Aula farmacocinética 2 distribuição

Professora Bia – [email protected]: Farmacologia

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Farmacocinética

Farmacocinética

VOLUME

DE

DISTRIBUIÇÃO

FarmacocinéticaVolume de distribuição

O volume de distribuição (Vd) relaciona a quantidade da droga no organismo com a sua concentração (C) no sangue ou plasma:

Vd= Quantidade de droga no corpo

-------------------------------------------

C


PO volume de distribuição pode ser definido em relação ao sangue, ao plasma ou à água.


O volume de distribuição pode exceder acentuadamente qualquer volume físico do

corpo, visto que se trata do volume aparentemente necessário para conter a

quantidade da droga homogeneamente na concentração encontrada no sangue, no

plasma ou na água.


PAs drogas com volumes de distribuição muito altos apresentam concentrações

muito mais elevadas no tecido extravascular do que no compartimento vascular, isto é,

não exibem distribuição homogênea.


PAs drogas que são totalmente retidas no interior do compartimento vascular, por

outro lado, apresentam um possível volume de distribuição mínimo igual ao componente

sanguíneo onde estão distribuídas.


O volume aparente de distribuição reflete um equilíbrio entre a droga nos tecidos, que diminui a sua concentração plasmática e torna o volume aparentemente maior, e a sua ligação às proteínas plasmáticas, que

aumenta a concentração plasmática e torna o volume aparente menor.


A ocorrência de alterações na ligação do fármaco aos tecidos ou às proteínas

plasmáticas pode modificar o volume de distribuição aparente determinado a partir de mediadas da concentração plasmática.


Os indivíduos idosos apresentam uma redução relativa da massa muscular

esquelética e tendem a apresentar um volume de distribuição aparente menor da

digoxina (que se liga às proteínas musculares).


O volume de distribuição pode ser superestimado em pacientes obesos quando baseado no peso corporal, e quando a droga

não penetra adequadamente os tecidos adiposos, como é o caso da digoxina.


Por outro lado, a teofilina apresenta um volume de distribuição semelhante ao da

água corporal total.


O tecido adiposo contém quase tanta água quanto os outros tecidos, de modo que o volume de distribuição total aparente da

teofilina é proporcional ao peso corporal, mesmo nos pacientes obesos.


O acúmulo anormal de líquido - edema, ascite, derrame pleural – pode aumentar

acentuadamente o volume de distribuição de fármacos como a gentamicina, que são

hidrofílicos e apresentam pequenos volumes de distribuição.

Farmacocinética

DISTRIBUIÇÃO

DOS

FÁRMACOS

FarmacocinéticaDistribuição dos fármacos

Depois da absorção sistêmica na corrente sanguínea, o fármaco distribui-se para os

líquidos intersticiais e intracelulares.


Esse processo depende de alguns fatores fisiológicos e das propriedades físico-químicas específicas de cada fármaco.


Débito cardíaco, fluxo sanguíneo regional, permeabilidade capilar e volume tecidual

determinam a taxa de liberação e a quantidade potencial do fármaco distribuído

aos tecidos.


Inicialmente, o fígado, os rins, o cérebro e outros órgãos bem irrigados recebem a maior parte do fármaco; a liberação aos músculos, à maioria das vísceras, à pele e aos tecidos adiposos é mais lenta e esta segunda fase de distribuição

pode demorar de alguns minutos a várias horas, antes que a concentração do fármaco nos

tecidos esteja em equilíbrio com o nível sanguíneo.


A segunda fase também envolve uma fração muito maior da massa corporal (ex.

Músculos) do que a fase inicial e, em geral, é responsável pela maior parte do fármaco

distribuído ao espaço extravascular.


Com exceção do cérebro e alguns outros órgãos, a difusão do fármaco para o líquido intersticial ocorre de modo rápido, tendo em

vista a natureza altamente permeável da membrana endotelial dos capilares.


Dessa forma, a distribuição tecidual é determinada pelo fracionamento do fármaco

entre o sangue e os tecidos específicos.


O determinante mais importante do fracionamento entre o sangue e os tecidos é

a ligação relativa do fármaco às proteínas plasmáticas e macromoléculas teciduais,

que limita a concentração do fármaco livre.

