Apostila_Farmacologia

Praf. Dr. Itamar S. de Oliveira-Júnior

APOSTlLADE

FARMACOLOGIA BÁSICA

PROF. DR. ITAMAR S. DE OLIVEIRA-JÚNIOR

CURSO DE ENFERMAGEM - NOTURNO

2009

ProL Dr. Itamar S. de Oliveira-Júnior

IMPORTANTE

Esta apostila visa auxiliar o aluno para os aspectos da farmacologia básica, de

forma alguma substitui os livros indicados como bibliografia (abaixo), uma vez que se

encontra resumida, além disto nenhuma conduta aqui descrita deve ser empregada sem

o prévio conhecimento de um médico.

Também solicito que qualquer sugestão ou crítica ou prováveis faltas sejam

encaminhadas ao Autor, no casso de faltas enviar a página e linha em que se encontram

e sugerir referência para o aprimoramento desta Apostila.

Clayton BD, Stock YN. Farmacologia na prática de enfermagem. 13.ed, Elsevier, 2006,Rio de Janeiro

Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 6.ed, Elsevier, 2007, Rio de Janeiro

Atenciosamente,

Prof. Dr. Itamar S. de Oliveira-Júnior

Email: [email protected]

Profe Dr. Itamar s. de Oliveira-Júnior

Sumário

Tópico

1. Farmacologia

2. Vias de Administração

3. Farmacodinâmica

4. Benzodiazepínicos e Barbitúricos

5. Analgésicos Opióides de Anestésicos

6. Antiintlamatórios não esteróides

7. Drogas utilizadas na Esquizofrenia

8. Drogas Adrenérgicas e Antiadrenérgicas

9. Drogas Colinérgicas

10. Bloqueadores da Junção Neuromuscular

11. Antiarritmicos

12. Antihipertensivos

13. Fármacos que agem na hemostasia

14. Fármacos que agem no Sistema Respiratório

15. Referências Bibliográficas

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1. Farmacologia: Conceitos Gerais

Estudo dos fármacos: fonte, solubilidade, absorção, destino no organismo, mecanismo de

ação, efeito, reação adversa (RAM).

Fármaco (pharmacon = remédio): estrutura química conhecida; propriedade de modificar

uma função fisiológica já existente. Não cria função.

Medicamento (medicamentum = remédio) fármaco com propriedades benéficas,

comprovadas cientificamente.

Todo medicamento é um fármaco, mas nem todo fármaco é um medicamento.

Droga (drug = remédio, medicamento, droga): substância que modifica a função

fisiológica com ou sem intenção benéfica.

Remédio (re = novamente; medior = curar): substância animal, yegetal, mineral ou sintética;

procedimento (ginástica, massagem, acupuntura, banhos); fé ou crença; influência: usados

com intenção benéfica.

Divisões da farmacolo2ia

Farmacodinâmica: mecanismo de ação.

Farmacocinética: destino do rnrmaco.

Farmacologia pré-clínica: eficácia e RAM do fármaco nos animais (mamíferos).

Farmacologia clínica: eficácia e RAM do fármaco no homem (voluntário sadio; voluntário

doente).

Farmacognosia (gnósis = conhecimento): estudo das substâncias ativas animais, vegetais e

minerais no estado natural e sua fontes.

Farmacoterapia (assistência farmacêutica): orientação do uso racional de

medicamentos.

Fitoterapia: uso de fármacos vegetais (plantas medicinais).

Farmacotécnica: arte do preparo e conservação do medicamento em formas farmacêuticas.

Farmacoepidemiologia: estudo das RAM, do risco/beneficio e custo dos medicamentos

numa população.

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Farmacovigilância: detecção de RAM, validade, concentração, apresentação, eficácia

tàrmacológica, industrialização, comercialização, custo, controle de qualidade de

medicamentos já aprovados e licenciados pelo Ministério da Saúde.

Farrnacocinética - é o estudo da velocidade com que os fármacos atingem o sítio de ação e

são eliminados do organismo, bem como dos diferentes fatores que influenciam na quantidade

de fármaco a atingir o seu sítio. Basicamente, estuda os processos metabólicos de absorção,

distribuição, biotransformação e eliminação das drogas.

Absorcão - é a passagem do fármaco do local em que foi administrado para a circulação

sistêmica. Constitui-se do transporte da substância através das membranas biológicas.

Tratando-se da via de administração intavenosa, não se deve considerar a absorção, uma vez

que, neste caso, o fármaco é administrado diretamente na corrente sangüínea.

Alguns fatores influenciam a absorção, tais como: características fisico-quimicas da

droga, veículo utilizado na formulação, perfusão sangüínea no local de absorção, área de

absorção à qual o fármaco é exposto, via de administração, forma farmacêutica, entre outros.

As principais vias de administração de fármacos são: via oral (a mais usada), via intravenosa,

via intramuscular, via subcutânea, via retal. Cada uma dessas vias possui características

próprias, que influenciam na absorção.

Após a absorção do fármaco, uma fração deste geralmente se liga a proteínas

plasmáticas (principalmente a albumina) ou proteínas de tecidos, formando um complexo

reversível. A outra fração circula livremente pelo fluido biológico. É importante frisar que

apenas a porção livre, dissolvida no plasma, é farmacologicamente ativa. O complexo

proteína-fármaco atua como um reservatório do fármaco no sangue. Esta relação droga ligada!

droga livre é definida por um equilíbrio. A ligação protéica geralmente é inespecífica,

variando de acordo com a afinidade do fármaco pela proteína. Desse fato é que se explica o

deslocamento de um fármaco por outro de maior afinidade pela proteína.

Biodisuonibilidade - indica a quantidade de drogas que atinge seu local de ação ou um fluido

biológico de onde tem acesso ao local de ação. É uma fração da droga que chega à circulação

sistêmica.

Bioe{Juivalência - é a equivalência farmacêutica entre dois produtos, ou seja, dois produtos

são bioequivalentes quando possuem os mesmos princípios ativos, dose e via de

administração, e apresentam estatisticamente-an1~~ma potência.

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Distribuicão - é a passagem de um fármaco da corrente sangüínea para os tecidos. A

distribuição é afetada por fatores fisiológicos e pelas propriedades fisico-químicas da

substância. Os fármacos pouco lipossolúveis, por exemplo, possuem baixa capacidade de

permear membranas biológicas, sofrendo assim restrições em sua distribuição. Já as

substâncias muito lipossolúveis podem se acumular em regiões de tecido adiposo,

prolongando a permanência do fármaco no organismo. Além disso, a ligação às proteínas

plasmáticas pode alterar a distribuição do fármaco, podendo limitar o acesso a locais de ação

intracelular.

Biotransformação ou metabolismo - é a transformação do fármaco em outra(s)

substância(s), por meio de alterações químicas, geralmente sob ação de enzimas inespecíficas.

A biotransformação ocorre principalmente no fígado, nos rins, nos pulmões e no tecido

nervoso.

Entre os fatores que podem influenciar o metabolismo dos fármacos estão as características da

espécie animal, a idade, a raça e fatores genéticos, além da indução e da inibição enzimáticas.

Indução enzimática - é uma elevação dos níveis de enzimas (como o complexo Citocromo

P450) ou da velocidade dos processos enzimáticos, resultantes em um metabolismo acelerado

do fármaco.

Alguns fármacos têm a capacidade de aumentar a produção de enzimas ou de aumentar a

velocidade de reação das enzimas. Como exemplo, podemos cítar o Fenobarbital, um potente

indutor que acelera o metabolismo de outros fármacos quanto estes são administrados

concomitantemente.

Inibicão enzimática - caracteriza-se por uma queda na velocidade de biotransformação,

resultando em efeitos farmacológicos prolongados e maior incidência de efeitos tóxicos do

fármaco. Esta inibição em geral é competitiva. Pode ocorrer, por exemplo, entre duas ou mais

, drogas competindo pelo sítio ativo de uma mesma enzima.

Metabólito - é o produto da reação de biotransformação de um fármaco. Os metabólitos

possuem propriedades diferentes das drogas originais. Geralmente, apresentam atividade

farmacológica reduzida e são compostos mais hidrofílicos, portanto, mais facilmente

eliminados. Em alguns casos, podem apresentar alta atividade biológica ou propriedades

tóxicas.

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Excreção ou eliminação - é a retirada do fármaco do organismo, seja na forma inalterada ou

na de metabólitos ativos e/ou inativos. A eliminação ocorre por diferentes vias e varia

conforme as características físico-químicas da substância a ser excretada.

Meia-vida - a meia-vida (Tl/2) é o tempo necessário para que a concentração plasmática de

determinado fármaco seja reduzida pela metade. Supondo então que a concentração

plasmática atingida por certo fármaco seja de 100 Jlg/rnLe que sejam necessários 45 minutos

para que esta concentração chegue a 50 Jlg/mL, a sua meia-vida é de 45 minutos.

Efeito de primeira passa2em (EPP ou FPE) - é o efeito que ocorre quando há

biotransformação do fármaco antes que este atinja o local de ação. Pode ocorrer no intestino e,

principalmente, no figado.

Estado de eauilíbrio estável (steadv state)- é o ponto em que a taxa de eliminação do

fármaco é igual à taxa de biodisponibilidade, ou seja, é quando o fármaco encontra-se em

concentração constante no sangue. "

Clearance ou depuração - é a medida da capacidade do organismo em eliminar um fármaco.

Esta medida é dada pela soma da capacidade de biotransformação de todos os órgãos

metabolizados. Assim, se um fármaco é biotransformado nos rins, figado e pulmões, o

c1earancetotal é a soma da capacidade metabolizadora de cada um desses órgãos, isto é, é a

soma do c1earancehepático com o c1earancerenal com o c1earancepulmonar.

Terapia de dose única - nesta, a administração da dose seguinte se dá quando toda a dose

anterior é eliminada. Ou seja, o intervalo entre as doses deve ser um tempo suficiente para que

o organismo elimine totalmente a dose anterior (em geral, um tempo maior que 10 meias

vidas). Dessa forma, não há acúmulo de fármaco na circulação.

Terapia de dose múltipla - neste caso, ao contrário daquilo que ocorre em doses únicas, o

intervalo entre doses é menor do que aquele necessário para a eliminação da dose anterior.

Por isso, ocorre acúmulo da droga no sangue, até que se atinja o equilíbrio estável.

Dose de ataaue ou inicial - é a dose de determinado fármaco que deve ser administrada no

início do tratamento, com o objetivo de atingir rapidamente a concentração efetiva

(concentração-alvo).

Dose de manutenção - é a dose necessária para que se mantenha uma concentração

plasmática efetiva. Utilizada na terapia de dose múltipla, para que se mantenha a concentração

no estado de equilíbrio estável.

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Pico de concentracão plasmática - é a concentração plasmática máxima atingida pelo

fármaco após a administração oral.

Curva de concentração plasmática - é o gráfico em que se relaciona a concentração

plasmática do fármaco versus o tempo decorrido após a administração. A área sob a curva ou

extensão da absorção é um parâmetro farmacocinético utilizado para determinar a quantidade

de droga após a administração de uma única dose.

Compartimento central - é a soma do volume plasmático com o líquido extracelular dos

tecidos altamente perfundidos (como pulmões, coração, figado), onde a concentração da

droga é difundida instantaneamente.

Compartimento periférico - formado por tecidos de menor perfusão, este compartimento

precisa de mais tempo para que seja atingido um equilíbrio de concentração. São tecidos

como os músculos, a pele, tecido gorduroso, entre outros.

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Praf. Or. Itamar S.de Oliveira-Júnior

2. VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS

A administração de medicamentos deve ser realizada com eficiência, segurança e

responsabilidade, buscando os objetivos da terapêutica implementada e, dessa Íorma, uma

melhora no quadro clínico do paciente. Para tanto, deve-se ter conhecimento de alguns dados

quanto ao processo de administração: informações farmacológicas do medicamento

(farmacocinética, farmacodinâmica, dose máxima e efetiva, além do intervalo entre as doses

etc.), bem como métodos, vias e técnicas de administração.

O método de administração dos medicamentos depende da rapidez com que se deseja a

ação da droga, da natureza e quantidade da droga a ser administrada e das condições do

paciente. As condições do paciente determinam, muitas vezes, a via de administração de

certas drogas.

Conceito:

Chama-se via de administração o local onde o fármaco entra em contato com o

orgarusmo.

Classificação:

As vias de administração podem ser classificadas em:

VIAENTERAL

- oral

- sublingual

- retal

VIA PARENTERAL

Direta

intravascular

+ intravenosa

+ intra-arterial

- intramuscular

- subcutânea

- intradérmica

- intracardíaca

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TÓPICA

lndireta

-dérmica

-conjuntival

OUTRAS

- inalatória

- intratecal

+ peridural

+ subaracnóidea

- intraperitoneal

- intra-articular

Todavia, inúmeros problemas limitam a administração de drogas, por isso as vias

utilizadas para administração de fármacos apresentam contra-indicações em alguns casos

específicos. A seguir, citarei algumas vias de administração com seus prós e contras.

1- Administração Enteral (oral): a ingestão é o método mais comum de prescrição de um

fármaco. Além disso, é o mais seguro, mais conveniente e o mais econômico. Muitas vezes, a

via oral é contra-indicada por:

- o medicamento irritar a mucosa gástrica;

- o medicamento interferir na digestão;

- o paciente não poder deglutir.

Além disso, o paciente pode apresentar algum quadro cujas características o impedem

de ingerir drogas, como, por exemplo, patologias do sistema digestivo. Algumas desvantagens

da via oral incluem, portanto, a impossibilidade de absorção de alguns agentes por causa de

suas características fisicas, os vômitos em resposta à irritação da mucosa gastrintestinal,----_.----

destruição de alguns agentes farmacológicos por enzimas digestivas' ou pelo-pH gástrico

básico, irregularidades de absorção ou propulsão na presença de alimentos e outros fármacos

e necessidade de cooperação por parte do paciente.

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2- Via Sublingual: alguns medicamentos são colocados debaixo da língua para serem

absorvidos diretamente pelos pequenos vasos sangüíneos ali situados. A via sublingual é

especialmente boa para a nitroglicerina, que é utilizada no alívio da angina (dor no peito),

porque a absorção é rápida e o medicamento ingressa diretamente na circulação geral, sem

passar através da parede intestinal e pelo fígado. Mas a maioria dos medicamentos não pode

ser administrada por essa via, porque a absorção é, em geral, incompleta e errática.

3- Administração Retal - com freqüência, a via retal é utilizada quando a ingestão não é

possível por causa de vômitos ou porque o paciente se encontra inconsciente.

A administração de drogas via retal, por supositórios, tem corno objetivo deixar o

fármaco livre do metabolismo de primeira passagem, no fígado, pois a droga entra em vasos

que a levam direto à veia cava inferior. Entretanto, muitas vezes, o supositório penetra um

pouco mais, situando-se em urna região drenada por veias que drenam ao fígado e, dessa

forma, não evitam o efeito de primeira passagem. Deve-se ressaltar o desconforto que a via

retal pode proporcionar ao paciente. Além disso, a absorção retal costuma ser irregular e

incompleta e muitos fármacos provocam irritação da mucosa reta!.

4- Administração ParenteraI: a administração parenteral de fármacos apresenta algumas

vantagens nítidas em relação à via oral. A disponibilidade é mais rápida e mais previsível.

