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FARMACOCINÉTICAProfª Ivy Alcoforado Felisberto

Farmacologia“ É a ciência que estuda a interação das substâncias químicas (fármacos ou drogas) com os organismos vivos.”

�Fármaco ou droga é qualquer agente químico que afete os processos bioquímicos e fisiológicos dos organismos vivos.

�Os objetivos da terapia com fármacos são prevenir, curar ou controlar vários estados patológicos.

A Farmacologia está dividida em duas partes fundamentais:

�Farmacocinética�Farmacodinâmica

Farmacocinética� Estudo das vias de administração, absorção,

distribuição, biotransformação e excreção das drogas.

� Estes fatores, associados à dose, determinam a concentração da droga nos seus locais de ação e, portanto nos informa sobre o início do efeito do fármaco (período de latência),intensidade e duração de ação do fármaco.

Importância da Farmacocinética

�Determinação da posologia adequada;�Reajuste da posologia (quando necessário):

�Insuficiência hepática e renal;�Situações fisiológicas (idade, sexo, peso, gestação);�Resposta clínica não adequada;

�Interpretação de resposta inesperada ao medicamento : �Ausência de efeito terapêutico ou presença de efeitos

colaterais pronunciados;�Melhor compreensão da ação das drogas:

�Intensidade dos efeitos;�Duração de ação;�Toxicidade;

Etapas da Farmacocinética Absorção dos Fármacos�É a transferência de um fármaco desde o seu local de

administração até a corrente sangüínea, através de membranas biológicas.

�A absorção irá determinar a via de administração ideal e éum dos fatores principais que influenciam no período de latência.

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Vias de Administração dos Fármacos Transporte de Fármacos Através da Membrana

Endocitose•Ocorre invaginação da membrana celular e a captação de uma pequena vesícula contendo componentes extracelulares. •Transporte de algumas macromoléculas;•Há gasto de energia;

Difusão facilitada •Ocorre a favor do gradiente de Concentração;•Não há gasto de energia;•Presença de proteínas transportadoras;•Processo saturável;•Apresenta alta especificidade

Transporte Ativo•Ocorre contra o gradiente de Concentração;•Há gasto de energia;•Presença de proteínas transportadoras;•Processo saturável;

•Apresenta alta especificidade.

Difusão Passiva•Ocorre a favor do gradiente de Concentração;•Não há gasto de energia;•Não precisa de proteínas transportadoras;•Não é saturável;

•Não apresenta alta especificidade

Fatores que interferem na absorção dos Fármacos:

Grau de lipossolubilidade / hidrossolubilidade

�Quanto mais lipossolúvel o fármaco, maior a sua absorção por via oral, sublingual, retal.

�Quanto mais hidrossolúvel o fármaco, mais rapidamente será a sua absorção, por via IM, SC e transdérmica.

Fatores que interferem na absorção dos Fármacos:Efeito do pH na Absorção dos Fármacos

Molécula ApolarMolécula Polar

BH+ B + H+

Substâncias Básicas

Molécula PolarMolécula Apolar

HA H+ + A-

Substâncias Ácidas

pH básicopH ácido

Fatores que interferem na absorção dos Fármacos:

Natureza da Formulação do Medicamento

�Tamanho das partículas;�Estado físico da droga;�Forma do sal;�Presença de excipientes:

agentes aglutinantes e dispersantes.

�Capacidade de dissolução das formas farmacêuticas.

�Concentração da droga no local de absorção;

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Fatores que interferem na absorção dos Fármacos

INSTABILIDADE QUÍMICA:�Penicilina G - instáveis ao pH ácido do estômago.�Insulina - destruída no TGI por enzimas digestivas.

INTERAÇÃO COM OUTRAS SUBSTÂNCIAS NO TGI�Alimentos – Tetraciclinas X cálcio�Fármacos – cetoconazol X antiácidos

OUTROS:�Transportador inverso - glicoproteína P .

�Resistência das células cancerosas a muitos agentes quimioterápicos in vitro.

Fatores Físicos que Interferem na Absorção dos Fármacos

FLUXO SANGÜÍNEO NO LOCAL DA ABSORÇÃO:�Quanto maior o fluxo sangüíneo na região maior a passagem

de fármacos lipossolúveis através da membrana. �O fluxo sangüíneo para o intestino é muito maior que para o

estômago; assim, a absorção no intestino é favorecida, em contraste com a do estômago.

ÁREA DE SUPERFÍCIE DISPONÍVEL PARA ABSORÇÃO:�Microvilosidades intestinais�Alvéolos pulmonares.

