Introdução à Farmacologia I

1. Definições:

Farmacologia é o estudo da forma como os agentes químicos afetam as funções do sistema biológico.

Pró-droga é uma substancia que não atua por si. Ela deve sofrer transformações e os produtos resultados que agirão no organismo.

Droga: Qualquer substância química, exceto aquelas que servem como alimento, capaz de produzir efeito biológico em um organismo ou tecido vivo. Os efeitos provocados pelas drogas podem ser tanto benéficos quanto maléficos.

Tóxico ou veneno: uma droga ou uma preparação com drogas que produz efeito farmacológico maléfico.

Fármaco: Droga que potencialmente produz efeito benéfico em um organismo, traduz uma substância bem definida, estruturalmente conhecida.

Remédio: Palavra usada pelo leigo como sinônimo de medicamento. Pode ser tudo aquilo que cura ou evita enfermidades (não só substância química, por exemplo: massagens, duchas, banho morno...)

Medicamento: Fármaco(s) devidamente preparado para ser administrada ao paciente; produto farmacêutico tecnicamente obtido ou elaborado, visando efeito benéfico (finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico).

Assim, todo fármaco é uma droga, mas nem toda droga é um fármaco.

Planta medicinal: É qualquer planta que apresenta, em um ou mais de seus órgãos, substâncias que podem ser usadas com fins terapêuticos ou que podem servir como precursores para a síntese químico-farmacêutica.

Droga vegetal – parte da planta que foi trabalhada tecnologicamente para haver manutenção das suas características, servindo de base para extração que fitoquímicos que produzem o medicamento convencional ou, servir de base para formação de fitoterápicos.

Fitoterápico: medicamento obtido empregando-se exclusivamente matérias-primas ativas vegetais, cuja eficácia e segurança estão validadas (riscos conhecidos).

Princípio ativo: substância ou classe química (ex. alcalóides, flavonóides...), quimicamente caracterizada, cuja ação farmacológica é conhecida e responsável, total ou parcialmente, pelos efeitos terapêuticos do medicamento.

Terapêutica: é a aplicação clínica da farmacologia. É a administração de determinado medicamento para tratamento e/ou prevenção de doença.

Dose: é a quantidade da droga capaz de provocar uma resposta terapêutica desejada

Dosagem: inclui, além da dose, a freqüência e a duração do tratamento. É estabelecida a partir da farmacocinética.

Posologia: É o estudo da dosagem do medicamento com fins terapêuticos.

Dose (DE50; DL50):

DE50: dose efetiva mediana – dose necessária para produzir determinada intensidade de um efeito em 50% dos indivíduos.

DL50: dose letal mediana – quando o efeito observado é a morte de 50% dos animais em estudo.

Índice terapêutico (IT): Parâmetro de segurança. É definido pela relação DL50/DE50. Quanto maior a distância entre o que faz mal e o que faz bem, maior o índice terapêutico e conseqüentemente maior a segurança.

Efeito placebo: efeito da sugestão. Qualquer atitude médica / medicação acaba influenciando nos resultados de efeito de sugestão. “Nocebo” efeito placebo invertido – expectativa negativa com determinado medicamento que acaba por prejudicar a ação desse fármaco.

Homeopatia: utilização de substâncias de origem vegetal, mineral ou animal que, teoricamente produzem o mesmo efeito nocivo que está sendo causado no doente, que sofrem diluições seriadas, posteriormente um processo de energização, dando origem ao medicamento homeopático.

Fitoterapia: utilização de um produto vegetal com intenção terapêutica. É baseada nos mesmo princípios dos medicamentos químicos. Uma substância fitoterápica age com um composto químico do nosso organismo para produzir determinado efeito.

Especialidade farmacêutica / nome genérico: medicamento que estão prontos para o consumo, que possuem um nome fictício imposto por aquele laboratório que possui a patente (especialidade farmacêutica). Após o vencimento da patente, há permissão para que os laboratórios produzam similares com outros nomes fictícios que possuem o mesmo princípio ativo ou bem semelhante. Após isso, o governo autoriza a produção de cópias do produto de referencia com o nome baseado nos compostos químicos (Genérico).

2. Desenvolvimento e avaliação de novos fármacos

Ensaios pré-clínicos:

Trabalham com modelos animais: “in vitro” Farmacológica:

o Farmacocinética o Farmacodinâmica

Toxicológica: o Toxicidade aguda - dose única o Toxicidade doses repetidas - 14 dias o Toxicidade sub-crônica - 30 dias o Toxicidade crônica- 90 dias o Mutagenicidade / Carcinogenicidade o Embriofetoxicidade / Influência na fertilidade o Indução de dependência

Realizada essas etapas, caso o medicamento tenha sido aprovado, será solicitado a autorização para realização de ensaios clínicos.

Avaliação dos fármacos

Ensaios clínicos:

Fase I – Segurança / Posologia o Estudos farmacológicos - Farmacocinética/dinâmica o Estudos toxicológicos - Toxicidade aguda, sub-crônica e crônica o Objetivos: Determinar segurança/ elaborar planejamento posológico, utilizando número reduzido de voluntários SAUDÁVEIS.

Fase II – Eficácia / Segurança o Repetição da fase I com numero reduzido de voluntários que estão doentes. o Estudos farmacológicos - Farmacocinética/dinâmica o Estudos toxicológicos – Toxicidade aguda, sub-crônica e crônica

o Objetivos: Determinar segurança/ elaborar planejamento posológico, utilizando número reduzido de voluntários DOENTES. Fase III – Perfil do fármaco

o Estudos farmacológicos - Farmacocinética/dinâmica o Estudos toxicológicos - Toxicidade aguda, sub-crônica e crônica

o Objetivos: Determinar segurança/ elaborar planejamento posológico, utilizando número AMPLIADO de voluntários DOENTES (1500 / 3000 PACIENTES).

Fase IV- Monitoração clínica o Avaliação continuada após liberação para comercialização. o Porque pode haver reações que não ocorreram na fase III, pois apesar de o universo de pesquisa tenha sido ampliado há reações que

acontecem raramente na população. o É nessa fase que o medicamento mostra realmente a sua eficácia, pois ao ser aberto para a comercialização da população não há mais

aquela manipulação de resultados pelos laboratórios.

o De 10 mil medicamentos, aproximadamente, 1 é aprovado para ser comercializado.

Farmacocinética I

Conceito: Estudo quantitativo da cronologia dos processos metabólicos de absorção, distribuição, biotransformação e eliminação de fármacos. Estudos farmacocinéticos permitem a definição de quanto utilizar, quanto tempo para obter o sucesso. Por isso, já começam

a ser realizados desde a fase pré-clinica.