Além disso, a dose efícaz pode ser escolhida de forma mais precisa. No tratamento de

emergências, esse tipo de administração é extensamente valioso.

Todavia, a injeção do fármaco também tem suas desvantagens. Pode ocorrer urna

injeção intravascular acidental, a injeção pode vir acompanhada de forte dor e, às vezes, é

difícil para um paciente injetar o fármaco em si mesmo se for necessária a automedicação. Os

custos desse tipo de intervenção são outra consideração importante.

Muitas vezes, a droga é impedida de ser administrada pela via parenteral, por suas

próprias características, ou pelas condições apresentadas pelo paciente.

5- Intravenosa: a concentração desejada de um fármaco no sangue é obtida com urna

precisão e rapidez que não são possíveis com outros procedml!(~toS. Algumas características

são essenciais para que uma substância possa ser injetada pela via intravenosa:

- não ser hemolítica;

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- não ser cáustica;

- não coagular as albuminas;

- não produzir embolia ou trombose;

- não conter pirogênio;

Em relação às condições do paciente, podemos citar:

- a dificuldade de se encontrar veias adequadas à picada;

- a presença de tecidos com muitos hematomas ou mesmo feridos;

- a intensa dor sentida pelo paciente à aplicação, devida a sua doença ou outro motivo.

Também é provável a ocorrência de reações desfavoráveis, na aplicação via venosa.

Uma vez injetado um fármaco, não há maneira de retirá-Io. Injeções intravenosas repetidas

dependem da capacidade em manter uma veia permeável. Em geral, a injeção intravenosa

deve ser administrada lentamente e com monitorização constante das reações do paciente.

É importante ressaltar que a aplicação de drogas depende, além das condições já

propostas, do equipamento e do "aplicador", seja médico, enfermeiro ou outro profissional da

área de saúde. O equipamento deve ser adequado a cada método, devendo ser, entre outras

qualidades, descartável. O "aplicador" do método deve ser capacitado de praticá-Io, já que

tem em suas mãos uma grande responsabilidade.

6- Subcutânea: só pode ser usada para administrar substâncias que não são irritantes para os

tecidos. A absorção costuma ser constante e suficientemente lenta para produzir um efeito

persistente. A absorção de substâncias implantadas sob a pele (sob forma sólida de pellet)

ocorre lentamente ao longo de semanas ou meses. Alguns hormônios são administrados de

forma eficaz dessa maneira; ~

7- Injeção Intramuscular: injeções intramusculares depositam a medicação profundamente

no tecido muscular, o qual por ser bastante vascularizado pode absorvê-Ia rapidamente. Esta

via de administração fornece uma ação sistêmica rápida e absorção de doses relativamente

grandes (até 5 mL em locais adequados).

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Pelo fato de possuir uma ação rápida, esta via é utilizada em quadros de Reação

Anafilática, através da administração intramuscular de Betametazoha ou Dexametasona, como

conduta emergencial.

As injeções intramusculares são recomendadas para os pacientes não cooperativos ou

aqueles que não podem tomar a medicação via oral e para as medicações que são alteradas

pelo suco digestivo. Os tecidos musculares possuem poucos nervos sensoriais, permitindo na

injeção uma administração menos dolorosa de medicações irritantes. O local de uma injeção

intramuscular deve ser escolhido cuidadosamente, levando em consideração o estado físico

geral do paciente e a proposta da injeção. As injeções intramusculares são contra-indicadas

em pacientes com mecanismo de coagulação prejudicados, em pacientes com doença vascular

periférica oc1usiva, edema e choque, porque estas moléstias prejudicam a absorção periférica.

Além de não serem administrado em locais inflamados, edemaciado ou irritado ou ainda em

locais com manchas de nascença, tecido cicatrizado ou outras lesões.

8- Via Intra-arterial: é raramente empregada, quer seja pelas dificuldades técnicas em

aplicá-Ia, quer seja pelos riscos que oferece. A justificativa de uso tem sido obter altas

concentrações locais de fármacos, antes de ocorrer sua diluição por toda circulação. Uma

variante dessa é a via intracardíaca, hoje em desuso, desde que foi substituída pela punção de

grandes vasos venosos para administrar fármacos em reanimação cardio-respiratória.

9- Intratecal: empregada quando se deseja efeitos locais e rápidos nas meninges ou no eixo

cérebro-espinhal, como na anestesia espinhal ou nas infecções agudas do SNC. Os fármacos

algumas vezes são injetàdos diretamente no espaço subaracnóideo espinhal.

10- Intraperitoneal: por essa via, os fármacos penetram rapidamente na circulação através da

veia porta. A injeção intraperitoneal é um procedimento laboratorial comum, embora

raramente seja empregado na prática clínica.-~

11- Absorção Pulmonar: os fármacos gasosos e volá~is~Ndem ser inalados e absorvidos

através do epitélio pulmonar e das mucosas do trato respiratório. As vantagens são a quase

instantânea absorção para o sangue" ausência de perda hepática de primeira passagem e, no

caso das doenças pulmonares, a aplicação local do fármaco no ponto de ação desejado.

Entretanto, a administração via pulmonar apresenta algumas desvantagens:

- controle insatisfatório da dose;12


- método de administração pouco prático;

- muitos farmacos voláteis e gasosos provocam irritação do epitélio pulmonar.

12- Aplicação Tópica:

Mucosas - a absorção através das mucosas ocorre rapidamente. Na verdade, os anestésicos

locais aplicados para efeito local algumas vezes são absorvidos tão rapidamente que

provocam efeitos tóxicos sistêmicos.

Pele - poucas substâncias penetram facilmente através da pele íntegra. A absorção daquelas

que o fazem é proporcional à superficie sobre a qual são aplicadas e à sua lipossolubilidade. A

absorção ocorre com maior facilidade através de pele com abrasão, queimaduras ou soluções

de continuidade. As reações inflamatórias e outros tipos de problemas que aumentam o fluxo

sanguíneo cutâneo também aumentam a absorção. Para a administração por essa via, não se

deve receitar grandes quantidades de drogas. Essas devem ser de fácil absorção e não

irritantes do tecido.

Conjuntival - os fármacos oftálmicos de aplicação tópica são prescritos basicamente por

causa de seus efeitos locais. Em geral, não é desejável a absorção sistêmica que resulta da

drenagem através do canal naso-Iacrimal. Há riscos de irritação, contaminação, ulceração de

cómea por vasoconstrição ou pela perda de reflexos.

Nasogástrica (NGI) - é amplamente vista como um dos procedimentos mais dolorosos

realizados em medicina de emergência. O nariz é altamente enervado e uma parte do corpo

muito desconfortável de ser manipulada. A estimulação da faringe posterior normalmente

causa engasgamento e vômito. Diferente de outros procedimentos de emergência médica, NGI

é normalmente realizado sem sedação devido à preocupação relativa a ocorrência potencial de

vômitos/e aspiração, se o paciente estiver sedado. Além da dor e desconforto, algumas/

complicações também podem ocorrer, em especial sangramentos nasais. Apesar de NGI ter

sido usada na medicina por quase 100 anos, pouquíssima evidência realmente existe apoiando

o seu uso. Pelo contrário, e como demonstrado através desta excelente análise pelo Df.

.l'viíchael Witting no The Joumal 01 Emergency Medicine, evidência recente sugere que este

procedimento é apenas de beneficio limitado especialmente à luz de suas complicações

potenciais e a dor associada a ele.

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Prof. Or. Itamar S. de Oliveira-Júnior

3. FARMACODINÂMICA: SELETIVIDADE DA AÇÃO DOS MEDICAMENTOS

A farmacodinâmica descreve uma infinidade de modos pelos quais as substâncias

afetam o corpo. Depois de terem sido engolidos, injetados ou absorvidos através da pele,

quase todos os medicamentos entram na corrente sangüínea, circulam pelo corpo e interagem

com diversos locais-alvo. Mas dependendo de suas propriedades ou da via de administração,

um medicamento pode atuar apenas em uma área específica do corpo (por exemplo, a ação

dos antiácidos fica em grande parte confinada ao estômago). A interação com o local-alvo

comumente produz o efeito terapêutico desejado, enquanto a interação com outras células,

tecidos ou órgãos pode resultar em efeitos colaterais (reações medicamentosas adversas).

Seletividade da Ação dos Medicamentos

Alguns medicamentos são relativamente não seletivos, atuando em muitos tecidos ou

órgãos diferentes. Exemplificando, a atropina, uma substância administrada com o objetivo de

relaxar os músculos no trato gastrointestinal, também pode relaxar os músculos do olho e do

trato respiratório, além de diminuir a secreção das glândulas sudoriparas e mucosas. Outros

medicamentos são altamente seletivos e afetam principalmente um órgão ou sistema isolado.

Encaixe

Um receptor de superficie celular tem uma configuração que permite a uma substância

química específica, por exemplo um medicamento, hormônio ou neurotransmissor, se ligar ao

receptor, porque a substância tem uma configuração que se encaixa perfeitamente ao receptor.

Exemplificando, os digitálicos, uma droga administrada a pessoas com insuficiência cardíaca,

atua principalmente no coração para aumentar sua eficiência de bombeamento. Drogas

soníferas se direcionam a certas células nervosas do cérebro. Drogas antiinflamatórias não

esteróides como a aspirina e o ibuprofen são relativamente seletivas, porque atuam em

qualquer local onde esteja ocorrendo inflamação. Como as drogas sabem onde exercer seus

efeitos? A resposta está em como elas interagem com as células ou com substâncias corno as

enzlmas.

Receptores

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Prot Dr. Itamar S. de Oliveira-Júnior

Muitas drogas aderem (se ligam) às células por meio de receptores existentes na

supertlcie celular. A maioria das células possui muitos receptores de superficie, o que permite

que a atividade celular seja influenciada por substâncias químicas como os medicamentos ou

hormônios localizados fora da célula.

o receptor tem uma configuração específica, permitindo que somente uma droga que

se encaixe perfeitamente possa ligar-se a ele - como uma chave que se encaixa em uma

fechadura. Freqüentemente a seletividade da droga pode ser explicada por quão seletivamente

ela se fixa aos receptores. Algumas drogas se fixam a apenas um tipo de receptor; outras são

como chaves-mestras e podem ligar-se a diversos tipos de receptores por todo o corpo.

Provavelmente a natureza não criou os receptores para que, algum dia, os medicamentos

pudessem ser capazes de ligar-se a eles.

Os receptores têm finalidades naturais (fisiológicas) mas os medicamentos tiram

vantagem dos receptores. Exemplificando, morfina e drogas analgésicas afins ligam-se aos

mesmos receptores no cérebro utilizados pelas endorfinas (substâncias químicas naturalmente

produzidas que alteram a percepção e as reações sensitivas). Uma classe de drogas chamadas

agonistas ativa ou estimula seus receptores, disparando uma resposta que aumenta ou diminui

a função celular.

Exemplificando, o agonista carbacol liga-se a receptores no trato respiratório,

chamados receptores colinérgicos, fazendo com que as células dos músculos lisos se

contraiam e causando broncoconstrição (estreitamento das vias respiratórias). Outro agonista,

albuterol, liga-se a outros receptores no trato respiratório, chamados receptores adrenérgicos,

fazendo com que as células dos músculos lisos relaxem e causando broncodiiatação (dilatação

das vias respiratórias).

Outra classe de drogas, chamadas antagonistas, bloqueia o acesso ou a ligação dos

agonistas aos seus receptores. Os antagonistas são utilizados principalmente no bloqueio ou

diminuição das respostas celulares aos agonistas (comumente neurotransmissores)"

normalment~entes no corpo. Exemplificando, o antagonista de receptores colinérgicosipratrópio bloqueia o efeito broncoconstritor da acetilcolina, o transmissor natural dos

impulsos nervosos colinérgicos. Os agonistas e os antagonistas são utilizados como

abordagens diferentes, mas complementares, no tratamento da asma.

O agonista dos receptores adrenérgicos albuterol, que relaxa os músculos lisos dos

bronquíolos, pode ser utilizado em conjunto com o antagonista dos receptores colinérgicos

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ipratrópio, que bloqueia o efeito broncoconstritor da acetilcolina. Um grupo muito utilizado

de antagonistas é o dos beta-bloqueadores, como o propranolol. Esses antagonistas bloqueiam

ou diminuem a resposta excitatória cardiovascular aos hormônios do estresse - adrenalina e

noradrenalina; esses antagonistas são utilizados no tratamento da pressão sangüínea alta,

angina e certos ritmos cardíacos anormais.

Os antagonistas são mais efetivos quando a concentração local de um agonista está

alta. Esses agentes operam de forma muito parecida à de uma barreira policial em uma auto

estrada. Um número maior de veículos é parado pela barreira na hora do "rush" que às 3 horas

da madrugada. Do mesmo modo, beta-bloqueadores em doses que têm pouco efeito na função

cardíaca normal podem proteger o coração contra elevações súbitas dos hormônios do

estresse.

Enzimas

Além dos receptores celulares, outros alvos importantes para a ação dos medicamentos

são as enzimas, que ajudam no transporte de substâncias químicas vitais, regl...!lam a

velocidade das reações químicas ou se prestam a outras funções de transporte, reguladoras ou

estruturais. Enquanto as drogas que se direcionam para os receptores são classificadas como

agonistas ou antagonistas, as drogas direcionadas para as enzimas são classificadas como

inibidoras ou ativadoras (indutoras). Exemplificando, a droga lovastatina, utilizada no

tratamento de algumas pessoas que têm níveis sangüíneos elevados de colesterol, inibe a

enzima HIvIG-CoA redutase, fundamental na produção de colesterol pelo corpo.

Quase todas as interações entre drogas e receptores ou entre drogas e enzimas são

reversíveis - depois de certo tempo a droga "se solta" e o receptor ou enzima reassume sua

função normal. Às vezes uma interação é em grande parte irreversível (como ocorre com

omeprazol, uma droga que inibe uma enzima envolvida na secreção do ácido gástrico), e o

efeito da droga persiste até que o corpo manufature mais enzimas.\Afinidade e Atividade Intrínseca

Duas propriedades importantes para a ação de uma droga são a afinidade e a atividade

intrínseca. A afinidade é a atração mútua ou a força da ligação entre uma droga e seu alvo,

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seja um receptor ou enzima. A atividade intrínseca é uma medida da capacidade da droga em

produzir um efeito farmacológico quando ligada ao seu receptor.

Medicamentos que ativam receptores (agonistas) possuem as duas propriedades;

devem ligarse efetivamente (ter afinidade) aos seus receptores, e o complexo droga-receptor

deve ser capaz de produzir uma resposta no sistema-alvo (ter atividade intrínseca). Por outro

lado, drogas que bloqueiam receptores (antagonistas) ligam-se efetivamente (têm afinidade

com os receptores), mas têm pouca ou nenhuma atividade intrínseca - sua função consiste em

impedir a interação das moléculas agonistas com seus receptores.

Potência e Eficácia

Á potência refere-se à quantidade de medicamento (comumente expressa em

miligramas) necessária paia produzir um efeito, como o alívio da dor ou a redução da pressão

sangüínea. Exemplificando, se 5 miligramas da droga B alivia a dor com a mesma eficiência

que 10 miligramas da droga Á, então a droga B é duas vezes mais potente que a droga A.

