortemente (fração livre < 0,1), ela pode diminuir a intensidade máxima de ação de uma dose única de um fármaco, por diminuir a concentração máxima atingida no receptor, alterando, assim sua resposta clínica; reciprocamente, a diminuição da ligação pode aumentar a intensidade de ação do fármaco. Quanto aos fármacos com fração livre maior que 0,25% , as conseqüências da ligação protéica são pouco importantes.

Os sítios protéicos de ligação de fármacos no plasma são passíveis de saturação. A medida que a concentração do fármaco aumenta, também pode aumentar sua forma livre, porque a capacidade de ligação pode estar saturada. No entanto, numa ampla margem de concentrações, a fração livre não se altera porque há abundância

de sítios de ligação; a saturação na verdade só ocorre em concentrações muito altas, clinicamente irrelevantes.

A relação entre fração livre/fração ligada pode ser influenciada por situações onde ocorre variações nas concentrações das proteínas plasmáticas, podemos citar as situações de hipoalbuminemia por cirrose, síndrome nefrótica, desnutrição grave e uremia; na gestação, em que há hemodiluição e em idosos, onde, muitas vezes por menor capacidade de produção de proteínas, o teor de ligação a fármacos torna-se menor.

Fármacos podem competir entre si pelos sítios de ligação protéica, sendo deslocado o que tem menor afinidade pelos mesmos, ficando, consequentemente, com a fração livre aumentada no plasma. Também pode ocorrer que ao ligar-se à proteína altere a estrutura terciária desta, alterando, assim, a afinidade da proteína por outras substâncias. O ácido acetilsalicílico(AAS), por exemplo altera a ligação de fármacos à albumina através da acetilação do resíduo lisina da molécula de albumina. Isto modifica a ligação de algumas substâncias ativas ácidas, como a fenilbutazona e o ácido flufenâmico. Estes mecanismos resultam num aumento da fração livre do fármaco deslocado. Assim, o deslocamento de 1% da ligação protéica de um fármaco que liga-se 99% à proteína, terá duplicada a percentagem da fração livre, farmacologicamente ativa, podendo por isso ocorrer um aumento de sua atividade farmacológica. Em geral, podemos dizer que a importância quantitativa e clínica do deslocamento das proteínas plasmáticas depende da quantidade total de fármaco ligado à proteína, be3m como de seu índice terapêutico.

A competição por locais de ligação não ocorre apenas entre fármacos, mas também entre fármacos e ligantes endógenos. Hormônios, por exemplo, podem ser deslocados de suas proteínas carreadoras por fármacos, porém, normalmente, sem importância clínica. Já o deslocamento de bilirrubina da ligação protéica no neonato, conseqüente à administração de sulfonamidas, é de importância clínica porque altos níveis de bilirrubina daí resultantes são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica imatura, provocando icterícia (Kernicterus) e lesão cerebral.

Diferenças individuais na ligação à proteínas podem ocorrer, o que pode contribuir significativamente para a variabilidade na resposta clínica à fármacos. Por exemplo, a fração livre de imipramina no plasma de pacientes deprimidos varia de 5,4 a 21,0% o que pode explicar uma das dificuldades de correlacionar os níveis plasmáticos de antidepressivos com a resposta clínica. As diferenças interindividuais estão parcialmente sob o controle genético, podendo porém ser afetadas por patologias e idade.

Os fármacos também podem interagir com moléculas intra e extracelulares, como as proteínas de membrana celulares, ácidos nucleicos, polipeptídeos e polisacarídeos. Estas ligações podem igualmente influenciar a distribuição.

Compartimento farmacocinético e Volume de distribuição

Como já foi dito, em humanos, geralmente, não é possível determinar quantitativamente a distribuição de um fármaco nos diversos tecidos; assim o que normalmente se faz é acompanhar a concentração do fármaco no sangue ou plasma, considerando a existência de uma relação constante entre as quantidades do fármaco no plasma e no restante do organismo após a completar-se a distribuição.

O conceito de compartimento em farmacocinética é essencial e foi desenvolvido para fornecer as bases para quantificação dos processos farmacocinéticos; ele

representa uma maneira simplificada mas extremamente útil na abordagem dos processos de distribuição dos medicamentos no organismo.

O compartimento é um espaço imaginário matemático, usualmente representado na literatura farmacológica como uma "caixa" reservatório; quando o medicamento é introduzido em um compartimento ele é rapida e homogeneamente distribuído em todo o espaço. Os compartimentos são freqüentemente designados como compartimento "vascular" ou compartimento "tecidual", mas estas correlações são frágeis e não devem ser literalmente aceitas. A estes compartimentos também podem ser atribuídos volumes reais (em litros, por exemplo), mas estes volumes também são fictícios e não correspondem ao volume real de nenhum dos tecidos ou órgãos corporais. Devemos sempre ter em mente que a interpretação dos modelos farmacocinéticos devem ser feitos com cautela, por serem derivados de modelos matemáticos e não da anatomia e fisiologia.

O processo de distribuição de um fármaco pode ser quantificado, através do conceito de compartimento através do volume de distribuição, que avalia a extensão da distribuição da substância ativa, além do plasma. Assumindo que o corpo consiste de um único compartimento ( veremos mais tarde, em um tópico à parte, que também podemos considerar a existência de dois ou mais compartimentos), e conhecendo-se a dose administrada por via endovenosa e sua concentração dosada no sangue, o volume do compartimento, denominado "volume aparente de distribuição" (Vd), pode ser determinado por substituição nos termos da equação que se segue:

Concentração = Quantidade que se torna Volume = Quantidade

Volume Concentração

Assim,

Vd = D onde: D = Dose e C = Concentração

Então, o volume de distribuição é simplesmente uma constante de proporcionalidade fictícia, um conceito matemático, utilizado para explicar as concentrações observadas dos medicamentos com base na quantidade de fármaco conhecida presente no organismo. Ele fornece uma estimativa da extensão do tecido extravascular que faz a captação dos medicamentos; descreve a relação entre a quantidade de fármaco em todo o organismo e a quantidade existente no plasma. Domingues, criador deste conceito define-o como o volume no qual o fármaco deve dissolver-se para que sua concentração se iguale a do plasma. Nesta definição a concentração plasmática do fármaco é aquela observada após a absorção e distribuição e antes da eliminação. Quando Vd é pequeno, a captação pelos tecidos é limitada; já valores grandes para Vd, indicam uma ampla distribuição para os tecidos. Como muitos fármacos são relativamente lipofílicos, a captação tecidual é extensa, e grandes volumes de distribuição são comuns.

A determinação do Vd de diversos fármacos, em litros, mostra, muitas vezes números irreais, quando comparados ao volume real de distribuição do organismo, representado pelo volume de água corporal total, 60% do peso corporal de um indivíduo. Considerando-se um homem padrão de 70 kg, teremos um volume real total aproximado de 42-43 litros de líquido corporal; sendo 2-3 litros de plasma, 12 litros do líquido intersticial e 28 litros do líquido intracelular. No entanto, ao relacionarmos o volume de distribuição aparente de um fármaco com o volume real de distribuição do organismo, teremos uma previsão da distribuição deste fármaco (Tabela 3). Volumes de distribuição muito grandes, como o do diazepam (tabela 4) que é 140 litros, indicam que este fármaco possui grandes concentrações teciduais (por acúmulo em tecido adiposo) em comparação com a concentração plasmática.

Tabela 3 - Provável relação existente entre Vd e local distribuição no organismo

Vd calculado (Litros) Provável local de distribuição

3-5 Plasma – Sistema circulatório

10-20 Fluido extracelular

25-30 Fluido intracelular

40-70 Fluido total do organismo

> 70 Acúmulo em território extravascular

A tabela 4 mostra exemplos dos volumes de distribuição aparente para três agentes ansiolíticos da classe dos benzodiazepínicos para um mesmo indivíduo pesando 70 Kg, baseado nos dados representativos de estudos clínicos em que utilizou-se uma única dose. Para tornar estes volumes mais aplicáveis, eles são usualmente corrigidos para o peso corporal e expressos em unidades de litro/Kg.

Tabela 4 – Volumes de distribuição de três benzodiazepínicos após dose única(DU) IV.

