Dinmica da absoro, da distribuio e da eliminao dos frmacos

Grant R. Wilkinson

Para p ro d u zir seus e fe itos caractersticos, u m f rm a co deve estar

presen te em concentraes apropriadas em seus locais de ao.

Em bora sejam eviden tem ente p roporciona is quantidade de su b s-

tncia adm inistrada, as concen traes de f rm a c o ativo, no-ligado

(livre) obtidas tam bm dependem da extenso e da taxa de sua

absoro, sua d istribu io (que reflete p rin c ipa lm en te a ligao

relativa s p ro te n a s p lasm tica s e teciduais), seu m etabolism o (bio-

transform ao) e sua excreo. E stes fa to r e s de d istribu io esto

representados na Fig. L i e so descritos neste captulo.

FATORES F S IC O -Q U M IC O S NA T R A N SFE R N C IA DOS

F RM AC OS ATRAVS DAS M EM B R A N A S

A absoro, a d istribu io , o m etabolism o e a excreo de um

frm aco envolvem sua passagem atravs das m em branas celu lares.

Os m ecanism os pelos quais os frm acos a travessam as m em branas

e as propriedades fsico-qum icas das m olculas e das m em branas

que influenciam essa transferncia so, portanto , im portantes. As

caractersticas determ inantes de um frm aco so o tam anho e a

form a m oleculares, o grau de ionizao, a liposso lub ilidade re la tiva

de suas form as ionizadas e no-ionizadas, e sua ligao s p rotenas

teciduais.

Q uando um a substncia penetra na clu la, ela ev iden tem ente

tem de a travessar a m em brana p lasm tica celular. O utras barre iras

ao m ovim ento dos frm acos podem ser um a nica cam ada celu lar

(epitlio intestinal) ou vrias cam adas celu lares (pele). A pesar d es-

sas d iferenas estru turais, a d ifuso e o transporte de substncias

atravs desses d iversos lim ites podem ap resen tar caracters ticas co-

m uns, j que os frm acos em geral passam atravs das clu las em

vez de entre elas. A m em brana p lasm tica represen ta assim a bar-

re ira com um .

M em branas celulares. A membrana plasmtica consiste em uma cama-da dupla de lipdios anfipticos com suas cadeias de hidrocarboneto orienta-das para o interior de modo a formar uma fase hidrofbica contnua e suas extremidades hidroflicas orientadas para o exterior. Cada molcula lipdica na camada dupla varia de acordo com cada membrana e pode se mover lateralmente, conferindo membrana fluidez, flexibilidade, alta resistncia eltrica e impermeabilidade relativa a molculas altamente polares. As pro-tenas de membrana embutidas na camada dupla atuam como receptores, canais inicos ou transportadores para produzir vias de sinalizao eltrica ou qumica e fornecer alvos seletivos para a ao dos frmacos.

A maioria das membranas celulares relativamente permevel gua por difuso ou pelo fluxo resultante das diferenas hidrostticas ou osmti- cas atravs da membrana, e o volume do fluxo de gua pode trazer consigo molculas de frmacos. Este transporte o principal mecanismo pelo qual os frmacos passam atravs da maioria das membranas do endotlio capilar. No entanto, as protenas e as molculas de frmacos a elas ligadas so muito grandes e polares para que ocorra esse tipo de transporte; assim, o movimen-to transcapilar se limita aos frmacos livres. O transporte paracelular atravs de fendas intercelulares suficientemente grande, de modo que a passagem atravs da maioria dos capilares limitada pelo fluxo sanguneo e no por outros fatores (ver adiante). Como descrito adiante, esse tipo de transporte um fator importante de filtrao alravs das membranas glomerulares do rim. No entanto, h importantes excees nesse tipo de difuso capilar, j que existem junes intercelulares de ocluso em determinados tecidos e o transporte paracelular neles limitado. Os capilares do sistema nervoso central (SNC) e em diversos tecidos epiteliais tm junes de ocluso (ver adiante). Embora o fluxo do volume de gua possa carrear pequenas substn-cias hidrossolveis, se a massa molecular desses compostos for maior do que 100-200 Da esse transporte limitado. Conseqentemente, a maioria dos frmacos lipoflicos grandes tem de passar atravs da prpria membrana celular por um ou mais processos.

T ransporte passivo na m em brana. Os frmacos atravessam as mem-branas por processos passivos ou por mecanismos envolvendo a participao ativa de componentes da membrana. No primeiro caso, a molcula do frma-co geralmente penetra por difuso passiva ao longo de um gradiente de concentrao em virtude de sua solubilidade na camada dupla lipdica. Essa passagem diretamente proporcional amplitude do gradiente de concentra-o atravs da membrana, ao coeficiente de partio lipdio: gua da subs-tncia e rea de superfcie celular. Quanto maior o coeficiente de partio, maior a concentrao do frmaco na membrana e mais rpida sua difuso. Aps alcanar um estado de estabilizao, a concentrao de frmaco livre a mesma em ambos os lados da membrana se o frmaco no for um eletrlito. No caso dos compostos inicos, as concentraes estveis iro depender das diferenas de pH atravs da membrana, que podem influenciar o estado de ionizao da molcula em cada lado da membrana, e do gradiente eletroqu- mico do on.

Fig. 1.1 Representao esquemtica das inter-relaes entre absoro,

distribuio, ligao, metabolismo e excreo de um frm aco e sua

concentrao em seu local de ao. No esto representadas as possveis distribuies e ligaes dos metablitos.

R E C E P T O R E S LO C A IS D E A O

lig a d a s ' liv res

C : \R E S E R V A T O R IO S

T E C ID U A IS

liv re s * lig a d a s

3

LivrosCaixa de textoFarmacocintica, Dinmica da absoro, da distribuio e da eliminao dos frmacos - Grant R. Wilkinson. In; Goodman & Gilman, As bases farmacolgicas da teraputica, 10 ed. Rio de Janeiro McGraw-Hill, 2005

4 Seo I PRINCPIOS GERAIS

E le tr li to s f ra c o s e in f lu n c ia do pH . A m aioria dos frm acos

consiste em cidos ou bases fracas presentes nas so lues tanto sob

a form a no-ion izada com o ionizada. As m olculas no-ionizadas

geralm ente so lipossolveis e podem se d ifundir a travs da m em -

brana celular. Em contraste, de m odo geral as m olculas ionizadas

so incapazes de penetrar a m em brana lip d ica devido sua baixa

lipossolubilidade.Portanto, a d istribu io transm em brana de um e le tr lito fraco

geralm ente determ inada por seu pKa e pelo gradiente de pH a tra-vs da m em brana. O pK(, o pH no qual m etade do frm aco (e le tr -lito fraco) est ionizada. Para ilustrar o efeito do pH na d istribu io

dos frm acos, a separao de um cido fraco (pKa = 4 ,4) entre o plasm a (pH = 7,4) e o suco gstrico (pH = 1,4) rep resen tada na

Fig. 1.2. A dm ite-se que a m em brana da m ucosa gstrica se com por-

te com o um a barreira lip d ica sim ples perm evel apenas form a

lipossolvel no-ionizada do cido. A proporo de frm acos no-

ion izados/ionizados em cada pH rapidam ente calcu lada pela equa-

o de H enderson-H asselbalch . D esse m odo, no plasm a, a p ro-

poro entre frm acos no-ion izados/ion izados de 1 : 1 .000; no

suco gstrico, a proporo de 1 :0,001, valores m ostrados entre

colchetes na Fig. 1.2. A proporo total da concen trao en tre o

plasm a e o suco gstrico seria de 1 .000:1 se o sistem a se e stab ilizas-

se. Para um a base fraca com um pKu de 4 ,4 , a proporo seria inversa, assim com o as setas horizontais espessas na Fig. 1.2, que

indicam a espcie p redom inante em cada pFI. C onseqentem ente,

em estado de equilbrio , um frm aco cido se acum ula no lado m ais

bsico da m em brana e um frm aco bsico no lado m ais cido

fenm eno denom inado seqestro inico. T ais consideraes tm im plicaes evidentes para a absoro e a excreo de frm acos,

com o d iscutido em m ais deta lhes adiante. O estabe lec im en to de

gradientes de concen trao de e le tr litos fracos a travs de m em bra-

nas com gradiente de pH um processo exclusivam ente fsico que

no requer um sistem a de transporte ativo. S necessria um a

m em brana com perm eabilidade preferencial para um a form a do

e le tr lito fraco e um g rad ien te de pH atravs da m em brana. O esta -

belecim ento do grad ien te de pH , no entanto , um processo ativo.

Transporte de m em brana mediado por carreadores. Embora a difu-so passiva atravs da camada dupla predomine na distribuio da maioria dos frmacos, os mecanismos mediados por carreadores tambm podem desempenhar um papel importante. O transporte ativo se caracteriza pela necessidade de energia, movimento contra um gradiente eletroqumico, sa- turabilidade, seletividade e inibio competitiva por compostos co-transpor- tados. A expresso difuso facilitada descreve um processo de transporte mediado por carreador no qual no h gasto de energia e portanto o principal movimento da substncia envolvida a favor do gradiente eletroqumico. Esses mecanismos, que podem ser altamente seletivos para uma determinada estrutura de conformao de um frmaco, esto envolvidos no transporte de

[11

HA[1 0 0 0 ]

P lasm a

S uco gs trico

A + H+ T0,al1001

Tota l [H A ] + [A -

pH = 7 ,4

Barre ira lip d ica da m ucosa

pH = 1,4

[1]

HA[0,001] 1,001

: A + h +

c ido fraco HA A"+ H'io n iz a d o

p K , = 4 ,4

Fig. 1.2 Influncia do pH na distribuio de um cido fraco entre o plasma e o suco gstrico, separados por uma barreira lipdica.

compostos endgenos cuja taxa de transporte por difuso passiva seria, de outro modo, demasiado lenta. Em outros casos, funcionam como um sistema de barreiras para proteger as clulas de substncias potencialmente txicas.

As protenas responsveis pelo transporte muitas vezes so expressas no interior das membranas celulares em domnios especficos, de modo que medeiam a recaptao ou o efluxo do frmaco e muitas vezes esse arranjo facilita o transporte vetorial atravs das clulas. Desse modo, no fgado, vrios transportadores de localizao basolateral, com especificidade dife-rente para os substratos, esto envolvidos na recaptao dos sais biliares e nions e ctions orgnicos anfipticos para o interior dos hepatcitos, com uma variedade semelhante de transportadores dependentes de ATP na mem-brana canalicular exportando esses compostos para a bile. Situaes anlo-gas tambm esto presentes nas membranas intestinal e tubular renal. Um importante transportador de efluxo presente nesses locais e tambm no endotlio capilar cerebral a glicoprotena P, codificada pelo gene 1 de resistncia a mltiplos frmacos (MDR1), importante na resistncia aos quimioterpicos antineoplsicos (Cap. 52). A glicoprotena P localizada no entercito tambm limita a absoro oral dos frmacos transportados, j que ela exporta o composto de volta para o trato intestinal aps sua absoro por difuso passiva.