Maior potência não significa necessariamente que uma droga é melhor que a outra. Os

médicos levam em consideração muitos fatores ao julgar os méritos relativos dos

medicamentos, como seu perfil de efeitos colaterais, toxicidade potencial, duração da eficácia

(e, conseqüentemente, número de doses necessárias a cada dia) e custo.

A eficácia refere-se à resposta terapêutica máxima potencial que um medicamento

pode produzir. Exemplificando, o diurético furosemida elimina muito mais sal e água por

meio da urina, que o diurético clorotiazida. Assim, furosemida tem maior eficiência, ou

eficácia terapêutica, que a c1orotiazida. Da mesma forma que no caso da potência, a eficácia é

apenas um dos fatores considerados pelos médicos ao selecionar o medicamento mais

apropriado para determinado paciente.

Tolerância

A administração repetida ou prolongada de alguns medicamentos resulta em tolerância

- uma resposta farmacológica diminuída. Tolerância ocorre quando o corpo adapta-se à

contínua presença da droga. Comumente, são dois os mecanismos responsáveis pela

tolerância: (1) o metabolismo da droga é acelerado (mais freqüentemente porque aumenta a

17


atividade das enzimas que metabolizam os medicamentos no fígado) e (2) diminui o número

de receptores ou sua afinidade pelo medicamento.

O termo resistência é utilizado para descrever a situação em que uma pessoa não mais

responde satisfatoriamente a um medicamento antibiótico, antiviral ou quimioterápico para o

câncer. Dependendo do grau de tolerância ou resistência ocorrente, o médico pode aumentar a

dose ou selecionar um medicamento alternativo.

Planejamento e Desenvolvimento dos Medicamentos

Muitos dos medicamentos em uso corrente foram descobertos por pesqUIsas

experimentais e pela observação em animais e seres humanos. As abordagens mais recentes

no desenvolvimento de um medicamento se baseiam na determinação das alterações

bioquímicas e celulares anormais causadas pela doença e no planejamento de compostos que

possam impedir ou corrigir especificamente essas anormalidades. Quando um novo composto

mostra-se promissor, comumente ele é modificado muitas vezes para otimizar sua

seletividade, potência, afinidade pelos receptores e eficácia terapêutica.

Também são considerados outros fatores ao longo do desenvolvimento dos

medicamentos, corno se o composto é absorvido pela parede intestinal e se é estável nos

tecidos e líquidos do corpo. Idealmente, o medicamento deve ser efetivo ao ser tomado por

via oral (para a conveniência da auto-administração), bem absorvido pelo trato

gastrointestinal e razoavelmente estável nos tecidos e líquidos do corpo, de modo que urna

dose por dia seja adequada.

O medicamento deve ser altamente seletivo para seu local-alvo, de modo que tenha

pouco ou nenhum efeito nos outros sistemas do organismo (efeitos colaterais mínimos ou

ausentes). Além disso, o mediçamento deve ter potência e eficácia terapêutica em alto grau\

para que seja efetivo em baixa\ doses, mesmo nos transtornos de dificil tratamento. Nãoexiste o remédio que sejaperfeitamente efetivo e completamente seguro.

Portanto, os médicos avaliam os benefícios e riscos potenciais dos medicamentos em

cada situação terapêutica que exija tratamento com medicamento de receita obrigatória. Mas

às vezes alguns transtornos são tratados sem a supervisão de um médico; por exemplo,

pessoas fazem auto-tratamento com medicamentos de venda livre para pequenas dores,

insônia, tosses e resfriados. Nesses casos, essas pessoas devem ler a bula fornecida com o

medicamento, seguindo explicitamente as orientações para seu uso.

18


4. BENZODIAZEPÍNICOS E BARBITÚRICOS

Estima-se que 1,6% da população adulta é usuária crônica de benzodiazepínicos,

principalmente os pacientes do sexo feminino, acima de 50 anos e apresentando problemas

clínicos crônicos, tais como transtornos de ansiedade.

Os Benzodiazepínicos (BDZ) são um grupo de drogas estruturalmente relacionadas,

usadas primordialmente como sedativos/hipnóticos, relaxantes musculares e antiepilépticos, e

outrora denominados de "tranqüilizantes menores". Acredita-se que estes agentes produzam

efeitos terapêuticos ao potencializar a ação do ácido gama-aminobutírico (GABA), um

importante neurotransmissor inibidor. Os benzodiazepínicos, segundo a duração de sua ação,

são classificados em benzodiazepínicos de ação longa ou de ação curta. Os benzodiazepínicos

foram introduzidos como alternativas mais seguras que os barbitúricos. Eles não suprimem o

sono REM na mesma extensão que os barbitúricos, mas tem um potencial significativo para

induzir dependência e uso indevido. Mesmo quando os benzodiazepínicos são consumidos em

doses terapêuticas, sua interrupção abrupta induz uma síndrome de abstinência em até 50%

das pessoas tratadas por seis meses ou mais. Os sintomas de abstinência parecem ser mais

intensos com as preparações de ação curta; com os benzodiazepínicos de ação longa os

sintomas de abstinência aparecem uma ou duas semanas depois da interrupção e duram mais,I

mas são menos intensos. Como com outros sedativos, é necessário um programa de

desintoxicação lenta para evitar complicações graves como as convulsões da abstinência.

Propriedades farmacológicas: efeito semelhante ao etanol; efeito hipnótico: sonoI

repousante; efeito sedativo; efeito ansiolótico;\efeitos depressores SNC; incoordenação

motora; relaxamento muscular parcial; efeito ant~epiléptico;,efeito amnésico anterógrado;

síndrome de abstinência e sintomas rebote.

Farmacocinética:

-absorção: duodeno; obs: lorazepam (IM);

-distribuição: 1-3h; atravessa a BHE;

SNC---)-mú sculos---)-ví sceras---)-pe1e-+ossos-+adi pócitas

19


-eliminação: renal

Farmacodinâmica: os BDZ se ligam a receptores próprios, alterando a conformação dos

receptores GABAérgico aumentando a atração pelo neuíOtransmissor, potencializando sua

ação. O GABA tem ação inibitória no circuito neuronal da ansiedade; aumentando a liberação

de serotonina, o que aumenta a ação ansiolítica, mas também a depressão.

Tabela: Efeitos dos benzodiazepínicos (BDZ) conforme o local de inibição.

Efeitos do BDZ

IAtaxiaSedaçãoMemóriaRelaxamento Muscular

LIPOSSOLUBILIDADE

Sitio de InibiçãoCerebelo

Formação ReticularHipocampoMedula eSDinal

Os benzodiazepínicos são altamente lipossolúveis, o que lhes permite uma absorção

completa e penetração rápida no SNC, após a ingestão oral. A lipossolubilidade é variável

entre os benzodiazepínicos; o midazolam e o lorazepam também possuem boa

hidrossolubilidade e são agentes seguros para a administração intramuscular. Já o diazepam e

o c1ordiazepóxido são altamente lipossolúveis e, por isso, têm distribuição errática quando

administrados por essa via. Desse modo, a utilização da via intramuscular deve ser evitada

para esses.

METABOLIZAÇÃO E MEIA-VIDA\

\

As vias de metabolização e a meia-vida são aspectos importantes, tanto para escolha

terapêutica de um benzodiazepínico quanto para o manejo de intercorrências como

intoxicações e síndrome de abstinência. Os benzodiazepínicos têm metabolização hepática. O

clordiazepóxido é ostensivamente metabolizado. Já o lorazepam e o oxazepam são

conjugados diretamente, demandando pouco trabalho hepático, portanto estão indicados para

os idosos e hepatopatas.

Os benzodiazepínicos são classificados, de acordo com sua meia-vida plasmática,

como sendo de ação muito curta, curta, intermediária e longa. Apesar dessa divisão, sabe-se

20

Praf. Dr. Itamar S. de Oliveira-Júniar

hoje que o grau de afinidade da substância pelo receptor benzodiazepínico também interfere

na duração da ação.

Os benzodiazepínicos possuem cinco propriedades farmacológicas. São sedativos,

hipnóticos, ansiolíticos, relaxantes musculares e anticonvulsivantes. Apesar de presentes em

qualquer tipo de BDZ, algumas propriedades são mais notórias em um do que em outro. O

midazolam é um BDZ com propriedades eminentemente sedativa-hipnóticas. O alprazolam é

mais ansiolítico e menos sedativo.

Indicações Terapêuticas

A melhor indicação para os Benzodiazepínicos são nos casos onde a ansiedade NÃO

faz parte da personalidade do paciente ou ainda, para os casos onde a ansiedade NÃO seja

secundária a outro distúrbio psíquico. Resumindo, serão bem indicados quando a ansiedade

estiver muito bem delimitada no tempo e com uma causa bem definida. Naturalmente

podemos nos valer dos Benzodiazepínicos como coadjuvantes do tratamento psiquiátrico,

quando a causa básica da ansiedade ainda não estiver sendo prontamente resolvida. No caso,

por exemplo, de um paciente deprimido e, conseqüentemente ansioso, os Benzodiazepínicos

podem ser úteis enquanto o tratamento antidepressivo não estiver exercendo o efeito

desejável. Trata-se, neste caso, de uma associação medicamentosa provisória e benéfica ao

paciente. Entretanto, com a progressiva melhora do quadro depressivo não haverá mais

embasamento para a continuidade dos Benzodiazepínicos.

Os ansiolíticos/hipnóticos do grupo dos benzodiazepínicos são prescritos com grande

freqüência em adultos por serem eficazes em quadros de ansiedade e bons indutores do sono.

Na inffincia, os distúrbios de sono e as. manifestações de ansiedade são freqüentes e,

geralmente, a resolução desses quadros depend~ muito mais de intervenções no ambiente do\

que do emprego de drogas psicoativas. A indicação de benzodiazepínicos nessas situações

fica reservada ao uso a curto prazo, enquanto outras modalidades de assistência e medidas de

suporte ambiental estão sendo tomadas. Deve ser levada em conta a relação risco-beneficio no

uso dessas drogas, pois alterações cognitivas e sedação podem ocorrer ocasionando prejuízos

no aprendizado escolar.

Conforme o efeito que se deseja obter, os benzodiazepínicos são escolhidos segundo

sua alta ou baixa potência e tempo de ação breve ou mais longa. Quanto menor a criança,

maior o cuidado na prescrição dos benzodiazepínicos. Deve se dar preferência àqueles cujos

mecanismos farmacocínétícos e efeitos adversos são mais conhecidos (ex. diazepan,

21

imeia-vidailigação proteica (%) HH!dosêter~pê~ticaHHHHdosêequivaiêricja::: -. i(diazepam 10mg)

Prof. Dr. Itamar S.de Oliveira-Júnior

lorazepan, c1onazepan). Também deve ser lembrado que os de alta potência (clonazepan) e/ou

de meia vida curta (lorazepan, alprazolan) são os que mais provocam problemas de

dependência e síndrome de retirada. O c10nazepanvem sendo usado em crianças como droga

antíconvulsivante há décadas, mas só mais recentemente seu emprego tem se estendido a

quadros psiquiátricos.

Recentemente, determinados benzodiazepínicos (alprazolan, clonazepan) também vem

sendo indicados para transtorno de ansiedade de separação, transtorno de pânico e fobia

escolar em crianças e adolescentes. Devido à falta de estudos controlados, o uso de

ansiolíticos deve ser limitado a situações especiais e por curto período de tempo.

Em crianças são descritos quadros de "reação paradoxal" (irritabilidade, crises de raiva,

hiperatividade ou agressividade) com o uso de benzodiazepínicos e que remitem com a

retirada da droga.

Exemplos: ALPRAZOLAM - Frontal, Tranquinal BROMAZEPAM - Brozepax, Deptran,

Lexotam, Nervium, Novazepam, Somalium, Sulpam BUSPIRONA - Ansienon, Ansitec,

Bromopirim , Brozepax, Buspanil, Buspar CLOBAZAM - Frizium, Urbanil CLONAZEPAM

- Rivotril CLORDIAZEPÓXIDO - Psicosedim CLOXAZOLAtVi - Elum, Olcadil

DIAZEPAM - Ansilive, Calmociteno, Diazepam, Diazepan, Kiatriun, Noam, Somaplus,

Valium LORAZEPN\;l - Loríum, Lorax, J\1esmerin... -.-- ----------_ .. ------_ - --------------.--- '''- - .. --.-.--- .. - - -- -- .

~.-.,.~.~ ••••••.••.••.••.• :.: ••••• :.;_._.:.;,._.;_.:.:.:.:.:.:.: ••• -_.:.: •••• .; ••:.:" •• :.: •••• ,.:•.:,••• ·.ó ••., •.••• ~,.:.:~ .••_~_.:.'_ ••_~,~_.: __~_••_••_.;.• :.:~_.,._.:.:.,.'_.:.;.'_.;._.:.;.; ••••••• ,.;.:.; ••• :.,.: •••_•• ; •., •._.;.,.,.; •.• : •..• :.' •• :.:.'_.:.: ••• : ••,.:.,.: ••••: •.•••••• : ••_.:.:._ ••_._.;.; ••• ;.;.:.:.:.:._.; •.•• ; ••• '•••• '_.,.;.:.;.;.;.'_.;.:.~.-,.;.,.~~, •.•• :.: •••. _.: ••,.:.~ ••_•.••.,.:.:.:.:.:-: ••,.:.: •••••.••,~_.: •._.: ••_.:.:.-_ •.••:.:.' ••.•••,.', •••••••'•• :.' •• : •• ~ •••_.: •._••••: ••••..• :.- .•••••_.:.: ••,••••.•••••:

tabela 1: parâmetros terapêuticas dos benzodiazepínicos

BZD

(meia-vida)Muito curta

Midazolam

Curta

(h)

1,5 - 2,5

(mg)

Alprazolam__ .u u_ ••••••••••••••••

6-20 0,75-4 1mg

.- •.~.-.-•..-.- , .- ..-.'.;~.;.- - - -.- -.;.; •.•.~..- ..-.'..'..-,.-..- ..-.' ..- ..-~ •..~~ ~..~~~•...•. ~.-..•...-.'.- ...;~;•...~..' ~.- ~.- ~~.-....•'.'.-~•.....-.-.-.- .. .- •.•.~.-.-.'~..;~ ....•.... .-~.. .-.-._ ..•. .-..-.- .•. .-_ .•..'~.:..~.-.- .- ...-~....•.... .-.:- ......• .-.- .-.-.-.,; •..........••..•.-.- ....•.' -~.''-~'''-~~''.'''';.':

.~~?~,~~ep'~~ •... '." ,.L ..,..,..:3 ,.., !.. ,.". HHYOHHH'" ! ".'H ..,.,,~}.~.~ ~~,...•...... L "~~~L..,,,:Lorazepam ~. 9 - 22 ~ 85 H H..~-:-:6H ..H.. 2mgIntermediária

Clordiazepóxido 10-29 93 15 - 100 25mg

19-42 1 3

14-61 98 4 40

16-48 5 10

FONTE: HoIlister & Csemansky (1990)

22


Apesar de geralmente bem tolerados, os BDZs podem apresentar efeitos colaterais

(Quadro 1), principalmente nos primeiros dias. Desse modo, os pacientes devem ser

orientados a não realizarem tarefas capazes de expô-Ios a acidentes, tais como conduzir

automóveis ou operar máquinas.