Fármaco Ansiolítico

Dose intra-venosa (mg)

Concentração sangüínea

após administração estar completa

(m g/ml)

Volume aparente de distribuição

(Vd)

(Litros)

Volume aparente de distribuição

(Vd)

Corrigido pelo peso(L/Kg)

Clordiazepóxido 0,05 1,80 28 0,4

Lorazepam 2,0 28,6 70 1,0

Diazepam 10,0 71,4 140 2,0

 

É importante enfatizar que os valores tabelados de Vd, são normalmente valores médios. Como outros valores biológicos os valores de Vd para um dado fármaco podem variar consideravelmente de uma pessoa para outra, e podem ser também influenciados por fatores como os listados na tabela 1. Além disso, também deve ser claro o fato de quer o conhecimento do Vd não fornece nenhuma informação específica sobre sítios de distribuição. Os sítios anatômicos de distribuição somente podem ser determinados por análises diretas das concentrações nos tecidos, as quais, por sua vez só são usualmente possíveis em estudos em animais.

Em farmacocinética clínica, o Vd é um importante parâmetro, empregado para determinação de doses e intervalos de doses dos medicamentos.

Meia-vida biológica (t1/2)

A meia-vida é um conceito cronológico e indica o tempo em que uma grandeza considerada reduz à metade de seu valor. Em farmacocinética ela representa o tempo gasto para que a concentração plasmática ou a quantidade original de um

fármaco no organismo se reduza à metade. A cada intervalo de tempo correspondente a uma meia-vida, a concentração decresce em 50% do valor que tinha no início do período. Esse conceito é operacionalizado pela observação da concentração no plasma . Para a maioria dos fármacos, a meia vida é constante em uma larga faixa de concentrações. Já o termo vida-média exprime a duração média da concentração e não sua meia vida.

O tempo de meia-vida ou t1/2 é um importante parâmetro farmacocinético. A caracterização de um evento farmacocinético pelo valor da meia vida possibilita uma estimativa da rapidez com que o processo ocorre, originando dados importantes para a interpretação dos efeitos terapêuticos ou tóxicos dos fármacos, da duração do efeito farmacológico e do regime posológico adequado.

O conhecimento do t1/2 também é de grande utilidade para se conseguir alcançar a concentração plasmática média no equilíbrio (Css), após doses repetidas em intervalos que representam a meia-vida; a Css é a concentração do estado de equilíbrio, orientadora do regime posológico e é obtida quando se administra um medicamento em doses repetidas, a intervalos regulares. Tal repetição, permite a manutenção desse platô de concentração constante, por reposição da parte do fármaco que esta sendo eliminado. Diz-se que a concentração do estado de equilíbrio (Css ) é alcançada após 4-6 intervalos de meia-vida; o paciente alcançará 50% de equilíbrio dinâmico após uma meia vida do fármaco, 75% de equilíbrio dinâmico após duas meias-vidas, 87,5% após três meias vidas e 94% após quatro meias-vidas (Figura 4)

A mais importante meia-vida em farmacocinética é aquela que descreve o processo de eliminação ou remoção do fármaco do corpo. Esta "meia vida de eliminação", freqüentemente abreviada na literatura como t1/2b , indica como será a velocidade de desaparecimento do fármaco após administração de uma dose única ou após o término de um longo período de terapia; normalmente esta também ocorre em um período de tempo que varia de 4 a 6 meias-vidas do fármaco.

Também aqui é necessário lembrar que os valores tabelados de t1/2 (como os de Vd) são usualmente valores médios representativos, que como outros eventos fisiológicos e farmacocinéticos irão variar de pessoa para pessoa e podem ser influenciados por muitos fatores , como os listados na tabela 1. O t1/2 para um dado fármaco pode variar temporalmente mesmo em um mesmo indivíduo.

2.3. eliminação de fármacos

Os fármacos são reconhecidos como substâncias estranhas ao organismo, devendo ser eliminados após exercer sues seus efeitos terapêuticos. Os principais processos que determinam o fim de efeito dos fármacos são biotransformação hepática e excreção renal.

Excluindo-se o pulmão os órgãos excretores eliminam os compostos polarizados mais eficientemente que as substâncias com alta lipossolubilidade, assim os fármacos lipossolúveis não são prontamente eliminados até serem biotransformados em compostos mais polarizados.

A biotransformação contribui muito para eliminação final de fármacos do organismo. Poucas substâncias ativas são eliminadas quase totalmente inalteradas pelos rins. Alguns fármacos são excretados via bile; outros, particularmente substâncias voláteis, são excretados com a expiração. Contudo, para maioria dos fármacos a excreção é feita via renal.

2.3.1. Biotransformação de fármacos

A biotransformação submete o fármaco a reações químicas, geralmente mediadas por enzimas, que o converte em um composto diferente do originalmente administrado (metabólito). As reações mais comuns da biotransformação de fármacos são oxidação, redução, hidrólise e conjugação ou acetilação. Freqüentemente, a mesma substância pode sofrer biotransformação por diversas vias competitivas; a fração de formação de cada um dos metabólitos é dependente da velocidade relativa de cada uma destas vias. Um metabólito pode, por sua vez, também sofrer biotransformação; por exemplo, oxidação, redução e hidrólise são freqüentemente seguidas de uma reação de conjugação. Estas reações ocorrem em série e são ditas seqüenciais; didaticamente, as reações de oxidação, redução e hidrólise, são classificadas como de fase I as de conjugação e acetilação, como de fase II do processo de biotransformação. Conjugações se fazem normalmente com ácido glicurônico e sulfúrico e podem ocorrer sem reações da fase I. já a velocidade das acetilações depende de traço herdado que se denomina "fenótipo acetilador"; a toxicidade, sobretudo hepática, tende a ser maior nos acetiladores lentos, entretanto o efeito terapêutico não costuma ser diferente entre acetiladores rápidos ou lentos.

Geralmente, o fígado é o maior e algumas vezes o único sítio de biotransformação de fármacos; ocasionalmente o fármaco é biotransformado em outros tecidos como os rins, pele, pulmões, sangue e trato gastrintestinal. Várias destas reações ocorrem no retículo endoplasmático do fígado e de alguns outros tecidos; após homogeneização destes tecidos, o retículo endoplasmático é rompido, formando-se pequenas vesículas denominadas microssomas. Por esta razão, enzimas biotransformadoras do retículo endoplasmático são chamadas enzimas microssomais; desta forma a biotransformação de fármacos pode ser classificada como microssomal e não microssomal. Dentre as enzimas não microssomais que participam da biotransformação de fármacos podemos citar a diaminoxidase (DAO) e monoaminoxidase (MAO), ambas de origem mitocondrial e ligadas às membranas, que desaminam oxidativamente aminas primárias, aldeídos ou cetonas; e estearases solúveis presentes no plasma, que catalisam reações hidrolíticas.

As principais enzimas microssomais responsáveis por oxidação e redução de fármacos pertencem à superfamília de enzimas do citocromo P450. Esta superfamília cataliza uma ampla variedade de reações oxidantes e redutoras e exerce atividade contra um grupo de substrato quimicamente diferentes; o único aspecto estrutural comum do grupo diverso de xenobióticos oxidados pelas enzimas do citocromo P450 é sua grande lipossolubilidade. Foram identificadas 12 famílias de genes do citocromo P450 nos seres humanos, e, com freqüência, existem várias enzimas do citocromo P450 em uma única célula. As famílias do citocromo P450 dividem-se em subfamílias, que possuem semelhança superior a 55% em suas seqüências de proteínas individuais. As famílias 1,2 e 3 de citocromo P450 (CYP1, CYP2 e CYP3) codificam as enzimas que participam na maioria das biotransformações de fármacos em humanos. Como resultado da especificidade por substrato relativamente pequena entre as proteínas do citocromo P450, duas ou mais enzimas geralmente podem catalisar uma determinada reação de biotransformação. A CYP3A4 participa da biotransformação na maioria dos fármacos e expressa-se em níveis significativos fora do fígado.

São várias as conseqüências da biotransformação de fármacos; ela é um mecanismo através do qual o organismo se desfaz de compostos estranhos e fármacos (xenobióticos); consiste em carregar eletricamente o fármaco para que, ao passar pelos túbulos renais, não seja reabsorvido, ou ainda torná-lo polar, hidrossolúvel, capaz de ser excretado. Esse processo, em geral, inativa o fármaco, pois, além de modificar pontos fundamentais de sua estrutura, diminui a possibilidade de que chegue aos tecidos susceptíveis. A biotransformação de fármacos e outros xenobióticos em metabólitos mais hidrofílicos é, portanto, essencial para o término de sua atividade biológica, bem como para sua eliminação.