A B SO R A O , B IO D ISPO N IB IL ID A D E E VIAS DE

A D M IN ISTR A O DE F RM ACOS

A absoro descreve a taxa de sada do frm aco de seu local de

adm in istrao e a ex tenso em que isso ocorre. No entanto, o mdi-

co p reocupa-se p rim ariam ente com um parm etro denom inado bio- disponibilidade. em vez de com a absoro. Biodisponibilidade

um term o utilizado para ind icar a ex tenso em que a frao de uma

dose de um frm aco alcana o seu local de ao ou um lquido

b io lgico a partir do qual o frm aco tem acesso ao seu local de ao.

Por exem plo , um frm aco adm in istrado por via oral precisa ser

absorv ido p rim eiro no estm ago e no intestino, m as isso pode ser

lim itado pelas caracte rs ticas da apresen tao da dose e/ou pelas

p ropriedades fsico-qu m icas do frm aco. A lm disso, o frm aco

passa ento pelo fgado, onde pode haver m etabolism o e/ou excre-

o b iliar antes que ele alcance a circu lao sistm ica. Conseqen-

tem ente, parte da dose adm in istrada e absorvida ser inativada ou

desv iada antes de a lcanar a circu lao geral e ser distribuda para

seus locais de ao. Se a capacidade m etablica ou excretora do

fgado para o agente em questo for grande, a biodisponibilidade

ser consideravelm ente reduzida (o cham ado efeito de primeira pas-sagem). E ssa d im inu io da d isponib ilidade existe em funo do local anatm ico a partir do qual ocorre a absoro; outros fatores

anatm icos, fisio lgicos e pato lgicos podem influenciar a biodis-

ponib ilidade (ver ad iante), e a esco lha da via de adm inistrao do frm aco deve se basear na com preenso desses fatos.

A d m in is tra o o ra l ( e n te ra l) versus p a re n te ra l . M uitas vezes h possib ilidade de esco lha da via de adm inistrao de um agente

terapu tico , e o conhecim ento das vantagens e desvantagens das

d iferen tes vias de adm in istrao tem ento im portncia fundamen-

tal. A lgum as caracters ticas das principais vias u tilizadas para efei-

tos sistm icos dos frm acos so com paradas no Q uadro 1.1.

A ingesto oral o m todo m ais com um de adm inistrao de

frm acos. T am bm o m ais seguro , o m ais conveniente e o mais

econm ico. As desvan tagens da via oral so a lim itao da absoro

de a lguns frm acos dev ido a suas caractersticas fsicas (p. ex., so-

lubilidade na gua), m ese com o conseqncia da irritao da mu-

cosa gastrin testinal, destru io de a lguns frm acos pelas enzimas

d igestivas ou pelo ba ixo pH gstrico , irregularidades de absoro ou

propulso na p resena de a lim entos ou outros frm acos e necessida-

de de cooperao por parte do paciente. A lm disso, os frm acos no

trato d igestivo podem ser m etabolizados pelas enzim as da flora

in testinal, pela m ucosa ou pelo fgado antes de a lcanar a circulao

sistm ica.

1 FA RM A COCINTICA 5

Q uadro 1.1 Algumas caractersticas das vias comuns de administrao de frmacos*

VIA PADRO DE ABSORO VALOR ESPECIAL LIMITAES E PRECAUES

Intravenosa Absoro contornadaEfeitos potencialmente imediatos

Bom para o uso em emergncia Permite a titulao da dose Geralmente necessria para frmacos com protenas de alto peso molecular e peptdios

Adequada para grandes volumes e para substncias irritantes, quando diludas

Aumento do risco de efeitos adversos Em regra, a aplicao das solues deve ser lenta No apropriada para solues oleosas ou substncias insolveis

Subcutnea Imediata, com soluo aquosa Lento e prolongado, com apresentaes

de depsito

Adequada para algumas suspenses insolveis e para o implante de pellets

No apropriada para grandes volumes Possibilidade de dor ou necrose por substncias irritantes

Intramuscular Imediata, com soluo aquosa Lento e prolongado, com apresentaes de depsito

Adequada apenas para volumes moderados, veculos oleosos e algumas substncias irritantes

Evitar durante terapia anticoagulante Pode interferir no resultado de certos exames diagnsticos (p. ex., creatinocinase)

Ingesto oral Varivel; depende de muitos fatores (ver o texto)

Mais conveniente e econmica; geralmente mais segura

Requer a cooperao do paciente.A disponibilidade potencialmente errtica e

incompleta para os frmacos pouco solveis, de absoro lenta, instveis ou amplamente metabolizados pelo fgado e/ou intestino

* Ver no texlo uma discusso mais abrangente e outras vias de administrao.

A injeo parenteral de frm acos possui algum as vantagens d is-

tintas com relao adm inistrao oral. Em alguns casos, a adm i-

nistrao parenteral fundam ental para a liberao do frm aco em

sua form a ativa. A d isponib ilidade geralm ente m ais rpida, am pla

e previsvel que quando o frm aco dado por via oral. A dose

eficaz, portanto, pode ser adm in istrada de m odo m ais preciso. No

atendim ento de em ergncia e quando o paciente est inconsciente,

no coopera ou incapaz de reter qualquer co isa adm in istrada por

via oral, pode ser necessrio o tratam ento parenteral. A injeo de

frm acos, no entanto, tem suas desvantagens: deve-se m anter a

assepsia; pode ser dolorosa; s vezes difcil para os pacientes

aplicarem as injees nos casos de necessidade de autom edicao;

e h risco de adm inistrao in travascular inadvertida. O custo tam -

bm deve ser levado em conta.

In g esto o ra l. A absoro a partir do trato d igestivo regulada

por fatores com o a rea de superfcie de absoro, o fluxo sanguneo

no local de absoro, o estado fsico do frm aco (apresentao em

soluo, suspenso ou slida), sua solubilidade na gua e a concen-

trao no local de absoro. Para os frm acos adm inistrados em

forma slida, a taxa de dissoluo pode ser o fator de lim itao de

sua absoro, especialm ente se tiverem baixa solubilidade na gua.

Uma vez que a m aior parte da absoro de frm acos no trato d iges-

tivo ocorre atravs de processos passivos, a absoro favorecida quando a substncia est sob form a no-ionizada e m ais lipoflica.

Com base no conceito de partio do pH apresentado na Fig. 1.2,

seria previsvel que os cidos fracos seriam m ais bem absorvidos no

estm ago (pH 1-2) que no intestino proxim al (pH 3-6) e vice-versa para as bases fracas. N o entanto, o epitlio do estm ago revestido

por um a espessa cam ada de m uco e sua rea de superfcie pequena;

em contraste, as vilosidades do intestino proxim al oferecem um a rea

de superfcie extrem am ente grande (cerca de 200 m2). C onseqente-

mente, a taxa de absoro de um frm aco no intestino ser m aior do

que no estm ago, m esm o se o frm aco for predom inantem ente ioni-

zado no intestino e am plam ente no-ionizado no estm ago. Desse

modo, qualquer fator que acelere o esvaziam ento gstrico provavel-

mente ir aum entar a taxa de absoro do frm aco, enquanto qual-

quer fator que retarde o esvaziam ento gstrico provavelm ente ter

efeito contrrio , independentem ente das caractersticas do frm aco.

Os frm acos destru dos pelo suco gstrico, ou que provocam

irritao gstrica, so s vezes adm inistrados em apresen taes com

um revestim ento que evita a d isso luo no con tedo cido do est -

m ago. No entanto , algum as apresen taes de frm acos com revesti-

m ento en trico tam bm podem resistir d isso luo no intestino e

m uito pouco do frm aco pode ser absorvido.

Apresentaes de liberao controlada. A taxa de absoro de um frmaco administrado em comprimido ou outra apresentao oral slida depende em parte de sua taxa de dissoluo nos lquidos digestivos, o que constitui a base das apresentaes farmacuticas de liberao controlada, liberao aumentada, liberao mantida ou ao prolongada, projetadas para produzir uma absoro lenta e uniforme do frmaco durante 8 horas ou mais. As potenciais vantagens dessas apresentaes so a reduo da fre-qncia de administrao do frmaco comparado com as apresentaes convencionais (possivelmente com melhora da obedincia do paciente), manuteno do efeito teraputico durante a noite inteira e diminuio da incidncia e/ou intensidade de efeitos indesejados pela eliminao dos nveis mximos de concentrao do frmaco que freqentemente ocorrem aps a administrao das apresentaes de liberao imediata.

Muitas apresentaes de liberao controlada correspondem a estas ex-pectativas. No entanto, esses produtos tm algumas desvantagens. Geral-mente a variabilidade entre os pacientes, em termos da concentrao sistmi-ca alcanada do frmaco, maior nas apresentaes de liberao controlada do que nas de liberao imediata. Durante a administrao repetida do frmaco, as concentraes mnimas resultantes de apresentaes de libera-o controlada podem no ser diferentes das observadas com as apresenta-es de liberao imediata, embora o intervalo de tempo entre as concen-traes mnimas seja maior para um produto bem planejado de liberao controlada. possvel que a apresentao da dose falhe, podendo ocorrer liberao imediata levando a toxicidade, uma vez que a dose total de frmaco ingerido em uma s tomada pode ser vrias vezes maior do que a quantidade contida na apresentao convencional. As apresentaes de liberao contro-lada so mais apropriadas para frmacos com meia-vida curta (menos de4 h). Algumas vezes desenvolvem-se as chamadas apresentaes de libera-o controlada para frmacos com meia-vida longa (maior do que 12 h). Tais produtos, geralmente mais caros, no devem ser prescritos, exceto nos casos em que tenham sido comprovadas vantagens especficas.

Adm inistrao sublingual. A absoro pela mucosa oral tem significa-do especial para alguns frmacos, apesar de a rea de superfcie disponvel ser pequena. Por exemplo, a nitroglicerina eficaz quando retida sob a lngua porque no ionizada e altamente lipossolvel. Desse modo, a substncia absorvida muito rapidamente. A nitroglicerina tambm muito potente; relativamente poucas molculas precisam ser absorvidas para produzir o efeito teraputico. Como a drenagem venosa da cavidade oral para a veia cava superior, o frmaco tambm protegido do rpido metabolismo hep-tico de primeira passagem, o que suficiente para evitar o aparecimento de

6 Seo I PRINCPIOS GERAIS

qualquer quantidade de nitroglicerina ativa na circulao sistmica se o comprimido sublingual tiver sido deglutido.

A dm inistrao retal. A via retal muitas vezes til quando a ingesto oral no possvel porque o paciente est inconsciente, ou quando h vmitos caso especialmente relevante em se tratando de crianas peque-nas. Aproximadamente 50% do frmaco absorvido pelo reto passar pelo fgado, de modo que o potencial de metabolismo heptico de primeira passa-gem menor do que na dose oral. No entanto, a absoro retal muitas vezes irregular e incompleta e muitos frmacos causam irritao na mucosa retal.

In je o p a re n te ra l . As p rincipais vias de adm in istrao paren -

teral so in travenosa, subcutnea e in tram uscular. A absoro sub -

cutnea e in tram uscular ocorre por d ifuso sim ples ao longo do

gradiente entre o depsito do frm aco e o plasm a. A taxa lim itada

pela rea de absoro das m em branas cap ilares e pela so lub ilidade

das substncias no lquido in tersticial. C anais aquosos re la tivam en-

te grandes na m em brana endotelial respondem pela d ifuso ind iscri-

m inada de m olculas, independentem ente de sua liposso lub ilidade.