Aplicação da farmacocinética: Determinação da posologia de acordo com: forma farmacêutica, dose indicada no caso, intervalo entre doses, via de

administração.

Reajustes da posologia de acordo com a resposta clínica. Interpretação de resposta inesperada ao medicamento. Melhor compreensão da ação das drogas. Posologia em situações especiais (ex.: insuficiência renal). Pesquisa de aspectos da farmacocinética clínica de medicamentos novos.

Modelos e Ordens cinéticas:

Cinética de 1ª ordem Cinética de ordem zero Cinética mista, de capacidade limitada ou de saturação.

Fases da Farmacocinética:

Absorção Distribuição Biotransformação (ou Metabolização) Eliminação (biotransformação inativadora + excreção).

Fármaco:

1. Sofre absorção (passagem do fármaco de um meio orgânico que mantém relação com o meio externo para a circulação). Essa fase algumas vezes não existe, pois o medicamento já é injetado diretamente na circulação.

2. Na circulação sistêmica o fármaco estará na forma livre ou ligado a proteínas plasmáticas. a. Entre a fração livre e a ligada a proteínas plasmáticas têm-se uma via de mão dupla. A fração ligada apresenta

um tipo de reservatório (à medida que a fração livre deixa da circulação, sofrendo o processo de distribuição e metabolização e

excreção, ocorre a transformação em fração livre).

3. Apenas a fração livre é capaz de sofrer os outros processos: Distribuição, metabolização e excreção.

Ordens cinéticas:

Cinética de 1ª ordem o Velocidade de transferência entre compartimentos é proporcional à concentração do fármaco. o Ex: Absorção, distribuição, depuração renal, metabolismo das drogas. o Rege a maioria dos fenômenos farmacocinéticos.

Cinética de ordem zero o Velocidade de transferência entre compartimentos é constante e não depende da concentração do fármaco. o A concentração plasmática aumenta até atingir equilíbrio dinâmico, Vinf.=Velim. o Velocidade é constante, independe da concentração plasmática, e a quantidade é tempo dependente. o Ex: Infusão venosa contínua.

Cinética mista ou de Capacidade limitada (Michaelis-Menten) o Cinética de primeira ordem → Cinética de ordem zero.

No início, quanto maior a quantidade administrada maior a velocidade de metabolização. Chega um momento em que há saturação do sistema: mesmo aumentando a quantidade de fármaco não haverá mais aumento da velocidade de metabolização. Aí começa a acumular o fármaco, não havendo o mesmo funcionamento das enzimas, passando a causar o efeito tóxico.

o Velocidade de transferência saturável nas concentrações mais elevadas. o Concentrações mais baixas: 1ª Ordem o Concentrações mais altas: Ordem Zero o A saturação pode ocorrer a nível de processos de degradação ou a nível do transporte ativo através de membranas (ex:

secreção tubular renal). o Ex: Etanol, Fenitoína, Ac. Salicílico.

Modelos compartimentais:

Unicompartimental: adequados a drogas que não são lipossolúveis, caem na circulação e logo são degradados. O corpo

é imaginado como um só compartimento em que a droga penetra e de onde é eliminada.

Bicompartimental: adequados para drogas de elevada solubilidade à lipídeos. Droga chega ao compartimento central e vai e volta para o compartimento periférico. Além da circulação sistêmica coloca-se no compartimento central os órgãos mais irrigados (fígado, rins, cérebro).

Multicompartimental: depende do comportamento cinético de cada droga. Adequados para drogas que apresentam um comportamento cinético mais complexo, sofrendo diferentes clivagens e passando por diferentes sistemas e estágios.

Objetivo final da farmacocinética é determinar os parâmetros farmacocinéticos tendo em vista o planejamento posológico.

Biodisponibilidade (F) Meia vida (T1/2) – parâmetro cronológico Volume aparente de distribuição (Vd) - Quantificação do processo de distribuição Concentrações plasmáticas (Css;Máxima) Depuração (Clearance renal, hepático, etc).

Absorção:

Conceito: transporte da droga do local de depósito (atravessando as barreiras orgânicas – membranas biológicas) até a corrente sanguínea.

Formas de atravessar as membranas: o Difusão direta através dos lipídeos (PRINCIPAL) o Difusão através de poros aquosos (aquaporinas)

Fator limitante: diâmetro ~0,4nm o Mediado por transportadores o Difusão facilitada o Transporte ativo o Pinocitose

Ex.: Insulina/ barreira hematoencefálica

Fatores que interferem com a absorção: o Fatores físico-químicos

Lipossolubilidade * Hidrossolubilidade/polaridade – só permite absorção quando há transportadores ou canais na membrana. Peso molecular / formato molecular – tamanho e volume da molécula da droga. Estabilidade química Grau de ionização * pH do meio:

Droga ácida em meio ácido tem sua ionização reduzida e, consequentemente, sua absorção aumenta. Droga ácida em meio alcalino tem sua ionização aumentada e sua absorção diminuída.

Droga básica em meio ácido tem sua ionização aumentada e absorção diminuída e no meio básico tem sua absorção aumentada.

pKa do fármaco – constante de dissociação iônica.

pH da solução em que 50% do fármaco está na forma ionizada e 50% na forma molecular (a que é absorvida). Pk=ph+logHÁ/A- e Pk=ph+logB-/BOH Obs.: log100 = x; 10

x=100; x=2

As drogas, em sua maioria, são eletrólitos fracos, com propriedades de bases e ácidos fracos que se ionizam parcialmente. A dissociação da droga em parte ionizada e não-ionizada tem influencia do pH do meio.

o Via de administração o Superfície de absorção

Ex.: AAS é mais absorvido no intestino delgado que no estômago apesar do pH gástrico ser menor que o intestinal, devido a maior superfície de absorção do intestino.

o Vascularização da área Quanto maior a vascularização, maior a absorção.

o Concentração do fármaco Quanto maior a diferença de concentração do fármaco, maior é a absorção.

o Forma farmacêutica

*Fatores mais importantes e que são condicionados pelo pH do meio e o pKa do fármaco.

Vias de administração:

Interferem na absorção condicionando a velocidade e a quantidade de absorção do fármaco.

Através do sistema digestório:

o Via Oral (VO):

Deglutição → Estômago (pequena capacidade absortiva) → Terço inicial do intestino delgado (duodeno) é que ocorre grande parte da absorção (área total ~ 250m²).

Irregularidade no perfil de absorção, sendo a via que mais impõe maior frequencia de fatores influenciáveis.

Vantagens: facilidade e comodidade na administração do medicamento, automedicação.

Desvantagens: via inadequada para substâncias de sabores muito desagradáveis, irregularidade na absorção, medicamento pode ser irritante para a mucosa do TGI, medicamento pode ser inativado pelo suco gástrico, exige cooperação do paciente, via inadequada para pacientes com vômito e/ou diarréia.