A biotransformação também pode ser um meio de produção de compostos ativos. São conhecidos inúmeros exemplos onde o fármaco administrado (denominado "pró-fármaco") é um produto inativo, o qual é, in vivo, convertido na forma farmacologicamente ativa. Freqüentemente, a biotransformação pode também originar metabólitos ativos. A duração e a intensidade da resposta variam com o tempo de duração destas substâncias no organismo. Assim, para a terapêutica é de extrema importância tanto a farmacocinética dos compostos administrados, quanto a de seus metabólitos ativos. Segue abaixo, como exemplo, a rota de biotransformação do diazepam, um benzodiazepínico de longa meia vida (~ 48 horas) e metabólitos intermediários ativos. Vários outras rotas, são apresentadas na bibliografia recomendada.

Diazepam N-desalquilação Desmetildiazepam Hidroxilação

(ativo) (ativo) Alifática

Oxazepam glicuronídeo Conjugação Oxazepam

(inativo) (ativo)

A biotransformação de alguns fármacos pode ser influenciada pela via de administração. Fármacos administrados por via oral ganham acesso à circulação sistêmica quase sempre pelo sistema porta hepático, primeiro apresentador do fármaco ao fígado. Assim, a totalidade de uma dose de fármaco administrado por esta via durante o processo de absorção, é exposta ao fígado durante sua primeira passagem pelo organismo; se este fármaco está sujeito a uma elevada depuração hepática (é rapidamente metabolizado pelo fígado) uma fração substancial da mesma pode ser extraída do sangue portal e biotransformada antes de alcançar a circulação sistêmica. Isto é conhecido como metabolismo ou efeito de primeira passagem e pode ocasionar em uma perda significativa na biodisponibilidade do fármaco. O próprio trato gastrintestinal pode também proporcionar a biotransformação de fármacos ao colocá-lo em contato com enzimas; é o exemplo da grande biotransformação realizada pela CYP3A4 neste local, que hoje sabemos contribuir para a péssima biodisponibilidade por via oral de muitos fármacos.

A capacidade de biotransformação de fármacos pode ainda ser alterada ou influenciada por fatores fisiológicos como idade (principalmente períodos neonatal e senil) gestação e sexo; fatores patológicos como a cirrose, hepatite, insuficiência cardíaca desnutrição e alcoolismo; fatores genéticos, como o polimorfismo geneticamente determinado que classificam indivíduos como metabolizadores rápidos ou lentos; fatores ambientais, como a exposição a poluentes; e por fim o uso concomitante de outros fármacos, que proporciona a ocorrência de indução e inibição enzimática, importante tipo de interações medicamentosas farmacocinéticas ao nível da biotransformação de fármacos e por isto estão comentadas abaixo.

Indução enzimática

Certos fármacos induzem um aumento da síntese de proteínas. Esta indução determina maior velocidade de biotransformação e reduções correspondentes na disponibilidade do próprio fármaco indutor ou de outro fármaco, que esteja sendo administrado concomitantemente e utilize a mesma via; aqui, um exemplo bem caracterizado é a auto-indução com o anticonvulsivante carbamazepina. A aceleração da biotransformação do fármaco pode acarretar redução em intensidade e duração da resposta aos fármacos; ou, por outro lado pode associar-se ao aumento da toxicidade no caso dos fármacos que são metabolizados a formas ativas ou tóxicas.

De maneira geral indutores são específicos para determinada família do citocromo P450. Podemos citar os glicocorticóides e anticonvulsivantes para a família CYP3A4 e a isoniazida, a acetona e o consumo crônico de etanol para a CYP2E1. Muitos indutores de citocromo P450s, também induzem enzimas envolvidas em biotransformações da fase II como as glicuronosil transferases e as glutation transferases.

Inibição enzimática

A inibição de enzimas que participam na biotransformação resulta em níveis elevados do fármaco original, efeitos farmacológicos prolongados e maior incidência da de toxicidade do fármaco, principalmente durante administração crônica. A competição de dois ou mais fármacos pela pelo local ativo da mesma enzima pode diminuir a biotransformação de um destes agentes, dependendo das concentrações relativas de cada substrato e de suas afinidade pela enzima.

A cimetidina e o cetoconazol são exemplos clássicos inibidores de reações oxidativas de biotransformação, por formarem um complexo muito forte com o ferro hêmico do citocromo P450. A depleção de co-fatores necessários à atividade de algumas enzimas da fase II, é um mecanismo comum de inibição enzimática.

2.3.2. Excreção de fármacos

Como foi mencionado acima, a eliminação dos fármacos pode ser realizada por biotransformação ou excreção, sendo que a maioria deles passam por ambos os processos. Por excreção se entende a passagem dos fármacos da circulação sangüínea para o meio externo; é através deste processo que os compostos são efetivamente removidos do organismo. As leis gerais de passagem através de membranas, também aqui se aplicam, só que em sentido contrário ao dos processos de absorção e distribuição.

Os órgãos de excreção de fármacos são denominados vias de excreção ou emunctórios e incluem os rins, pulmões, suor, glandulas lacrimais e salivares, mama(leite materno) e tubo digestivo (fezes e secreção biliar); destes o rim se destaca nesta função e, os demais, afora os pulmões para as substâncias voláteis, são quantitativamente menos importantes.

As substâncias ativas excretadas nas fezes, são ingeridos por via oral e em grande parte não absorvidos pelo trato gastrintestinal ou são metabólitos excretados ativamente pelo fígado através da bile e não reabsorvidos pelo circuito êntero-hepático; a reintrodução da substância ativa na circulação sistêmica por este circuito pode prolongar seus efeitos. Pela via biliar normalmente são excretados fármacos de alto peso molecular, os muito polares e aqueles que são ativamente englobados em micelas de sais biliares, colesterol e fosfolipídeos.

A excreção de fármacos no leite materno é importante porque pode produzir efeitos farmacológicos indesejados no bebê em sua fase de amamentação. Já a excreção pulmonar, por sua vez, é importante na eliminação dos gases e vapores anestésicos.

Excreção Renal

Os mecanismos que asseguram a excreção renal de fármacos são os mesmos que intervém na formação da urina; papel este que, como sabemos, é função do néfron, unidade anatomofisiológica dos rins. Estes mecanismos compreendem a filtração glomerular, a secreção tubular ativa e a reabsorção tubular passiva.

Em um primeiro momento o fármaco é filtrado ou secretado para a luz tubular; em um próximo passo, podem ser eliminados com a urina ou reabsorvidos ativa ou passivamente, pelo epitélio tubular.

A quantidade de fármaco que entra na luz tubular por filtração, bem como a velocidade com que ocorre este processo, depende de sua fração ligada à proteína plasmática, da taxa de filtração glomerular e fluxo plasmático renal. Já a secreção tubular ativa não é afetada pelo teor de ligação a proteínas plasmáticas, é um transporte mediado por carreadores que apresenta alta velocidade, podendo ser saturável. Muitas substâncias de caráter ácido são transportadas por um sistema que secreta substâncias de ocorrência natural, como o ácido úrico; Já as bases orgânicas, são transportadas por um outro sistema que secreta bases endógenas como a histamina; assim pode ocorrer competição entre ácidos ou entre bases orgânicas pelo sítio de ligação de seu carreador; por exemplo a probenicida retarda a excreção urinária da benzilpenicilina, o que aumenta sua vida média no organismo e consequentemente a duração de seu efeito farmacológico. Ambos os sistemas de transporte podem ser bidirecionais, entretanto, o transporte de substâncias exógenas é predominantemente secretor.

A reabsorção tubular renal de ácidos e bases fracas em suas formas não ionizadas (lipossolúveis), se processa por difusão passiva a nível dos túbulos proximal e distal, sendo potencialmente bidirecional; porém como a água é progressivamente abstraída do lúmen tubular ao longo do néfron, o aumento da concentração intralumial do fármaco cria um gradiente de concentração para retrodifusão. Este mecanismo é influenciado pelas propriedades físico-químicas do fármaco e pH urinário. Ácidos orgânicos fracos, por não se dissociarem em pH ácido, são reabsorvidos; podemos acelerar sua excreção alcalinizando a urina, o que converte-os em formas ionizadas não livremente difusíveis. A alcalinização da urina teria efeito oposto na excreção de bases fracas. Estes artifícios podem ser utilizados, como já comentado, em casos de intoxicação.