�Velocidade do trânsito gastrintestinais:�Diarréia grave/ SNP - ↑ velocidade do trânsito do TGI –

acelera a absorção e até mesmo ↓ absorção;�Alimentos/ Stress/ dor - ↓ velocidade do TGI – retarda

absorção;

> Área de absorção

DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS“É o processo pelo qual um fármaco, reversivelmente, abandona a circulação sistêmica e passa para o interstício (líquido extracelular) e/ou as células dos tecidos.”

�A passagem de um fármaco do plasma para o interstíc io depende fundamentalmente do: �Fluxo sangüíneo para cada órgão ou tecido;�Lipossolubilidade relativa do composto.�Permeabilidade capilar;�Grau de ligação do fármaco a proteínas plasmáticas e

teciduais;

PERMEABILIDADE CAPILAR

Grau de Ligação dos Fármacos às Proteínas Plasmáticas

“ As moléculas de fármacos podem ligar-se reversivelmente a proteínas plasmáticas, estabelecendo um equilíbrio entre o fármaco ligado ou não (livre).”

Reservatório plasmático da droga

�Os fármacos ácidos têm maior afinidade pela albumina.�Os fármacos básicos têm maior afinidade pela α1-

glicoproteína ácida.�Hormônios e lipoproteínas ligam-se às globulinas.

�Fármacos ligados - farmacologicamente inativos; �Fármaco livre (não-ligado) -farmacologicamente ativo.

Grau de Liga ção com Prote ínas Plasmáticas

Fatores que alteram a fração da droga ligada às pro teínas plasmáticas:

ALBUMINA:�Hipoalbuminemia – valores menores de 25g/L.�Insuficiência renal e hepática;�Desnutrição grave e grandes queimados;�Uremia;�Último trimestre de gravidez;α1-GLICOPROTEÍNA ÁCIDA�Doenças: ↑↑↑↑ α1-glicoproteína ácida

�Traumatismo�Cirurgia;�Doenças inflamatórias e infecciosas;

�INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

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�Quando dois fármacos são administrados concomitantemente, e ambos apresentam alta afinidade por uma proteína plasmática (ex: albumina), ocorre competição pelos sítios de ligação disponíveis da proteína.

�O deslocamento de fármacos das proteínas plasmáticas são importantes fontes de interações medicamentosas.

Ligação dos Fármacos às Proteínas Plasmáticas

DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS NO TECIDO ADIPOSO

O tecido adiposo constitui um grande compartimento lipofílico.

�A distribuição dos fármacos nos tecidos adiposos depende de:

�Coeficiente de partição óleo:água:�Morfina – baixo coeficiente de partição óleo:água.�Tiopental – alto coeficiente de partição óleo:água.

�Suprimento sangüíneo: fator limitante - menos de 2% do débito cardíaco.�Uso agudo - anestésicos gerais (Ex: tiopental);�Uso crônico - benzodiazepínicos, agrotóxicos.

Biotransformação dos Fármacos

“Conjunto de reações bioquímicas que as drogas sofre m no organismo.”

�FINALIDADE – transformar os fármacos em metabólitos mais hidrofílicos para facilitar a sua eliminação d o organismo.

�Neste processo o metabólito formado poderá ser:� Inativo – encerrando a atividade farmacológica do

fármaco;�Ativo - metabólitos com atividade biológica potente;�Tóxicos.

�Pró-fármacos – fármacos farmacologicamente inativos que após administração necessitam serem transformados em metabólitos biologicamente ativos para exercer seus efeitos.

Biotransformação dos Fármacos�Locais de Biotransformação dos fármacos:� Fígado - principal órgão de metabolismo das drogas. � Trato gastrintestinal; � Pulmões;� Pele;� Rins; � Sangue.

Biotransformação dos FármacosREAÇÕES DE FASE I:�Convertem a droga original lipofílica num metabó lito mais

polar, ao introduzir ou expor um grupo funcional ( __ OH, __

NH2, __ SH).�Via enzimática - sistema enzimá tico microssomal citocromo

P450�São reações de oxidação: dealquilação, hidroxilaç ão,

deaminação, dessulfuração e formação de sulfóxido.�Outras reaç ões da fase I que não envolvem o sistema P450,

são elas: amino-oxidação, desidrogenação alcoó lica e hidrólise.

REAÇÕES DE FASE II:�Reações de acoplamento ou conjugação com uma

substância endógena, produzindo conjugados de fárma cos. �As reações de fase II englobam: glicuronidação, ace tilação,

metilação, conjugação com a glicina, glutation, sul fato e a água.

