Modelos Compartimentais(versao final) - fis.uc.pt · Farmacocinética e Farmacodinâmica Sinais de feed-back farmacodinâmicos Sinais vitais do batimento cardiaco Pressão sanguínea

EB/FCTUC/2005/MPFH 1

Modelos Compartimentais

Bruno Miguel Leitão Mário João Bártolo [email protected] Joana MarquesJoão Pedro Castro


Overview

Modelos governados por considerações de balanço de massa.Visam o estudo quantitativo da cinética dos materiais em sistemas fisiológicos.Análise amostral e espectral de sinais em tempo não real.Número de amostragem limitado, e não igualmente espaçado no tempo (contínuo).


Plano Experimental

É o processo de aquisição dos sinais em estudo nos modelos compartimentais. Técnicas usadas:

PETHPLCAnálise Radioimunológica


O que é um Modelo não Compartimental?

Os modelos compartimentais são uma simplificação do organismo e por isto devem ser aplicados com cautela. Além disso esses modelos são altamente dependentes da espécie e, embora tenham muitos usos clínicos e fisiológicos, a quantidade de informações básicas fornecidas, é limitada.Devido a todas as limitações referidas dos modelos compartimentais, e visando a obtenção de dados cada vez mais fidedignos, modelos não compartimentais têm sido desenvolvidos e avaliados.


Estes são anatómica e fisiologicamente realistas e desenvolvidos com base nos fluxos sanguíneos e volumes reais dos órgãos. Assim, como descrevem mais realisticamente a disposição das substâncias em análise em cada tecido ou órgão, tornam-se demasiadamente complexos a nível matemático, perdendo universalidade.


O que é um Modelo Compartimental?

Um Modelo Compartimental é governado pela lei da conservação de massa, e é descrito por equações diferenciais ordinárias.É um sistema com múltiplas entradas e múltiplas saídas.Um Modelo Compartimental é um sistema que contém um ou mais compartimentos que podem estar conectados entre si, isto é, pode existir um processo pelo qual a substância que sai de um compartimento entra num outro compartimento.


Aspectos

Identificabilidade Modelar

Muitas vezes, apenas alguma e limitada informação está disponível para poder estudar a dinâmica intrínseca de sistemas farmacocinéticos sob condições operacionais normais. Como tal, antes de prosseguir para qualquer tipo de experiência é necessário analisar se teoricamente é possível obter estimativas únicas de todos os parâmetros modelares desconhecidos – identificabilidade teórica. Mesmo que teoricamente isto se verifique, em termos práticos uma estimativa de parâmetros pode não apresentar resultados aceitáveis – identificabilidade prática.


Estimativa não-linear dos mínimos quadrados

Estimativa requerida porque os modelos compartimentais são não-lineares nos parâmetros k.

Estimativa Paramétrica

[ ][ ]

[ ]

0 0( , ) ( , ), ( ), ; , ( , )

( , ) ( , );( , ) ( , ) ( ), 1,2,...,( , ), ( ), 0

l l l

c t k j c t k u t t k c c t k

y t k g c t k kz t k y t k e t l mh c t k u t k

= =

=

= + =

≥

&


Sampling Schedule‘Schedules’ representados de modo a evitar estimativas paramétricas associadas a grandes coeficientes de variação.

‘Optimal Sampling Schedule’:Aquela em que se obtém uma máxima precisão das estimativas paramétricas do modelo, sob as limitações práticas da aquisição de amostras. (Ex.: limite de amostras sanguíneas que se podem retirar de um recém-nascido)Teoricamente, calculada utilizando a ‘D-optimal design approach ’, aproximação de minimização de uma função escalar da inversa da matriz de informação de Fischer 2( , , )J k SSσ

2 0 02

1 1 0

( ) ( )1( , , ) , , 1...( )

m nl l

ijl l i j

y t y tJ k SS i j pt k kσ

σσ= =

∂ ∂= =

∂ ∂∑∑Na prática, existe uma minimização dos coeficientes de variação pelas

amostras durante a zona mais acentuada da curva de saída até que um estado constante é atingido, o que leva à minimização do número de exponenciais que servem os dados adquiridos.


Validação do ModeloEnvolve a análise dos resultados da identificação paramétrica e a plausibilidade do modelo.

Para ser válido deve respeitar 3 medidas:

Os coeficientes de variação associados devem ter tamanho razoável (<100%)Deve seguir o critério de informação de Akaike (AIC):

As estatísticas residuais devem assemelhar-se ao ruído.

Para o modelo ser plausível os parâmetros estimados e derivados, e numero de compartimentos adequados à repartição do sistema devemser críveis para o sistema fisiológico em estudo.