Fatores fisiológicos ou patológicos que aterem a função renal, influenciam decisivamente a excreção de fármacos por esta via. Em presença de insuficiência renal, fármacos e metabólitos ativos excretados fundamentalmente pelo rim podem acumular-se, ocasionando efeitos tóxicos. Para evitar tal ocorrência, são necessários ajustes nos esquemas terapêuticos. O fator idade figura entre os fatores fisiológicos, como um dos principais interferentes na excreção renal de fármacos. Em recém-nascidos e prematuros, a filtração glomerular e o fluxo plasmático renal são aproximadamente 30 a 40% inferiores aos dos adultos, somente aproximando-se a estes aos três meses de idade, logo a cinética dos fármacos nestas crianças será totalmente diferenciada, devendo ser levada em conta nos regimes terapêuticos de substâncias administradas no período pós-natal.

Depuração ("Clearance")

Clearance é um termo inglês usado universalmente para indicar a remoção completa de determinada substância de um volume específico de sangue na unidade de tempo. Depuração, é o termo em português que mais se aproxima do sentido do termo inglês.

No nível mais simples, a depuração de um fármaco do organismo pode ser compreendida como a taxa de eliminação por todas as vias, normalizada para a concentração do fármaco (C) em um líquido biológico:

Depuração = Taxa de eliminação/C

Os princípios de depuração dos fármacos são semelhantes àqueles da fisiologia renal, onde, por exemplo a depuração da creatinina é definida como a taxa de eliminação da creatinina na urina em relação à sua concentração no plasma.

É importante notar que a depuração não indica a quantidade do fármaco que está sendo removida, mas, em vez disso, o volume do líquido biológico, como o sangue ou o plasma, do qual fármaco teria sido totalmente removido. O clearance é expresso em volume por unidade de tempo (ml/min ou L/h).

A depuração por vários órgãos de eliminação é aditiva. A eliminação de um fármaco pode ser o resultado de processos que ocorrem no rim, fígado e outros órgãos. A divisão da taxa de eliminação por cada órgão pela concentração plasmática do fármaco, por exemplo, fornece as respectivas depurações em cada um destes órgãos; estas quando somadas representam a depuração sistêmica total.

Cl Total = Cl renal + Cl hepático + Cl outros*

*Refere-se a vias de excreção como lágrimas, saliva suor e fezes

Quando o fármaco é parcial ou totalmente excretado pelos rins sem sofrer alterações, o clearance renal pode ser calculado dividindo-se a velocidade de excreção urinária(mg/min) pela sua concentração sangüínea(mg/ml). O clearance de creatinina é um índice da função renal porque esta substância endógena sofre filtração glomerular completa e sua secreção e reabsorção tubulares são mínimas; desta forma pode também ser utilizado na avaliação do clearance renal de fármacos.

III. Biodisponibilidade de fármacos  início

O tema biodisponibilidade de fármacos merece destaque especial em nosso estudo, tendo em vista que, segundo Lei n0 9.787 de 10/02/99 e Resolução n0 391 de 09/08/99 (publicada no Diário oficial da União(DOU) de 10/08/99 e que regulamenta a referida lei), a implantação do uso de medicamentos genéricos em nosso país é "prioridade política de medicamentos do Ministério da Saúde" e, tendo também em conta, a necessidade de assegurar a qualidade, eficácia e segurança destes medicamentos, garantindo sua intercambialidade com o medicamento referência.

A biofarmácia, como já exposto, é uma disciplina voltada à determinação da variabilidade da ação farmacológica como conseqüência dos aspectos ligados à formulação e processo tecnológico dos medicamentos; ela não se ocupa da atividade do fármaco em si, mas do modo com que ele é introduzido no organismo. Seu objetivo final é de escolher as condições de administração em função da disponibilidade fisiológica da substância ativa, uma vez que, sua atividade farmacológica depende principalmente da quantidade do fármaco disponível para

absorção e para atingir seu sítio receptor. Em suma, a principal função da biofarmácia é a determinação, interpretação e modulação da disponibilidade biológica (biodisponibilidade) dos medicamentos, objetivando a melhor forma farmacêutica para efeito terapêutico máximo.

A biodisponibilidade, é uma característica do medicamento administrado à um sistema biológico intacto e indica, simultaneamente, segundo que cinética e segundo que proporção um fármaco alcança a circulação geral a partir da dose contida no medicamento administrado. A partir deste conceito, podemos observar que a biodisponibilidade compreende dois aspectos distintos e importantíssimos: velocidade e intensidade. O estudo da biodisponibilidade, portanto, consiste em uma avaliação das características quantitativas e cinéticas de um medicamento administrado a um organismo concreto, excluindo a utilização de estudos in vitro.

A noção de disponibilidade da substância ativa a partir de um medicamento nasceu da observação de não-eqüivalência terapêutica entre formulações contendo o mesmo fármaco, em um mesmo teor e forma farmacêutica, até então consideradas substituíveis. Vários incidentes (ineficácia) ou acidentes (toxicidade) foram a causa desta observação.

Em 1968-69, apareceram vários comunicados a respeito de uma epidemia de intoxicação por anticonvulsivantes em epilépticos australianos. O surto foi investigado em Brisbane, onde todos os pacientes afetados estavam tomando um medicamento à base de fenitoína e nos quais a redução da dose aboliu os sintomas. Observou-se que o excipiente nas cápsulas de fenitoína implicadas havia sido mudado de sulfato de cálcio para lactose alguns meses antes do surto, e que tal mudança podia resultar numa biodisponibilidade alterada do fármaco e, consequentemente, em toxicidade.

Em 1971, pesquisadores filandeses mostraram que os níveis sangüíneos de digoxina, resultantes da administração contínua de dois preparados comerciais eram pronunciadamente diferentes, com as disparidades sendo suficiente para intoxicar alguns pacientes, supostamente recebendo uma quantidade da preparação com maior biodisponibilidade, equivalente a uma dose anteriormente demonstrada como suficiente para a manutenção. Aproximadamente na mesma época, uma mudança aparentemente pequena no processo de fabricação do Lanoxin (preparação de digoxina feita na Inglaterra pela Wellcome) resultou em perda de potência conseqüente à baixa biodisponibilidade. Essas alterações chamaram a atenção para a não equivalência dos comprimidos de digoxina disponíveis no Reino Unido e alertaram os médicos para a toxicidade potencial do tratamento com diferentes formulações de digoxina. Sabe-se hoje, que as marcas de digoxina variam pronunciadamente entre si e, até mesmo, de um lote para o outro quando da mesma fabricação.

Com os exemplos supracitados, percebemos que a origem dos estudos de biodisponibilidade, deu-se a partir de relatos de problemas de ineficácia ou toxicidade com o uso de determinados medicamentos que, até então, eram tidos como substituíveis. Desde então, estudos no sentido de garantir ao paciente eficácia terapêutica vem sendo amplamente realizados a nível mundial. Em nosso país, nos últimos dois anos, trabalhos tem sido efetivamente realizados pelo Governo Federal neste sentido, através de seus órgãos competentes como a agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVS); bem como no sentido de garantir ao paciente um menor custo do medicamento.

Alguns conceitos básicos, importantes para compreensão dos estudos de biodisponibilidade, são freqüentemente confundidos ou trocados e, por isto, devem aqui ser esclarecidos; segundo Resolução n0 391 de 09/08/99:

Equivalentes farmacêuticos - São medicamentos contendo a mesma substância ativa, na mesma quantidade e forma farmacêutica. Devem cumprir com as mesmas especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, na ausência destas, com a de outros códicos autorizados pela legislação.

Alternativas farmacêuticas - São medicamentos contendo a mesma substância ativa ou seu precursor, mas não necessariamente na mesma quantidade ou forma farmacêutica. Devem cumprir com as mesmas especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, na ausência destas, com a de outros códicos autorizados pela legislação. Ex. fenacetina e paracetamol.