Quadro 1: Efeitos colaterais dos BDZs.

•

Sonolência excessiva diurna ("ressaca")

•

Piora da coordenação motora fina;

•

Piora da memória (amnésia anterógrada);

•

Tontura, zumbidos;

•

Quedas e fraturas;

•

Reação Paradoxal: Consiste de excitação, agressividade e desinibição ocorrem mais

freqüentemente em crianças, idosos e em deficientes mentais;

•

"Anestesia emocional" - indiferença afetiva a eventos da vida;

•

Idosos: maior risco de interação medicamentosa, piora dos desempenhos (psicomotor e

cognitivo [reversível]), quedas e risco de acidentes no trânsito;

•

Risco de Dependência 50% dos que usaram por mais de um ano chegaram a usar por 5 a10 anos.

I

PRECAUÇÕES, CUSTOS E RISCOS COM (!) USO DE BENZODIAZEPÍNICOS\

Ao escolher um tratamento com benzodi~zepínicos.deve-se pensar também nas\ ..

complicações potenciais, tais como efeitos colaterais, risco de dependência e custos sociais

(Quadro 2).

Custos sócio-econômicos do uso prolongado de BDZs (12 meses ou mais).

• Risco aumentado de acidentes: no tráfego, em casa, no trabalho• Risco aumentado de overdose em combinação com outras drogas• Risco aumentado de tentativas de suicídio, especialmente em depressão• Risco de atitudes anti-sociais

• Contribuição para problemas na interação interpessoal• Redução da capaCidade de trabalho, desemprego• Custo com internações, consultas, exames diagnósticos

23


Síndrome de Abstinência dos Benzodiazepínicos (SAB)

Os BDZs têm potencial de abuso: 50% dos pacientes que usam benzodiazepínicos por mais de

12 meses evoluem com síndrome de abstinência (provavelmente ainda mais em clínicas

especializadas). Os sintomas começam progressivamente dentro de 2 a 3 dias após a parada de

benzodiazepl>llcos de meia-vida cu,rta e de 5 a 10 dias após a parada de benzodiazepínicos de meia-

vida longa, podendo também ocorrer após a diminuição da dose (Quadro 3).

"'. -,u 3: Sinais e sintomas da síndrome de abstinência por BDZ

~.. Menores Sinais Maiores

Físicos

Psíquicos

•

Tremores •Insônia •Convulsões•

Sudorese •Irritabilidade •Alucinações•

Palpitações •Dificuldade de concentração •Deliriume

Letargia eInquietação•

Náuseas •Agitação•

Vômitos •Pesadelos•

Anorexia •Disforia•

Sintomas •Prejuízo da memória

gnpals

•Despersonalizaçãol desrealização•

Cefaléia•

Doresmusculares

Abstinência refere-se à emergência de novos sintomas seguintes à descontinuação ou

redução dos benzodiazepínicos. Ela deve ser diferenclada dos sintomas de rebate, que se

caracterizam pelo retomo dos sintomas originais para o.s quais os benzodiazepÍIiicos foram

prescritos, numa intensidade significativamente maior. Ocorrem dentro de poucos dias após a

retirada dos benzodiazepínicos e permanecem por vários dias.

Numa pequena minoria, pode ocorrer o que se chama de síndrome de abstinência

protraída ou pós-abstinência. Os sintomas são similares aos da retirada dos

benzodiazepínicos, porém em menor número e intensidade, podendo durar alguns meses. A

retirada gradual e um acompanhamento psicológico mais freqüente e prolongado colaboram

no alívio destes sintomas).

24

Prol. Dr. Itamar S. de Oliveira-Júnior

Intemções Medicamentosas

-A eficácia dos BDZ é semelhante; sua diferença reside na farmacocinética. O maIS

rapidamente absorvido VO é o diazepam (30-60 mim);

-o BDZ não sofre tolerância ao efeito sedativo;

-Na ansiedade, começa com BDZ; entretanto, altera a memória e causa dependência; Inserir

antidepressivo conjuntamente; Com o decorrer do tempo, aumentar ADP devagar. Quando

estiver em sua dose plena, começar a diminuir o BDZ devagar (6 meses);

-o uso EV é errado e perigoso. Só pode ser usado se houver condição de RCR, em caso de

delirium tremens;

-Com o álcool o sono não é repousante. É uma droga que age em muitos neurotransmissores

excitatórios, como o glutamato, além do GABA.

-Os BDZ se acumulam em tecido adiposo, exceto o lorazepam. O diazepam (valium ®) vai

para o cérebro; a seguir vai para o tecido adiposo; se começar a dar diazepam todos os dias,

vai saturar a gordura; a ação vai se tomar muito longa, levando dias para deixar o organismo.

-o diazepam é oxidado, enquanto o lorazepam é conjugado; as pessoas com hepatopatiaspodem acumular diazepam.

-Para tratamento da dependência, para evitar o rebote, usa-se diazepam

-A buspirona é um ansiolítico não benzodiazepínico, agonista parcial da serotonina, que ao

contrário dos benzodiazepínicos não tem efeitos sedativos, hipnóticos miorrelaxantes nem/'

interação com o álcool. Não tem ~~/de dependência e não está associada com fenômenos deabstinência. Seus efeitos porém não são imediatos como os benzodiazepínicos, podendo

demorar 2 a 4 semanas para que se evidenciem.

25


4.1. BARBITÚRICOS

o ácido barbitúrico deve o seu nome a Santa Bárbara, uma vez que foi sintetizado no

dia da mesma por Adolf Von Baeyer (1863). Desde essa altura que foram e têm sido

investigados mais de 2500 derivados do ácido.

Os barbitúricos, juntamente com os opiáceos, foram durante bastante tempo as

substâncias usadas para tranquilizar a agitação e ansiedade de doentes com problemas

psiquiátricos. Este fato contribuiu para o alargamento da sua utilização clínica e,

consequentemente, para o seu consumo abusivo, que se veio a tornar num problema social e

sanitário em vários países.

A Organização Mundial de Saúde, desde 1956, fez vários alertas para as

consequências do abuso de barbitúricos, mas apenas em 1971, com a Convenção de Viena, é

que se iniciou o controlo dos mesmos. Estes fármacos passaram a ser comercializados apenas

com receita medica para, progressivamente, serem retirados da composição de vários

medicamentos. Devido ao esforço intenso de restrição dos anos 80, nos anos 90 o consumo

decaiu fortemente em vários países, tendo inclusivamente desaparecido do mercado negro,

com excepção dos que eram desviados ou roubados dos laboratórios farmacêuticos. Em 1903,

foi lançado no mercado farmacêutico o Veronal, que se mostrava um promissor hipnótico que

vinha substituir os medicamentos menos eficientes até então existentes. O próprio nome

comercial era uma alusão à cidade de Verona, sede da tragédia "Romeu e Julieta", onde a

jovem toma uma droga que induz um sono profundo confundido com a morte para, em

seguida, despertar suavemente. Em 1912 surge o fenobarbital com o nome comercial de

Luminal, que apresenta uma ação mais prolongada. Este fármaco teve ampla aceitação clínica,

sendo utilizado atualmente c~-l::l1fÍanti-convulsivo eficaz.Os barbitúricos foram amplamente empregados como hipnóticos até o aparecimento

das benzodiazepinas, na década de 60. A partir daí, suas indicações se restringiram. Hoje

alguns deles são úteis como antiepilépticos.

Nos primeiros anos, não se suspeitava que causassem dependência. Depois que

milhares de pessoas já haviam se tornado dependentes, é que surgiram normas reguladoras

que dificultaram a sua aquisição.

Até algum tempo atrás, sedativos leves que continham barbitúricos em pequenas

quantidades, não estavam sujeitos aos controles de venda, podendo ser livremente adquiridos

26


em farmácias. Era o caso dos analgésicos. Vários remédios para dor de cabeça, além da

aspirina e os antigos Cibalena, Veramon, Optalidon, Fiorinal etc., continham o butabarbital ou

secobarbital (dois tipos de barbitúricos) em suas fórmulas.

Tolerância e dependência de barbitúricos

o uso regular de barbitúricos provoca desenvolvimento de tolerância aos seus efeitos.

Ou seja, os efeitos perdem eficácia. Isso pode ocasionar a necessidade de aumentar as doses

para obter os efeitos farmacológicos originalmente desejados. Barbitúricos podem ocasionar

dependência fisica e psicológica, e têm um grande risco de abuso na utilização. A

dependência psicológica de barbitúricos pode se desenvolver rapidamente. O

desenvolvimento da tolerância é um problema, e os sintomas da interrupção do uso de

barbitúricos podem ser desagradáveis e perigosos se for desenvolvida dependência. Idosos e

mulheres grávidas devem considerar os riscos associados ao uso de barbitúricos.

Abusos na utilização de barbitúricos e sintomas de intoxicação

Os barbitúricos são intoxicantes e produzem efeitos similares ao álcool durante a

intoxicação. Os sintomas da intoxicação por barbitúricos incluem depressão respiratória,

queda na pressão sanguínea, fadiga, febre, excitamento incomum, irritabilidade, tontura,

concentração ruim, sedação, confusão, coordenação prejudicada, vício, e parada respiratória

que pode ocasionar morte.

Os barbitúricos agem sobre o sistema nervoso central deprimindo ou inibindo os sinais

nervosos no cérebro, alterando o equilíbrio químico e reduzindo as funções de alguns sistemas

orgânicos. A ação neurológica é diminuída, assim como o batimento cardíaco, a pressão

sanguínea e a respiração. 'Simultaneamente, ocorre um relaxamento geral dos músculos que

estão juntos do esqueleto. Os efeitos da droga aumentam de acordo com a dosagem, ao

mesmo tempo em que as funções do corpo são desaceleradas, produzindo, como

consequência, desde o alívio da ansiedade até a sedação, hipnose, anestesia, coma e morte.

O uso abusivo de barbitúricos com finalidade recreativa -- para produzir sensação de

relaxamento, contentamento e euforia -- resulta em sérios riscos de parada respiratória que

pode ocasionar morte. A dependência fisica e psicológica também pode ser desenvolvida com

o uso repetitivo. Outros efeitos da intoxicação por barbitúricos incluem sonolência, nistagmo

27


(oscilações repetidas e involuntárias dos olhos), fala enrolada, ataxia (falta de coordenação

dos movimentos podendo afetar a força muscular e o equilíbrio de urna pessoa), e perda das

inibições.

Os barbitúricos são produzidos através da condensação de derivados do ácido

malônico e da uréia. Atualmente existem diversos barbitúricos disponíveis:

Nome Genérico: Nome Comercial Duração da Ação

Arnobarbital Amytal Ação curta a intermediária...................................... " .

Barbital Veronal: Ação prolongada""""",,,,,,,,".:",,,,.,,,,,,,,,,,,,.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, .

Butabarbital Butisol i···· · ~?~?·.·~~~.~·.~·.i.~.t~~~~~i.;i·~····.·.·;Fenobarbital Gardenal, Luminal i Ação prolongada :..... - - - - - - - - - - . - - - - - - - . - - . - - - - - - . - - . , - . - . - - , - . - - - - - - .

··· ··..·H·e···..x·..o..·b..·ar·bi·t··a··l··· ··..···..·..··..· ···l·.·.···.·.·.··.··~.?~·?·.~~.~~·~·.·i~t~~~.~d~·ã~i.~··.··.·..···.·:Mefobarbital Mebaral: Ação prolongada :................................ , ,---.- .. ------ ,-.,--,.-.-" .-- ------ .

· Pent··o..·barb···it··..a·..}.. Nembu·..t···a} [·· ·,·..·,·,~~~?·..i~~,~,·,~,I~t,~i~~diã;i~···Secobarbital Seconal ~ Ação curta a intermediária

""",.""".""""""""""",,,,,;,,,,,,,,,,,,;; ",,,,,;,,,,,,,,,;,,,,,,,,.,,,;,,,;,;,,,;;,,,,,;;,,,;,;;,,,;,,,,,,,,,,;,,;,,;;;.;,,,,;,,,;;;,;,,,,,,,;,;,;,.;,,,; ...

Tiamilal Surital: Açãoultra-curta••••• _ ••••• _ ••••• h •• •••••••• _. __ ••••• __ •• • •••••••••••••

Delvinal Ação curtaaintennediária- .------ ...--- ... ------ ....

Absorção, Metabolismo e Excreção dos barbitúricos

o uso de barbitúricos pode ser oral, intramuscular, endovenoso, ou retal.

Independentemente da via de administração eles se distribuem uniformemente pelos tecidos.

Após"{Labsorção, eles se ligam a proteínas do sangue e vão agir principalmente no cérebro,

devido \ao seu alto fluxo sangüíneo. Os efeitos depressores aparecem entre 30 segundos e de

15 minutos, dependendo do tipo de barbitúrico utilizado.

Os barbitúricos são metabolizados no fígado e excretados na urina.

Existem três categorias de barbitúricos:

1. Drogas de longa ação (de oito a 16 horas): são usadas no tratamento de epilepsia, no

controle de úlceras pépticas e pressão sangüínea alta. Estão nesse grupo o Veronal

(barbital), Lurninal (phenobarbital), Mebaral (nefobarbital), e Gemonil (metabarbital).

28


2, Drogas de ação média (quatro a seis horas): são usadas como pílulas para dormir, e

os barbitúricos mais comumente abusados: Alunite (aprobarbital), Amytal

(amobarbital), Butisol Sodium (butabarbital), Nembutal (pentobarbital), Seconal

(seccobarbital) e Tuinal (amobarbital e secobarbital).

3. Barbitúricos de curta ação (imediata mas breve): são usados como anestésico ou

sedativo junto com inalantes, e incluem Penthotal Sodium (thiopental), Brevital

(sodium methohexital) e Surital (sodium thiamylal).

Envenenamento Barbitúrico

o envenenamento barbitúrico é um problema clínico significativo, podendo levar à

morte em alguns casos. A dose letal do barbitúrico varia de acordo com muitos fatores, mas é

provável que o envenenamento grave ocorra com a ingesta de uma só vez de doses dez vezes

maiores que a dose hipnótica total. Se o álcool ou outros agentes depressores forem utilizados

junto com o barbitúrico, as concentrações que causam morte são mais baixas.

Em casos de envenenamento grave o paciente apresenta-se comatoso, com a

respiração lenta ou rápida e curta, a pressão sanguínea baixa, pulso fraco e rápido, pupilas

mióticas reativas à luz e volume urinário diminuído. As complicações que podem ocorrer são:

insuficiência renal e complicações pulmonares (atelectasia, edema e broncopneumonia).

O tratamento nestes casos é de suporte.

Tolerância aos barbitúricos

o uso crônico de barbitúricos pode levar ao desenvolvimento da tolerância. Isso ocorre\

tanto pe~o aumento do metabolismo da droga, como pela adaptação do sistema neíVOSO

central à qroga. O grau de tolerância é limitado, já que há pouca ou nenhuma tolerância aos"

efeitos letais destes compostos.