As m olculas m aiores, com o as protenas, a lcanam len tam ente a

circu lao a travs dos canais linfticos.

Os frm acos adm in istrados na circu lao sistm ica por qualquer

via, exceto a intra-arterial, esto suje itos a um a possvel e lim inao

de prim eira passagem no pulm o antes da d istribu io para o resto

do corpo. Os pulm es servem com o local de a rm azenam ento tem -

porrio para vrios agentes, especialm ente os frm acos que so

bases fracas e p redom inan tem ente no-ionizados no pH do sangue,

aparentem ente por sua partio em lipdios. O s pulm es tam bm

servem de filtro para partculas que podem ser adm in istradas por via

in travenosa e, ev iden tem ente , fornecem um a via de e lim inao de

substncias volteis.

Intravenosa. Os fatores re levan tes para a absoro so co n to r-nados pela injeo in travenosa de frm acos em soluo aquosa,

porque a b iod isponib ilidade com pleta e rpida. A liberao do

frm aco tam bm con tro lada e a lcanada com um a acurcia e um a

proxim idade que no so possveis por quaisquer outros m eios. Em

alguns casos, com o na induo anestsica em cirurg ias, a dose de

um frm aco nc p redeterm inada, m as a justada de acordo com a

resposta do paciente. A lgum as solues irritan tes tam bm podem

ser adm in istradas apenas desse m odo, pois as paredes dos vasos

sanguneos so rela tivam ente insensveis e o frm aco, se in je tado

lentam ente, em grande parte d ilu do pelo sangue.

A ssim com o h vantagens no uso dessa v ia de adm in istrao ,

tam bm h desvantagens. H probab ilidade de ocorrncia de rea -

es desfavorveis, visto que podem ser rap idam ente alcanadas

altas concen traes do frm aco no p lasm a e nos tecidos. Por isso,

aconselhvel adm in istrar lentam ente um frm aco in travenoso em

infuso lenta em vez de in jeo rpida e com um contro le estrito da

resposta do paciente. A lm disso, no existe recuperao depois que

o frm aco injetado. A repetio de injees in travenosas depende

da possib ilidade de m anter um acesso venoso. Os frm acos em

veculos o leosos ou aqueles que precip itam os constitu in tes do san -

gue ou provocam hem lise eritrocitria no devem ser ad m in istra -

dos por essa via.

Subcutnea. A injeo subcutnea de frm acos u tilizada com freqncia. Pode ser u tilizada apenas para frm acos que no irritem

o tecido; seno, pode ocorrer do r intensa, necrose e descam ao

tecidual. A taxa de absoro de um frm aco aps in jeo subcutnea

costum a ser sufic ien tem ente constan te e lenta para o fe recer um

efeito m antido. A lm do m ais, pode ser variada in tencionalm ente .

Por exem plo , a taxa de absoro de um a suspenso de insulina

insolvel lenta com parada com a de um a apresen tao solvel do

horm nio. O acrscim o de um vasoconstrito r so luo de um fr-

m aco a ser in jetado por via subcu tnea tam bm retarda a absoro.

A absoro de frm acos im plan tados sob a pele na form a de pellets

slidos ocorre len tam ente duran te sem anas ou m eses; alguns hor-

m nios so adm in istrados de m odo eficaz por e ssa via.

Intram uscular. O s frm acos em soluo aquosa so absorvidos m uito rapidam ente aps injeo in tram uscular, dependendo da taxa

de fluxo sanguneo no local da injeo, o que pode ser m odulado at

certo ponto pela aplicao de calor local, m assagem ou exerccio. Por

exem plo , correr pode p rovocar um a queda abrupta da glicem ia quan-

do se injeta insulina na coxa, em vez de no brao ou na parede do

abdom e, j que a corrida aum enta acentuadam ente o fluxo sanguneo

na perna. G eralm ente, a taxa de absoro aps a injeo de um

preparado aquoso no delt ide ou no vasto lateral m ais rpida que

quando a injeo aplicada no gl teo m xim o. A taxa particular-

m ente lenta em m ulheres aps a injeo no gl teo mximo. Isto foi

atribudo d iferena de d istribuio da gordura subcutnea entre

hom ens e m ulheres, j que a perfuso na gordura relativamente

baixa. Os pacientes m uito obesos ou em aciados podem apresentar

padres incom uns de absoro aps injeo intram uscular ou subcu-

tnea. O btm -se um a absoro m uito lenta e constante da aplicao

in tram uscular se o frm aco for in jetado em um a soluo oleosa ou

estiver em suspenso cm diversos outros veculos de depsito. Os

antib i ticos so freqentem ente adm inistrados desse modo. As subs-

tncias dem asiado irritantes para serem in jetadas por via subcutnea

algum as vezes podem ser adm inistradas por via intram uscular.

Intra-arterial. Ocasionalmente um frmaco injetado diretamente em uma artria para ter um efeito localizado em determinado tecido ou rgo por exemplo, no tratamento de tumores hepticos e cnceres de cabea/pes-coo. Agentes diagnsticos s vezes so administrados por essa via. A injeo intra-arterial exige muita cautela e deve ser reservada aos especialis-tas. No h efeito de primeira passagem nem eliminao pulmonar quando se utiliza essa via de administrao.

Intratecal. A barreira hematenceflica e a barreira hematoliqurica mui-tas vezes impedem ou reduzem a penetrao de frmacos no SNC. Portanto, quando se deseja um efeito local rpido do frmaco nas meninges ou no eixo cerebroespinhal, como em raquianestesia ou nas infeces agudas do SNC, s vezes se injetam os frmacos no espao subaracnide. Os tumores do crebro tambm podem ser tratados por administrao intraventricular direta de frmacos.

Absoro pulm onar. Contanto que no provoquem irritao, os frma-cos gasosos e volteis podem ser inalados e absorvidos atravs do epitlio pulmonar e das mucosas do trato respiratrio. O acesso circulao rpido por essa via porque a rea de superfcie pulmonar grande. Os princpios que regem a absoro e a excreo de anestsicos e outros gases teraputicos so discutidos nos Caps. 13, 14 e 16.

Alm disso, solues de frmacos podem ser atomizadas e as gotculas finas suspensas no ar (aerossis), inaladas. As vantagens so a absoro quase instantnea do frmaco no sangue, evitar a perda pela primeira passa-gem heptica e, no caso de doena pulmonar, a aplicao do frmaco no local de ao desejado. Por exemplo, podem-se administrar frmacos desse modo para o tratamento da asma brnquica (ver Cap. 28). As desvantagens exis-tentes no passado, como pequena capacidade de regular a dose e o incmodo dos mtodos de administrao foram em grande parte ultrapassadas pelos avanos tecnolgicos, incluindo os nebulizadores com regulao de dose e vaporizadores mais confiveis.

A absoro pulmonar uma importante via de entrada de certas drogas ilcitas e substncias txicas ambientais de vrias composies e estados fsicos. Podem ocorrer reaes tanto locais como sistmicas aps a inalao.

Aplicao tpica. Membranas mucosas. Existem frmacos aplicados nas mucosas da conjuntiva, da nasofaringe, da orofaringe, da vagina, do colo intestinal, da uretra e da bexiga, primariamente devido a seus efeitos locais. Ocasionalmente, como na aplicao de hormnio antidiurtico sinttico na mucosa nasal, o objetivo a absoro sistmica. A absoro atravs das mucosas ocorre rapidamente. Na verdade, os anestsicos locais aplicados para se obter efeito local s vezes podem ser absorvidos to rapidamente que provocam toxicidade sistmica.

Pele. Poucos frmacos penetram rapidamente na pele ntegra. A absor-o dos que o fazem depende da rea de superfcie sobre a qual so aplicados e de sua lipossolubilidade, j que a epiderme se comporta como uma barreira

I FARMACOCINTICA 7

lipdica (ver Cap. 65). A derme, no entanto, livremente permevel a muitos solutos; conseqentemente, a absoro sistmica dos frmacos ocorre muito mais rapidamente atravs da pele irritada, queimada ou exposta. A inflama-o e outras condies que aumentam o fluxo sanguneo cutneo tambm aumentam a absoro. Algumas vezes ocorrem efeitos txicos pela absoro atravs da pele de substncias altamente lipossolveis (p. ex um inseticida lipossolvel em um solvente orgnico). A absoro cutnea pode ser aumen-tada pela suspenso do frmaco em um veculo oleoso e ao se esfregar o preparado resultante na pele. Como a pele hidratada mais permevel que a seca, a posologia pode ser modificada ou se utilizar um curativo oclusivo para facilitar a absoro. Os emplastros tpicos de liberao controlada esto se tornando cada vez mais disponveis. Um emplastro contendo escopolami- na colocado atrs da orelha, onde a temperatura do corpo e o fluxo sanguneo aumentam a absoro, libera uma quantidade suficiente de frmaco para a circulao sistmica para proteger o paciente das nuseas de movimento. A terapia de reposio transdrmica de estrognio fornece baixos nveis de manuteno de estradiol enquanto minimiza os altos nveis do metablito estrona observados aps a administrao oral.

Olhos. Os frmacos oftlmicos de aplicao tpica so utilizados prima-riamente por seus efeitos locais (ver Cap. 6 6 ). A absoro sistmica que resulta da drenagem pelo canal nasolacrimal costuma ser indesejvel. Alm disso, o frmaco absorvido aps essa drenagem no sofre eliminao de primeira passagem heptica. Por isso, podem ocorrer efeitos farmacolgicos sistmicos indesejados ao se administrarem antagonistas |3-adrenrgicos em gotas oftlmicas. Os efeitos locais geralmente requerem a absoro do fr-maco pela crnea; assim, a infeco ou o traumatismo da crnea podem levar a uma absoro mais rpida. Os sistemas de liberao oftlmica que propor-cionam durao prolongada da ao (p. ex., suspenses e pomadas) so acrscimos teis ao tratamento oftlmico. Os implantes oculares, desenvol-vidos mais recentemente, fornecem liberao contnua de baixas quantidades de frmaco, perdendo-se muito pouco atravs da drenagem, da os efeitos sistmicos colaterais serem minimizados.

Bioequivalncia. Os frmacos no so administrados como tais; em vez disso, so formulados em apresentaes posolgicas. Os produtos dos frma-cos so considerados equivalentes farmacuticos quando contm os mesmos princpios ativos e potncia ou concentrao, posologia e via de adminis-trao idnticas. Dois produtos de substncias farmacologicamente equi-valentes so considerados bioequivalentes quando a taxa e a extenso de biodisponibilidade do princpio ativo dos dois produtos no forem significa-tivamente diferentes em condies de teste adequadas. Antigamente, a poso-logia de um frmaco de diferentes laboratrios e at mesmo de diferentes lotes de um mesmo laboratrio s vezes diferia quanto biodisponibilidade. Tais diferenas eram observadas principalmente nas apresentaes orais de substncias de baixa solubilidade e absoro lenta, sendo resultantes de diferenas entre as formas dos cristais, o tamanho das partculas ou outras caractersticas fsicas do frmaco que no so rigidamente controladas na manipulao e na fabricao das apresentaes. Esses fatores alteram a desintegrao da apresentao e a dissoluo do frmaco e, por conseguinte, a taxa e a extenso de sua absoro.