Medicamentos bioequivalentes - Medicamentos equivalentes farmacêuticos ou alternativas farmacêuticos, que ao serem administrados na mesma dose molar e condições experimentais, não demonstram diferenças estatisticamente significativas em relação à biodisponibilidade.

Medicamento similar – aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, preventiva ou diagnóstica do medicamento de referência registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes ou veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca.

Medicamento inovador – medicamento apresentando em sua composição ao menos um fármaco ativo que tenha sido objeto de patente, mesmo já extinta, por parte da empresa responsável pelo seu desenvolvimento e introdução no mercado no país de origem, e disponível no mercado nacional.

Medicamento de referência – medicamento inovador registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovados cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do registro.

Medicamento genérico – medicamento similar a um produto de referência ou inovador, que pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após a expiração ou renuncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade e designado pela denominação comum brasileira (DCB) (denominação do fármaco aprovada pelo órgão federal responsável pela vigilância sanitária) ou, na sua ausência, pela denominação comum internacional (DCI) (denominação do fármaco recomendada pela Organização Mundial de Saúde).

Existe hoje, prova indubitável de que a biodisponibilidade de diferentes produtos farmacêuticos varia de maneira significativa e a lista de medicamentos para as quais isso vem sendo demonstrado, aumenta a cada ano. É importante distinguir entre bioinequivalência, uma diferença estatisticamente significativa na biodisponibilidade, e inequivalência terapêutica, uma diferença clinicamente significativa na biodisponibilidade. A freqüência com que ocorre a bioinequivalência, apesar de não conhecida, provavelmente é muito comum. A inequivalência terapêutica, por sua vez, é nitidamente menos comum e o grau de diferença na biodisponibilidade que precisa existir para que se manifestem conseqüências terapêuticas irá variar com o fármaco. Grandes diferenças de biodisponibilidade serão sempre significativas. Diferenças pequenas provavelmente terão conseqüências para fármaco com uma curva de dose e resposta íngreme ou um índice terapêutico pequeno.

Problemas de bioineqüivalência têm sido observados entre vários produtos, o que justifica a importância dos estudos comparativos de diferentes preparações quanto à biodisponibilidade, denominados estudos de bioequivalência, no intuito de garantir ao paciente equivalência terapêutica entre os diferentes medicamentos comercializados principalmente, em terapias de risco, onde as substituições entre formulações podem resultar em falhas graves.

Em geral os estudos de biodisponibilidade atendem a diferentes objetivos :

1 – Realizar estudos de bioequivalência

2 – Avaliar medicamentos que contem novas substâncias ativas em terapêutica

3 – Avaliar novas formulações contendo substâncias ativas já conhecidas

4 – Determinar as alterações no perfil de absorção causadas por formas

farmacêuticas de liberação controlada, em relação às formulações normais

5 – Avaliar medicamentos com vários fármacos

6 – Avaliar mudanças na formulação

7 – Orientar mudanças de posologia /esquema terapêutico

3.1. Avaliação de biodisponibilidade e bioequivalência

Os estudos de biodisponibilidade e bioeqüivalência devem ser realizados em humanos, voluntários, adultos, sadios e em condições padronizadas. O emprego de pacientes, poderia acarretar variações na biodisponibilidade e eliminação devido às doenças, bem como risco de interações medicamentosas, nos casos de administrações concomitantes. Em geral, doses únicas dos produtos são analisadas, com o objetivo de avaliar o desempenho das mesmas nas condições padronizadas; raramente a biodisponibilidade é avaliada em esquemas de doses múltiplas.

Os sujeitos devem ser selecionados com base em exame médico satisfatório, tendo funções hepáticas e renais normais. A idade deve ser mantida na faixa de 18 a 50 anos reduzindo, assim, respostas anômalas idade-dependentes. Mesmo assim, variações intra e inter sujeitos comumente ocorrem.

O número de voluntários para os estudos de biodisponibilidade, segundo Resolução n0 391 de 09/08/99 é de no mínimo 12, do sexo masculino (exceto para os casos em que o medicamento seja indicado apenas para mulheres); Já para os estudos de bioequivalência o número mínimo de voluntários sadios previsto é de 24, não sendo feita exigência de sexo porém, quando ambos são usados o número de homens e mulheres deverá ser igual. Em qualquer dos casos, os voluntários devem dar seu consentimento à realização do trabalho, após terem sido conscientizados ou informados das reais condições do mesmo.

O peso dos voluntários deverá estar em um limite de ± 10% do peso considerado normal para homens e mulheres levando-se em consideração a altura e a estrutura física. Não fumantes são preferidos e a ingestão de álcool deve ser proibida.

A padronização das atividades dos voluntários durante o período de realização dos experimentos também é de crucial importância. Jejum de 10-12 horas deve ser feito antes da administração do produto e as refeições, após a administração e durante o período de coleta das amostras, devem ser padronizadas. Outros fármacos não

devem ser administrados em paralelo e, de preferência, o voluntário não deve ter tomado outra medicação no período de uma semana antes da realização do experimento, evitando, assim, alguma interação do tipo indução enzimática, competição por proteínas plasmáticas, dentre outras.

O plano experimental inclui, necessariamente, o desenho do experimento, que deve identificar e isolar as fontes de variação dos dados em estudo que podem ser: variações entre sujeitos e intra sujeitos, em diferentes períodos do trabalho; efeito dos períodos de administração, causado pela ação residual dos tratamentos; variabilidade do tratamento ou do próprio produto por diferentes doses ou formulações; erro residual ou experimental, que inclui qualquer fonte de variação que não tenha sido identificada, tal como erro no método de análise.

O estudo de bioequivalência é do tipo aberto, aleatório, cruzado, onde os voluntários recebem os medicamentos teste e referência em ocasiões separadas (períodos); o número de períodos e de seqüências do estudo será determinado em função do número de medicamentos em análise, de forma a assegurar a validade estatística. O intervalo entre os períodos deve ser de, no mínimo, cinco meias-vida de eliminação do fármaco ou seu metabólito, quando o mesmo for ativo. O desenho experimental mais comumente utilizado e citado como apropriado para avaliação de bioeqüivalência entre formulações é o tipo "cross-over". Delineamentos, onde todos os sujeitos recebem cada produto, denominam-se "cross-over" completo, sendo seu objetivo o de que cada indivíduo funcione como seu próprio controle, com base no fato de que a variação intra-sujeitos é bem menor que a inter sujeitos.

Em estudos de biodisponibilidade, após o planejamento e delineamento do experimento, os indivíduos recebem as formulações em horário e condições pré-determinadas e são submetidos a coletas de sangue, fluido biológico normalmente utilizado para quantificação das concentrações das substâncias ativas em questão. O cronograma de coleta das amostras deverá contemplar um tempo igual ou superior a 3-5 vezes a meia-vida de eliminação do fármaco ou do metabólito quando o mesmo for ativo. Em estudos de doses simples, um número suficiente de amostras deve ser coletado para descrever, adequadamente, as fases críticas da curva de concentração x tempo: absorção, permitindo, assim, comparação qualitativa da velocidade da disponibilidade; tempo em que ocorre o pico de concentração máxima; declínio da concentração na fase de eliminação. Para evitar problemas de interações entre as próprias formulações testadas, em geral intervalos de uma semana são respeitados entre uma administração e outra.

O projeto de pesquisa, o protocolo experimental e o termo de consentimento dos voluntários devem ser submetidos a um Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) credenciado no Comitê Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) do Conselho Nacional de Saúde do Ministério da Saúde (MS).

O sangue, plasma ou soro, como já mencionado, é o fluido biológico de escolha para quantificação do fármaco ou metabólito ativo nos estudos de biodisponibilidade e bioequivalência. Dados urinários também podem ser utilizados, no entanto, os métodos de avaliação, através de dados de excreção urinária, estão sujeitos a maior variação e erro em relação aos que empregam técnicas de análise no sangue; devem ser utilizados para estudos de fármacos extensamente eliminados pela urina na forma não metabolizada e o período aconselhado de coleta de amostras é de, pelo menos, sete meias vidas biológicas do fármaco.

Assim, o melhor caminho para avaliar a biodisponibilidade de um fármaco é a medida de seus níveis sangüíneos. Nestes estudos, sempre que possível faz-se referência aos níveis plasmáticos resultantes da administração intravenosa do fármaco, já que esta via apresenta biodisponibilidade de 100%. Caso a administração não seja possível, a preparação referencial pode ser uma solução

administrada por via oral ou outra preparação do fármaco de comprovada eficiência.