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Biotransformação dos Fármacos Biotransformação dos Fármacos

INDUÇÃO ENZIMÁTICA:Alguns fármacos podem acelerar a atividade das en zimasde metabolização hepática, e assim, ocorre uma dimi nuiçãodo tempo de ação farmacológica do indutor, bem como deoutras drogas co-administradas. Ex:barbitúricos (fenobarbital), anticonvulsivantes (carbamazepina,

fenitoína), rifampicina, griseofulvina, etanol,tabaco...

INIBIÇÃO ENZIMÁTICAAlguns fármacos podem inibir a atividade das enzima s demetabolização hepática, causando uma maiorbiodisponibilidade da droga-mãe, efeitos farmacológ icosprolongados e, eventualmente, maior toxicidade.EX:cimetidina, isoniazida, eritromicina, fluoxetina, antifúngicos

(cetoconazol, itraconazol, fluconazol), estrogênios sintéticos,

Biotransformação dos Fármacos Biotransformação de Fármacos

FluoxetinaParoxetina

Nenhum conhecido

Metoprolol, propranololHaloperidol

CodeínaClorpropamida

Amitriptilina, clomipramina

Imipramina, nortriptilina

CYP2D6

Cimetidina

EritromicinaCetoconazol

ItraconazolMiconazol

Propoxifeno

Fenilbutazona

RifampicinaBarbituratos

CarbamazepinaFenitoína

Atorvastatina, Sinvastatina

Lovastatina, cerivastatinaEtinilestradiol

Midazolam, Diazepam Indinavir, Retonavir, Saquinavir

Terfenadina, astemizol, loratadina

LosartanTamoxifeno

CYP3A4

InibidoresIndutoresMetabolizadosEnzimas

�Espécie:�Talidomida – ratos x homem.�Isoniazida – acetiladores rápidos X lentos

�Idade:�Criança - sistema de metabolização imaturo�Ex: Cloranfenicol X síndrome cinzenta do recém-nascido. �Idoso – desgaste do sistema de metabolização – variável;

�Sexo:�Testosterona – indutor enzimático;�Estrogênio – inibidor enzimático;

�Fatores ambientais:�Luz – Vitamina D�Temperatura – febre acelera metabolismo

�Doenças e fatores nutricionais:�Desnutrição, cirrose, hepatite, ICC, hipo e hipertireoidismo... �Grapefruit – substâncias inibidoras enzimáticas.

Fatores que influenciam na Biotransformação Cinética do MetabolismoCINÉTICA DE PRIMEIRA ORDEM �A velocidade de metabolismo do fármaco é diretamente

proporcional à concentração do fármaco livre.�Fração constante do fármaco é metabolizada por

unidade de tempo.�Normalmente, o fármaco se apresenta em baixas

concentrações.

CINÉTICA DE ORDEM ZERO� A velocidade do metabolismo permanece constante

com o tempo. �Uma quantidade constante do fármaco é metabolizada

por unidade de tempo. �Ocorre saturação das enzimas de metabolização pela

alta concentração do fármaco livre;� Ex: aspirina, o etanol e a fenitoína;

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Cinética do Metabolismo Biodisponibilidade (F)“É definida como a quantidade da droga inalterada qu e alcança a circulação sistêmica após a administração por qualquer via e está disponível para promover um efei to farmacológico.”

�Droga IV - biodisponibilidade é considerada igual a 100%. �Droga VO e demais vias - biodisponibilidade inferior a

100%.

�Fatores que interferem na biodisponibilidade do fár maco:�Dose;�Forma farmacêutica;�Via de administração;�Grau incompleto de absorção;�Efeito de primeira passagem.

FATORES QUE INTERFEREM NA BIODISPONIBILIDADE�EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM.

BIOEQUIVALÊNCIA:Dois fármacos correlatos serão bioequivalentes se

apresentarem :�Biodisponibilidades comparáveis;�E que apresentem semelhantes:

�Picos de concentração máxima (Cmáx)�Tempos no qual alcançam os picos de concentração

máxima sangüínea;

EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA:�Dois fármacos similares são terapêuticamente

equivalentes se apresentarem eficácia e segurança comparáveis;

Excreção dos Fármacos�A remoção de um fármaco do corpo pode ocorrer

através de várias vias, sendo a mais importante a renal, através da urina.

� Outras vias:�Bile, Intestino, fezes;�Pulmões �Leite materno;�Suor;�Lágrimas;�Saliva.