Possibilidade de ocorrência de metabolismo pré-sistêmico ou de passagem:

Enzimas digestivas bacterianas

Passagem pelo Sistema porta hepática → Contato com fígado → Possibilidade de metabolização ativadora ou inativadora, ou até nada.

A absorção do medicamento por via oral depende de vários fatores, tais como:

motilidade do trato gastroinstestinal (TGI)

valores de pH no local de absorção

tamanho das partículas de preparação

interação físico-química com o conteúdo intestinal(Ex.: tetraciclina / Ca+2

)

Velocidade de absorção via oral será de acordo com a forma farmacêutica:

Líquidos > pós > cápsulas > comprimidos > drágeas

o Via Sublingual (SL):

Absorção rápida: intensa vascularização local

Substâncias lipossolúveis, por ex. os vasodilatadores coronarianos (isossorbida)

Vantagem: atingir a circulação sistêmica sem sofrer o metabolismo de primeira passagem.

o Via Retal

A absorção é irregular: drenagem parcial pelo sistema mesentérico (sofre metabolismo de primeira passagem) – parte superior do reto; e parcial pelas veias hemorroidárias média e inferior que drenam diretamente para circulação geral através da veia ilíaca e a veia cava inferior.

Vantagem: não precisa colaboração do paciente.

Usado no tratamento de infecções locais ou visando uma ação sistêmica, por ex. no caso de vômitos.

Exige forma farmacêutica adequada.

Vias parenterais:

o Vantagens: Menor tempo de latência, pode ser administrada em casos de vômitos e diarréia, maior correlação entre a dose administrada e a dose absorvida.

o Desvantagens: assepsia nos procedimentos de aplicação, exige conhecimento técnico e maiores cuidados , concentrações adequadas das preparações em relação à tonicidade dos fluidos corporais.

o Via intravenosa (IV):

Não há absorção → Efeito imediato.

É normalmente utilizada com drogas que possuem meias-vidas curtas de eliminação.

Permite a administração de grandes volumes desde que observada a velocidade de aplicação e o uso de soluções isotônicas.

Não há necessidade de cooperação do paciente.

Desvantagens: Risco de superdosagem, substâncias gasosas ou oleosas não podem ser administradas (embolia), pode haver sobrecarga de volume (risco de hipervolemia), necessita de pessoal especializado e material estéril.

As injeções devem ser feitas lentamente (regra geral) – evitando a possibilidade de concentrações elevadas do fármaco, prevenindo efeitos tóxicos.

o Via intramuscular (IM):

Boa superfície de contato.

Absorção rápida para soluções aquosas, lenta e mantida para preparações especiais.

Substâncias hipertônicas causam necrose no tecido.

Adequada para volumes moderados, veículos oleosos e substâncias insolúveis/baixa solubilidade em água .

Volume ideal seria no máximo 4ml.

o Via Subcutânea (SC):

Absorção rápida para soluções aquosas, lenta e mantida para preparações especiais.

Adequada para suspensões insolúveis e implantação de “pellets” sólidos.

Não adequada para grandes volumes; possível necrose por substâncias irritantes.

o Via intradérmica (ID):

Via limitada pela capacidade de receber somente pequenos volumes.

Usada na administração de vacinas e para a execução de testes imunológicos.

o Cavidades serosas ou Via intraperitoneal (IP):

A principal via onde se usa uma cavidade serosa é a via intraperitoneal (I.P) a qual apresenta rica vascularização, portanto grande capacidade de absorção.

Uso comum em experimentação animal.

Através do aparelho respiratório:

o Mucosa nasal:

Quando se instila um medicamento na mucosa nasal normalmente está visando o tratamento de uma infecção local.

Uso de vasoconstrictores, antissépticos e corticóides são comuns.

Aplicação de Hormônio Antidiurético e Hormônio de liberação das gonadotropinas, bem como a própria calcitonina, pois ambos são inativados pelo TGI.

o Mucosa bronquial e alvéolos:

A inalação é a via utilizada para anestésicos voláteis e gasosos, onde o pulmão serve como via tanto de administração quanto de eliminação.

Também é utilizada por fármacos administrados por inalação na forma de aerossóis (glicocorticóides/ salbutamol) visando atingir concentrações mais elevadas no pulmão do que em outras áreas do corpo, minimizando assim, os efeitos colaterais.

A troca de sangue com o ar alveolar é rápida pela grande vascularização e superfície absortiva do pulmão, permitindo ajuste rápido na concentração plasmática (anestesia geral).

Outras vias:

o Via percutânea:

A absorção da droga pela pele ou superfície epiteliais íntegra depende muito da lipossolubilidade da droga.

Utiliza-se a aplicação tópica sobre a pele visando o tratamento de infecções locais ou efeitos sistêmicos, quando há apreciável absorção.

Administração transdérmica: o fármaco é incorporado a um emplastro com fita adesiva e aplicado em regiões de pele fina .

Ex.: gliceriltrinitrato para tratamento de angina, estrogênio para reposição hormonal e nicotina para reduzir sintomas de abstinência

o Via intramamária:

Aplica-se o medicamento através do ducto da papila mamária.

Via muito utilizada na veterinária para tratamento local das mastites.

o Via intra-vaginal (IV):

Aplicação de drogas visando o tratamento de infecções nas vias genitais ou no próprio útero (antiinflamatórios, fungicidas, antibióticos, antissépticos, etc).

Formas farmacêuticas: óvulos ou cremes vaginais.

o Via intra-ocular:

Utilizado no tratamento das afecções oculares, como as conjuntivite ou o glaucoma.

Exige preparações farmacêuticas estéreis: colírios e pomadas oftálmicas.

Drogas tem que apresentar grau maior de lipossolubilidade para que seja absorvida pelo epitélio conjuntival.

Solução de pH semelhante ao do olho.

o Via epidural ou intratecal:

Aplicação de drogas no canal medular ou no espaço subaracnóide é utilizada para fins específicos.

Ex.: anestesia (raqui e peridural), tratamento de leucemia (metrotexado), tratamento de meningite (aminoglicosídeo/ barreira hematoencefálica).

Biodisponibilidade (F):

Conceito: Proporção da droga que passa para a circulação sistêmica após a administração, levando em consideração tanto a absorção

quanto a degradação local.

Objetivo: Determinar a quantidade relativa do fármaco que foi administrado e que efetivamente será utilizável.

Obs.: Na via IV F= 1 ou 100%

Tipos de biodisponibilidade:

Biodisponibilidade Sistêmica: factível – correlaciona o que se administrou com aquilo que está disponível na circulação. Biodisponibilidade Biofásica: correlaciona o que foi administrado com aquilo que estará disponível nos locais de ação. Biodisponibilidade Pré-absortiva: quando os fármacos atuam antes de serem absorvido, proporcionando efeitos locais.