Uma vez obtidos os dados dos teores do fármaco na circulação, curvas de de concentração sangüínea vs tempo são traçadas e parâmetros farmacocinéticos extraídos das mesmas para determinação da biodisponibilidade e/ou bioequivalência. Três parâmetros que descrevem a curva de nível sangüíneo são considerados importantes nestes estudos.

Concentração plasmática máxima (Cmáx)

Este parâmetro representa a maior concentração sangüínea alcançada pelo fármaco após administração oral, sendo, por isso, diretamente proporcional à absorção. Desta forma, depende diretamente da extensão e velocidade de absorção, porém, também da velocidade de eliminação, uma vez que esta inicia-se assim que o fármaco é introduzido no organismo. Esta medida não deve ser avaliada por si só, pois pode conduzir a conclusões errôneas.

Para efeito terapêutico ótimo e seguro, este parâmetro deve estar posicionado, na curva de concentração. sangüínea X tempo, entre a concentração mínima efetiva(CME) e a concentração máxima tolerada (CMT) (Figura 5).

Tempo para alcançar a concentração máxima no plasma (Tmáx)

Este parâmetro tem íntima relação com a velocidade de absorção do fármaco e pode ser usado como simples medida desta. É alcançado quando a velocidade de entrada do fármaco na circulação é excedida pelas velocidades de eliminação e distribuição; absorção não pode, portanto, ser considerada completa neste estágio.

Área sob a curva de concentração plasmática vs. tempo(ASC)

Representa a quantidade total de fármaco absorvido. Para fármacos administrados cronicamente, é um parâmetro mais crítico que a velocidade de absorção. É considerado o mais importante parâmetro na avaliação da biodisponibilidade, sendo expressado em quantidade/volume x tempo (m g/mL x h) e pode ser considerado representativo da quantidade total de fármaco absorvido após administração de uma só dose desta substância ativa.

ASC é proporcional à quantidade de fármaco que entra na circulação sistêmica e independe da velocidade. Matematicamente, é obtida por cálculo através do método da regra trapezoidal .

Duas formulações são consideradas bioeqüivalentes quando liberam a substância ativa e esta alcança a circulação geral com a mesma extensão e velocidade relativa, ou seja, os perfis de níveis sangüíneos do fármaco, obtidos destas formulações, são "superponíveis" dentro de limites razoáveis; normalmente 20% é o valor de diferença aceito na comparação dos três parâmetros farmacocinéticos. A Resolução n0 391 de 09/08/99 determina que além dos três parâmetros acima descritos também devem ser determinados a depuração, o volume aparente de distribuição e a meia-vida de eliminação, embora não haja necessidade de tratamento estatísico para estes. Já para comparação dos parâmetros farmacocinéticos Cmáx., Tmáx. e ASC, em estudos de bioequivalência é proposto:

Realizar análise de variância (ANOVA) dos parâmetros farmacocinéticos Cmáx. e ASC, para avaliar os efeitos de seqüência (grupo) de voluntários, de período e de tratamento. Nos estudos que empregam dose única (DU) dos

medicamentos teste e referência, a ANOVA é geralmente realizada com os dados destes parâmetros transformados logaritmicamente, pois a distribuição dos dados transformados, aproxima-se mais a uma distribuição normal em relação aos dados não transformados.

Empregar para análise de ASC e Cmáx., dois testes t unicaudais, com nível de significância de m = 0,05, construindo-se um intervalo de confiança (IC) de 90% para a razão entre as medidas dos valores obtidos com os medicamentos teste e referência, para um destes parâmetros, utilizando-se dados transformados logaritmicamente. Tmáx. será analisado como diferença individual: teste-referência, construindo-se um intervalo de confiança (IC) de 90%, utilizando-se teste não paramétrico.

Dois medicamentos serão considerados bioequivalentes quando IC de 90% para a razão entre as médias de ASC e Cmáx. estiver compreendido entre 80 e 125%. Outros limites de IC de 90% poderão ser aceitos mediante justificativas científicas. Quando clinicamente relevante Tmáx. também deverá ser considerado.

Na avaliação de biodisponibilidade de um fármaco, também o parâmetro biodisponibilidade absoluta (F) deverá ser determinado, o qual corresponde à fração da dose administrada do fármaco efetivamente absorvido. É calculada através da relação entre a área sob a curva (ASC) obtida após a administração do medicamento teste (Te), por via extravascular e a ASC obtida após administração do medicamento de referência (R), por via intravenosa. Caso a administração intravenosa não seja possível, pode-se empregar uma solução contendo o fármaco administrada por via oral. O cálculo de F pode ser assim realizado:

F(%) = ASC (Te) x Dose (R) x 100

ASC (R) Dose (Te)

Por sua vez, na avaliação de bioequivalência entre duas formulações a biodsponibilidade relativa (Frel ) pode ser um parâmetro auxiliar e pode ser calculado por:

%Frel = ASC (Te)   x 100

ASC (R)

Relativa à mesma dose e via de administração

Como já referido, a biodisponibilidade é conseqüência precípua da formulação farmacêutica utilizada e, consequentemente, da fase farmacêutica do estudo da resposta terapêutica. No entanto, além dela diferentes circunstâncias como patologias, a presença de alimentos para fármacos administrados por via oral ou outros medicamentos administrados concomitantemente, são fatores que podem interferir diretamente na absorção de fármacos (como anteriormente descrito) e, consequentemente, em sua biodisponibilidade.

Didaticamente pode-se classificar os fatores que influem na biodisponibilidade de medicamentos em: farmacêuticos, fisiopatológicos e genéticos.

Os fatores farmacêuticos, objeto de estudo da biofarmácia, estão particularmente relacionados com as formas farmacêuticas de administração,

dentre os quais merecem destaque as características das matérias primas (ativas ou não), as formulações e os processos tecnológicos.

Os fatores fisiológicos estão relacionados com o peso corpóreo, idade, velocidade de esvaziamento gástrico, velocidade de fluxo sangüíneo, estado de nutrição, gravidez e outros; muitos deles discutidos no tópico sobre absorção de fármacos. Alterações biológicas derivadas de estados patológicos podem também interferir de forma significativa na biodisponibilidade de medicamentos, muito particularmente daqueles relacionados com doenças cardíacas e hepáticas.

Já os fatores genéticos, estão relacionados com diferenças bioquímicas características de grupos étnicos, que se distinguem de estados patológicos, as quais, no entanto, podem promover significativas alterações na biodisponibilidade de medicamentos.

IV - Modelos Farmacocinéticos  início

Os fármacos dentro do organismo encontram-se em um estado dinâmico. Em um sistema biológico os movimentos dos fármacos, freqüentemente, ocorrem simultaneamente e com o objetivo de descrever este complexo sistema biológico, suposições simplificadas destes movimentos são realizados. Uma hipótese ou modelo é concebida usando termos matemáticos, os quais são um meio conciso de expressar ralações quantitativas. Vários modelos matemáticos podem ser usados para simular a velocidade ou taxa dos processos de absorção, distribuição e eliminação, sendo denominados, modelos farmacocinéticos. Estes modelos, possibilitam o desenvolvimento de equações para descrever concentrações do fármaco no organismo em função do tempo, as quais permitem caracterizar com reprodutibilidade o ambiente e o destino de um fármaco no sistema biológico, após sua administração por uma determinada via de administração e forma farmacêutica.

Os parâmetros farmacocinéticos como Vd, t1/2 e clearance, são determinados experimentalmente a partir de curvas de concentração (variável dependente) em função do tempo (variável independente). Porém, para interpretação destas curvas e obtenção dos parâmetros, um modelo farmacocinético é estimado e testado quanto a validade a partir destas; e uma vez validado os parâmetros farmacocinéticos são obtidos. Programas computacionais podem ser usados para estimar parâmetros a partir de modelos farmacocinéticos complexos. Devemos sempre lembrar que na verdade, como acabamos de ver, os parâmetros farmacocinéticos são adaptados de modelos e, por isto, são sujeitos a erros de estimativa que podem variar com as concentrações obtidas, técnicas analíticas de dosagens e metodologias utilizadas na interpretação dos dados.