A no-equivalncia potencial de diferentes apresentaes tem sido uma razo de preocupaes. Maiores exigncias de regulamentao resultaram na reduo ou eliminao de casos documentados de no-equivalncia entre produtos de frmacos aprovados. O significado de possveis no-equivaln- cias entre apresentaes discutido mais detalhadamente com relao nomenclatura das substncias e escolha do nome comercial nas prescries escritas (ver Apndice I).

D ISTR IB U I O DOS F RM A C O S

A ps absoro ou adm in istrao na c ircu lao sistm ica, o fr-

m aco se distribui nos lquidos in tersticial e in tracelu lar, processo

que reflete d iversos fatores fisio lg icos e p ropriedades fsico-qu m i-

cas especficas de cada frm aco. O db ito cardaco , o fluxo sangu-

neo regional e o volum e tecidual determ inam a taxa de liberao e

a quan tidade po tencial de frm aco d istribu da para os tecidos. In i-

c ialm ente, fgado, rins, crebro e outros rgos com boa perfuso

recebem a m aior parte do frm aco, enquan to a liberao para os

m sculos, a m aioria das vsceras, pele e gordura m ais lenta. Essa

segunda fase de d istribu io pode levar m inutos ou vrias horas

antes que a concentrao do frm aco no tecido esteja d istribu da em

equilb rio com a do sangue. A segunda fase tam bm envolve um a

parte m uito m aior de m assa corporal que a fase inicial, e geralm ente

responde pela m aio r parte do frm aco d istribu do no com partim ento

ex travascular. C om excees, com o o crebro , a d ifuso do frm aco

no lquido in tersticial ocorre rap idam ente dev ido natureza a lta-

m ente perm evel da m em brana do endot lio capilar. D esse m odo, a

d istribu io tecidual de term inada pela partio do frm aco entre

o sangue e um determ inado tecido. A liposso lub ilidade um im por-

tante de term inan te dessa recaptao, assim com o qualquer gradiente

de pH entre os lquidos intra e ex trace lu la res para cidos ou bases

fracos. No en tan to , em geral o seqestro inico associado ao ltim o

fa to r no g rande, j que a d iferena de pH (7,0 versus 7.4) pequena. O determ inan te m ais im portante da partio sangue: tec i-

do a ligao re la tiva de um frm aco s p ro tenas p lasm ticas e s

m acrom olcu las tec iduais.

P ro te n a s p la sm tic a s . M uitos frm acos se ligam a protenas

p lasm ticas, p rincipalm ente a lbum ina p lasm tica no caso dos ci-

dos, e a i-g lico p ro te n a cida no caso das bases; a ligao a outras

p ro tenas p lasm ticas geralm ente ocorre em escala m uito m enor. A

ligao costum a ser reversvel; ocasiona lm en te ocorre um a ligao

covalen te de frm acos reativos com o os agen tes alquilantes.

A frao ligada do total de frm aco no p lasm a determ inada por

sua concen trao , sua a fin idade pelos locais de ligao e pelo n-

m ero de locais de ligao. R elaes sim ples de ao de m assa de -

term inam as concen traes liv res e ligadas (ver Cap. 2). Em baixas concentraes de frm acos (m enores do que a constante de d isso -

ciao de ligao s p ro tenas p lasm ticas), a parte ligada propor-

cional concen trao nos locais de ligao e constan te de d isso-

ciao . Em a ltas concen tra es de f rm acos (m aiores do que a

constan te de d issociao), a parte ligada proporcional ao nm ero

de locais de ligao e concen trao de frm aco. Portanto , a ligao

p lasm tica um p rocesso saturvel e no-linear. No entanto , para a

m aioria dos frm acos, a fa ixa terapu tica de concen trao p lasm -

tica lim itada, de m odo que a ex tenso das partes ligadas e livres

re la tivam en te constan te. Os percen tua is listados no A pndice II se

referem apenas a essa situao, a m enos que especificado de outro

m odo. A ex tenso da ligao p lasm tica tam bm pode ser a lterada

p o r fa to res re lacionados com a doena. Por exem plo, a h ipoalbum i-

nem ia secundria a doena heptica grave ou a sndrom e nefrtica

levam d im inuio da ligao e ao aum ento da frao livre. Do

m esm o m odo, as a feces que levam a um a resposta de reao de

fase aguda (cncer, artrite , infarto do m iocrdio , doena de C rohn)

levam a altos n veis de a i-g lico p ro te n a cida e aum ento da ligao

de frm acos bsicos.

C om o a ligao dos frm acos s pro tenas p lasm ticas p rinci-

palm ente no-sele tiva , m uitos frm acos com caractersticas fsico-

qu m icas sem elhan tes podem com petir en tre si e com substncias

endgenas po r esses locais de ligao. Por exem plo , o deslocam ento

da b ilirrub ina no -conjugada de sua ligao a lbum ina pelas sulfo-

nam idas e outros nions o rgn icos sab idam ente aum enta o risco de

encefalopatia por b ilirrub ina em recm -nasc idos. As questes sobre

tox ic idade farm acolg ica , baseadas n a com petio de frm acos pe-

los locais de ligao foram , no passado, exageradas. C om o as res-

postas aos frm acos, tanto as eficazes com o as txicas, ocorrem em

fu n o d as c o n c e n tra e s l iv re s , em e s tad o de e q u il b r io as

concen traes livres s sero a lteradas quando a adm in istrao do

frm aco (a freqncia das doses) ou a depurao do frm aco livre

forem a lteradas [ver E quao (1.1) e a d iscusso adiante neste cap -

tulo]. D esse m odo. as concen traes livres em estado de equilbrio

independem da ex tenso da ligao protica. No en tan to , no caso

dos frm acos de baixo ndice terapu tico , um a a lterao transitria

nas concen traes livres im ediatam ente aps a dose de um frm aco

co m p etid o r pode ser preocupante. Um problem a m ais com um de-

corren te da com petio dos frm acos pelos locais de ligao nas

8 Seo / PRINCPIOS GERAIS

protenas p lasm ticas a in terpretao equivocada das concen tra-

es dosadas de frm acos no p lasm a, j que a m aioria dos testes no

diferencia o frm aco livre do ligado.

im portante frisar que a ligao de um frm aco s protenas

plasm ticas lim ita sua concentrao nos tecidos e em seu local de

ao, visto que apenas o frm aco livre est em equilb rio a travs das

m em branas. C onseqentem ente, depois de alcanada um a d istribu i-

o equilibrada, a concentrao de frm aco ativo, livre, na gua

in tracelu lar igual do plasm a, exceto quando h envolv im ento de

transporte m ediado por carreadores. A ligao tam bm lim ita a

filtrao g lom eru lar do frm aco, pois esse processo no a ltera im e-

diatam ente a concentrao de frm aco livre no p lasm a (a gua tam -

bm filtrada). N o entanto , a ligao s protenas p lasm ticas ge -

ralm ente no lim ita a secreo tubular renal ou a b io transform ao,

j que esses processos dim inuem a concentrao de frm aco livre,

e isso rapidam ente seguido pela d issociao do com plexo frm a-

co-protena. O transporte e o m etabolism o dos frm acos tam bm

so lim itados pela ligao plasm tica. exceto quando so especial-

m ente eficazes e a depurao do frm aco, calcu lada com base na

substncia livre, u ltrapassa o fluxo plasm tico dos rgos. Em tais

casos, a ligao do frm aco s protenas p lasm ticas pode ser enca-

rada com o um m ecanism o de transporte que estim ula a e lim inao

do frm aco liberando-o para os locais de elim inao.

L ig ao tec id u a l. M uitos frm acos se acum ulam nos tecidos

em concentraes m ais e levadas que aquelas dos lquidos ex trace-

lulares e do sangue. Por exem plo, durante a adm inistrao p ro lon-

gada do antim alrico quinacrina, a concen trao do frm aco no

fgado pode ser m ilhares de vezes m aior do que a do sangue. Tal

acm ulo pode ser resultante do transporte ativo ou, m ais com um en-

te, da ligao. A ligao tecidual dos frm acos geralm ente ocorre

com com ponentes celu lares com o protenas, fo sfo lip d ios ou pro te-

nas nucleares, sendo geralm ente reversvel. U m a grande frao do

frm aco no corpo pode estar ligada desse m odo e serv ir de reserva-

trio que prolonga a ao do frm aco no m esm o tecido ou em um

local distante alcanado pela circulao.

Tecido adiposo como reservatrio. Muitos frmacos lipossolveis so armazenados por solubilizao na gordura neutra. Nas pessoas obesas, o contedo de gordura do corpo pode ser de at 50% e, mesmo nos casos de desnutrio grave, constitui 1 0 % do peso corporal; por conseguinte, a gordu-ra pode constituir um importante reservatrio para os frmacos lipossol-veis. Por exemplo, at 70% do barbitrico tiopental altamente lipossolvel podem estar presentes na gordura corporal 3 h aps a administrao. No entanto, a gordura um reservatrio bastante estvel por ter um fluxo sanguneo relativamente baixo.

Osso. As tetraciclinas (e outros quelantes de ons metlicos divalentes) e os metais pesados podem se acumular nos ossos por adsoro na superfcie dos cristais sseos e finalmente pela incorporao no arcabouo do cristal. Os ossos podem se tornar um reservatrio de liberao lenta de substncias txicas como o chumbo ou o rdio para o sangue; seus efeitos podem assim persistir muito aps o trmino da exposio. A destruio local da medula ssea tambm pode levar reduo do fluxo sanguneo e ao prolongamento do efeito de reservatrio, j que as substncias txicas permanecem isoladas da circulao, o que pode aumentar ainda mais a leso direta ao osso, resultando em um crculo vicioso, no qual quanto maior a exposio substncia txica, mais lenta sua taxa de eliminao.

R e d is tr ib u i o . O trm ino do efeito do frm aco costum a ocor-

rer por m etabolism o e excreo, m as tam bm pode resu ltar da red is-

tribu io do frm aco de seu local de ao para outros tecidos ou

locais. A redistribuio um fato r para o trm ino do efeito do

frm aco principalm ente quando um frm aco a ltam ente liposso lvel

que atua no crebro ou no sistem a c ard iovascu lar a dm in istrado por

injeo in travenosa rpida ou por inalao. Um bom exem plo disso

o uso in travenoso do anestsico tiopen tal, um frm aco altam ente

lipossolvel. C om o o fluxo sanguneo cerebral m uito alto, o f r-

m aco alcana sua concentrao m xim a no crebro 1 m in aps sua

injeo in travenosa. A ps o trm ino da in jeo, a concentrao

plasm tica cai m edida que o tiopental se d ifunde para outros

tecidos, com o o m sculo . A concen trao do frm aco no crebro

segue a do plasm a, porque h pouca ligao do frm aco aos com po-

nentes cerebrais. D esse m odo, o incio da anestesia rpido, mas o

trm ino tam bm . A m bos esto d iretam ente re lacionados com a con-

cen trao da substnc ia no crebro.