Pode ser afetada por:

Variações na atividade enzimática da parede intestinal ou do fígado – ‘Primeira passagem metabólica’;

pH gastrointestinal;

Motilidade intestinal;

Obs.: Fatores que influem na biodisponibilidade das drogas administradas por via oral: 1. Características da droga: inativação antes da absorção gastrointestinal, absorção incompleta, biotransformação na parede intestinal ou no

fígado. 2. Forma farmacêutica: estado físico da droga, excipientes ou veículos da drogas. 3. Interação com outras substâncias no TGI: alimentos, drogas. 4. Características do paciente: pH intestinal, motilidade gastrointestinal, perfusão, flora, estrutura, estados de má absorção, função hepática,

fenótipo genético.

Bioequivalência: biodisponibilidade “equivalente” ao medicamento de referência.

Obtenção:

Medidas seriadas da concentração plasmática após dose única.

Concentração máxima.

Tempo para atingir concentração máxima.

Área sob a curva (AUC) – equivale a biodisponibilidade do fármaco (quantidade na circulação).

Mesmo fármaco, com mesma dose administrada, porém com vias de administração diferentes. Como a administração da drogas por diferentes vias, produz biodisponibilidade variável, a posologia tem que ser adaptada.

A forma farmacêutica influencia na biodisponibilidade da droga ativa, fazendo variar o tempo de absorção e a percentagem da droga absorvida.

Fatores individuais que interferem na absorção e na biodisponibilidade da droga: peso corpóreo, idade, sexo, quadros patológicos, características genéticas, ansiedade, estresse, ingestão de água, ph da urina, administração da droga junto a alimentação ou quando o estômago está vazio.

Diferenças na absorção pela diferença nas formulações dos medicamentos. Podem ter a mesma forma e não serem bioequivalentes, devido a diferença da matéria prima ou qualidade no processo de produção.

Diferença de biodisponibilidade relativa à preparação do mesmo medicamento (granulações grosseiras x delicadas).

Meia vida (T1/2):

Conceito: Tempo gasto para reduzir a concentração plasmática de um fármaco à metade. Obs.: Vida média exprime a duração média

da concentração, e não sua meia-vida.

Obtenção: Injeção venosa única - gráfico de concentração x tempo (Log)

Meia vida alfa (distribuição) – decréscimo da concentração do fármaco devido à distribuição; Meia vida beta (eliminação) – decréscimo da concentração do fármaco é devido preponderantemente à eliminação. Essa meia vida de eliminação é a meia-

vida da droga no plasma após ter-se chegado ao equilíbrio de distribuição e representa a meia-vida mais importante da farmacocinética.

T1/2= 0,693/Kel (constante de eliminação)

Observações importantes:

T ½ constante e independe de dose (Cinética de primeira ordem).

T ½ aumento com o aumento da dose (Cinética de ordem zero).

Fatores que interferem com distribuição/eliminação também o fazem com T ½.

Gasta-se 4 a 6 T ½ para remoção do fármaco após última dose

Gasta-se 4 a 6 T ½ para atingir Css (Concentração plasmática máxima – no estado de equilíbrio dinâmico), após doses repetidas a intervalos regulares.

o Quanto mais curta a meia-vida, mais rapidamente se alcança a concentração máxima constante.

Concentração plasmática dos fármacos:

Concentração no Estado de Equilíbrio Dinâmico (Css)

Concentração plasmática máxima constante média de uma droga, pode ser terapêutica, sub-terapêutica ou tóxica, dependendo da magnitude da dose.

Atingida após 4 a 6 T1/2.

Dose de ataque (doses supra terapêuticas) permite alcançar Css rapidamente.

Na infusão venosa continua a platô (Css) é atingido sem flutuações.

Na administração intermitente ocorrem flutuações, que podem ser reduzidas com diminuição da dose e do intervalo de administração.

Fatores que influenciam na Css:

Variação individual

Intervalo entre as doses administradas (intervalos mais curtos que a meia-vida → acúmulo da droga)

Doenças nos sítios de eliminação / Variação na taxa de eliminação

Magnitude da dose da droga

Biodisponibilidade da droga

Alterações do Vd (Volume aparente ou volume calculado de distribuição)

Alterações ligação droga/proteínas plasmáticas (os efeitos terapêuticos e tóxicos da droga se relacionam à concentração plasmática da parte não

ligada da droga).

tVd

TDF

tVdKel

doseDFCss

.

...44,1

..

)(. 2/1

F (biodisponibilidade) Vd (volume aparente de distribuição) T (intervalo entre doses)

Índice terapêutico = Dose máxima não tóxica / Dose eficaz mínima

Janela terapêutica – a variação de concentração plasmática do fármaco que permite os efeitos terapêuticos.

A maioria das drogas possui curvas de dose-efeito razoavelmente achatadas, de modo que a distância entre o nível terapêutico e o nível tóxico é grande, o que permite certa flexibilidade no controle da dose. Quando, entretanto, as curvas dose-resposta se aproximam da vertical. A margem entre os efeitos tóxicos e os benefícios é estreita e o controle da posologia deve ser preciso.

Distribuição – Movimento de drogas pelo organismo

Velocidade, seqüência e extensão dependem de vários fatores:

Propriedades físico-químicas das drogas e do meio (Lipossolubilidade, Grau de ionização, pH do meio). Débito cardíaco, fluxos sanguíneos regionais. Características das barreiras orgânicas.

o Barreira Placentária Não e uma barreira verdadeira – permeável a substâncias lipossolúveis. Pode facilitar ou restringir a passagem de drogas da circulação materna para a circulação fetal. São mais permeáveis a

substancias lipofílicas, não polares e de baixo peso molecular. Pode atuar como tecido metabolizador, inativando ou produzindo metabólitos tóxicos (Talidomida).

o Barreira hematoencefálica Capilares cerebrais mostram ausência de poros intercelulares e vesículas pinocitóticas - há predomínio de junções de oclusão

e disposição especial das células gliais pericapilares, tornando o cérebro inacessível a muitas substâncias. Lipossolubilidade Processos inflamatórios – rompimento da integridade da barreira hematoencefálica

Ex.: tratamento de meningite bacteriana com penicilina endovenosa e não intratecal.

Ligação a proteínas plasmáticas (albumina) - droga que tem percentual de ligação com proteínas plasmáticas muito baixo tem uma

tendência de exclusão mais rápida. Reservatórios teciduais (ex.: ossos, tecido adiposo, fígado…) – existem drogas com tendência em se acumular em alguns órgãos por ligação a

proteínas teciduais, condicionando padrões de distribuição variáveis. Podendo levar a redistribuição.