A síndrome de privação, no caso de usuários crônicos, pode durar até duas semanas,

uma eternidade para a vítima, que sofre sintomas cada vez mais violentos à medida que passa

o tempo sem a droga. Entre os sintomas estão a perda de apetite, ansiedade, insónia,

transpiração, agitação, náusea, hiperatividade, tremores, cãibras, aceleração cardíaca,

alucinações, delírios, paranóia, febre, convulsões e relações semelhantes à epilepsia. Em casos

29

I


extremos ocorrem delirium tremens, tal como nas crises alcoólicas, resultando em estados

psicóticos, exaustão, colapso cardiovascular, falha dos rins e, finalmente, morte.

Quando misturados a outras substâncias, os perigos dos barbituratos são multiplicados.

A combinação álcool-barbitúrico é considerada especificamente mortífera, já que as bebidas

potencializam os efeitos dos barbitúricos, reduzidos a quantidade necessária para se chegar à

dose letal. A mistura de barbitúricos com anfetamina, por exemplo, é considerada uma das

formas mais perigosas de abusos de drogas. Combinadas, essas duas substâncias geram um

grau de euforia muito maior do que quando tomadas separadamente. Os viciados em

anfetaminas costumam utilizar barbitúricos para conseguir relaxar depois de dias e noites

movidos por anfetamina. Mulheres grávidas devem decididamente evitar o uso de

barbitúricos.

4.2. ANTICONVULSIV ANTE

Uma convulsão é a resposta a uma descarga elétrica anormal no cérebro. O termo crise

convulsiva descreve várias experiências e comportamentos e não é o mesmo que uma

convulsão, embora os termos sejam às vezes utilizados como sinônimos. Qualquer coisa que

irrite o cérebro pode produzir uma crise convulsiva. Dois terços dos indivíduos que

apresentam uma crise convulsiva jamais a apresentam novamente. Um terço dos indivíduos

continuarão apresentando crises convulsivas recorrentes (condição denominada epilepsia). O

que ocorre exatamente durante uma convulsão depende da parte do cérebro que é afetada pela

descarga elétrica anormal. A descarga elétrica pode envolver uma área mínima do cérebro,

fazendo apenas que o indivíduo perceba um odor ou sabor estranho, ou pode envolver grandes

áreas, acan;etando uma convulsão (abalos e espasmos muscularys generalizados). Além disso,\

o indivíduo pode apresentar episódios breves de alteração da consciência; pode perder a

consciência,' o controle muscular ou o controle vesical; e pode apresentar confusão mental. As

convulsões freqüentemente são precedidas por auras - sensações incomuns de odores, sabores

ou visões, ou uma sensação intensa de que uma crise convulsiva está prestes a ser

desencadeada.

Causas de Convulsões30


Ii ~ebre alta

Outras doenças, • Insolação • Ec1âmpsia

~ Infecção Infecções do cérebro• Encefalopatia hipertensiva

~ AIDS• Lúpus eritematoso

• Malária • MeningiteExposição a drogas ou substâncias

I- Raivaóxicas

I- Sífilis• Álcool (grandes quantidades)

• Tétano

• Anfetaminas

• Toxoplasmose

• Cânfora• Encefalite viral

• Cloroquina• Overdose de cocaínaDistúrbios metabólicos

• Chumbo

• Hipoparatireoidismo

• Pentilenotetrazol

• Níveis altos de açúcar ou de sódio no

• Estricnina

sangue • Níveis baixos de açúcar, cálcio,lAf?stinência após utilização excessiva

magnésio ou sódio no sangue

• Alcool

• Insuficiência renal ou hepática• Medicamentos para dormir

Fenilcetonúria• Tranqüilizantes

Oxigenação insuficiente do cérebro

Reações adversas a medicamentos de• Intoxicação por monóxido de carbono

receita obrigatória• Fluxo sangüíneo inadequado para o

• Ceftazidima

cérebro• Clorpromazina

• Mogamento parcial• Imipenemo

• Sufocação parcial

• Indometacina• Acidente vascular cerebral

• Meperidina• Fenitoína(Destruição do tecido cerebral

• Teofilina!e Tumor cerebral

//

!e Traumatismo crânio-e~fáliCOI- Hemorragia intracrani a!e Acidente vascular cerebral

31


Os Sintomas das Crises Convulsivas Variam de Acordo Com a Localização

_•• _" .• _._ •.• __ •.•.• _._•.• _._.,._._._., •.• _"•• _._"_._._._ ••••••• _•• " ••••••.•.••• ,._ •.• ,._._ ••• ,._._._' •• ,._ •• ••• _•••••••••••••••••••••••••••••••• , •• • ""_',_._._'" ••• o •• o-o ••••••••••••••••••• _••••

i !Local da Descarga Elétrica ;;S· t ;: : o:: In ornasL.i~~.~~~.~.~~~,,~""~~ ~~~..~"' "'''",.,.,'~,,.,..~,~.L.,,~ j~~.,..~"~,,,,..~~~.,.,,"',.-.-.-.-,,.,.,..-.-,..-.-,"".-.-,.".., , ,.,.-.-, ,..,.,.,, .-.-..,.(.-.-..::

!"lt~~:~:~;ª~il~f:···:..: :::.:::.:::::::'~::.::.:.:.:._..:::.:.:._.:,::::,:::I~~ª~~~ª~~W~]~~E~ioª~:l~~=~.::._:.::.::·.~·····.-.-,..-..-.! :Lobo parietal ' Donnência ou formigamento numa parte'.>.: ;:específica do...corpo, ,

r·ü::~~b.-~'t~~p'~i~r""·'·"~,,·,,·,,~·,··,·········,,~·.-.-'·.-.-.-.-.-.-'r···~"··Af~~i~·;çÕ~;·d~"i~~g~~~·,~·~~~p~rt~~~~t(;''''''''''1''''''tepetitivo complicado (p.ex.,caminhar em .

,::::l~?~~.~f~~p~i~!::~~!~~~?~::.::::::·:::::::::::'::::::.:'2;~{~~~!?i..-~.~..~.~.~.!i~~.9.~?2..~:~!.~l.~~..ª?~!.~~.~.~.~t.:::::;

: Lobo temporal anterior profundo lAlucinação intensa de um odor, agradável ou .. ,.. ~~J.J~~~~~rét~~y~1~... HHHH""'H" H"'HH'

Algumas vezes, essas sensações são agradáveis, enquanto em outras, elas são

extremamente desagradáveis. Aproximadamente 20% dos indivíduos epilépticos apresentam

auras. Uma crise convulsiva comumente dura 2 a 5 minutos. Quando ela cessa, o indivíduo

pode apresentar uma cefaléia, dores musculares, sensações incomuns, confusão mental e

fadiga profunda (estado pós-comicial). Habitualmente, o indivíduo não consegue recordar o

que ocorreu durante o episódio.

Espasmos Infantis e Convulsões Febris

Dois tipos de convulsões ocorrem quase exclusivamente em crianças. Nos espasmos

infantis, a criança, deitada de co~tas, flexiona bruscamente os membros superiores, flexÍona o

pescoço e o tronco para frent~ e estende os membros inferiores. Os episódios duram apenas

alguns segundos, mas poden<' repetir-se muitas vezes ao dia. Eles normalmente ocorrem em

crianças com menos de três anos de idade e, posteriormente, muitos evoluem tipicamente para

outras fOffilas de crises convulsivas. A maioria das crianças com espasmos infantis apresenta

comprometimento intelectual ou atraso do desenvolvimento neurológico. O retardo mental

normalmente persiste na vida adulta. As crises convulsivas dificilmente são controladas com

medicamentos antiepiléptÍcos. As convulsões febris são conseqüência da febre em crianças

com três meses a cinco anos de idade. Elas afetam cerca de 4% de todas as crianças e tendem

a ocorrer em famílias. A maioria das crianças apresenta apenas uma convulsão febril e a

maioria das crises convulsivas dura menos de 15 minutos. As crianças que sofreram uma

32

Praf. Dr. Itamar s. de Oliveira-Júnior

convulsão febril apresentam uma probabilidade discretamente mais elevada de desenvolver

epilepsia mais adiante em suas vidas.

Epilepsia

Epilepsia é um distúrbio caracterizado pela tendência de sofrer convulsões recorrentes.

De modo geral, 2% da população adulta sofreram uma convulsão em um determinado

momento. Um terço desse grupo apresenta crises convulsivas recorrentes (epilepsia). Em

cerca de 25% dos adultos com epilepsia, a causa é descoberta quando exames como, por

exemplo, o eletroencefalograma (EEG) revelam uma atividade elétrica anormal ou quando a

ressonância magnética (R1VI) revela a presença de cicatrizes em pequenas áreas do cérebro.

Em alguns casos, esses defeitos podem ser cicatrizes microscópicas decorrentes de alguma

lesão cerebral ocorrida durante o parto ou posteriormente. Alguns tipos específicos de

distúrbios convulsivos (como a epilepsiamioclônica juvenil) são herdados. No resto dos

indivíduos com epilepsia, a doença é considerada idiopática, isto é, não é evidenciada

qualquer lesão cerebral nem se conhece a sua causa. Os indivíduos com epilepsia idiopática

habitualmente apresentam a primeira crise convulsiva entre o segundo e décimo quarto ano de

vida. As crises convulsivas que ocorrem antes dos dois anos de idade geralmente são causadas

por defeitos cerebrais, desequilíbrios químicos ou febres altas. As crises convulsivas que

começam após os 25 anos de idade são mais provavelmente decorrentes de um traumatismo

cerebral, de um acidente vascular cerebral, de um, tumor ou de uma outra doença. As crises

convulsivas epiléticas algumas vezes são deseI1cadeadas por sons repetitivos, flashes

luminosos, videogames ou inclusive pelo toque em\determinadas regiões do corpo. Mesmo

um estímulo leve é capaz de desencadear uma convulsão em uin indivíduo com epilepsia. Os

estímulos muito fortes (p.ex., determinados medicamentos, a oxigenação insuficiente do

sangue ou a hipoglicemia) podem desencadear uma convulsão, mesmo em indivíduos que não

sofrem de epilepsia.

Sintomas

Algumas vezes, as convulsões epilépticas são classificadas por suas características. As

convulsões parciais simples se iniciam com descargas elétricas em uma pequena área do

cérebro e as descargas permanecem confinadas a essa área. De acordo com a parte afetada do

33


cérebro, o indivíduo apresenta sensações anormais, movimentos ou aberrações psíquicas. Por

exemplo, se a descarga elétrica ocorrer na parte do cérebro que controla os movimentos

musculares do membro superior direito, este membro pode apresentar espasmos musculares

intensos e contrações. Se ela ocorrer profundamente no lobo temporal anterior (a parte do

cérebro que detecta os odores), o indivíduo pode sentir um odor muito agradável ou

desagradável. O indivíduo com uma aberração psíquica pode apresentar, por exemplo, uma

sensação de dejà vu, situação na qual ambientes estranhos parecem inexplicavelmente

familiares. Nas convulsões jacksonianas, os sintomas começam em uma parte isolada do

corpo, como a mão ou o pé e, em seguida, avançam pelo membro à medida que a atividade

elétrica se dissemina pelo cérebro.

As convulsões parciais complexas (psicomotoras) se iniciam com um período de I a 2

minutos, durante o qual o indivíduo perde o contato com o ambiente. O indivíduo pode

cambalear, mover os membros superiores e inferiores de modo estranho e involuntário, emitir

sons sem significado, não compreender o que os outros estão falando e resistir à ajuda. O

estado confusional prolonga-se por mais alguns minutos e, em seguida, o indivíduo recupera

se completamente. As crises convulsivas (grande mal ou convulsões tônico-clônicas)

normalmente iniciam com uma descarga elétrica anormal em uma pequena área do cérebro. A

descarga elétrica rapidamente dissemina- se às partes adjacentes do cérebro, causando uma

disfunção de toda a área. Na epilepsia primária generalizada, descargas elétricas anormais em

uma grande área do cérebro provocam uma disfunção generalizada desde o início. Em

qualquer caso, as convulsões são uma resposta do organismo às descargas anormais.~-

Durante essas crises convulsivas, o inCii~o apresenta uma perda temporária da

consciência, espasmos musculares intensos e contrações de todo o corpo, rotação acentuada

da cabeça para um lado, dentes firmemente cerrados e incontinência urinária. A seguir, ele

pode apresentar cefaléia, confusão mental temporária e fadiga intensa. Normalmente, o

indivíduo não se lembra do que ocorreu durante a crise. O pequeno mal (crise de ausência)

pode ter início na infância, comumente antes dos cinco anos de idade. Essas crises não

produzem convulsões nem outros sintomas dramáticos das crises convulsivas do tipo grande

mal. Por outro lado, o indivíduo apresenta episódios de olhar vago, pequenas contrações

palpebrais ou contrações dos músculos faciai s, os quais duram de 10 a 30 segundos. O

indivíduo não é responsivo, mas também não cai, não entra em colapso e nem apresenta

movimentos espáticos. No estado de mal epiléptico (status epilepticus), o mais grave dos

34

Praf. Dr. Itamar S.de Oliveira-Júnior

distúrbios convulsivos, as convulsões não cessam. O status epilepticus é uma emergência

médica porque o indivíduo apresenta convulsões acompanhadas por intensas contrações

musculares, é incapaz de respirar adequadamente e apresenta descargas elétricas disseminadas

(difusas) no cérebro. Se não for instituído um tratamento imediato, pode ocorrer sobrecarga e

lesão permanente do coração e do cérebro e o indivíduo pode morrer.

Diagnóstico

Um indivíduo que perde a consciência, apresenta espasmos musculares que sacodem o

corpo, perde o controle vesical e toma-se confuso e desatento pode estar sofrendo uma crise

convulsiva. Contudo, as convulsões verdadeiras são muito menos comuns do que pensa a

maioria das pessoas. A maioria dos episódios de perda de consciência breves ou de

comportamento anormal não são causados por descargas elétricas anormais no cérebro. O

relato de uma testemunha do episódio pode auxiliar muito no diagnóstico, pois ela é capaz de

descrever exatamente o que ocorreu, enquanto que o indivíduo que apresentou o episódio não

consegue fazê-lo. É preciso conhecer as circunstâncias envolvendo o episódio: com que

rapidez ele se iniciou; se foram observados tovimentos musculares anormais, como

espasmos dos músculos da cabeça, do pescoço o,rida face e se o indivíduo mordeu a língua ou

apresentou incontinência urinária; qual a duração do episódio; e quão rapidamente o indivíduo

se recuperou. O médico também precisa saber o que o paciente sentiu: se ele teve uma

premonição ou aviso de que alguma coisa incomum estava para aContecer; se ocorreu algo

que aparentemente tenha precipitado o episódio, como certos sons ou flashes luminosos.

Além de anotar a descrição do episódio, o médico baseará seu diagnóstico de um distúrbio

convulsivo ou de epilepsia nos resultados de um eletroencefalograma (EEG), que mensura a

atividade elétrica do cérebro. O exame é indolor e não apresenta qualquer risco.