S is tem a n e rv o so c e n tra l e lq u id o c e fa lo r ra q u id ia n o . A dis-

tribu io de f rm acos no SN C a partir do sangue peculiar, porque

h barreiras func ionais que restringem a penetrao dos frmacos

nesse local crtico. U m a causa d isso que as clu las endoteliais dos

cap ilares do crebro tm ju n es de ocluso contnuas; portanto, a

penetrao dos frm acos no crebro depende m ais do transporte

transce lu lar que do paracelu lar en tre as clulas. As caractersticas

exclusivas das clu las g lia is pericap ilares tam bm contribuem para

a barreira hem atenceflica. No plexo coride. h um a barreira he-

m ato liqurica sem elhan te , exceto que so as clu las epiteliais que

esto unidas po r ju n es de ocluso , em vez de clu las endoteliais.

C om o resultado, a liposso lub ilidade de substncias no-ionizadas e

no-ligadas do frm aco um de term inante im portante de sua recap-

tao pelo crebro; quanto m ais lipoflicas forem , m aior a probabi-

lidade de a travessar a barre ira hem atenceflica. Tal circunstncia

costum a ser u tilizada na concepo de frm acos para alterar a dis-

tribu io cerebral; po r exem plo , os an ti-h istam n icos no-sedativos

a lcanam concen traes cerebrais m uito m enores do que os outros

agentes dessa classe. Um nm ero crescen te de evidncias tambm

indica que os frm acos podem penetrar no SN C atravs de transpor-

tadores especficos de recap tao norm alm ente envolvidos no trans-

porte de nutrientes e com postos endgenos do sangue p a ra o crebro

e o LCR. R ecentem ente , foi descoberto que outro fator funcional

im portante na b arre ira hem atenceflica tam bm envolve transporta-

dores de m em brana que, no caso, so carreadores de efluxo presen-

tes nas clu las do endot lio cap ilar cerebral. A g licoprotena P o

m ais im portante desses fatores e a tua tanto no perm itindo que o

frm aco no sofra translocao atravs das clu las endoteliais como

exportando q ualquer frm aco que penetre na barre ira por outros

m eios. Esse transporte pode ser a razo de o crebro e outros tecidos

nos quais a g licopro tena P expressa de m odo sem elhante (p. ex.,

tes tcu lo s) co n stitu rem san tu rio s farm aco lg icos nos quais as

concen traes de frm acos so aqum do necessrio para se obter o

efeito desejado, m esm o com n veis sricos adequados. E o que

aparen tem ente ocorre com os in ib idores da protease do HIV (Kim

et a i , 1998) e tam bm com a loperam ida um opiceo potente de ao sistm ica que no exerce q uaisquer e feitos cen trais caracters-

ticos de outros op iceos (ver Cap. 23). Os transportadores de efluxo que secretam ativam en te substncias do LCR para o sangue tambm

esto presentes no plexo coride. Independentem ente de um frm a-

co ser retirado do LCR por transportadores especficos ou sofrer

d ifuso re trgrada para o sangue, os frm acos tam bm saem do

SN C ao longo do volum e do fluxo de LCR atravs das vilosidades

aracnides. Em geral, a funo da barreira hem atenceflica bem

preservada; no en tan to , a in flam ao m enngea e enceflica aum en-

ta a perm eabilidade local. T am bm h a possib ilidade de a barreira

hem atenceflica ser m odulada de m odo propcio a m elhorar o trata-

m ento de infeces ou tum ores cerebrais. A t hoje, no entanto, tal

abordagem a inda no teve sua u tilidade c ln ica com provada.

T ra n s fe r n c ia p la c e n t r ia de f rm a co s . A transferncia po-

tencial de frm acos a travs da p lacen ta im portante, j que os

frm acos podem causar anorm alidades congnitas. A dm inistrados

logo antes do parto , tam bm podem ter efeitos adversos no recm-

nascido. A liposso lub ilidade, a extenso da ligao plasm tica e o

grau de ion izao dos cidos e bases fracos so de term inan tes gerais

im portantes, com o d iscu tido anteriorm ente. O p lasm a do feto

1 FARMAC0CINT1CA 9

ligeiram ente m ais cido que o da m e (pH 7 ,0-7 ,2 versus 7 ,4), de m odo que ocorre seqestro inico das substncias bsicas. C om o no crebro, a g licoprotena P est p resente na p lacenta e funciona com o

um transportador de exportao para lim itar a exposio fetal a

substncias potencialm ente txicas. M as a concepo de que a p la -

centa seja um a barreira intransponvel aos frm acos no exata.

U m a viso m ais apropriada a de que at certo ponto o feto m enos exposto a fundam entalm ente todos os frm acos tom ados pela me.

EXCREO DE FRMACOS

O s frm acos so e lim inados do corpo inalterados pelo processo

de excreo ou convertidos em m etablitos. Os rgos excretores,

com exceo do pulm o, elim inam os com postos polares de m odo

mais eficiente que as substncias altam ente lipossolveis. D esse

modo, os frm acos lipossolveis no so e lim inados rapidam ente

at serem m etabolizados em com postos m ais polares.

O rim o rgo m ais im portante para a excreo de frm acos e

seus m etablitos. As substncias excretadas nas fezes so principal-

m ente frm acos no-absorvidos, ingeridos por v ia oral ou m etab-

litos excretados na bile ou secretados d iretam ente para o trato in tes-

tin a l e, su b se q e n te m e n te , no re a b so rv id o s . A e x c re o de

frm acos no leite m aterno im portante, no pelas quantidades e li-

m inadas, m as porque os frm acos excretados so fontes potenciais de efeitos farm acolgicos indesejados no lactente. A excreo pul-

m onar im portante p rincipalm ente para a e lim inao de gases anes-

tsicos e vapores (ver Caps. 13, 14 e 16); eventualm ente, pequenas quantidades de outros frm acos ou m etablitos so excretados por

essa via.

Excreo renal. A excreo de frm acos e m etablitos na urina envolve trs processos: filtrao glom erular, secreo tubular ativa

e reabsoro tubular passiva. As alteraes gerais da funo renal geralm ente alteram os trs processos de m odo sem elhante. A funo

renal baixa com parada ao tam anho corporal nos recm -nascidos,

mas am adurece rapidam ente nos prim eiros m eses aps o nascim en-

to. D urante a idade adulta h um lento decln io da funo renal,

cerca de 1% por ano, de m odo que nos idosos geralm ente h um

grau im portante de com prom etim ento .

A quantidade de frm aco que en tra na luz do tbulo atravs da

filtrao depende da taxa de filtrao g lom eru lar e da ex tenso de

ligao p lasm tica do frm aco; apenas os frm acos livres so filtra -

dos. No tbulo renal proxim al, a secreo tubular ativa, m ediada por

carreadores, tam bm pode acrescen tar frm acos ao lquido tubular.

Os transportadores com o a g licoprotena P e a p rotena tipo 2 asso -

ciada a m ultirresistncia (M R P2) localizados na m em brana apical

com borda em escova so am plam ente responsveis pela secreo

de nions anfipticos e m etablitos conjugados (com o glicuron-

deos, sulfatos e produtos da glutationa), respectivam ente. S istem as

de transporte sem elhantes, porm m ais seletivos, para frm acos ca-

tinicos orgnicos (FC O ) esto envolvidos na secreo de bases

orgnicas. Os transportadores de m em brana, p rincipalm ente loca li-

zados no tbulo renal distai, tam bm so responsveis por qualquer

reabsoro ativa de frm acos da luz tubular de volta para a c ircu la-o sistm ica. No entanto, a m aior parte dessa reabsoro ocorre por

difuso no-ionizada.

N os tbulos proxim al e distai, as form as no-ionizadas de cidos

e bases fracos sofrem reabsoro passiva. O gradiente de concen tra -

o para a d ifuso re trgrada criado pela reabsoro de gua com

Na+ e outros ons inorgnicos. C om o as clu las tubulares so m enos

perm eveis s form as ionizadas dos e le tr litos fracos, a reabsoro

passiva dessas substncias depende do pH. Q uando a urina tubular

se torna m ais alcalina, os cidos fracos so excretados m ais rap ida-

mente e em m aior proporo, p rincipalm ente p o r serem m ais ioni-

zados e a reabsoro passiva estar dim inuda. Q uando a urina tubu-

lar se torna m ais cida, a excreo de cidos fracos reduzida. A

alcalin izao e a acid ificao da urina tm efeitos contrrios na

excreo de bases fracas. No tratam ento da in toxicao farm acol-

gica, a excreo de a lguns frm acos pode ser apressada por uma

alcalin izao ou acid ificao adequada da urina. Se a alterao do

pH urinrio leva ou no a um a alterao sign ificativa da elim inao

de frm acos depende da am plitude e da persistncia da alterao do

pH , bem com o da con tribu io da reabsoro passiva dependente

do pH para a e lim inao total do frm aco. O efeito m aior para os

cidos e bases fracos com valores de pKa na faixa do pH urinrio (5-8). No entanto , a a lcalin izao da urina pode resu ltar em um

aum ento de 4 a 6 vezes na excreo de um cido relativam ente forte,

com o o salicilato , quando o pH urinrio alterado de 6,4 para 8,0.

A frao de substncia no-ionizada d im inuiria de 1% para 0,04% .

Excreo biliar e fecal. Sistem as de transporte anlogos aos do rim tam bm esto presentes na m em brana canalicu lar do hepatcito

e secretam ativam ente frm acos e m etablitos para a bile. A g lico-

pro tena P transporta um a p letora de frm acos anfipticos, liposso-

lveis, enquanto a M R P2 est envolv ida p rincipalm ente na secreo

de m etablitos conjugados dos frm acos (conjugados de glutationa,

glicuron deos e a lguns su lfatos). A M RP2 tam bm est envolvida

na excreo de com postos endgenos, com a sndrom e de D ubin-

Johnson sendo causada pela ausncia gentica desse transportador.

A secreo b iliar a tiva de ctions o rgnicos tam bm envolve trans-

portadores. Por fim , os frm acos e m etablitos presentes na bile so

liberados no trato intestinal durante o processo digestivo. Com o

transportadores secretores com o a g licopro tena P tam bm so ex-

pressos na m em brana apical dos entercitos, pode ocorrer secreo

d ireta de frm acos e m etablitos da c ircu lao sistm ica para a luz

intestinal. Subseqentem ente, os frm acos e os m etablitos podem

ser reabsorv idos de vo lta para o corpo a partir do intestino que, no

caso dos m etablitos conjugados com o os glicurondeos, pode re-

querer sua h idr lise enzim tica pela flora do intestino. Essa recicla -

gem en teroeptica, se extensa, pode pro longar significativam ente a

p resena de um frm aco e seus efeitos no corpo antes de sua e lim i-

nao por outras vias.

O utras vias de excreo. A excreo de frmacos atravs de suor, saliva e lgrimas quantitativamente sem importncia. A eliminao atravs dessas vias depende principalmente da difuso das formas no-ionizadas, liposso-lveis dos frmacos atravs das clulas epiteliais das glndulas e depende do pH. Os frmacos excretados na saliva penetram na boca, onde costumam ser deglutidos. A concentrao de alguns frmacos na saliva equivale do plasma. A saliva pode ento ser um lquido biolgico til para determinar a concentrao de frmacos quando difcil ou inconveniente obter amostras de sangue. Os mesmos princpios se aplicam excreo de frmacos no leite materno. Como o leite mais cido que o plasma, os compostos bsicos podem estar ligeiramente concentrados nesse lquido e a concentrao de compostos cidos no leite menor do que no plasma. Os no-eletrlitos, como o etanol e a uria, penetram rapidamente no leite materno, atingindo a mesma concentrao que no plasma, independentemente do pH do leite. Embora a excreo para os cabelos e a pele tambm seja quantitativamente sem importncia, mtodos sensveis de deteco de frmacos nesses tecidos tm importncia jurdica.