Fatores individuais: Idade, sexo, peso corporal, doenças, genética, estado nutricional

Volume Real X Volume Aparente (Vd)

Vd - é uma constante de proporcionalidade e não possui representação anatômica. É o volume no qual a droga tecidual teria que ser dissolvida para atingir a concentração plasmática.

Vd= Q(mg/kg) / Cp (mg/L)= X L/kg

Vd elevado, quer dizer que a droga se distribui de forma geral no organismo e tem concentração elevada nos tecidos.

Vd pequeno para drogas que têm dificuldade de distribuição ficando concentrada no plasma.

Vd é Influenciado pela lipossolubilidade, grau de ionização, tamanho molecular, ligação protéica, fatores individuais.

Circulação entero-hepática

Muitas drogas conjugadas são eliminadas pela bile → no intestino, sofrem hidrólise do glicuronídeo → droga livre → reabsorção e retorno do fármaco à circulação ou eliminação nas fezes. Drogas com essa característica possuem uma meia vida mais longa. REDISTRIBUIÇÃO.

Exemplos: Digoxina, morfina, cloranfenicol, rifampicina, macrolídeos, lincosamidas.

Biotransformação:

Processo complexo de transformação de substâncias químicas (metabolismo), transformando-as em metabólitos mais polares e solúveis em água, objetivando a sua eliminação principalmente pelos rins. Estes metabólitos podem ser ativos ou inativos.

Algumas drogas são eliminadas de forma inalterada.

o Ex: amilorida, furosemida, clorotiazida, digoxina, atenolol

Os sistemas enzimáticos responsáveis pelo processo estão localizados no FÍGADO e outros órgãos (rins, pulmões, pele, mucosa intestinal, plasma sanguíneo)

Enzimas microssomais ou microssômicas

o Origem no retículo endoplasmático liso – hepatócitos.

o Relacionadas principalmente com processos oxidativos.

o Sistema da Monooxigenase P 450 – “superfamília” de enzimas do citocromo P450 (já descritas 74 famílias de genes CYP)

Enzimas não microssomais

o Origem nas mitocôndrias, lisossomos, citoplasma e plasma sanguíneo.

Enzimas da flora intestinal

Reações metabolizadoras:

Reações não sintéticas – Fase I

o Geralmente forma produtos mais reativos, por vezes, tóxicos (ex.: paracetamol / ciclofosfamida).

o Formação de sítios de ligação correspondentes com substratos do próprio organismo, para que seja possível a interação e transformação em metabolitos de excreção.

o Reações de fase I podem envolver oxidação, redução e hidrólise.

REAÇÕES OXIDATIVAS – as mais importantes. Participação de diversas enzimas, sendo a família do Citocromo P450 o principal catalisador na biotransformação de fármacos (sistema microssomal oxidativos – principalmente no hepatócito).

REDUÇÃO – Ex. warfarina.

HIDRÓLISE – ocorre no plasma e tecidos.

Reações sintéticas – Fase II (Conjugação)

o Conjugam grupos funcionais de substâncias endógenas às drogas e seus metabólitos. Formam produtos geralmente inativos e facilmente excretáveis.

o Grupos funcionais:

Drogas – hidroxila, carboxila, amina.

Substâncias endógenas – metila, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido glicurônico e aminoácidos (taurina).

o Metilação, acetilação, conjugação (especialmente conjugação glicurônica).

Metabolismo de drogas pela flora intestinal

o Desidroxilação do anel aromático

o Hidrólise de ésteres e glicuronídeos

Metabolismo de 1ª passagem (Pré-sistêmico):

o Ativo → biotransformação → inativo

o Ativo → biotransformação → ativo → biotransformação → inativo

o Inativo → biotransformação → ativo → biotransformação → inativo

Eliminação pré sistêmica significativa

o Ex.: morfina, clorpromazina, salbutamol, peptidina, dinitrato de isossorbida

Pró-drogas ou pró-fármacos

o Ex.:enalapril (enalaprilato), azatioprina (mercaptopurina)

Metabólitos farmacologicamente ativos:

o Diazepam → nordiazepam → oxazepam

Obs.: Paracetamol é passível de ser submetido a três caminhos metabolitos: sulfatado (inativo); conjugação glicurônica (inativa) e pode sofrer oxidação sendo transformado em Benzoquinonas de altíssima toxicidade que se acumula nos hepatócitos. Em doses normais sobra muito pouco para via oxidativa, sendo pequena quantidade de Benzoquinona, que é conjugada em ácido mercaptúrico que é inativo e excretado por via urinária. Porém em doses excessivas, os processos de conjugação e sulfatação são saturáveis, virando de uma cinética de ordem 1 para ordem 0, havendo uma produção maciça de Benzoquinona que se acumula nos hepatócitos, desnaturando suas macromoléculas, levando a uma necrose hepática. FENOMENO DOSE DEPENDENTE.

Qualquer fator que facilite a oxidação leva a essa situação, por exemplo, o álcool que facilita os processos oxidativos, podendo potencializar os processos tóxicos do paracetamol.

Fatores modificadores do metabolismo:

Fatores genéticos

Fatores fisiológicos: Idade; Sexo (talidomida durante a gravidez); Nutrição.

Fatores farmacológicos

o Ativação enzimática (Indução)

da síntese de enzimas microssomais (através do aumento da taxa de sua síntese ou reduzindo sua taxa de

degradação).

Ex: Fenobarbital, fenilbutazona, rifampicina, etanol, carbamazepina, tolbutamida, uretana

o Inibição enzimática: por meio da inibição competitiva

Prostigmina, organofosforados – bloqueio colinesterásico

Eliminação

A eliminação de uma droga, ou seja, a saída irreversível da droga do organismo ocorre através de dois processos: biotransformação e excreção.

Algumas vias de excreção de drogas: rins, bile, pulmões, suor, leite, saliva.

o Excreção renal:

Principal via de excreção das drogas.

As substâncias lipofílicas não são eficientemente excretadas pelos rins, sendo metabolizadas primeiro em substrato polares que são excretados mais facilmente pelos rins.

Filtração glomerular

peso molecular < 20.000 (albumina plasmática:PM=68.000)

Se a droga se liga à albumina plasmática intensamente, existirá mais droga no plasma do que no filtrado glomerular.

Secreção ou reabsorção tubular ativa

Penicilina X probenecida – competição entre fármacos por compartilharem o mesmo sistema de transporte.

Difusão passiva através dos túbulos renais

Lipossolubilidade / reabsorção / excreção lenta

Grau de ionização

o Excreção biliar

Conjugados hidrofílicos (especialmente glicuronídeos).

Circulação enterohepática

Muitas drogas conjugadas eliminadas pela bile no intestino, sofrem hidrólise do glicuronídeo e a droga livre é reabsorvida e retorna à circulação.