FarmacocinéticaProteínas plasmáticas

PROTEÍNAS

PLASMÁTICAS


Alguns fármacos circulam na corrente sanguínea ligados às proteínas plasmáticas.

A albumina é o principal carreador dos fármacos ácidos, enquanto a glicoproteína

ácida α1 liga-se aos fármacos básicos.


A ligação inespecífica às outras proteínas plasmáticas geralmente ocorre em uma

fração muito menor. Em geral essa ligação é reversível, embora algumas vezes possam ocorrer ligações covalentes dos fármacos

reativos, como os agentes alquilantes.


Além da ligação dos fármacos às proteínas carreadoras como a albumina, alguns

compostos podem ligar-se às proteínas que funcionam como carreadoras de hormônios

específicos, por exemplo, a ligação do estrogênio ou da testosterona à globulina de

ligação dos hormônios sexuais, ou a ligação do hormônio da tireoide à globulina de ligação da

tiroxina.


A fração de todo fármaco presente no plasma ligado às proteínas é determinada pela

concentração do fármaco, pela afinidade e pelo número dos locais de ligação do

fármaco.

FarmacocinéticaLigação aos tecidos

LIGAÇÃO

AOS

TECIDOS


Alguns fármacos acumulam-se nos tecidos em concentrações mais altas do que as

detectadas os líquidos extracelulares e no sangue.


Por exemplo, durante o uso prolongado do antimalárico quinacrina, a concentração do

fármaco no fígado pode ser milhares de vezes maior do que o nível sanguíneo.


Essa acumulação pode ser atribuída ao transporte ativo, ou mais comumente, à

ligação tecidual.


Em geral, a ligação tecidual dos fármacos ocorre com os componentes celulares como

proteínas, fosfolipídeos ou proteínas nucleares e geralmente é reversível.


Uma fração expressiva do fármaco no corpo pode estar ligada dessa forma e funciona

como reservatório, que prolonga a ação do fármaco nesse mesmo tecido ou em locais

distantes, depois do transporte pela circulação sanguínea.


Essa ligação e acumulação teciduais também podem causar efeitos tóxicos locais, como ocorre depois da acumulação do antibiótico aminoglicosídeo gentamicina nos rins e nos

sistema vestibular.


Muitos fármacos lipossolúveis são armazenados por solubilização física na

gordura neutra.


Nos indivíduos obesos, o teor de gordura corporal pode chegar a 50%, e nas pessoas magras a gordura constitui cerca de 10% do

peso corporal, por esta razão, o tecido adiposo pode funcionar como reservatório

para os fármacos lipossolúveis.


Por exemplo, até 70% do tiopental (um barbitúrico altamente lipossolúvel) podem estar presentes na gordura corporal, cerca

de 3 horas depois da administração, quando as concentrações plasmáticas são

inexpressivas e não há efeitos anestésico detectáveis.


O tecido adiposo é um reservatório muito estável, porque sua irrigação sanguínea é

relativamente escassa.


Entretanto, entre os fármacos altamente lipossolúveis (alguns betabloqueadores), o grau lipofílico não prevê sua distribuição

nos indivíduos obesos.

FarmacocinéticaOssos

OSSOS


Os antibióticos do grupo da tetraciclina e os metais pesados podem acumular-se nos ossos por ação à superfície dos cristais ósseos e por incorporação final à sua

estrutura cristalina.


Os ossos podem tornar-se reservatórios para a liberação lenta de agentes tóxicos como chumbo ou rádio para o sangue; por essa razão, os efeitos desses tóxicos podem

persistir por muito tempo depois de cessada a exposição.


A destruição local da medula óssea também pode reduzir o fluxo sanguíneo e prolongar

o efeito de reservatório, porque o agente tóxico fica isolado da circulação; isto pode agravar ainda mais a destruição local direta

dos ossos.


O resultado é um círculo vicioso, pelo qual tanto maior for a exposição ao agente

tóxico, menor será sua taxa de eliminação.


A adsorção do fármaco à superfície do cristal ósseo e sua incorporação à estrutura

cristalina são vantagens terapêuticas nos pacientes com osteoporose.


Os fosfatos como o etiodronato de sódio ligam-se firmemente aos cristais de

hidroxiapatita da matriz óssea mineralizada.