M E TA B O LISM O DOS FRM ACOS

As caractersticas lipoflicas dos frm acos que prom ovem sua

passagem atravs das m em branas b io lgicas e acesso subseqente a

seu local de ao d ificultam sua excreo do corpo. A excreo

renal de frm acos inalterados desem penha um papel apenas m odes-

to na e lim inao geral da m aioria dos agentes teraputicos, j que

os com postos lipoflicos filtrados a travs do g lom rulo so am pla-

m ente reabsorvidos de volta para a circu lao sistm ica durante a

passagem atravs dos tbulos renais. O m etabolism o de frm acos e

outros xenobiticos em m etablitos m ais h idroflicos portanto

fundam ental para a e lim inao desses com postos do corpo e o tr-

10 Seo 1 PRINCPIOS GERAIS

m ino de sua a tiv idade b io lgica. Em geral, as reaes de b io trans-

form ao geram m etablitos m ais polares, inativos, que so rap ida-

m ente excretados do corpo. N o en tan to , em alguns casos, so ge ra -

dos m etablitos com ativ idade b io lg ica potente ou p ropriedades

txicas. M uitas das reaes de b io transfo rm ao m etablica levan-

do a m etablitos inativos de f rm acos tam bm geram m etab litos

b io log icam ente a tivos de com postos endgenos. A discusso a se -

gu ir se concen tra na b io transfo rm ao dos frm acos, m as g e ra l-

m ente aplicvel ao m etabolism o de todos os xenobi ticos, assim

com o ao de d iversos com postos endgenos, inclu indo ester ides,

v itam inas e cidos graxos.

M e tab o lism o de fase I e II . As reaes de b io transfo rm ao dos

frm acos so c lassificadas em reaes funcionais de fase I ou rea-

es b iossin tticas (conjugao) de fase II. A s reaes de fase I

introduzem ou expem um grupo funcional no frm aco paren tal. As

reaes de fase I geralm ente levam perda da a tiv idade farm aco l -

gica, em bora haja exem plos de m anuteno ou aum ento da a tiv id a -

de. Em raros casos, o m etabolism o est associado a lterao da

a tiv idade farm acolgica. O s p r-frm acos so com postos farm aco-

logicam ente inativos, p ro jetados para m axim izar a quan tidade da

espcie a tiva que a lcana o local de ao. Os pr -frm acos inativos

so rap idam ente convertidos em m etablitos b io log icam en te ativos,

freqentem ente pela h idrlise de um a ligao ster ou am ida. Q u an -

do no so rapidam ente excretados na urina, os p rodutos das reaes

de b io transform ao de fase I podem reag ir com com postos end-

genos form ando um conjugado a ltam ente h idrosso lvel.

As reaes de conjugao de fase II levam fo rm ao de um a

ligao covalen te entre um grupo funcional no frm aco parental ou

m etablito de fase I com cido g licurn ico , su lfato , g lu ta tiona, am i-

nocidos ou acetatos endgenos. T ais con jugados a ltam ente po lares

em geral so inativos e excre tados rap idam ente na urina ou nas

fezes. Um exem plo de um conjugado a tivo o m etablito 6-glicu-

rond io da m orfina, um analgsico m ais potente que o frm aco do

qual se origina.

Local d e biotransformao. A converso m etablica dos frm a-cos geralm ente de natureza enzim tica. O s sistem as enzim ticos

envolvidos na b io transform ao dos frm acos esto localizados no

fgado, em bora qualquer tecido exam inado tenha algum a atividade

m etablica. O utros rgos com capacidade m etablica im portante

so o trato d igestivo, os rins e os pulm es. A ps a adm inistrao

no-parenteral de um frm aco, um a parte significativa da dose pode

ser m etabolicam ente inativada no epitlio intestinal ou no fgado

antes de alcanar a c irculao sistm ica. Esse m etabolism o de p ri-

m eira passagem lim ita de m odo im portante a d isponib ilidade oral de

frm acos altam ente m etabolizados. N o in terio r de de term inada clu -

la, a m aior parte da ativ idade do m etabolism o dos frm acos se en -

contra no re tculo endoplasm tico e no citosol, em bora tam bm pos-

sam o c o rre r b io tran sfo rm a es nas m ito c n d rias , no in v lu cro

nuclear e na m em brana plasm tica. Com a hom ogeneizao e a cen -

trifugao d iferencial dos tecidos, o retculo endoplasm tico se que-

bra e os fragm entos da m em brana form am m icrovesculas, denom i-

nadas m icrossom os. As enzim as que m etabolizam as substncias no

retculo endoplasm tico costum am ser, portanto, classificadas com o

enzim as m icrossm icas. Os sistem as enzim ticos envolv idos nas

reaes de fase I se localizam prim ariam ente no retculo endoplas-

m tico, enquanto os sistem as enzim ticos de conjugao de fase II

esto p rincipalm ente no citosol. M uitas vezes, os frm acos biotrans-

form ados por reaes de fase I no retculo endoplasm tico so con-

jug ad o s nesse m esm o local ou no citosol da m esm a clula.

Sistema do citocromo P450 nionoxigenase. As enzimas do citocromo P450 so uma superfamlia de protenas heme-tiolato amplamente distribu-das atravs de todos os reinos vivos. As enzimas esto envolvidas no meta-bolismo de uma variedade de compostos quimicamente diferentes, endge-nos e exgenos, incluindo frmacos, substncias ambientais e outros

xenobiticos. Geralmente funcionam como um terminal oxidase em uma cadeia de transferncia de eltrons com mltiplos componentes que introduz um nico tomo de oxignio molecular ao substrato, com o outro tomo sendo incorporado na gua. Nos microssomos, os eltrons so fornecidos dc NADPH via a redutase do citocromo P450, que est estreitamente associada ao citocromo P450 na membrana lipdica do retculo endoplasmtico liso. O citocromo P450 catalisa muitas reaes, inclusive a hidroxilao aromtica e de cadeia lateral; dealquilao N, O e 5; /V-oxidao; /V-hidroxilao; sulfoxidao; desaminao; desalogenao e dessulfurao. Os detalhes e exemplos do metabolismo mediado pelo citocromo P450 so mostrados no Quadro 1.2. Vrias reaes de reduo tambm so catalisadas por essas enzimas, geralmente em condies de baixa tenso de oxignio.

Das aproximadamente 1.000 enzimas conhecidas atualmente do citocro- mo P450, cerca de 50 tm atividade funcional nos seres humanos, sendo categorizadas em 17 famlias e muitas subfamlias segundo as semelhanas entre as seqncias de aminocidos das protenas previstas; a sigla CYP utilizada para sua identificao. As seqncias iguais em mais de 40% pertencem mesma famlia, identificada por um algarismo arbico; no interior de uma famlia, as seqncias iguais em mais de 55% esto na mesma subfamflia, identificada por uma letra; e as diferentes isoformas isoladas na subfamlia so identificadas por um algarismo arbico. Cerca de 8 a 10 isoformas nas famlias CYP1, CYP2 e CYP3 esto primariamente envolvidas na maior parte das reaes metablicas de todos os frmacos nos seres humanos; os membros das outras famlias so importantes para a biossntese e a degradao de esterides, cidos graxos, vitaminas e outros compostos endgenos. Cada isoforma isolada de CYP parece ter especifici-dade caracterstica para um substrato com base nas manifestaes estruturais do substrato; no entanto, muitas vezes h uma superposio considervel. Como resultado, duas ou mais isoformas CYP e outras enzimas que metabo-lizam frmacos freqentemente esto envolvidas no metabolismo geral de um frmaco, levando formao de muitos metablitos primrios e secun-drios. As diversas isoformas tambm possuem perfis caractersticos de inibio e induo, como descrito adiante. Em acrscimo, o metabolismo catalisado pela CYP muitas vezes regional e estereosseletivo; a ltima caracterstica pode ser importante se o frmaco administrado for um racema- to e os enantimeros tiverem atividade farmacolgica diferente.

As contribuies relativas das vrias isoformas CYP no metabolismo dos frmacos esto ilustradas na Fig. 1.3. A CYP3A4 e a CYP3A5, que so isoformas muito semelhantes, juntas esto envolvidas no metabolismo de cerca de 50% dos frmacos; alm disso, a CYP3A expressa no epitlio intestinal e no rim. Atualmente se reconhece que o metabolismo pela CYP3A durante a absoro pelos entercitos intestinais um fator importante, junto com o metabolismo heptico de primeira passagem, na pouca biodisponibi- iidade oral de muitos frmacos. Isoformas da famlia CYP2C e da subfamlia CYP2D6 tambm esto envolvidas em grande escala no metabolismo dos frmacos. Embora isoformas como a CYP 1A 1/2, CYP2A6, CYP2BI e CYP2E1 no estejam grandemente envolvidas no metabolismo de medica-mentos, elas, no entanto, catalisam a ativao de muitos agentes ambientais pr-cancergenos at sua forma cancergena final. Conseqentemente, so consideradas importantes na sensibilidade a vrias neoplasias, como o cncer de pulmo associado ao tabagismo.

Outras enzimas oxidativas como as desidrogenases e as monoxigenases contendo flavina tambm so capazes de catalisar o metabolismo de deter-minados frmacos, mas em geral tm pouca importncia no conjunto.

Enzim as hidrolticas. As reaes das principais enzimas hidrolticas esto ilustradas no Quadro 1.2. Foram identificadas muitas esterases e ami- dases inespecficas no retculo endoplasmtico do fgado, do intestino e de outros tecidos humanos. Os grupos lcool e amina expostos aps a hidrlise dos steres e amidas so substratos adequados para as reaes de conjugao. A epxido-hidrolase microssmica encontrada no retculo endoplasmtico de fundamentalmente todos os tecidos, estando muito perto das enzimas do citocromo P450. A epxido-hidrolase geralmente considerada uma enzima de detoxificao, hidrolisando xidos arene (xidos derivados de compostos aromticos, ou seja, com estruturas semelhantes a do anel benznico) alta-mente reativos gerados atravs das reaes de oxidao do citocromo P450 em metablitos transdiidrodio! inativos hidrossolveis. As enzimas protease e peptidase so amplamente distribudas em muitos tecidos, e esto envolvi-das na biotransformao de frmacos polipeptdios. A passagem desses frmacos atravs das membranas biolgicas exige a inibio dessas enzimas ou o desenvolvimento de anlogos estveis.

