aandrico @ifsc.usp.br

FÁRMACO

Fase Farmacodinâmica Fase Farmacocinética

Ação dos Fármacos

E F E I T O T E R A P Ê U T I C O

PLANEJAMENTO DE FÁRMACOSFase Farmacodinâmica

FARMACODINÂMICA

Estuda os efeitos bioquímicos e fisiológicos da ação dos fármacos nosorganismos, seus mecanismos de ação e a relação concentração do fármacoe efeito farmacológico.

A interação do fármaco com o sítio de ação comumente produz o efeitoterapêutico desejado, enquanto a interação com outras células, tecidos ouórgãos pode resultar em efeitos colaterais (reações medicamentosasadversas).

ORGANISMO

RECEPTOR

Substâncias químicas que

não podemligar-se

Substânciaquímica que pode

ligar-se

INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR

EFEITOTERAPÊUTICO

AÇÃOFARMACOLÓGICA

PLANEJAMENTO DE FÁRMACOSFase Farmacocinética FARMACOCINÉTICA

Refere-se ao estudo da absorção, distribuição, metabolismo e excreção(ADME) de compostos bioativos

Toxidez

Dose do fármaco administrada

ABSORÇÃO

Concentração do fármaco na circulação sistêmica

Distribuição do fármaco nos tecidos

DISTRIBUIÇÃO

ELIMINAÇÃO

Fármaco metabolizadoe excretado

Concentração do fármaco no sítio de ação

Eficácia

FARMACODINÂMICA

METABOLISMO

Resposta terapêutica

Efeito farmacológico

FARMACODINÂMICA

FARMACOCINÉTICA

FÁRMACO

Potência

CANDIDATO

Absorção

Distribuição

Metabolismo

ExcreçãoToxidez

PLANEJAMENTO DE NOVOS FÁRMACOS

Seletividade

aandrico @ifsc.usp.br

EXEMPLO

ANALGÉSICOS

AcetaminofenoIbuprofenoAAS

Agentes que suprimem ou aliviam a dor

Existem diversas classes de fármacos que são usados para aliviar a dor:

-(NSAIDs – non-steroidal anti-inflammatory agents, ou AINES –agentes antiinflamatórios não-esteróides):

sítio de ação periférico - são usados para dores leves e moderadas, e apresentam efeito antiinflamatório associado ao efeito analgésico

-Analgésicos opiódes (narcóticos) → agentes que causam sonolência e insensibilidade, ou perda de consciência (narcose), associado ao seu efeito analgésico

ANALGÉSICOS

O fármaco mais popular do mundo

Aspirina

Ácido Acetilsalicílico

O Mais Consumido

A maior caixa de aspirina do mundo possui 120 metros.Em Leverkusen, na Alemanha.

► Em 2013 a aspirina completa 114 anos de história

► Registrada sob a patente no. 36433 de Berlim, em 1899

► Estima-se que 350 bilhões de comprimidos de Aspirina® foram fabricados desde 1899, ano de início de sua comercialização

► 216 milhões de Aspirinas® são vendidas por dia no mundo.

"Uma mistura preparada com 50 partes de ácido salicílico e 75 partes de anidrido acético é aquecida por cerca de 2 h em um balão de refluxo. Um líquido claro é obtido, e quando resfriado torna-se uma massa cristalina, o ácido acetilsalicílico (AAS). O excesso de anidrido acético é removido e o AAS é recristalizado em clorofórmio seco."

Estas são as anotações no caderno de Felix Hoffmann, um químico da Bayer, que em 1897, sintetizou o AAS a partir do ác. salicílico.

A Bayer testou o AAS e os resultados foram surpreendentes

Aspirina®

(Felix Hoffman, 1987)

Ácido Acetilsalicílico

Membrana intracelular

COX-2

Ligação de NSAIDs

Bolsão lateral

COX-1

Inibidor da COX-1Flurbiprofeno

Inibidor da COX-2DuP697

Grupo volumoso

Seletividade

ESTRUTURASCOX-1 e COX-2

Valina(Cox-2)

Isoleucina(Cox-1)

H3CCOOH

COX-1 COX-2

NSAIDs clássicos

EstômagoIntestino

Rins

PGs PGs

InflamaçãoArtrite

Mal de Alzheimer

ÁCIDO ARAQUIDÔNICOMesmo em um mercado altamente competitivo, a aspirina (AAS) continua como líder absoluto de seu segmento, e suas vendas aumentam a cada ano.

COOH

O C CH3

O

Ácido acetil salicílicoAAS

Tratamento da DengueSÍNTESE DE FÁRMACOS

O FármacoMais Vendido

Atorvastatina (Lípitor®)

US$ 12,4 bilhões em 2009*

*Pfizer Financial Report, 2009

Atorvastatina(Lípitor®)

VIA

BIO

QU

ÍMIC

A

COLESTEROL

19 reações

HMG-CoA redutaseESTATINAS

TiolaseHMG-CoASintase

Mevalonato kinase

Fosfomevalonato kinase

Esqualeno sintase

ÁCIDO MEVALÔNICOACETO-ACETIL-CoA

ACETIL-CoA

FARNESIL-PP

ESQUALENO

LANOSTEROL

Isopentenil-PPIsomerase

Esqualeno monoxigenase

Esqualeno epoxidase

Mevalonato-5-pirofosfatodecarboxidase

Farnesil-PP sintaseBisfosfonatos

Farnesil-PP sintaseBisfosfonatos

PROTEÍNASPRENILADAS

HEME ADOLICOL

UBIQUINONA

3-HIDRÓXI-3-METILGLUTARIL-CoA(HMG-CoA)

MEVALONATO-5-FOSFATO

MEVALONATO-5-PIROFOSFATO

DIMETILALIL-PP

GERANILGERANYL-PP

2,3-OXIDOSQUALENO

GERANIL-PP

Geranilgeranil-PP sintase

ATP

CO2

ISOPENTENIL-5-PIROFOSFATO (PP)

NADPH

RECONHECIMENTOMOLECULAR

LovastatinaMevacor

PravastatinaPravachol

SinvastatinaZocor

FluvastatinaLescol

CerivastatinaBaycol

RosuvastatinaCrestor

AtorvastatinaLípitor

MevastatinaCompactina

ESTATINAS

HMG-CoA(Km = 4 M)

S-CoA

ATORVASTATINA

(3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-3-fenil-4-(fenilcarbamoil)-5-(propan-2-il)-1H-

pirrol-1-il]-3,5-ácido-di-hidroxipentanóico

IC50 = 8 nMKi = 6 nM

Holdgate et al., Biochem. Soc. Trans., 2003, 528-531.Istvan & Deisenhofer, Science, 2001, 1160-1164.

ATORVASTATINA