São instalados eletrodos no couro cabeludo para medir os impulsos elétricos no

interior do cérebro. Como é mais provável que as descargas anormais ocorram após um

período de sono muito curto, os EEGs são algumas vezes programados para após um período

deliberado de vigília de 18 a 24 horas. O médico analisa o registro do EEG em busca de

evidências de descargas elétricas anormais. Ainda que não ocorra um episódio durante o

registro do EEG, algumas anormalidades podem estar presentes. No entanto, como o EEG é

registrado apenas por um tempo limitado, essa técnica pode deixar de registrar uma atividade

convulsiva e apresentar um registro normal, inclusive quando o indivíduo é epiléptico. Uma

35


vez diagnosticada a epilepsia, normalmente são necessários outros exames complementares

para se identificar uma causa com possibilidade de tratamento. Os exames de sangue de rotina

são a dosagem da concentração de açúcar, cálcio e sódio no sangue; as provas de função

hepática e renal e a contagem leucocitária (de glóbulos brancos), pois um aumento da

quantidade dessas células pode indicar a presença de urna infecção. Freqüentemente, o

médico solicita um eletrocardiograma para verificar se a causa da perda da consciência foi

uma arritmia cardíaca que produziu um fluxo sangüíneo insuficiente ao cérebro. Geralmente,

o médico solicita urna tomografia computadorizada (Te) ou urna ressonância magnética (RM)

para verificar a presença de um câncer e de outros tumores, de um acidente vascular cerebral

anterior, de pequenas cicatrizes e de lesões produzidas por traumatismos. Algumas vezes, é

necessária a realização realização de urna punção lombar para determinar se o indivíduo

apresenta uma infecção cerebral.

Agentes Anticonvulsivantes

Se for identificada urna causa tratável (p.ex., um tumor, uma infecção ou

concentrações anormais de açúcar ou sódio no sangue), esta será tratada em primeiro lugar.

Após a correção da condição do problema, as convulsões em si podem não necessitar de

tratamento. Quando o médico não encontra uma causa ou quando a causa não pode ser

completamente curada ou controlada, pode ser necessário que o paciente utilize

medicamentos anticonvulsivantes para evitar novas convulsões. Somente o tempo pode

determinar se o indivíduo apresentará convulsões recorrentes. Aproximadamente um terço dos

indivíduos apresentará convulsões recorrentes, mas os outros dois terços apresentarão

somente uma convulsão durante toda a existência. A medicação geralmente é considerada

desnecessária para os casos de um único episódio, mas é necessária para as convulsões

recorrentes.

As convulsões devem ser prevenidas por várias razões: as contrações musculares

rápidas e violentas podem causar lesões corporais e mesmo produzir fratura óssea. A perda

súbita da consciência pode causar lesões graves decorrentes de quedas e acidentes. A

atividade elétrica turbulenta de uma crise convulsiva do tipo grande mal pode causar urna

lesão cerebral menor. Entretanto, a maioria dos indivíduos com epilepsia apresenta dezenas

ou mesmo quantidades maiores de crises convulsivas durante a vida sem sofrer uma lesão

cerebral grave. Embora as convulsões individuais não comprometam a inteligência, as crises

36

Aumento de peso, perda de cabelo

Praf. Dr. Itamar S, de Oliveira-Júnior

convulsivas recorrentes podem fazê-Io. Os medicamentos anticonvulsivantes podem evitar

completamente as crises convulsivas do tipo grande mal em mais de metade dos epilépticos e

reduzem muito a freqüência das crises em outro terço. Os medicamentos são apenas

discretamente menos eficazes para as crises convuIsivas do tipo pequeno mal. Metade dos

indivíduos que respondem ao tratamento medicamentoso acabam interrompendo o tratamento

sem apresentar recidivas. Nenhum medicamento controla todos os tipos de crises convulsivas.

Alguns indivíduos podem controlar as crises convulsivas com um único medicamento,

enquanto outros devem utilizar vários. Como o estado de mal epiléptico (status epilepticus) é

uma emergência, o médico deve administrar doses elevadas de um anticonvulsivante através

da via intravenosa e o mais rapidamente possível. Durante uma crise prolongada, devem ser

tomadas precauções para se evitar a ocorrência de lesões. Embora as drogas

anticonvulsivantes sejam muito eficazes, elas podem produzir efeitos colaterais. Muitos

desses medicamentos provocam sonolência. No entanto, paradoxalmente, eles podem causar

hiperatividade em crianças. Periodicamente, o médico solicita exames de sangue para

controlar se o medicamento está afetando os rins, o figado ou as células sangüíneas. O usuário

de medicamentos anticonvulsivantes deve ter ciência dos possíveis efeitos colaterais e deve

consultar seu médico ao primeiro sinal dos mesmos. A dose ;te um medicamentoanticonvulsivante é de importância crucial. Ela deve ser suficientejriente alta para evitaras

crises convulsivas, mas não a ponto dos efeitos colaterais tornarem~se um problema.

Agentes utilizados no tratamento das crises convulsivas...................................................... - - .

. :17' j lTipo de Crise : 'Efi't C I t . P , .t.L..~o~.~.~.~o~oo__o t..iç~~y~~s.~Y.~.o.oo.o..o__. .ooooooooooo.J.oo.'ooooo.~~__~osoo__~..~..~~~I~__~~~~~~I.~oo..o..o__oo;..__ .!.o)

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• Fenitoína: ; .. ' ..

• 1.h· ..d ' )......•.•... G. enera hz..a..da, .pa.r..cl.aI :.Geng.l.v.asl..n..f1..a.ma.d..a s[oo\ol'oooél:~~?~~él:". 0 •• 0'0:.0; .... 0. o0 •• 0 •••••• 0'0 •• 0.0 __ •••••••• __ ••• '.'0 __ 0 ••• 0 •• ;.0.: •• 0 •••••••• __ •• " ••• 0 ••••• ' •••• ' •• 0•••••• '.0 ••••••••• , •• , •• ," •••• , •• " •• , •••••• ' •••• 0." •• ' •• , ••••••••• ,; ••••

:lr:iI!l~~?l1~ ooo.. Lj~~~~~li~~~él:,Pél~~i~! :Se~ayão .'.

: ·V 1 .: 'Espasmos infantis," a proato, "" muu'mu_ouuuuuumomLu:P~9~~~?uI?oél!.uuu

37


5. ANALGÉSICOS OPIÓIDES E ANESTÉSICOS. GERAIS E LOCAIS

Quimicamente, os analgésicos opióides estão relacionados à morfina, uma substância

natural extraída da papoula, embora alguns opióides sejam extraídos de outras plantas e outros

sejam sintetizados laboratorialmente. Os analgésicos opióides são muito eficazes no controle

da dor, mas apresentam muitos efeitos colaterais. Com o tempo, o indivíduo que utiliza

analgésicos opióides pode necessitar de doses mais elevadas. Além disso, no caso de uso

prolongado, a sua dose deve ser reduzida gradualmente, para que sejam minimizados os

sintomas causados pela abstinência da droga. Apesar desses problemas, os indivíduos que

apresentam dores intensas não devem evitar o uso de analgésicos opióides. A utilização

adequada desses medicamentos ajuda a evitar efeitos colaterais.

Os vários analgésicos opióides apresentam vantagens e desvantagens diferentes. A

morfina, o protótipo desses medicamentos, pode ser utilizada sob a forma injetável, oral ou

oral de liberação prolongada. A forma oral de liberação prolongada provê um alívio da dor

por um período de 8 a 12 horas e é amplamente utilizada no tratamento da dor crônica. Os

analgésicos opióides freqüentemente causam constipação, especialmente nos indivíduos

idosos. Os laxantes, normalmente os estimulantes (p.ex.,\sene ou fenolftaleína) são úteis na

prevenção ou no tratamento da constipação. Freqüentement\, os indivíduos que necessitam de

doses elevadas de opióides tomam-se sonolentos.

Para alguns, essa sonolência é bem-vinda, mas, para outros, e um efeito indesejável.

Os medicamentos estimulantes (p.ex., metilfenidato) podem ajudar o indivíduo a permanecer

acordado e alerta. Em alguns casos, os indivíduos com dor apresentam náusea e os

analgésicos opióides podem piorá-Ia. Os medicamentos antieméticos (orais, injetáveis ou sob

a forma de supositórios) ajudam a evitar ou a aliviar a náusea. Alguns antieméticos

comumente utilizados são a metoclopramida, a hidroxizina e a proclorperazina. Uma dose

excessiva de opióide pode causar reações graves, inclusive uma depressão respiratória grave

ou mesmo o coma. Esses efeitos podem ser revertidos com a administração do naloxone, um

antídoto administrado pela via intravenosa.

Analgésicos Não-Opióides

38

Praf. Dr. Itamar s. de Oliveira-júnior

Todos os analgésicos não-opióides, excetuando-se o acetaminofeno, são

antiinflamatórios não-esteróides (AINEs). Esses medicamentos agem de duas maneiras.

Primeiramente, eles interferem no sistema das prostaglandinas, um sistema de substâncias

interativas que são parcialmente responsáveis pela sensação de dor. Em segundo lugar, a

maioria desses medicamentos reduz a inflamação, o edema e a irritação que freqüentemente

circundam uma ferida e pioram a dor. A aspirina, o protótipo dos AINEs, vem sendo utilizada

há aproximadamente cem anos. Inicialmente, ela era extraída da casca do salgueiro. Apenas

recentemente os cientistas compreenderam o seu mecanismo de ação. A aspirina é

administrada pela via oral e provê um alívio moderado da dor que dura de 4 a 6 horas. No

entanto, ela causa efeitos colaterais.

A aspirina pode irritar o estômago e acarretar úlceras pépticas. Por afetar a coagulação

sangüínea, a aspirina aumenta a propensão de sangramento em todo o organismo. Em doses

muito elevadas, pode causar efeitos colaterais muito graves (p.ex., respiração anormal). Um

dos primeiros sinais da dose excessiva é o zumbido nos ouvidos (tinido). Os muitos AINEs

disponíveis variam quanto à velocidade de ação e à duração\de sua ação analgésica. Embora ograu de eficácia dos AThl'Esseja semelhante, os indivíduqs respondem a eles de modo

diferente. Por essa razão, um indivíduo pode achar determinado medicamento mais eficaz que

outro ou que ele produz menos efeitos colaterais que outro.

Todos os AINEs podem irritar o estômago e causar úlceras pépticas, mas, em

comparação com a aspirina, a maioria deles apresenta menor probabilidade de causar esses

efeitos colaterais. A administração de um AINE com a alimentação e o uso de antiácidos são

medidas que podem evitar irritação gástrica. O misoprostol pode ajudar a evitar a irritação

gástrica e as úlceras pépticas, mas ele também pode causar outros problemas, inclusive

diarréia. O acetaminofeno é um pouco diferente da aspirina e dos AINEs. Ele também atua no

sistema das prostaglandinas, mas em um ponto diferente. Além disso, ele não afeta a

coagulação sangüínea nem causa úlceras pépticas ou sangramento. O acetaminofeno é

administrado pela via oral ou sob a forma de supositório e seus efeitos geralmente duram 4 a 6

horas. As doses muito elevadas podem causar efeitos colaterais graves (p.ex., lesão hepática).

39

Prof. Dr. Itamar s. de Oliveira-Júnior

Analgésicos Opióides

Droga Duração do EfeitoOutras Informações

< •

~ntravenosa ou íntramuscular - 2~omeça a agir rapidamente. A forma oralMorfina

~ 3 horas Via oral- 3 a 4 horas[pode ser muito eficaz no tratamento da dor!Liberação prolongada - 8 a 12 ~ausada pelo câncerIhoras

iMenos potente que a morfina. Algumas

Codeína

Via oral - 3 a 4 horas~ezes, utilizada concomitantemente com a~spirina ou o acetaminofeno

~ntravenosa ou íntramuscular-

Pode causar crises convuIsivas, tremores eMeperidina!cerca de 3 horas Via oral - não

~spasmos musculares!muito efetiva

Metadona

Ivia oral - 4 a 6 horas, às vezes!Irambém utilizada no tratamento da/Imais tempo

I~índrome da abstinência da heroína/

/lGeralmente administrado juntamente com aPropoxifeno

Via oral - 3 a 4 horas~spirina ou o acetaminofeno no tratamento[da dor leve

Levorfanol

~ntravenosa ou intramuscular - 4iA forma oral é forte. Pode ser utilizado no

Ihoras Via oral - cerca de 4 horasugar da morfina

ntravenosa ou íntramuscular - 2

~omeça a agir rapidamente. Pode serHidromorfona

14 horas Via oral- 2 a 4 horaslutilizada ll()' lugar da morfina. Útil na dor do

Supositório retal- 4 horas

!câncer

ntravenosa ou íntramuscular - 3

Oximorfona:i 4 horas Supositório retal - 4[Começa a agir rapidamente

horas

Oxicodona

Via oral - 3 a 4 horasIUsualmente, ela é utilizada em combinação

!com a aspirina ou o acetamÍnofeno

!pode bloquear a ação analgésica de outros

Pentazocina

Via oral - até 4 horas[opióides. Quase tão potente quanto a

tcodeína. Pode causar confusão mental elansiedade, sobretudo nos idosos

40

Prol. Dr. Itamar S. de Oliveira-Júnior

5.1, Anestésicos Locais e Gerais

Os anestésicos locais podem ser aplicados diretamente ou nas proximidades de uma

área dolorida, para ajudar a reduzir a dor. O médico pode, por exemplo, injetar um anestésico

local na pele antes de realizar uma pequena cirurgia. A mesma técnica pode ser utilizada no

controle da dor causada por uma lesão. Quando a dor crônica é causada pela lesão de um

único nervo, o médico pode injetar uma substância química diretamente no nervo, eliminando

a dor de modo permanente. Os anestésicos tópicos como, por exemplo, uma loção ou pomada

contendo lidocaína, são utilizados no controle da dor causada por alguns distúrbios. Por

exemplo, determinados anestésicos misturados em um colutório podem aliviar uma dor de

garganta. Algumas vezes, um creme contendo capsaicina (substância encontrada na pimenta

malagueta) pode ser útil na redução da dor causada pelo herpes zoster, pela ostemuLrite e por

outras condições.

Efeitos Adversos

Apesar das precauções, alguma pequena qu~ntidade de fármaco chega sempre a outros

órgãos, nomeadamente ao cérebro e ao coração.

• Ansiedade com tremores. Euforia, agitação.

• Confusão

• Convulsões (incomum)

• Depressão nervosa, em altas doses algum risco de depressão respiratória.

• Vasodilatação e redução da frequência cardíaca.

• Hipotensão arterial

• Reacções alérgicas.

41

Praf. Or. Itamar S. de Oliveira-Júnior

Classificação

De acordo com a natureza da cadeia intermediária, os anestésicos locais classificam-se emagentes: tipo éster ou amida.

• h •••••• u •••• u.u •••••••••••••••• .u ••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••

Classificação dos anestésicos locais de acordo com a estrutura química!..

. --.

:Cocaína

:De ácido benzóico

. ,;Esteres

:De ácido para-aminobenzóico (PARA)

!Agentes derivados da xilidina

'Amidas

:Agentes derivados da toluidina

Tratamentos Não-Medicamentosos da Dor

.- ..... " .. -- ..... -- -- .. - .. ".---- - .. - ................ ---- - - ..

iBenzocaína· .•• • ••••••• u ••••••••••••••••• • ••••••• ~••••••••

:Tetracaína .

:Procaína

:Cloroprocaína· .· .· ..· -,._ 'C

•;p~~p~~i'~'~i~~''''·'''''·l

::Lidocaína., -" ................. , - .

iMepivacaína

jRopivacaína............ -- - -_._-- .

·:Etidocaína

·i~ii:l~;~i~~·~·:·:···:·:..·:~·.:·..::!:Articaína .