I FA RM A COCINTICA 11

Q u ad ro 1.2 Principais reaes envolvidas no metabolism o dos frm acos

REAO EXEMPLOS

1. REAES OXIDATIVAS

/V-desalqu ilao

O-desalquilao

Hidroxilao aliftica

Hiroxilao aromtica

/v-oxidao

S-oxidao

RNHCH3

ROCH3

RCH2 CH3

R

RNH5

NHR2

R 1

r n h 2 + c h 2o

ROH + CH20

OHI

RCHCH3

RNHOH

Ri

\

NOH

S = 0

Imipramina, diazepam, codena, eritromicina, morfina, tamoxifeno, teofilina, cafena

Codena, indometacina, dextrometorfano

Tolbutamida, ibuprofeno, pentobarbital, meprobamato, ciclosporina, midazolam

Fenitona, fenobarbital, propanolol, fenilbutazona, etinilestradiol, anfetamina, varfarina

Clorfeniramina, dapsona, meperidina

Quinidina, paracetamol

Cimetidina, clorpromazina, tioridazina, omeprazol

Desam inao OH OI II

RCHCH3 > R CCH3 > R CCH3 + NH2

NH, NHp

II. REAES DE HIDRLISE

R 1 COR2 ^ R 1COOH + R2OH

OII

r 1 c n r 2 - ^ - r 1c o o h + r 2 n h 2

III. REAES DE CONJUGAO

Glicuronidao COOHO R

Sulfatao

OH I ~\OH UDP

UDP-cido glicurnico

ROH+

A ce tila o

3'-fosfadcnosina- 5-fosfossulfato (PAPS)

OIIc

OII

R O S OHIIO+

3-fosfadenosina-5'-fosfato

OIIcX + RNH2 - > + CoA-SH

CoAS CH3 RNH Ona

acetil-coenzima A

Diazepam, anfetamina

Procana, cido acetilsaliclico, clofibrato, meperidina, enalapril, cocana

Lidocana. procainamida. indometacina

Paracetamol, morfina, oxazepam, lorazepam

Paracetamol, esterides, metildopa

Sulfonamidas, isoniazida, dapsona, clonazepam

Reaes de conjugao. Tanto a forma ativada de um composto end-geno como uma enzima transferase apropriada so necessrias para a forma-o de um metablito conjugado. No caso da glicuronidao a mais importante reao de conjugao (Fig. 1.3) as difosfato de uridina glicu- ronosiltransferases (UGT) catalisam a transferncia de cido glicurnico para alcois aromticos e alifticos, cidos carboxlicos, aminas e grupos sulfidrila livres de compostos tanto exgenos como endgenos para formar glicurondeos , N e 5, respectivamente. A glicuronidao tambm impor-

tante na eliminao de esterides endgenos, bilirrubina, cidos biliares e vitaminas lipossolveis. A maior solubilidade na gua de um glicurondeo conjugado promove sua eliminao na urina ou na bile. Diferente da maior parte das reaes de fase II, que ocorrem no citosol, as UGT so enzimas microssmicas, localizao que facilita o acesso direto de metablitos de fase I formados no mesmo local. Alm de no fgado, as UGT tambm so encontradas no epitlio intestinal, nos rins e na pele. Foram identificadas cerca de 15 UGT humanas e, com base na semelhana entre os aminocidos

12 Seo I PRINCPIOS GERAIS

Fase I Fase II

CYP1B1 -

CYP2A6*

CYP2B6

CYP1A1/2

Outras

CYP2C19

Esterases

CYP2D6

CYP2E1

do epxidoCYP3A4/5 DPYD*

TPMT*Outras

UGT*

Fig. 1.3 Proporo de frmacos metabolizados pelas principais enzimas das fases I e II. O tamanho relativo de cada fatia do grfico indica o percentual estimado do metabolismo de fase I {figura

esquerda) ou de fase II {figura direita) para o qual cada enzima contribui para o metabolismo de frmacos com base na literatura. As enzimas que possuem variaes funcionais allicas esto indicadas por um asterisco. Em muitos casos, h mais de uma enzima envolvida no metabolismo de determinado frmaco: CYP, citocromo P450; DPYD, diidropirimidina desidrogenase; GST, glutationa S-transferases; NAT, JV-acetiltransferases; ST, sulfotransferases; TPMT, tiopurina metiltransferase; UGT, UDP-glicuronosiltransferases.

(> 50% de identidade), foram classificadas duas famlias principais. Os membros da famlia UGT1A humana so todos codificados por um comple-xo de genes e as isoformas isoladas so produzidas pela juno alternativa de12 promotores/xon 1 com xons 2-5 comuns para a produo de vrias protenas diferentes. Ao contrrio, a UGT2 contm apenas trs subfamlias: 2A, 2B e 2C. Embora parea que cada UGT tenha especificidades caracters-ticas para determinado substrato, h considervel superposio, de modo que vrias isoformas podem ser responsveis pela formao de um determinado metablito glicurondeo. A sulfatao citoslica tambm uma reao de conjugao importante que envolve uma transferncia cataltica pelas sulfo-transferases (ST) de enxofre inorgnico a partir de 3'-fosfadenosina-5'-fos- fossulfato para o grupo hidroxila dos fenis e alcois alifticos. Portanto, os frmacos e os metablitos primrios com um grupo hidroxila freqentemen-te formam metablitos glicurondio e sulfato. Duas /V-acetiltransferases (NAT1 e NAT2) esto envolvidas na acetilao de aminas, hidrazinas e sulfonamidas. Ao contrrio da maioria dos conjugados de frmacos, os metablitos acetilados muitas vezes so menos hidrossolveis que o frmaco parental, o que pode causar cristalria, a menos que uma alta laxa de fluxo urinrio seja mantida.

Fatores que alteram o metabolismo dos frmacos. A m arca do m etabo lism o dos f rm acos um a grande variab ilidade in terind i-

vidual que freqen tem en te leva a acen tuadas d iferenas na ex tenso

do m etabo lism o e, co n seqen tem en te , na taxa da e lim inao do

frm aco e ou tras caracte rs ticas de seu perfil de tem po de co n cen -

trao p lasm tica. Tal v ariab ilidade a p rincipal razo pela qual os

pacien tes d iferem em suas respostas a um a dose pad ro n izad a e deve

ser considerada ao se estab e lecer a p o so log ia ideal para um d e te r-

m inado paciente. U m a assoc iao de fa to res genticos, am bien ta is

e m rb idos a lte ra o m etabo lism o dos frm acos, com a co n tribu io

re la tiva de cada um d ependendo do f rm aco em questo .

Variao gentica. Os avanos na b io log ia m olecu lar m ostra -ram que a d iversidade gentica a regra , e no a exceo , para todas

as p ro tenas, inclu indo as enzim as que cata lisam as reaes m etab-

licas aos frm acos. Em um nm ero crescen te dessas enzim as, foram

iden tificadas variaes a l licas com a tiv idades ca ta lticas d iferen tes

da fo rm a selvagem . As d iferenas envo lvem d iversos m ecan ism os

m olecu lares que acarretam perda co m ple ta da a tiv idade , reduo da

capacidade cata ltica ou, no caso de du p licao do gene, aum ento

da a tiv idade. A lm do m ais, g eralm en te esses traos so herdados

de m odo recessivo au tossm ico m endeliano e, se forem su fic ien te -

m ente p revalen tes, resultam em sub p o p u la es com d iferen tes ca -

pacidades de m etabolizao de frm acos, i. e., polim orfism o gen-tico. A lm disso , a freqncia de de te rm in ad as variaes a l licas

m uitas vezes varia segundo a ascendncia racial do indivduo.

possvel o b ter o fen tipo ou g en tipo de um a pessoa para determ i-

nada variao g en tica e provvel que essa c lassificao se torne

cada vez m ais til para a in d iv idua lizao do tratam ento farm acol-

g ico , e sp ecia lm en te no caso de f rm acos com baixo ndice terapu-

tico. E v idncias c rescen tes tam bm sugerem que a sensibilidade

ind iv idual para doenas assoc iadas a agen tes qu m icos ambientais,

com o o cncer, pode re fle tir a variao gentica das enzim as que

m etabo lizam os frm acos.

Vrios polimorfismos genticos esto presentes em muitas enzimas do sistema do citocromo P450, levando a uma capacidade de metabolizao de frmacos alterada. O mais bem caracterizado dentre estes est associado CYP2D6. Foram identificados cerca de 70 polimorfismos isolados de nu- cleoldeos (SNP) e outras variaes genticas de importncia funcional no gene da CYP2D6, muitos dos quais resultam em uma enzima inativa, en-quanto outros reduzem a atividade cataltica; tambm ocorre duplicao dos genes. Como resultado, existem quatro subpopulaes fenotpicas de meta- bolizadores: baixa (PM), intermediria (IM), extensa (EM) e ultra-rpida (UM). Algumas das variaes so relativamente raras, enquanto outras so mais comuns e, o que importante, sua freqncia varia segundo a herana racial. Por exemplo, 5%-10% dos caucasianos de ascendncia europia so PM, enquanto a freqncia deste fentipo homozigtico em indivduos ori-ginrios do Sudeste Asitico de apenas cerca de 1 %-2%. Mais de 65 dos frmacos comumente utilizados so metabolizados pela CYP2D6, incluindo antidepressivos tricclicos, neurolpticos, inibidores seletivos da recaptao da serotonina, alguns antiarrtmicos, antagonistas P-adrenrgicos e certos opiceos. A importncia clnica do polimorfismo da CYP2D6 principal-mente a maior probabilidade de reaes adversas entre os PM quando a via metablica alterada for um componente principal na eliminao geral do frmaco. Nos UM, as posologias habituais tambm podem ser ineficazes, ou no caso de formao de metablitos ativos, por exemplo, a formao de morfina catalisada pela CYP2D6 a partir da codena, pode ocorrer uma resposta exacerbada. Os inibidores do CYP2D6, como a quinidina e os inibidores seletivos da recaptao da serotonina, podem converter um EM genotpico em um PM fenotpico, fenmeno denominado fenocpia, que constitui um importante aspecto das interaes medicamentosas com essa isoforma da CYP em particular.

A CYP2C9 catalisa o metabolismo de alguns dos 16 frmacos comu-mente utilizados, como varfarina e fenitona, ambos com ndices teraputi-cos baixos. Duas das variaes allicas mais comuns da CYP2C9 reduziram acentuadamente a atividade cataltica (5%-12%) comparadas com a enzima do tipo selvagem. Conseqentemente, os pacientes hetero ou homozigticos para os alelos mutantes precisam de uma dose de anticoagulante mais baixa de varfarina, especialmente os do ltimo grupo, que os indivduos homozi-

1 FARMAC0CINT1CA 13

gticos, do tipo selvagem. Iniciar o tratamento com varfarina tambm mais difcil e h aumento do risco de sangramentos. De modo semelhante, altas concentraes plasmticas de fenitona e efeitos adversos associados ocor-rem nos pacientes com variaes nos alelos da CYP2C9. Tambm ocorre polimorfismo gentico com a CYP2C19, no qual foram identificadas 8 variaes allicas que resultam em uma protena cataliticamente inativa. Cerca de 3% dos caucasianos tm fentipo PM, enquanto a freqncia muito mais alta entre aqueles do Sudeste Asitico, 13%-23%. Os inibidores da bomba de prtons como o omeprazol e o lansoprazol esto entre os 18 frmacos metabolizados de modo importante pela CYP2C19, em uma exten-so determinada pela gentica. A eficcia da dose recomendada de 20 mg de omeprazol associado a amoxicilina para a erradicao do Helicobacterpylori acentuadamente reduzida nos pacientes homozigticos para o gentipo do tipo selvagem, comparados com a taxa de 100% de cura entre os PM homo-zigticos, refletindo as diferenas do efeito do frmaco na secreo de cido gstrico. Embora a atividade da CYP3A mostre uma variabilidade interindi- vidual acentuada ( > 1 0 vezes), no foram observados polimorfismos funcio-nais importantes na regio que codifica o gene; portanto provvel que fatores reguladores desconhecidos determinem primariamente essa variabi-lidade. A variabilidade gentica tambm est presente na diidropirimidina desidrogenase (DPYD), a enzima-chave do metabolismo do 5-fluorouracil. Conseqentemente, h um risco acentuado de desenvolvimento de toxicida-de grave induzida por frmacos em l%-3% dos pacientes com cncer trata-dos com esse antimetablito, que reduziu substancialmente a atividade da DPYD, em comparao com a populao geral.