Em geral, modelos farmacocinéticos podem ser utilizados para:

Predizer os níveis do fármaco no plasma, tecidos e urina Calcular o melhor regime de dosagem para cada paciente individualmente Estimar uma possível acúmulo do fármaco e/ou metabólitos Correlacionar concentrações do fármaco com atividade farmacológica ou

tóxica Avaliar diferenças na velocidade e extensão da biodisponibilidade entre

formulações (bioequivalência) Descrever como alterações fisiológicas ou patológicas afetam os processos

farmacocinéticos de absorção, distribuição e eliminação do fármaco Esclarecer interações entre fármacos

Como os modelos farmacocinéticos são uma hipótese, uma suposição simplificada, a qual descreve sistemas biológicos em termos matemáticos, um certo grau de precaução é necessário na aplicação destes modelos para predizer a ação de um fármaco. Na prática, o modelo deve ser testado experimentalmente em uma variedade de condições de estudo. Usualmente, o modelo farmacocinético mais simples é testado. Critérios estatísticos tal como o uso de somatório dos quadrados dos desvios entre dados experimentais e os valores calculados obtidos dos modelos, são usados para determinar o quanto o modelo se adapta aos dados. Se o modelo não se adapta precisamente às observações experimentais, um novo modelo (hipótese) mais complexo pode ser proposto e subseqüentemente testado.

Modelos compartimentais

Como já foi dito, o conceito de compartimento é fundamental em farmacocinética. Ele representa uma maneira simplificada mas extremamente útil na abordagem da compreensão dos processos de distribuição dos medicamentos no organismo humano. O corpo pode ser representado como uma série, ou sistemas, de compartimentos que comunicam-se reversivelmente entre si. Um compartimento não é uma região anatômica ou fisiológica real, mas é considerada como um tecido ou grupo de tecidos que devem possuir fluxo sangüíneo e afinidade pelo fármaco similares. Dentro de cada compartimento considera-se que o fármaco distribua-se uniformemente; a mistura do fármaco dentro do compartimento é rápida e homogênea, tanto que sua concentração é representada como uma concentração média e cada molécula do fármaco possui igual probabilidade de sair do compartimento. Modelos compartimentais são baseados em hipóteses lineares usando equações diferenciais e, embora os compartimentos farmacocinéticos não corresponda a nenhuma das entidades anatômicas atuais, o compartimento, todavia, apresenta dimensões numéricas de volume (ml, litro) como se fossem um volume real.

Conceitualmente, fármacos movem-se para dentro e para fora dos compartimentos.Velocidades constantes são usadas para representar a velocidade total do processo de entrada e saída do fármaco do compartimento. O modelo é um sistema aberto desde que o fármaco possa ser eliminado deste sistema.

O emprego de modelos compartimentais em farmacocinética leva, geralmente, implícita asuposição de que os processos que se estudam, ou o fluxo dos fármacos até o compartimento, se desenvolvem segundo cinética de primeira ordem. Por exemplo, o resumo dos processos que retiram medicamentos do organismo irreversivelmente, pode caracterizar-se por uma constante de velocidade de eliminação de primeira ordem cinética, que compreenderia a excreção urinária, a biotransformação e outros processos que contribuem na retirada do fármaco do organismo.

A cinética de primeira ordem implica que a velocidade na qual se produz um processo é proporcional à quantidade ou concentração do fármaco existente no compartimento no qual se desenvolve. Assim, se é grande a quantidade de medicamento no organismo também é, ou será, alta a velocidade de eliminação. Por outro lado, a eliminação diminuirá proporcionalmente com a redução da quantidade ou concentração.

Também a transferência do medicamento de um compartimento a outro pode obedecer cinética de primeira ordem e o mesmo ocorre com a maioria dos processos que os fármacos experimentam no organismo. Em geral, alguns deles não são estritamente de primeira ordem, como por exemplo a biotransformação a secreção tubular ou a transferência através de uma membrana quando processos ativos estão envolvidos. Estes podem obedecer à uma cinética mais complexa, por

exemplo a processos enzimáticos regidos pela equação de Michaelis-Menten. No entanto, as concentrações de fármaco com as quais normalmente se trabalha em farmacocinética (terapêuticas), aparecem na maioria das vezes como de primeira ordem.

Assim, podemos dizer que os processos farmacocinéticos correspondem a uma cinética linear. Uma conseqüência desta linearidade é o fato de que a área sob a curva (ASC) de concentração plasmática vs tempo, após injeção por via intravenosa, é uma função linear da dose administrada.

Os modelos compartimentais consistem de um ou mais compartimentos periféricos conectados à um compartimento central. O compartimento central é representado pelo plasma e tecidos altamente perfundidos. Assim, quando uma dose intravenosa do fármaco é administrada, ela entra diretamente no compartimento central e também é deste compartimento que ocorre sua eliminação, uma vez que é no compartimento central que se encontra os órgãos envolvidos na eliminação, primariamente rins e fígado, tecidos altamente perfundidos.

Modelos de um dois ou mais compartimentos são descritos e, normalmente, representados (desenhados) esquematicamente por caixas reservatórios. Esta representação nos permite uma representação visual da velocidade do processo, identificar quantas constantes farmacocinéticas serão necessárias para descrevê-lo adequadamente e, o mais importante, extração de equações diferenciais para descrever alterações na concentração do fármaco em cada compartimento. A figura 6 apresenta alguns destes modelos, a partir dos quais são deduzidas equações matemáticas apropriadas para descrevê-los, bem como avaliar os parâmetros farmacocinéticos deles originados.

Modelo aberto de um compartimento

É o modelo compartimental mais simples e pode representar fármacos que após administração, se distribuem através da via circulatória para todos os tecidos e se equilibra rapidamente em todo o organismo. Esta administração pode ser na forma de injeção intravenosa rápida (IV bolus), através da qual toda a dose do fármaco entra imediatamente no organismo e, portanto, a velocidade de absorção é negligenciada (não é levada em conta) nos cálculos; ou ainda por via extravenosa (VEV), onde a etapa de absorção deve ser considerada. No entanto, em nosso curso visando alcançar um entendimento básico da importância da aplicabilidade deste modelo, simplificaremos nosso trabalho, levando sempre em conta em nosso exemplo a VIV.

O modelo de monocompartimental, descreve muitas vezes adequadamente as alterações sofridas ao longo do tempo, na concentração plasmática ou na excreção urinária de fármacos que após a administração, se distribuem rapidamente entre o plasma e os tecidos. Admitir a existência de tal modelo não implica, necessariamente presumir que as concentrações plasmática e tissular do fármaco sejam as mesmas, porém é essencial que as alterações que ocorrem no plasma reflitam aquelas nos níveis tissulares do fármaco, ou seja que exista uma relação constante entre estas duas variáveis.

Como já discutimos nos modelos compartimentais presume-se que a o movimento do fármaco através destes siga a chamada cinética de primeira ordem, significando que a velocidade do processo seja proporcional à quantidade de fármaco presente. Assim, para descrever a eliminação do fármaco de um compartimento é conveniente usar os métodos de cálculo diferencial e integral. Assim, a velocidade de alteração (dC/dt) na quantidade de fármaco presente no organismo (X) pode ser expressa por:

-dX/dt µ X sendo dX/dt = -kX (Equação 1)

onde, k = constante de velocidade de eliminação de primeira ordem

t = tempo

Equações diferenciais deste tipo são conhecidas como lineares (a variável dependente C só aparece em sua primeira potência) e homogêneas (C aparece apenas uma vez em cada termo). Portanto, processos de primeira ordem originam cinéticas lineares e uma conseqüência importante disto, é que a área total sob a curva que relaciona a concentração plasmática com o tempo (ASC), após administração intarvenosa, é uma função linear da dose administrada (dobrando-se a dose e mantendo-se iguais outros fatores, ASC também será duplicada).

Através da integração entre os limites de tempo zero (inicial) e t da equação 1, podemos obter a equação 2, abaixo, a qual nos permite obter valores de concentração (C) para qualquer momento t .

Xt = Xo e –kt (Equação 2)

Onde, X0 = concentração

Xt = concentração a um tempo determinado

A equação 2, enuncia que a quantidade de fármaco no organismo diminui ao longo do tempo de forma exponencial (como a água escoa de uma banheira) e, o processo é chamado declínio exponencial porque a variável t está no expoente.