Digoxina, morfina, cloranfenicol, rifampicina, macrolídeos, lincosamidas.

Clearance renal das drogas

Conceito: Remoção completa de uma determinada substância de um volume específico de sangue na unidade de tempo.

É um parâmetro inversamente proporcional a T1/2 de eliminação e diretamente proporcional ao Vd.

Valores de depuração renal no homem:

DROGA Depuração renal (mL/min)

Etanol 1

Uréia 67

Creatinina 120

Penicilina G 550-900

Fatores que influenciam os efeitos os fármacos (Qualitativo e quantitativo).

Reações adversas aos fármacos

Classificação:

Efeitos de extensão: o Relacionado a intensidade de um efeito previsível, dose dependente, embora outros fatores possam intervir (genética, interações

medicamentosas, condições patológicas, etc).

Ex.: anticoagulantes / sangramento; insulina/ coma hipoglicêmico

Efeitos colaterais

o Reações previsíveis, dose dependentes, porém não relacionadas com o objetivo da terapêutica.

Ex.: paracetamol/hepatotoxicidade; aminoglicosídeos/ototoxicidade; talidomida/teratogênese

Idiossincrasia

o Resposta anormal, geralmente de origem genética.

o Apesar de dose-dependentes são reações imprevisíveis na maioria dos casos.

Ex.: lesão hepática ou renal, depressão da medula óssea, carcinogênese

Hipersensibilidade

Interações dos fármacos mais consumidos:

Relevância clínica da interação: freqüência com que uma interação tem conseqüências desfavoráveis ao paciente e a gravidade dos efeitos da interação.

A probabilidade de que um paciente sofra com interações medicamentosas aumenta exponencialmente com o aumento da quantidade de fármacos utilizados.

Fatores que aumentam a probabilidade de interações:

1) Relacionados com os fármacos:

Doses superiores que as normalmente utilizadas dos fármacos que atuam entre si;

Ingestão simultânea ou com pouco intervalo de tempo;

Via de administração;

Forma farmacêutica, etc.

2) Relacionados com os pacientes:

Enfermidades graves ou alterações na função renal ou hepática;

Genéticos;

Hábitos alimentares e hábitos de vida;

Idade, etc.

Mecanismo de produção das interações:

1) Mecanismos farmacêuticos:

Incompatibilidades físico-químicas que acontecem, geralmente, fora do organismo e que impedem que os fármacos sejam administrados juntos.

2) Mecanismos farmacocinéticos:

Aquelas que afetam os processos de absorção, distribuição, metabolização e excreção, alterando o número de moléculas disponíveis para atuação.

3) Mecanismos farmacodinâmicos:

Acontecem a nível de mecanismo de ação

Interações de caráter farmacocinético:

1) Relacionadas à absorção: alterações na quantidade e/ou na velocidade de absorção.

Formação de produtos insolúveis (quelação), alteração no transito intestinal (↑ leva a uma maior absorção), modificação do pH, destruição da flora bacteriana, etc.

2) Relacionadas à distribuição:

Competição pela ligação com as proteínas plasmáticas, com relação aos fármacos que se ligam 90% à proteínas plasmáticas.

3) Relacionadas com o metabolismo:

Indução ou inibição das enzimas metabolizadoras.

4) Relacionadas com a excreção:

Eliminação biliar: alteração na circulação entero-hepática ou na excreção biliar.

Eliminação renal: competição na filtração glomerular; variações no pH urinário (drogas alcalinas são mais excretadas em urinas acidas); variações na diurese.

Farmacodinâmica – Modo de ação das drogas

A farmacodinâmica estuda os mecanismos moleculares, os locais de ação e as ações e efeitos das drogas.

Paul Erlich – Ação das drogas:

Interação entre a molécula da droga e os tecidos

Potência (quantidade de droga necessária para que haja um efeito farmacológico= ↑potência↓quantidade necessária) e Especificidade (associada ao tecido em que ela se direcionará).

Concentração das soluções: baixíssimas concentrações podem produzir respostas precisas e profundas (difteria).

Dogma da Farmacologia:

Moléculas das drogas exercem influência química sobre um ou mais constituintes das células para produzir uma resposta farmacológica.

Moléculas dos organismos: número maior que o número de drogas.

Efeitos farmacológicos requerem uma distribuição não uniforme pelo corpo ou tecidos. Se houver uma dosagem maior que o

necessário outros locais do organismo receberão o fármaco, o que causa as reações adversas não desejadas.

Alvos das drogas:

A maioria são moléculas protéicas que estão mergulhadas no citosol ou na membrana da célula (receptores). Essas proteínas podem ser: enzimas, moléculas transportadoras, receptores farmacológicos e canais Iônicos.

Exceções: Antibióticos, antitumorais, mutagênicos, carcinogênicos: DNA

Biofosfanatos para tratar osteoporose: ligam sais de cálcio à matriz óssea.

A Ligação: A interação droga – receptor

A droga só tem função quando ligada ao seu receptor. Mesmo que a ligação seja covalente, ela não é permanente, voltando a ser droga livre e receptor. Para a droga encontrar a molécula receptora elas precisam ter afinidade.

Potencia = quantidade de droga necessária para haja eficácia.

Seletividade e especificidade

Terapêutica e cientificamente úteis: seletivas e específicas

Seletivas: células e tecidos. Ex.: Isoproterenol.

Específicas: sítio de ligação. Ex.: Histamina, álcool.

Álcool: Metabolismo do Etanol: Etanol –(álcool desidrogenase dependente de Zn

2+)→ Acetaldeído –(aldeído desidrogenase)→ Acetato –(acil-CoA sintetase de

cadeia curta)→ Acetil-CoA.

Asiáticos/orientais metabolizam o álcool até acetaldeído somente, por não apresentarem a enzima aldeído desidrogenase. O acúmulo de acetaldeído leva à formação de placas vermelhas – Reação de Flushing.

Mulheres não apresentam a enzima álcool desidrogenase tipo 3, que degrada o álcool no estômago, por isso as mulheres sentem mais os efeitos do álcool. Uma concentração menor de álcool já embriaga as mulheres.

Tratamento do alcoolismo com Dissulfiram: droga que inativa irreversivelmente a enzima aldeído desidrogenase, aumentando a concentração de acetaldeído. Trata-se de um tratamento aversivo, porque se o paciente, em tratamento com Dissulfiram, ingere álcool, mesmo em pequenas

quantidades, ocorre o desencadeamento de sinais e sintomas que traumatizam o paciente, de modo que ele deixa de fazer uso do álcool, por medo que a situação se repita.

Histamina: Os anti-histamínicos (ou antialérgicos): histamina desperta o indivíduo, por isso, antigripais à base de anti-histamínicos deixam a pessoa sonolenta.