Excreção Renal dos FármacosFILTRAÇÃO GLOMERULAR�Fármacos de PM inferior a 20.000;�Fármacos livres (não-ligados à proteínas plasmáticas );�A lipossolubilidade e o pH não influenciam a passag em dos

fármacos para o filtrado glomerular.

SECREÇÃO TUBULAR PROXIMAL�Fármacos de PM superior a 20.000;�Fármacos que não sofreu filtração glomerular; �Fármaco são secretados da corrente sangüínea (arter íolas eferentes)

para o líquido tubular proximal por proteínas de tr ansporte ativo;

REABSORÇÃO TUBULAR DISTAL�Fármaco lipossolúvel - sofre reabsorção tubular – ret orna a corrente

sangüínea.�Fármaco hidrossolúvel – não sofre reabsorção tubular – é excretado

pela urina.

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Excreção Renal dos Fármacos

Secreção TubularProximal

Filtração Glomerular

Reabsorção Tubular Distal

ARMADILHA IÔNICA

Volume de distribuição

�“É o volume hipotético de líquido no qual o fármaco está contido.”

�O volume de distribuição pode ser usado para calcular a dose de ataque de uma droga (via intravenosa) necessária para atingir a concentração alvo no sangue.

6%

20%

60%

Volume de Distribuição Aparente

Vd = Q Q = quantidade da droga administradaC C = concentração plasmática no tempo zero

�Um ↑↑↑↑ Vd tem importante influência sobre a meia-vida de um fármaco, pois a sua eliminação depende da quantidade de fármaco fornecida ao fígado ou aos ri ns (ou a outros órgãos onde ocorra metabolismo) por unidade de tempo.

�Qualquer fator que aumente o volume de distribuição pode levar a aumento na meia-vida e prolongar a duração de ação do fármaco.

�Um valor de Vd excepcionalmente alto indica considerável seqüestro do fármaco em algum órgão ou compartimento.

Meia-vida de eliminação (t 1/2β)“É o tempo que leva para a concentração plasmática do

fármaco ser reduzida em 50%.”

�Trata-se de um valor ± constante para cada droga, variando apenas em insuficiência renal e hepática, ICC, indução enzimática e inibição enzimática. (parâmetros individuais).

� A meia-vida de eliminação prediz o tempo necessário para um esquema posológico atingir o estado de equilíbrio de concentração no plasma.

Meia-Vida de Eliminação (t 1/2β)

t1/2β = ln 2 x Vd

Cl

ln 2 = log neperiano em base 2 = 0,693Vd = Volume de distribuição aparenteCl = Clearance ou depuração

�A t1/2β de um fármaco é inversamente proporcional ao seuCl e diretamente proporcional ao seu Vd.�Quanto maior for o Vd, mais o fármaco está fora do compartimento plasmático e está indisponível para o rim ou para o metabolismo hepático.

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Meia-Vida de Eliminação (t 1/2β)Administração Oral em Doses Repetidas

DEPURAÇÃO OU CLEARANCE (Cl)

�Trata-se da remoção completa de determinado soluto ou substância de um volume específico de sangue na unidade de tempo.

�É a medida da capacidade do organismo em eliminar uma substância.

�O clearence é expresso como o volume do líquido biológico (sangue ou plasma) que precisa estar livr e do agente por unidade de tempo. Cl = µl/min ou ml/min.

Cl = ln 2 x Vdt1/2β

ln 2 = log neperiano em base 2 = 0,693Vd = Volume de distribuição aparenteCl = Clearance ou depuração

Referências Bibliográficas

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�HARVEY, Richard A., CHAMPE, Pamela C. Farmacologia Ilustrada. 2ed. Porto Alegre: Artmed editora, 1998.

�GOODMAN, L.S.; GILMAN, A. As Bases farmacológicas da Terapêutica. 9 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1999.

�RANG, H.P.; DALE, MM. Farmacologia. 4ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001.

Referências Bibliográficas�SILVA, Penildon. Farmacologia. 6ed. Rio de Janeiro:

Guanabara koogan, 2002.

�FUCHS, F.D; WANNMACHER , L.. Farmacologia Clínica: Fundamentos da Terapêutica Racional. 3 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004.

�GRAHAME-SMITH, D.G.; ARONSON, J.K. Tratado de Farmacologia Clínica e Farmacoterapia. 3ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004.

�BATLOUNI , M.; RAMIRES, J.A. Farmacologia e Terapêutica Cardiovascular. 2ed. São Paulo: Atheneu, 2004.