Além dos medicamentos, muitos outros tratamentos podem ajudar no alívio da dor.

Freqüentemente, o tratamento da doença subjacente elimina ou reduz a dor. Por exemplo, a

imobilização gessada de uma fratura óssea ou a administração de antibióticos para combater

uma inefecção articular ajudam no alívio da dor. Freqüentemente, os tratfullentos aplicados

diretamente na área da dor, como compressas frias e quentes, são úteis. Algumas técnicas

recentes podem aliviar a dOi crônica. O ultra-som produz um aquecimento profundo e pode42


aliviar a dor causada por rupturas ou lesões musculares e por inflamações ligamentares. No

caso da estimulação nervosa elétrica transcutânea ("transcutaneous electrical nerve

stimulation", TENS), uma corrente elétrica de baixa intensidade é aplicada sobre a superficie

cutânea. Alguns indivíduos acham que isso alivia a dor.

Na acupuntura, pequenas agulhas são aplicadas em áreas específicas do corpo. O

mecanismo de ação dessa técnica ainda é pouco conhecido e alguns especialistas duvidam de

sua eficácia. No entanto, muitos indivíduos sentem um alívio importante com a acupuntura,

pelo menos durante algum tempo. O biofeedback e outras técnicas cognitivas (p.ex., hipnose

ou distração) podem aliviar a dor através da alteração do modo como o individuo concentra

sua atenção. Essas técnicas treinam os indivíduos a controlar a dor ou a reduzir o seu impacto.

A importância do suporte psicológico para os indivíduos com dor não deve ser subestimada.

Como os indivíduos com dor sofrem, eles devem ser observados cuidadosamente,

verificando- se a presença de sinais de depressão e de ansiedade que podem exigir o auxílio

de um profissional da área da saúde mental.

Analgésicos Adj uvantes

Os analgésicos adjuvantes são medicamentos geralmente administrados por outras

razões que não a dor. Entretanto, em determinadas circunstâncias, eles podem aliviar a dor.

Por exemplo, alguns antidepressivos também são analgésicos inespecíficos e são utilizados no

tratamento de muitos tipos de dor crônica, incluindo a lombalgia, as cefaléias e a dor

neuropática. Os medicamentos anticonvulsivantes (p.ex., carbamazepina) e os anestésicos

locais orais (p.ex., mexiletina) são utilizados no tratamento da dor neuropática. Muitos outros

medicamentos são analgésicos adjuvantes e o médico pode sugerir tentativas com

medicamentos diferentes para os indivíduos que apresentam uma dor crônica de dificil

controle.

43


6. ANTllNFLAMATÓRIOS NÃO ESTERÓIDES (AINES)

DOR E INFLAMAÇÃO

LESÃO TISSULAR PERIFÉRICA:

• Liberação de neuromediadores (citocinas, bradicininas, serotonina, prostaglandinas,

leucotrienos e radicais livres);

• Estes promovem e facilitam a transmissão dolorosa;

• Hiperalgesia;

• Alterações inflamatórias: edema, calor e vermelhidão (rubor);

e Liberação de neurotransmissores excitatórios (aspartato, glutamato e substância P).

NÍVEL CENTRAL:

(IP-3)];

•

•

•

•

••

•

••

•

•

Os neurotransmissores acima citados são liberados no como dorsal da medula

espinhal;

Ativam receptores NMDA (N-Metil-D-Aspartato); \Provocam a atuação de 2° mensageiros [Fosfolipase t, Ai\riP cíclico, fosfatidilinositol\

Promovem a abertura dos canais de cálcio aumentando o influxo destes íons para o

interior das membranas celulares;

O aumento do cálcio estimula a produção de outros mediadores químicos (óxido

nítrico e metabólitos do ácido aracdônico);

Além da formação de ONCOGENES (cfos, fos B, C jun, jun B e D);

Estes alteram a transmissão do potencial de ação, sensibilização medular e fenômeno

wind up (aumento da duração da resposta de certos neurônÍos);

Quanto maior a intensidade do estímulo agressivo, maior a quantidade de receptores

acionados.

A transmissão dolorosa ascende através da medula espinhal e faz conexões com:

Formação reticular, hipotálamo, tálamo, núcleos da base, sistema Iímbico, córtex

motor e somestésico;

Trarlsporte de substância P para as fibras nociceptivas periféricas, promovendo:

Ativação de fibras adrenérgicas, espasmos musculares reflexos, alterações imunes e

neuroendócrinas, que provocam aumento da pemleabilidade vaseülar, a atração de

44

Prot Or. Itamar S. de Oliveira-Júnior

células fagocitárias e aumento da sensibilidade das fibras nociceptivas à ação dos

neuromediadores.

CICLOOXIGENASES (COX)

São enzimas essenciais para a síntese de prostaglandinas a partir do ácido aracdônico

(AA) liberado pelas fosfolipases A2 da membrana celular.

Classificação das CICLOOXIGENASES

... _.u u_ .. _ .~. __ , ., .... __..d .•.•_' •.•., •.•.•• _.

~COX-lnu Ou nu

iCOX-2

· .

cl~~~ifi~çã~~··~··rE;~~~~i~i·~~~··p;~~~·;;~~·······~·~··~~·,,~,,·~·~~·~rfud~~i&·p~;·p;~~~;;~~·i~ill~;~tóri~·~·~·~~·".~...~~.~..,. [fisiológicos ~mediadores(ILI, IL2 e TNF-a)· .·V~~~.~····~R~l~~;;~~t~~;~~~i;;(PGEl:" " ' m.w •••••••• ,'"""', •••.••.•.•,, •••.•• , •.'.••• ,.

Sanguíneos iPGI), e contração, aumento da

. lpermeabilidade capilar (PGF, 1 ~TXA) : /~

, -- -- -- --.---- : ,., " ..-- -- , -- -- ..,--, ,-- -- -- ..-- : -- ---- ----.------ './: -- , '-- " ..-- ..---- .Brônquios [Contração(PGF2, LTC, LTD, i

,.,.,..,",.i!~)?l1~~l~~~~~!?~~g~),.,""',.".,,.,.."".t,."".,.""",."."", ",.,.,." ,., ,.,',', ,',',., ',.,.,.,',',',',',',',.,',.,.,',.,.,.,'.'.., ,',',..',',',',',',',.,',',..'.,.,',','.,'".,.,',.',.,'.',',.,','

Rins (PGEl, :Mantém o fluxo sanguíneo renal Aumentam na privação do sal. Aumentam aPGI) 1empacientes com ICC, iformaçãode PGU e PGE2, que estimulam a

~insuficiênciarenal ou cirrose. jsecreçãode renina.lRegula metabolismo de sódio e

.,., }!??~~.~~.?:," ', ".., ,., ~ "' ,Plaquetas :Indução da agregação plaquetária :Não é detectável. ' .

'. ,__..,".,.'" . ..:~!:xA?!__?ll,i.~.i?i.?~~__~~~I.!:.__,.,. .__.....l .....__..__. .__..__.,.'" ..... ..__,.__'.,.'.m • __ •••••••••••••••• --. __ •••••••• i

GestaçãolParto ~Induza contração uterina (PGE, ~Possuiexpressão no epitélio uterino em i~PGF2a). !diferentesperíodos da gestação inicial e é'

1 :importantena implantação do embrião e na;angiogênese necessária para o

' __ .• __ mmm. __ • m' •• " ' __ •• __ mm ' , __ • __ • __ • __ ,. • __ .l.~s.~<l?~I~~.il1!.~~!?__~.<l__p.l~~~~~:__. .m •• __ • • •

SNC ~Modulaçãodo sistema ~Presenteapenas no córtex, hipocampo,;neurovegetativo e do processo ;hipotálamo e medula espLllhal.

..~.~.. ~.o~ .•....• ,..•...t~~~~,?~~..ç~§:~~'..~g!??'.~g~!.:~..J ~ ~~mm••••••~•.•,~••, ••••~••••~~.~•••,~~~~~,

Febre lHá produção de PGE2 que ativa o lAumenta COX-2 no endotélio dos vasos~centrotermorregulatório ~cranianose micróglia.

..~i~?~~.~~~?:..,." ,,' ' ,,, · " w'w ••••..• , .• , •••••. ,." ••, •....•••.••.•••••••.•••.••.••••••••.•••

Hiperalgesia ;Potencializa a ação dos mediadores 1Aumentaa imunorreatividade para RNAm;da dor e sensibiliza os ~daCOX-2.· .

..........__ __ ~.n.()~i~.~p'~().~e~: n •••• t n ••••••••••••• "" •••••••• n •••••••• n. __ ••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••

.~~o~~~~o.. o w •••w •••oj..w ••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• o.., .:~.~~.~P.?!?~:::~.~:, , , ,.", ,

Fonte: Silva, P. Farmacologia. (2004)

45


ALGUMAS INFORMAÇÕES ÚTEIS

L Farmacocinética:

• Todos os AINES (exceto Paracetamol) são ácidos fracos facilmente absorvidos no

estômago e intestino. A velocidade de absorção está aumentada com o uso de

comprimidos de rápida dissolução ou efervescentes;

• Ligam-se ex-tensivamente às proteínas plasmáticas (95 - 99%);

• São metabolizados pelo fígado e excretados pelos rins.

2. Mecanismo de ação:

• Inibição da síntese de prostaglandinas (PG):

• Inibe a COX-l ou COX-2 ou ambas, impedindo a formação de PG.

• Também antagonizam os receptores das PG.

• Inibem a liberação de histamina dos mastócitos ..~

• Inibem a migração de leucócitos P11N (polimorfonuelêâfes) e monócitos, reduzindo a

quimiotaxia.

• Redução da permeabilidade capilar, diminuindo o edema e vermelhidão.

• Inibem a liberação da PGEl na área pré-óptica do hipotálamo fulterior, inibindo o

mecanismo da FEBRE.

3. Usos terapêuticos:

• Inflamação: são as drogas de 1a linha para inibir o processo inflamatório em doenças

reumáticas e não-reumáticas, incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, artrite psoríaca,

espondilite anquilosante. Esses fármacos não revertem a progressão da doença

reumática, mas retardam a destruição das cartilagens e ossos e aumentam a mobilidade

das articulações.

• Analgesia: é a melhor opção para o tratamento da dor leve a moderada.

• Ação antipirética: os AINES diminuem a temperatura corporal elevada pela ação nos

centros hipotalâmicos.

• Outros: a Aspirina® (AAS) pode ser utilizada profílaticamente para reduzir a

formação de trombos, profilaxia do infarto e de doenças coronarianas.46


ClASSIFICAÇÃO DOS AINES:

1. Derivados do ácido salicílico:

•

•

••

•

•

Ácido salicílico e salicilato de metila (Gelol®): uso externo em casos de dores

articulares e musculares;

Ácido acetil salicílico (AAS) [Aspirina®], salicilato de sódio (Salicetol®) e Diflunisal

(DOR-BID®): v.o.

FARMACOCINÉTICA:

A forma não-ionizada é absorvida passivamente por difusão pelo TGI;

Mais de 50% ligam-se às albuminas plasmáticas;

Sofrem ampla distribuição;

São metabolizados pelas enzimas hepáticas;

Excretados pelos rins através da filtração glomerular, secreção tubular e reabsorção

tubular;

• São sensíveis ao pH da urina.

Reações Adversas:

• Efeitos gastrointestinais:

• Desconforto gástrico, náuseas, vômitos, por serem altamente irritantes para a mucosa

gástrica;

• Aumento da secreção ácida gástrica;

• Hemorragias gástricas;

• Úlceras, gastrite medicamentosa;

• Fator: inibição das PGE2 e PGI2 - inibem a secreção ácida gástrica e promovem a

secreção de muco citoprotetor.

• Alterações no tempo de coagulação:

• Aumenta o tempo de coagulação por inibir a agregação plaquetária.

• Hipersensibilidade:

• Urticárias;

47


• Choque anafilático .

•• Alterações do equilíbrio ácido-base:

• Hiperventilação pulmonar: maior consumo de 02 e maior produção de C02: alcalose

respiratória e aumento do pH sanguíneo;

• Intoxicações graves: depressão do centro respiratório com diminuição ventilatória

pulmonar, aumento de íons H+ no sangue, redução do pH sanguíneo e acidose

respiratória;

• Intoxicação aguda:

• Náuseas, vômitos;

• Hiperventilação pulmonar - alterações do equilíbrio ácido-base;

• Depressão do centro respiratório, falência respiratória e choque circulatório;

• Medidas: lavagem gástrica, administmção EV de bicarbonato, administração de

vitamina K e transfusão de sangue (em casos de choque).

• Intoxicação crônica:

• Distúrbios gastrointestinais;

• Úlceras pépticas;

• Alteração do tempo de coagulação;

• Reações de hipersensibilidade.

2. Derivados da Pirazolona:

• Fenilbutazona (butazolidina)[BUTAZONA®], dipirona (NOV ALGINA®),

oxifenilbutazona (TANDERIL®) e feprazona (Zepelan®).

• São rapidamente absorvidas pelo TGI, metabolizadas pelo figado e lentamente

excretadas pelos rins;

• Mecanismo de ação: inibem a síntese e liberação de PGs;

Reações Adversas:

• Retenção de sódio, cloro e água a nível renal;

• Aumento do volume plasmático;

• Redução do volume urinário;

• Alteração da dinâmica cardíaca;

• Intoxicação aguda:

• Náuseas, vômitos, estimulação do SNC e edema;

48

Pref. Dr. Itamar S. de Oliveira-Júnior

., Intoxicação crônica:

•• Sintomas da intoxicação aguda;

•• Trombocitopenia, agranulocitose (bloqueio medular);

.• Icterícia, febre e lesões orais.

3. Derivados do Para-Aminofenol:

• Paracetamol (TYLENOL®) e fenacetina (acetofenetidina);

• Analgésicos e antipiréticos;

€> São bem absorvidos pelo TGI, metabolizados pelo fígado e excretados pelos rins;

• Metabolização: conjugação com ácido glicurônico (60%), sulfato (35%) e cisteína

(3%).

Mecanismo de Ação: são fracos inibi dores das PGs periféricas, porém potentes inibidores

das PGs do SNC;

Vantagens:

•• Não afetam o equilíbrio ácido-base;

• Não afetam o tempo de coagulação;

.• Não provocam irritações nem hemorragias gástricas;

Reações Tóxicas:

•• Necrose hepática;

• Náuseas, vômitos, dores abdominais;

•• Insuficiência hepática; ~~-

Bioativação: é a produção de intermediários metabólicos altamente reativos para as células

hepáticas. Isto só ocorre em altas doses de Paracetfullol. Ou seja, urna vez que estes

metabólitos tóxicos não são mais conjugados devido à depleção do sulfato e do ácido

glicurônico, eles reagem com compostos nucleoillicos presentes nas rnacromoléculas

(proteínas, lipídeos, glicoproteínas, etc.).

Antídoto: administração de compostos contendo grupos SULFIDRILA, como N

acetilcisteína, cisteína, cisteamina e metionina .

•• A N-acetilcisteína (Fluimucil®) é a preferida para o tratamento das intoxicações:

140mglKg, diluídos em soluções a 5%, seguida de 70mg/Kg a cada 4 horas, num total

de 18 DOSES, por via oral.

• Suspensão imediata da droga.