Receptores de Histamina

Tecidos Respostas

H1 Músculo liso Contração do músculo liso do íleo, dos brônquios, dos bronquíolos e do útero. Músculo liso vascular Dilatação vascular (vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular). SNC H2 Células gástricas parietais Secreção gástrica.

(Ranitidina: antagonista de H2) Músculo cardíaco Estimulação cardíaca. Músculo liso vascular Dilatação vascular (vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular). Mastócitos SNC H3 SNC (pré-sinápticos e plexos

mioentéricos)

A histamina age em três tipos de receptores (H1-3), todos os receptores acoplados à proteína G e ocorrem na maioria das regiões cerebrais. Os H1 estão localizados pós-sinapticamente e causam excitação. Os H2 e H3 são inibidores, respectivamente, pós e pré-sinapticamente. Os H3 funcionam como auto-receptores em neurônios histaminérgicos, de forma semelhante aos receptores α2 pré-sinápticos, inibindo a liberação de histamina. A liberação de histamina segue um padrão circadiano distinto, sendo os neurônios ativos durante o dia e silentes à noite. Os receptores H1 no córtex e no sistema ativador reticular contribuem para o despertar e o alerta, e os antagonistas do receptor H1 produz sedação. Os antagonistas H3 promovem a vigília; de forma oposta, os agonistas H3 promovem o sono. Os antagonistas de H3, ao bloquearem a inibição da liberação de histamina, levam ao acúmulo de histamina na fenda sináptica, que ao ativar receptores H1 promovem a vigília. De forma oposta, os agonistas de H3 ao inibirem a liberação de histamina, levam à redução de histamina na fenda sináptica e a um menor número de receptores H1 ativados, promovendo o sono.

As drogas precisam agir de modo seletivo sobre células e tecidos específicos.

Obs.: Quanto mais específica a droga, menores são os efeitos colaterais.

Destacando-se que não há drogas 100% específicas. Nenhuma droga age com especificidade total.

As drogas exercem efeito sobre uma célula ou tecido específico por ser mais atraída pelos constituintes específicos (receptores) de um tipo celular e menos atraídas pelos constituintes de outros tipos celulares.

Interações:

(Mais intensa → mais fraca)

Covalente→ Iônica → Ponte de Hidrogênio → Hidrofóbica → Van der Waals

Na biofase a droga é atraída pela força da molécula receptora, se acoplando com seu receptor → Produz uma alteração da conformação da proteína que se comunica com a parte interior da célula → interação com enzimas → produção de produtos → liberação de cálcio interno → ativação de uma sequência de proteínas intracelulares que culmina com o resultado.

Enzimas:

Maioria das drogas atua nas enzimas.

Inibição do centro ativo:

Neostigmina, organosfosforados (por ligação covalente) – atuam sobre a acetilcolinesterase - AchE (que transforma a Ach em Acetil + colina)

Aspirina e COXs (Reversível e irreversível) – ASS inibe as COXs que produz PG (causadoras da dor periférica/resposta inflamatória). A aspirina é a única que faz ligação irreversível nas plaquetas – de forma covalente, impedindo a formacao dos fatores anticoagulantes.

Iproniazida e MAO-A – Iproniazida inibe a monoaminooxidase, as dopaminas e outras catecolaminas participam da manutenção do humor. A MAO é intracelular, ela destrói a catecolamina (dentro da vesícula) gerando catecol e amina. A iproniazida inibe a MAO e as catecolaminas voltam para a fenda sinápticas.

Falso substrato:

Metildopa e Dopa-descarboxilase – a dopa-descaboxilase pega a dopa e trnasforma em dopamina, que leva a formação de noradrenalina. A metildopa é um substrato falso e ao em vez de forma dopamina forma metildopamina o organismo não reconhece e joga fora, equilibrando, por exemplo a pressão arterial que é influenciada pela noradrenalina.

Pró-droga:

Cortisona, prednisona – dá-se cortisona para o paciente e na primeira metabolização ela vira hidrocortisona que o metabolito ativo que se fosse administrado direto seria inativado ou eliminado antes da ação.

Bicamada Lipoproteica e Receptores

Muitas drogas não conseguem entrar na célula e agem por meio de transdução de sinal produzindo uma sinalização intracelular (mecanismo de produção e ativação de proteínas essenciais para sobrevivência).

Receptores metabotrópicos (associados à proteínas G)

Receptores associados à proteína G (guanosina dependentes): macromoléculas protéicas anfipáticas de cadeia

polipeptídica de 400-500 aa. e com 7 hélices ou domínios. São receptores metabotrópicos – os receptores apresentam sítio de

ligação ao ligante.

Macromoléculas Proteícas + Anfipáticas + Receptores metabotrópicos + Cadeia polipeptídica de 400-500 + 7-hélices transmembranas.

Molécula receptora é especifica para cada droga/neurotransmissor. Esse conjunto de receptores está organizado em subprodutos:

OBS.: Por uma condição genética ou por um abuso de algumas drogas, alguns indivíduos produzem mais dopamina do que o necessário, porém apenas um número pequeno de neurotransmissores é necessário para atingir seu efeito. E muito neurotransmissor desorganiza o comportamento cerebral. É o que acontece na esquizofrenia.

Essas moléculas receptoras estão embebidas na membrana (anfipática – 7 vezes) – Os sete domínios do lado externo da membrana serão os locais em que as drogas se associam a molécula receptora.

As drogas têm uma capacidade intrínseca da molécula que chegam a biofase da célula sentindo atração e acoplando à células → Culminam com uma cascata de eventos que culminem na produção de um segundo mensageiro. Fenômeno lento.

Fenômenos rápidos ocorrem com a presença de canais iônicos.

Agonistas: a estabilização do receptor se dá pela ativação. Existem agonistas totais e parciais

Antagonistas: a estabilização se da pelo bloqueio dos receptores.

Nomenclatura dos receptores:

Obs.: Diferença entre as drogas sintética e as substâncias endógenas é o tempo de ligação com o receptor.

Noradrenalina: (1, 2); Β (1, 2, 3)

Serotonina (5-HT):1-5 e subtipos

Dopamina: D1 –D6

Opiáceos: encefalinas, endorfinas, dimorfinas ( ,,,) µ1 – analgesia, µ2, µ3; delta 1 e 2 (analgesia na medula).

Obs.: Os opióides encontra o receptor µ1 faz com que a área ATV-nAcc da recompensa receba tanto dopamina que leva ao vício.

Acetilcolina: muscarínicos (metabotrópicos)

Glutamato: Kainato, quisqualato

GABA: A e B

Histamina: 1,2 ,3

Prostaglandinas

Esteroidais

Rodopsina

Quimiorreceptores (olfato)

Receptores órfãos são aqueles existentes, mas que ainda não conseguiram identificar exatamente qual molécula ativa esses receptores.