2

20

1 ˆln ( ) ( , ) 2( )

N

l ll l

A IC N z t y t k ptσ=

= − + ∑


Teste de Stress farmacológico através de ‘closed-loop drug delivery(CLDD)’


Farmacocinética e Farmacodinâmica

Transporte de drogas para o sítio da acção

Relação entre a concentração de droga no sítio de acção e subsequente resposta farmacológica



Teoria ‘Drug-Receptors’Equação ocupation theory

enzimas

Bicamada lipídica

Canais iónicos

neurotransmissoresReceptores

de droga



Sinais de feed- backfarmacodinâmicos

Sinais vitais do batimento cardiaco

Pressão sanguínea

Temperatura

Respiração

Saturação de oxigénio arterial

‘cardiac output’


Teoria do controlo

( ) ic p d

KG s K K ss

= + +

Um sistema ‘closed-loop’ baseado num controlador PID e uma planta H(s) é estável se todos os pólos da função transferência, tiverem partes reais negativas.


SignificânciaO sistema GenESA foi o primeiro sistema ‘drug/cloosed-loopdrug delivery’ a obter a aprovação FDA (food and drugadministration).

Agentes de stress farmacológicos:Isoproterenol Dobutamina Dipyridamole

Um agente de stress alternativo - a Arbutamina – promove equilíbrio entre a estimulação

Chronotropic Inotropic


Farmacocinética e Farmacodinâmica‘closed-loop drug infusion’ em testes de stress farmacológicos

O sistema GenESA CLDD, de natureza diagnóstica, foi desenvolvido para analisar a resposta cardíaca de um paciente à administração do agente de stress farmacológico arbutamina.

Modelo matemático representativo da resposta do ritmo cardíaco a dose de arbutamina:

0 1 2( ) ( 1) ( 2) .inf( )HRa t HRa t HRa t kα α α β+ − + − =


Modelo Compartimental

Não-linear


Modelo Compartimental Não-linear‘dose-dependent kinetics’

O comportamento não-linear é denominado ‘dose-dependentkinetics’.A eq básica que descreve este o transporte (como determinado pelo principio de balanço de massas)

O fluxo no modelo linear depende de taxas de difusão assumidas como constantes. Nos modelos não lineares assumimos como funções dependentes.

( )0 0

( ) ( ) ( )N

i i j ij Xj j

j i

q t R t R t tµ= =

≠

= + − +∑ ∑


Modelo Compartimental Não-linearDinâmica ‘Michaelis-Menten’

Baseado na análise da interacção entre enzima [E] e substracto [S] resultando um produto [P].

Ligação, diminuição do consumo energético, promove directamente os eventos.

A variação de [ES] com o tempo.Km é a constante de Michaelis.

[ ] [ ] [ ] [ ] [ ][ ] [ ][ ] [ ] [ ]

[ ] [ ][ ]

3

4

3 4

3

4

3

4

1

catk k

k

cat

cat

m cat

E S ES E P

d ESk E S k ES k ES

dtkES E S

k k

kk k k

→+ → +←

= − +

= +

= +


Modelo Compartimental Não-linearDinâmica ‘Michaelis-Menten’

A velocidade de reacção é dada porNos termos de uma função não- linear (modelo compartimental), podemos descrever fluxo como velocidade (unidades de massa/unidades de tempo)

( ) ( )( )max i

i ji m

V q tR t

q t k=

+

1 [ ]V k E S=

[ ][ ]

m a x

m

V SV

S k=

+


Modelo Compartimental Não-linearDinâmica ‘Michaelis-Menten’ - situação de

saturaçãoNível de glicoseaumenta após a

refeição

Produção de glucagon por parte

do pâncreas –induz libertação de

glicose para o fluxo sanguíneo e gliconeogenese

Diminuição do nívelde glicose apósalgumas horas

Absorção nascélulas é

promovida pelainsulina

a insulina do plasma é transportada para o fluido intersticial segundo uma taxa constante K12

Se o transporte ocorre apenas por difusão, ambas as constantes são diferentes de 0

se o transporte ) é facilitado por receptores de insulina periféricos então é igual a 0 e decresce com o aumento de insulina


Modelo Compartimental Não-linearRelação bilinear

a insulina tem uma função que impele a entrada num compartimento remoto, r(t), com uma taxa constante de k2.

a assimilação de glicose nos tecidos é directamente dependente da insulina neste compartimento o fluxo de glicose é a diferença entre o balanço da glicose hepática, b(t), e o desaparecimento de glicose nos tecidos periféricos

( ) ( ) ( )pg t b t u t= −


Modelo Compartimental Não-linearRelação bilinear

O modelo é usado para caracterizar a sensibilidade à insulina. A efectividade de glicose E(t), é definida como o desaparecimento de glicose devido a um aumento da concentração de glicose no plasma.A sensibilidade à insulina, é então definida, numa situação estável, como a influência da insulina no mecanismo de processamento da glicose e no seu próprio desaparecimento.

( )( )( )

SEI

SE

g tE tg t

ESi

∂≡−

∂∂

≡∂


Simulink

Implementação do modelo matemático que representa o modelo de Michaelis-Menten:

0.3

kcat

0.5

k4

Scope

3

S

Product

1s

Integrador ES

2

E

0.5

k3

3 4[ ] [ ][ ] [ ] [ ]catd ES k E S k ES k ESdt

= − −


Simulink

Quanto mais ES se forma, mais ES se dissocia.O complexo [ES] tem um crescimento muito acentuado nos primeiros instantes, mas rapidamente atinge um estado em que se torna constante – saturação.


THE END

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