Contudo, ao contrário dos fosfonatos naturais, o etiodronato é resistente à

degradação pelas pirofosfatases e, desta forma estabiliza a matriz óssea.

FarmacocinéticaRedistribuição

REDISTRIBUIÇÃO


A cessação do efeito farmacológico depois da interrupção do uso de um fármaco em geral

ocorre metabolismo e excreção, mas também pode ser causada pela

redistribuição do fármaco do seu local de ação para outros tecidos ou locais.


A redistribuição é um fator importante para a cessação do efeito farmacológico,

principalmente quando um composto altamente lipossolúvel que atua no cérebro ou sistema cardiovascular for administrado

rapidamente por injeção intravenosa ou inalação.


Um exemplo é a utilização do anestésico intravenoso tiopental, um fármaco altamente

lipossolúvel.


Como o fluxo sanguíneo cerebral é muito grande, o fármaco atinge sua concentração máxima no cérebro no decorrer de 1 minuto

após a injeção intravenosa.


Depois da injeção, a concentração plasmática diminui à medida que o tiopental difunde-se para outros tecidos como, por exemplo, os

músculos.


A concentração do fármaco no cérebro mantém-se proporcional ao nível

plasmático, porque há pouca ligação do tiopental aos componentes cerebrais.


Portanto, nesse exemplo o início e o término da anestesia são rápidos.

Ambos são diretamente relacionados com a

concentração do fármaco no cérebro.

FarmacocinéticaSNC E líquor

A distribuição dos fármacos no sangue para o SNC tem características peculiares.


Uma das razões para isso é que as células endoteliais dos capilares cerebrais tem junções de oclusão contínuas; por essa

razão, a penetração do fármaco no cérebro depende do transporte transcelular, uma vez

da transferência paracelular.


As características peculiares das células endoteliais dos capilares cerebrais e das células gliais pericapilares constituem a

barreira hematencefálica.


Assim, o cérebro é inacessível para a maioria dos fármacos, incluido muitos

antineoplásicos e alguns antibióticos como os aminoglicosídeos, cuja lipossolubilidade é insuficiente para permitir sua passagem

pela barreira hematencefálica.


Entretanto a inflamação pode romper a integridade dessa barreira, permitindo a entrada no cérebro de substâncias que

normalmente não a atravessam; consequentemente, a penicilina pode ser dada pela via intravenosa (no lugar da via intratecal)

para o tratamento da meningite bacteriana (que é acompanhada de intensa inflamação).


No plexo coróide, existe uma barreira semelhante entre o sangue e o líquido cerebrospinal, com exceção de que as

células epiteliais é que estão ligadas por junções de oclusão, em vez das células

endoteliais.


Por essa razão, a lipossolubilidade das formas não ionizada e livre de um fármaco é um

determinante importante da sua captação pelo cérebro; quanto mais lipofílica for a substância, maior a probabilidade de que

atravesse a barreira hematencefálica.


Em geral, esse aspecto é levado em consideração na elaboração de fármacos,

visando alterar sua distribuição no cérebro: por exemplo, os chamados anti-histamínicos

de segunda geração como a loratadina atingem concentrações cerebrais muito

menores do que fármacos como a difenidramina e, por esta razão, não causam

efeitos sedativos.


Os fármacos também podem penetrar no SNC por transportadores de captação específica,

que normalmente estão envolvidos no transporte de nutrientes e compostos

endógenos do sangue para o cérebro e LCS.

FarmacocinéticaTransferência placentária dos fármacos

TRANSFERÊNCIA PLACENTÁRIA DOS

FÁRMACOS


A transferência dos fármacos pela placenta tem importância fundamental, porque alguns

compostos podem causar anomalias no desenvolvimento do feto.


Os fármacos administrados pouco antes do parto, como ocorre frequentemente com os agentes tocolíticos usados para postergar o

parto prematuro, também pode produzir efeitos adversos no recém-nascido.


A lipossolubilidade, a extensão da ligação plasmática e o grau de ionização dos ácidos e das bases fracas são determinantes gerais importantes da transferência dos fármacos

pela placenta.


Entretanto, o conceito que a placenta é uma

barreira absolutamente eficaz para os

fármacos é totalmente incorreto. Até certo

ponto o feto fica exposto a todos os

fármacos utilizados pela mãe.

Por Hoje é Só...

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