Um polimorfismo em uma enzima de metabolismo farmacolgico de conjugao, especialmente na NAT2, foi um dos primeiros observados como tendo base gentica h cerca de 50 anos. Esta isoforma est envolvida no metabolismo de cerca de 16 frmacos comuns, incluindo isoniazida, procai- namida, dapsona, hidralazina e cafena. Foram identificadas cerca de 15 variaes allicas, algumas das quais sem efeitos funcionais, mas outras associadas a reduo ou ausncia de atividade cataltica. H uma heteroge-neidade considervel na freqncia destes alelos na populao mundial, de modo que a freqncia do fentipo de acetilao lenta de aproximadamente 50% nos norte-americanos brancos e negros, 60%-70% nos europeus do norte, mas apenas 5%-10% entre os oriundos do Sudeste Asitico. Especula- se que o fentipo de acetilao possa estar associado a doenas induzidas por fatores ambientais, como no cncer de bexiga e colorretal; no entanto, ainda no h evidncias incontestveis disponveis. De modo semelhante, a varia-bilidade gentica da atividade cataltica das glutationa 5-transferases pode estar relacionada com uma sensibilidade individual a essas doenas. A tio- purina metiltransferase (TPMT) tem uma importncia fundamental no meta-bolismo da 6 -mercaptopurina, o metablito ativo da azatioprina. Como re-sultado, os homozigticos para os alelos que codificam TPMT inativa (0,3%-1 % da populao), apresentam de modo previsvel pancitopenia grave se receberem doses padronizadas de azatioprina; tais pacientes podem tipi-camente ser tratados com 10%-15% da dose habitual.

D eterm inantes am bientais. A a tiv idade da m aioria das enzim as que m etabolizam os frm acos pode ser m odulada pela exposio a

certos com postos exgenos. Em alguns casos, pode tratar-se de um

frm aco que, se adm inistrado concom itan tem ente com um segundo

agente, leva interao entre os frm acos. A lm disso, os m icronu-

trientes da dieta e outros fatores am bien tais podem fazer m odulao

positiva ou negativa das enzim as, denom inadas induo e inibio,

respectivam ente. A credita-se que tal m odulao tenha um a con tri-

buio fundam ental para a variao interindividual no m etabolism o

de m uitos frm acos.

Inibio do metabolismo dos frmacos. Uma conseqncia da inibio das enzimas que metabolizam os frmacos o aumento da concentrao plasmtica do frmaco parental e a reduo dos metablitos, efeitos farma-colgicos exagerados c prolongados, alm de aumento da probabilidade de toxicidade farmacolgica, alteraes que ocorrem rapidamente e fundamen-talmente sem aviso, sendo mais crticas para os frmacos extensamente metabolizados e com baixo ndice teraputico. O conhecimento das isofor- mas do citocromo P450 que catalisam as principais vias do metabolismo dos frmacos fornece uma base para a previso e a compreenso da inibio, especialmente no que diz respeito s interaes medicamentosas. Isso ocorre

porque muitos inibidores so mais seletivos para algumas isoformas que para outras. Freqentemente a inibio ocorre pela competio entre dois ou mais substratos pelo mesmo local ativo na enzima, cuja extenso depende das concentraes relativas dos substratos e de suas afinidades pela enzima. No entanto, em certos casos, a enzima pode sofrer inativao irreversvel; por exemplo, o substrato ou um metablito forma um complexo adstrito com o ferro-heme do citocromo P450 (cimetidina, cetoconazol) ou o grupo heme pode ser destrudo (noretindrona, etinilestradiol). Um mecanismo comum de inibio de algumas enzimas de fase II a depleo dos co-fatores necess-rios.

A inibio do mecanismo catalisado pela CYP3A comum e importante. Devido ao alto nvel de expresso da CYP3A no epitlio intestinal e ao fato de a ingesto oral ser a via mais comum de penetrao de frmacos e agentes ambientais no corpo, a inibio da atividade da isoforma nesse local muitas vezes particularmente acarreta conseqncias, mesmo se sua atividade no fgado estiver inalterada. Isso ocorre devido ao grande aumento potencial da biodisponibilidade associado reduo do metabolismo de primeira passa-gem para frmacos que de modo geral exibem esse efeito em uma extenso importante. Os antifngicos como o cetoconazol e o itraconazol, os inibido-res da protease do HIV (especialmente o ritonavir), os macroldeos como a eritromicina e a claritromicina, mas no a azitromicina, todos so potentes inibidores da CYP3A. Determinados bloqueadores do canal de clcio como o diltiazm, a nicardipina e o verapamil, tambm inibem a CYP3A, assim como um componente do suco de toranja. Muitos inibidores da CYP3A tambm reduzem a funo da glicoprotena P, de modo que as interaes medicamentosas podem envolver um mecanismo duplo. At a distribuio de frmacos que no so significativamente metabolizados, porm so elimi-nados por transporte mediado pela glicoprotena P, tambm pode ser alterada por um inibidor da CYP3A. Por exemplo, o comprometimento da excreo de digoxina pela quinidina e por um grande nmero de outros frmacos sem relao causado pela inibio da glicoprotena P. Para a CYP2D6, a quinidina e os inibidores seletivos da recapiao da serotonina so inibidores potentes que podem produzir fenocpia. Em contrapartida, outros frmacos so inibidores mais gerais do metabolismo catalisado pelo citocromo P450. Por exemplo, a amiodarona, a cimetidina (mas no a ranitidina), a paroxetina e a fluoxetina reduzem a atividade metablica de vrias isoformas da CYP. As enzimas metablicas da fase I, exceto as do citocromo P450, tambm podem ser inibidas pela administrao de frmacos, como exemplificado pelo efeito potente do cido valprico na epxido-hidrolase microssmica, e pela inibio da xantina-oxidase pelo alopurinol, que pode resultar em toxi-cidade potencialmente fatal para pacientes recebendo 6 -mercaptopurina con- comitantemente.

Induo do metabolismo dos frmacos. A modulao positiva da ativi-dade de metabolizao de frmacos geralmente ocorre pelo aumento da transcrio gentica aps exposio prolongada a um agente indutor, embora a estabilizao pela CYP2E1 da protena contra a degradao seja o principal mecanismo. Como resultado, as conseqncias da induo levam um tempo considervel para aparecer totalmente, c f inibio do metabolismo. Alm do mais, as conseqncias da induo so aumento da taxa de metabolismo, aumento do metabolismo oral de primeira passagem e reduo da biodispo-nibilidade, bem como diminuio correspondente da concentrao plasmti-ca do frmaco, todos fatores que reduzem a exposio do frmaco. Em contraste, no caso dos frmacos metabolizados em metablitos ativos ou reativos, a induo pode estar associada ao aumento dos efeitos ou da toxicidade do frmaco, respectivamente. Em alguns casos, um frmaco pode induzir tanto o metabolismo de outros compostos como seu prprio metabo-lismo; essa auto-induo ocorre com o anticonvulsivante carbamazepina. Em muitos casos envolvendo induo, a dose do frmaco alterado tem de ser aumentada para manter o efeito teraputico. particularmente o caso quando a induo extensa aps a administrao de um indutor altamente eficaz; na realidade, as mulheres so orientadas a utilizar uma alternativa aos contra-ceptivos orais para a contracepo durante o tratamento com rifampicina porque sua eficcia no pode ser garantida. O risco teraputico associado induo metablica mais critico quando a administrao do agente indutor interrompida enquanto se mantm a mesma dose do frmaco que estava sendo administrado. Nesse caso, medida que o efeito indutor desaparece, as concentraes plasmticas do segundo frmaco iro aumentar, a menos que haja reduo da dose, com um aumento no potencial de efeitos adversos.

Os indutores geralmente so seletivos para certas subfamlias e isofor-mas do CYP. mas ao mesmo tempo vrias outras enzimas podem sofrer simultaneamente modulao positiva por um mecanismo molecular comum.

14 Seo I PRINCPIOS GERAIS

Por exemplo, os hidrocarbonetos policclicos aromticos derivados de po-luentes ambientais, fumaa de cigarro e carnes defumadas produzem uma induo acentuada da famlia de enzimas CYP1A tanto no fgado como em outros locais do corpo, envolvendo a ativao do receptor aril-hidrocarbone- to (AhR) no citosol, que interage com outra protena reguladora, a AhR translocadora nuclear (Arnt); o complexo funciona como um fator de trans-crio para fazer a modulao positiva da expresso da CYP1 A. Alm disso, a expresso de enzimas de fase II como UGT, GST e NAD(P)H: quinona oxidorredutase aumenta simultaneamente. Um tipo semelhante de mecanis-mo receptor envolvendo o receptor X do pregnano (PXR) est envolvido na induo da CYP3A por uma ampla gama de agentes qumicos diferentes, incluindo frmacos como rifampicina e rifabutina, barbitricos e outros anticonvulsivantes, alguns glicocorticides e at mesmo medicamentos al-ternativos como a erva-de-So Joo. Os ltimos frmacos tambm podem alterar outras isoformas da CYP; por exemplo, a rifampicina e a carbamaze- pina induzem a CYP1A2, a CYP2C9 e a CYP2C19. O uso crnico de lcool tambm leva induo enzimtica, especialmente da CYP2E1; entre os alcolatras, o risco de efeitos adversos hepatotxicos do paracetamol mais alto devido formao do metablito reativo iV-acetil-/?-benzoquinoneimina mediada pela CYP2E1.

Fatores mrbidos. Como o fgado o principal local de enzimas meta- bolizadoras de frmacos, a disfuno desse rgo nos pacientes com hepati-te, doena heptica por lcool, cirrose biliar, esteatose heptica e hepatocar- cinomas pode levar potencialmente ao comprometimento do metabolismo dos frmacos. Em geral, a gravidade da leso heptica determina a extenso da reduo do metabolismo; infelizmente, os exames de funo heptica de rotina tm pouco valor para essa avaliao. Alm do mais, mesmo nos casos de cirrose grave, a extenso do comprometimento de apenas aproximada-mente 30%-50% da atividade dos pacientes sem doena heptica. No entan-to, a biodisponibilidade oral dos frmacos que sofrem intenso metabolismo heptico de primeira passagem pode estar duas a quatro vezes aumentada na doena heptica, o que, junto com a presena prolongada dos frmacos 1 1 0 corpo, aumenta o risco de exacerbao das respostas farmacolgicas e dos efeitos adversos. Parece que as isoformas do citocromo P450 so mais alteradas pela doena heptica que as enzimas que catalisam as reaes de fase II como as glicuronosiltransferases.

A insufici