Como sabemos o modelo de um compartimento admite haver uma relação constante entre a concentração do fármaco no plasma e a quantidade deste no organismo, isto é:

X = VdC (equação 3)

Onde: C = concentração plasmática

Vd o volume de distribuição aparente

Considerando X0 a dose do fármaco administrado, podemos através da equação 3 obter o valor do volume de distribuição (Vd ):

Vd = X0/C0 (equação 4)

Utilizando a equação 3, podemos rescrever a equação 2 em termos de concentração:

Ct = C0 e –kt (equação 5)

A equação 5 pode ser também rescrita em temos logarítmicos:

Ln C = ln C0 – kt (equação 6)

E, a equação 6 pode ser convertida em termos logarítmicos comuns(de base 10), pela divisão por 2,303:

Log C = log C0 – kt/2,303 (equação 7)

Assim, plotando o log de C em função de t, obtém-se um linha reta e log de C0 pode ser obtido por extrapolação desta até o ponto zero (Figura 7). O coeficiente angular da reta (inclinação) é –k/2,303 e desta pode-se obter a constante de velocidade de eliminação do fármaco. Em farmacocinética, freqüentemente, é usada escala logarítmica para concentrações utilizadas para traçar curvas em função do tempo, pois através destas podemos trabalhar com maior facilidade matemática com retas e não curvas exponenciais.

O tempo de meia vida (t1/2), tempo necessário para que a concentração plasmática do fármaco caia à metade, também pode aqui ser obtido, graficamente (Figura 7) ou através da substituição na equação 6:

ln C = ln C0 – kt ln C0 - Ln C = kt

Quando, t = t1/2 C = C0/2, assim:

Ln C0/C0/2 = k t1/2 ln 2 = k t1/2 0,693 = k t1/2

t1/2 = 0,693/k (equação 7)

Como o t1/2 pode ser extrapolado diretamente após a construção do gráfico de concentraçãovs tempo (Figura 7), uma maneira prática de se obter k, é:

K = 0,693/ t1/2 (equação 8)

O clearance total de um fármaco, como sabemos corresponde ao somatório de todos os clearances que contribuem para sua eliminação do organismo. Matematicamente, pode ser expresso de diferentes maneiras; por exemplo como a relação entre dose e a área sob a curva de concentração plasmática vs tempo (ASC) calculada segundo método dos trapézios:

Cl = Dose/ASC (equação 9)

Esta expressão da equação 9 independe do modelo compartimental farmacocinético utilizado, é considerado universal. Porém, no caso específico do modelo de um compartimento, podemos empregar a equação 10:

Cl = k Vd = 0,693/ t ½ Vd (equação 10)

Podemos visualizar através da equação 9 que, como regra geral o clearance é inversamente proporcional ao tempo de meia vida e diretamente proporcional ao volume de distribuição.

Em clínica normalmente somente o clearance total e o renal são determinados e a diferença entre eles é considerada o clearance não renal ou extra renal. Muitas vezes, o clearance extra renal corresponde, principalmente, à eliminação por processos de biotransformação no fígado.

Modelos multicompartimentais

Estes modelos são necessários para explicar a observação de que após uma rápida administração IV a curva de nível plasmático vs tempo não declina linearmente como uma única velocidade de primeira ordem. Em um modelo multicompartimental o fármaco se distribui a várias velocidades dentro de diferentes grupos de tecidos. Aqueles que apresentam elevado fluxo sangüíneo podem equilibrar-se com o compartimento plasmático, assim somado ao sangue compõem o compartimento central. Enquanto esta distribuição inicial do fármaco é efetuada, o fármaco é liberado para um ou mais compartimentos periféricos compostos de grupos de tecidos com menor fluxo sangüíneo e afinidade pelo fármaco. Esta diferença é que leva à aparência não linear da curva de concentração sangüínea do fármaco em escala logarítmica vstempo. Após equilíbrio do fármaco nestes tecidos periféricos a curva reflete, então, eliminação de primeira ordem do fármaco para fora do organismo.

Com o objetivo de aplicar análise cinética em modelos multicompartimentais, devemos assumir que a velocidade geral do processo de passagem do fármaco entre os compartimentos é de primeira ordem. Com base nesta suposição a curva de nível plasmático por tempo para um fármaco que segue um modelo multicompartimental é melhor descrito pelo somatório de vários processos com velocidade de primeira ordem.

Modelo de dois compartimentos

Apesar extremamente útil para muitos objetivos, o modelo de um compartimento muitas vezes não se aplica ao perfil do movimento de fármacos pelo organismo. A maioria destes casos pode ser resolvida aplicando-se um modelo um pouco mais complexo, porém mais realístico, o de dois compartimentos.

Neste quando o fármaco é introduzido diretamente no compartimento central (VIV) o nível sangüíneo cai de maneira bifásica. A rápida queda inicial representa a distribuição do fármaco do compartimento central para o periférico, embora sua eliminação comece a ocorrer desde que é introduzido no organismo. Num certo momento, é atingido um "pseudo-equilíbrio" de distribuição entre o central e compartimento periférico; isto ocorre quando a razão do fármaco entre os compartimentos se aproxima de um valor constante, mantido durante a segunda fase, mais lenta do declínio da concentração sangüínea do fármaco, a qual reflete principalmente sua eliminação. Uma representação teórica destes eventos pode ser visualizada na Figura 8. Durante essa segunda fase, a perda do fármaco pelo organismo é descrita por um processo monoexponencial indicativo da homogeneidade cinética entre os níveis do fármaco em todos os líquidos e tecidos do organismo (Figura 9).

A descrição de equações matemáticas deste modelo, como era de se esperar, apresenta maior complexidade e foge dos objetivos de nosso curso seu detalhamento. No entanto, a bibliografia básica deste material pode ser consultada para um aprofundamento neste campo.

Modelos não compartimentais

Como sabemos os modelos compartimentais são uma simplificação do organismo e por isto deve ser aplicado com cautela. Além disso esses modelos são altamente dependentes da espécie e, embora tenham muitos usos clínicos, a quantidade de informações básicas fornecidas, é limitada; isto é especialmente verdadeiro para a previsão de níveis tissulares. Os modelos compartimentais não levam em conta a ligação fármaco-proteína, embora possa ser afetado por ela.

Devido à todas as limitações referidas dos modelos compartimentais e visando a obtenção de dados cada vez mais fidedignos modelos não compartimentais tem sido desenvolvidos e avaliados.

Estes modelos são anatômica e fisiologicamente realistas e desenvolvidos com base nos fluxos sangüíneos e volumes reais dos órgãos, levando-se em conta tanto o fármaco ligado quanto o livre, no sangue ou tecidos. Assim, descrevem mais realisticamente a disposição do fármaco em cada tecido ou órgão, no entanto, estes modelos são demasiadamente complexos à nível matemático, perdendo universalidade.

A principal vantagem destes modelos é a possibilidade de prever o comportamento farmacocinético de um determinado fármaco no homem, a partir de dados obtidos em animais e adaptados matematicamente para tal aplicação.

V - Bibliografia  início

AÏACHE, J. M., DEVISSAGUET, S., GUYOT-HERMANN, A. M. Biofarmacia. México : El Manual Moderno, 1983.

ARANCIBIA, A., RUIZ,I., et al. Fundamentos de Farmacologia Clínica. Santiago de Chile: PIADE, Facudad de Ciencias Económicas y Administrativas de la Universidad de Chile, 1993.

FUCHS, F.D. e WANNMACHER, L. Farmacologia Clínica – Fundamentos da Terapêutica Racional, 2 ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998

GILLIES, H.C., ROGERS, H.J., SPECTOR, R.G., TROUCE,J.R. Farmacologia Clínica, 2ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1989.

GOODMAN & GILMAN, A. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 9 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1996.

KATZUNG, B.G. Farmacologia Básica & Clínica 6 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1995.

ROWLAND, M., TOZER, T.N. Clinical Pharmacokinetics – Concepts and Applications. 3 ed. Philadelphia: Williams & Wilkins, 1995.

SHARGEL, L., and YU, A.B.C., Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 2 ed. Rio de Janeiro: Prentice-Hall do Brasil Ltda, 1985.

WALKER, R., EDWARDS, C. (ed.), Clinical Pharmacy and Therapeutics New York: Churchill Livingston, 1994.