Quando não tem droga associada ao receptor o sistema esta em repouso. É necessário que uma molécula externa se acople a uma molécula receptora que tem um transdutor de sinal para ativar o sistema de proteínas internas.

Esses transdutores são as proteínas G:

Proteína trimérica:

o Subunidades alfa (tem um sitio de acoplamento de GTP/GDP), beta e gama (sustentação estrutural).

o Guanosina-dependente (GDP, GTP)

Tipos:

o Gs: ↑AMPc

o Gi: ↓ AMPc

o Gp/q: ↑ IP3, DAG, Ca++, AA → Fosfato de Inositol

o Go: Abre canais iônicos SNC ↑↓

Comunicação Intracelular:

Molécula da droga (1OS mensageiros)→ Moléculas receptoras → Transdutor de sinal (proteína G) → Amplificadores do sinal (enzimas alvos) → Precursores fosforilados (ATP e GTP) → Formação dos 2os mensageiros → Resposta celular.

Obs.: Se o individuo é incapaz de produzir proteína G, ele não vai ser capaz de viver.

Obs.2: os 3os

mensageiros são as últimas proteínas a serem ativadas.

Adenilato ciclase

Sistema da Adenilato ciclase

Associada às proteínas Gs e Gi.

Transdução de Sinal Gs: Β-Adrenérgicos, Histamina H2, Dopamina D1.

Receptor ativado→Ativação da proteína Gs → Transdução de sinal →Adenilato ciclase: ATP→AMPc.

Obs.: Todos 2os

mensageiros tem uma fosfoquinase específica para ele.

No caso do AMPc:

AMPc →Fosfoquinase A (tem uma porção catalítica e uma reguladora) → AMPc se liga a porção reguladora puxando-a para expor a porção catalítica para que o Fosfato (Pi) seja jogado no citoplasma, que fosforilará algumas proteínas (Fosfoquinases) → Ativação dos 3os mensageiros → Resposta da célula.

Exemplo:

SINAIS ESTIMULADORES (Gs) SINAIS INIBIDORES TECIDO RESPOSTA CELULAR

Adrenalina (Receptor β) Músculo Esquelético Degrad. De Glicogenio

Adrenalina (Beta) Células Adiposas Degradação Lipídio

Adrenalina (Beta) Coração Ritmo e força da contração cardíaca

Adrenalina (Beta) Intestino Secreção de fluidos

Adrenalina (Beta) Músculo liso Relaxamento

Alfa 2 Plaquetas Estimulação da agregação plaquetária

Gi Alfa 2 Células adiposas Diminuição da degradação de lipídeos

Às vezes ocorre internalização das moléculas receptoras e dentro do citosol eles podem sofrer ação de enzimas proteolíticas e alguns podem voltar para superfície. Se algum receptor for degradado haverá produção de outro por comandos do núcleo. Turn over dos receptores.

Quando houver administração de droga agonista cronicamente ocorrera ativação permanente daquela via – Doença do receptor – receptor deixa de ser produzido ou é produzido muito lentamente pelo núcleo – Down regulation dos receptores farmacológicos.

Pode haver também um Up regulation quando houver administração de uma droga antagonista do receptor cronicamente.

Sistema Fosfato Inusitol

Começa a ser ativado na bicamada lipoprotéica. Onde existem fosfolipases que degradam fosfolipídios da membrana gerando 2os mensageiros.

Ocorrerá uma geração muito grande de Ca++ interno.

Na membrana: Receptor farmacológico localizado na região transmembrana → Transdutora de sinal: Gq → Fosfolipase C (amplificadora do sinal) → Degrada fosfolipídios da membrana (Fosfoinusitol) →Forma-se na membrana: IP3 (hidrofílico – vai para o citosol) e DAG (hidrofóbico – não sai da membrana).

No citosol:

o No REL tem uma molécula receptora de IP3 que se associa ao IP3 → Abertura do canal do RE → Efluxo de Ca++

intracelular (2o mensageiro).

o Ca++/Calmodulina → Atua sobre fosfoquinase Ca++/Calmodulina dependente (Calmodulina – tem sítios de acoplamento de Ca++) → Na fosfoquinase ele puxa a porção reguladora e libera o Pi na célula → Resposta celular.

Existe também uma fosfoquinase Ca++ dependente – Fosfoquinase C → Se acopla ao DAG da membrana ativando a fosfoquinase C.

Sistema de reforço e recompensa

Todos esses receptores ocupados menos de 1 % leva a um comportamento normal do dia-a-dia. O comportamento como um todo é assim: repetir comportamentos aprovados, que são recompensados.

Moléculas transportadoras

No metabolismo de neurotransmissores para conservação dos mesmos após a transdução de sinal na fenda pós-sináptica, há recaptação dos neurotransmissores para o terminal pré-sináptico. (recaptação I = NT da fenda para o terminal pré-sináptico e recaptação II = NT do terminal pré-sináptico para vesículas).

Moléculas transportadoras também são alvos de ação das drogas. Há dois tipos de bloqueadores: Bloqueadores da membrana como as anfetaminas que impedem a recaptação de NT, no caso a adrenalina, levando a um maior numero de transmissores na fenda sináptica, a uma maior ocupação dos receptores fazendo com que a resposta seja focada e bloqueadores da molécula transportadora nas vesículas, como a reserpina que impede a captação do NT para as vesículas. Sem essa captação ocorrerá degradação do NT pela MAO no terminal pré-sináptico, diminuindo a quantidade de NT levando o paciente ao estado catatônico.

A cocaína inibe a recaptação I, além de aumentar o potencial de ação, aumentando a quantidade de neurotransmissor na fenda sináptica, que vai depois de ser degradado levando a uma depressão dos usuários.

Agonista e Antagonista

Agonista total (atividade farmacológica = 100%) x Agonista parcial (atividade farmacológica <100%).

Agonista parcial pode ser considerado antagonista do sinal interno, pois ao colocar os dois agonistas ele diminui a sinalização.

Antagonista competitivo reversível – receptor em estado de silêncio.

Antagonista competitivo irreversível – receptor em estado de silencio sem retorno mesmo se houver aumento da concentração de agonista.

Canais iônicos

Pode estar em menor ou maior atividade.

Podem estar associados a ligantes: GABA (canal de Cl-) – inibidor do SNC, Glutamato, Aspartato estão associados a Canais de Ca++, Ach (nicotínicos – canais de íons Na+). Respostas rápidas.

Antagonista não fecha o canal deixa-o no estado de repouso. O agonista inverso fecha o canal.

Flumasenil é um agonista inverso do canal de GABA.