49


4. Derivado do Ácido Fenilacético:

• Diclofenaco de sódio (Voltaren®, Biofenac®, Dorgen®) e de potássio (Cataflan®).

• Rapidamente absorvido por via oral e parentera!. O pico da concentração plasmática é

alcançado dentro de 2 horas;

• Após absorção, liga-se a 99,7% das proteínas plasmáticas.

• Possui excelente atividade antiinflamatória, analgésica e antitérmica.

• Tem sido recomendado até para anaIgesia pós-operatória em infusão IV contínua.

Interações: aumenta as concentrações plasmáticas do lítio, digoxina e metotrexato

(MTX), quando administrado concomitantemente.

• Em altas doses, inibe a agregação plaquetária. Tem que haver precaução na

administração com outros antiagregantes plaquetários.

Contra-indicação: portadores de úlceras, gastrites ou pessoas alérgicas ao fármaco. Não

administrá-Io a crianças, hepatopatas, gestal'1tes e lactantes.

Reações adversas: sangramento, ulceração ou perfuração da parede intestinal.

Hepatotoxicidade: pode evoluir para hepatite tóxica com ou sem icterícia.

• Induração no local da aplicação da injeção IM, abscesso e necrose local. Deve

administrar somente no GLÚTEO.

• Insônia, irritabilidade, convulsões, visão borrada, diplopia.

5. Derivados do Ácido Indolacético:

• Indometacina (Indocid®) e sulindaco (Clinoril®);

• Ação antiinflamatória de intensidade equivalente à da aspirina, ação antitérmica e

analgésica comparável;

• Potente inibidor da síntese das PGs;

Reações adversas: cefaléia, náuseas, vômitos, anorexia, dores abdominais, vertigens,

leucopenía, hipersensibilidade;

• Sulindaco: pró-droga - baixa incidência de toxicidade TGI.

6.Derivados do Ácido Propiônico:

50


• Naproxeno (Naprosyn®), ibuprofeno (Motrin®), cetoprofeno (Profenid®),

i:' c: íAl' ®)lenoproleno" glpron ;

• Bem absorvidos pelo TGI;

• Acopla-se às proteínas plasmáticas (90%);

• É extensamente metabolizado pelo figado;

• É excretado pelos rins;

• Potente inibidor das PGs;

$ Reações adversas: irritação do TGI e lesões pré-u1cerosas.

7. Derivados do Ácido Fenilantranílico:

• Ácido mefenâmico (ponstan®) e ácido flufenâmico (Mobilisin®);

• Ácido mefenâmico: antiinflamatório, analgésico e antipirético;

• Ácido flufenâmico: apenas antiinflamatório;

• São absorvidos lentamente pelo TGI;

• Possuem efeitos tóxicos (não devem ser utilizados por tempo prolongado);

• Cefaléias, tontuías, perturbações gastrointestinais, agranulocitoses e reações de

hipersensibilidade.

8. D~~s-aos Ácidos Enólicos:

• Piroxicam (Feldene®), tenoxicam (Tilatil®);

• Piroxicam: meia-vida longa, o que permite administração em dose única diária;

• É completamente absorvido pelo TGI, liga-se extensamente às proteínas plasmáticas

(99%) e é excretado pela urina;

• Tem atividade analgésica, antiinflamatória e antitérmica;

• Sua atividade antiinflamatória é superior à da Indometacina, Naproxeno e

Fenilbutazona;

• Sua atividade analgésica é superior à do Ibuprofeno, Naproxeno, Fenilbutazona e

Fenoprofeno;

• Ambos são indicados para inflamação remnática e não-reumática;

51


• Provocam discrasias sanguíneas tais como púrpura, anemia, trombocitopenia e

leucoperua;

• Provocam lesões gástricas, náuseas, vômitos, diarréia, gastrite;

• Aumentam o tempo de coagulação.

Contra-Indicações:

• Portadores de úlceras e outros problemas do TGI;

• Portadores de alterações da coagulação somente quando indispensável e sob rigorosa

supervisão médica;

•• Não foi estabelecido o risco do uso em crianças, gestantes e lactantes.

Antiinflamatórios Não-Esteróides

AspirinaTrissalicilato de colina magnésicaDic1ofenacoDiflunisal

FenoprofenoFlurbiprofenoIbuprofenoIndometacina

Cetoprofeno

Mec1ofenamatoNabumetona

NaproxenoOxaprozinaFenilbutazonaPiroxicamSalsalatoSulindacTolmetina

~mportante: A inflamação é a resposta de proteção do organismo frente a umaesão. A circulação sangüínea na área lesada aumenta, levando líquidos eeucócitos que isolam o tecido lesado e limpam a área. Esse processo provocaaumento de volume, rubor, calor, sensibilidade e dor. Os antiinflamatóriosnão-esteróides (AINEs) interrompem a inflamação e diminuem essessintomas. Tanto os AINEs quanto o acetaminofeno reduzem diretamente a dore a febre.

52


7. DROGAS USADAS NO TRATAMENTO DA ESQUIZOFRENIA E

ESTABILIZANTES DO HUNIOR

A Esquizofrenia é uma doença da personalidade total que afeta a zona central do eu e

altem toda estrutura vivencial. Culturalmente o esquizofrênico representa o estereotipo do

"louco", um indivíduo que produz grande estranheza social devido ao seu desprezo para com

a realidade reconhecida. Agindo como alguém que rompeu as amaITas da concordfulcia

cultural, o esquizofrênico menospreza a razão e perde a liberdade de escapar às suas fantasias.

O termo "esquizofrenia" foi cíiado em 1911 pelo psiquiatra suíço Eugem Bleuler com

o significado de mente dividida. Ao propor esse termo, Bleuler quis ressaltar a dissociação

que às vezes o paciente percebia entre si mesmo e a pessoa que ocupa seu corpo. Hoje é o

nome universalmente aceito para este transtorno mental psicótico, entretanto, no meio técnico

e profissional se admite que o termo pode ser insuficiente para descrever a complexidade

dessa condição patológica.

Alguns autores acreditam que, aproximadamente 1% da população é acometida pela

doença, geralmente iniciada antes dos 25 anos e sem predileção por qualquer camada sócio

cultural. O diagnóstico se baseia exclusivamente na história psiquiátrica e no exame do estado

mental. É extremamente raro o aparecimento de esquizofrenia antes dos 10 ou depois dos 50

anos de idade e parece não haver nenhuma diferença na prevalência entre homens e mulheres.

Os transtornos esquizofrênicos se caracterizam, em geral, por distorções características do

pensamento, da percepção e por inadequação dos afetos. Usualmente o paciente com

esquizofrenia mantém clara sua consciência e sua capacidade intelectual._~

Cinética e mecanismo de ação de neurolépticos

Os antipsicóticos ou neurolépticos são medicamentos inibidores das funções

pS1comotoras, como é o caso da excitação e da agitação. Paralelamente eles atenuam também

os distúrbios neuropsíquicos ditos psicóticos, tais como os delírios e as alucinações. São

substâncias químicas sintéticas, capazes de atuar seletivamente em células nervosas que

regulam os processos no homem e a conduta em animais.

Os neurolépticos sedativos são os antipsicóticos cujo principal efeito é a sedação, ao

contrário dos neurolépticos incisivos (como o Haloperidol, p. ex.) cujo efeito principal e a

remoção de delírios e alucinações.

53


Dos neurolépticos incisivos fazem parte o Haloperidol, Penfluridol, Flufenazina,

Fenotiazina, ete. Ao contrário dos sedativos, os incisivos têm baixa capacidade de sedação

mas urna melhor atuação naquilo que se chama sintomas produtivos das psicoses (delírios e

alucinações), enqufulto os sedativos têm melhor aplicação nos casos de agitação psicomotora.

Os neurolépticos atípicos não podem ser classificados de sedativos ou incisivos tendo

em vista a diversidade de ação, ora cumprindo um objetivo, ora outro. São os antipsicóticos

recentemente introduzidos no mercado que não se classificam nem como Fenotiazínicos,

como Butirofenonas e nem como Ortopramidas.

CLORPROMAZINALEVOMEPROMAZINASULPIRIDATIORIDAZINATRIFLUOPERAZINA

Amplictil, ClorpromazinaLevozine, NeozineDogmatil, EquilidMellerilStelazine

A biodisponibilidade relativa é 94% e a absoluta é 70%. A ligação protéica é muito

alta (90%) para a risperidona e alta (77%) para o metabólito ativo (9-hidroxirisperidona). A

biotransformação é hepática dando origem ao metabólito ativo. A excreção é 7% renal

(função normal), entre 60 à 80% (função renal comprometida) e 15% biliar. A concentração

sanguínea máxima dá~se entre 5 à 6 dias. A meia-vida de eliminação está entre 20 à 24 horas

(função renal normal).

54


Figura 1 - Esquema ilustrativo dos sítios de ação dos principais grupos de psicofármacos

na transmissão sináptica

Os antidepressivos inibem a MAO e/ou a recaptura de neurotransmissores, os

psícoestimulantes atuam na liberação, os neurolépticos bloqueiam receptores, o litio inibe a

liberação e interfere com o ciclo do fosfatidinilinositol. Os benzodiazepínicos ligam-se a

receptores próprios localizados próximos ao receptor GABAA,potencializando a ação desse

transmissor.

Efeitos colaterais e tratamento

As drogas antipsicóticas, por ocasionarem prejuízo na sexualidade e no controle de

peso dos seus usuários, têm seus efeitos adversos como os principais responsáveis pela

descontinuação, pela baixa adesão, pela redução da qualidade de vida, da interação e da

adaptação social. Com freqüência, observa-se que a troca por outro antipsicótico provoca uma

mudança do perfil de efeitos indesejados, e não a supressão dos mesmos. Assim, deve-se

escolher o menos desastroso para o sujeito. O clínico deve estar sensível para as dificuldades

particulares de seu paciente, e selecionar o medicamento com maior efeito antipsicótico e

menor desconforto e risco. Assim como os antipsicóticos de nova geração (ANG) ou atípicos

(como c1ozapina, risperidona, olanzapina e quetiapina) significaram uma grande contribuição

ao tratamento farmacológico das psicoses, ainda não é tempo de aposentar os de primeira

geração, não só por seus efeitos clínicos, mas também por sua eventual vantagem em~

pacientes nos quais existe preocupação com o ganho de peso e com o control~~licemia.

Efeitos neurológicos

Neurotoxicidade

Os registros de neurotoxicidade ocorrem principalmente junto à desidratação e ao

desequilíbrio hidroeletrolitico durante o uso de antipsicóticos, ou à associação de

antipsicóticos com lítio. A melhor medida de prevenção nos dois casos é o asseguramento de

adequado balanço hídrico. Reserva-se a associação de lítio para situações em que haja um

ganho terapêutico real, suspendendo a mesma em caso de dúvida quanto a esse ganho ou pela

55


possibilidade de ocorrência de sintomas como tremor, incoordenação motora e síndrome

cerebelar, delirium e discinesia.

Discinesia tardia (DT)

Pelo risco de surgimento desses efeitos, deve-se, em nível preventivo, reservar o uso

continuado de antipsicóticos somente aos casos de esquizofrenia ou psicose persistente nos

transtornos de humor, limitando o tempo de uso nos demais casos. É importante assegur a

adesão e a manutenção de níveis estáveis de antipsicóticos, sem uso preventivo de

antiparkinsonianos e sem uso desnecessário de fluoxetina. Foi evidenciada melhora em 1/3

dos casos de DT com vitamina E. Bassit & Louzã-Neto propõem dois diferentes algoritmos de

acordo com a gravidade da DT. Na DT leve a moderada, deve-se primeiramente avaliar a

necessidade do uso de antipsicótico. Em caso de piora com a retirada desse, tentar

estabilizadores de humor antes de reintroduzir o antipsicótico. Na necessidade de manutenção,

reduzir a dose do neuroléptico clássico ou trocar por um ANG. Na ausência de melhora da

DT, adicionar vitamina E e, por fim, trocar por c1ozapina. Na DT grave, antes de clozapina,

associar em seqüência: (1) vitamina E (1600 DI/dia), (2) bloqueador de canal de cálcio

(nifedipina), (3) antagonista de noradrenalina (c1onidina), (4) benzodiazepínicos, (5) depletor

de doparnina (reserpina e oxpertina), (6) agonista colinérgico (tacrina), (7) agonista

dopaminérgico (amantadina), (8) agonista serotoninérgico 5-HTl (buspirona), (9) agonista de

receptores para ácido gama-aminobutírico (gabapentina, progabida, valproato ou baclofen),

(10) inibidor seletivo de recaptação de serotonina, (11) antagonistas opióides, (12) estrógeno~

(prednisona), (13) esteróides e (15) eletrocon~oterapia. Na ineficácia dessas medidas,trocar por ANG que não c10zapina e, na piora ou falta de efeito;. usar c1ozapina. Essa deve ser

tentada em primeiro lugar isoladamente e, se necessário, depois em combinação com os

supressores usados anteriormente. Na intolerância a c1ozapina, deve-se então retomar a

antipsicóticos que foram eficazes antes, começai"1do em doses mais baixas e elevando

gradualmente a dose até níveis mais altos que os tentados anteriormente, associando em

seguida os supressores anteriormente citados. Na suspeita de que a intolerância a clozapina

possa ter ocorrido por elevação abrupta de dose, podem-se reintroduzir doses baixas e

elevação lenta de dose. Em casos refratários, existe o relato de uso de dietas ricas em

aminoácidos de cadeia ramificada, insulina ou abordagem cirúrgica (talamotomia). A

56


irreversibilidade desse último procedimento e sua pouca disponibilidade, deixa-o para casos

exc(,;pClOnals.

Sindrome neuroléptica maligna (SNM)

Uma medida preventiva da SNM é evitar a associação com carbamazepina. Still

descreve o tratamento com dantrolene e bromocriptina.

Distonia tardia

Da mesma forma que na DT, na distonia tardia não existe tratamento aceito

universalmente,4 sendo a prevenção a melhor medida. Deve-se reservar o uso de

antipsicóticos aos casos de real necessidade, e avaliar ocorrências de sintomas motores antes

do uso de medicação. São em gemI indicados os anticoIinérgicos (trihexefenidiI 15 rng/dia),

baclofen, clozapina, toxina botulínica local (com resultados inconsistentes),

benzodiazepínicos7 e L-dopa associada a anticolinérgicos.

Tremor tardio

Nessa ocorrência, existe a indicação de troca por clozapina.

Convulsões

Uma vez que todos os antipsicóticos reduzem o limiar convulsivante, recomenda-se a

revisão da história de convulsões nos candidatos a uso, especialmente de clozapina. Na

presença de convulsões, indica-se o tratamento sintomático, sem evidência de superioridade

de um anticonvulsivante em especial.

Sedação

No caso da sedação transitória de início de tratamento, a melhor medida de prevenção

é a elevação lenta da dose. Em uso prolongado, a melhor prevenção é o ajuste periódico a

cada 3 meses. Quando não é possível diminuir a dose nem trocar por outro fármaco, pode-se

associar fluoxetina. Quando utilizado metilfenidato, deve ser esclarecido para a família e para

o paciente o risco de surgimento de sintomas psicóticos.

57

Praf. Or. Itamar S. deOliveira-Júnior

Hipotermia

Schwaninger descreve como provável mecanismo de hipotermia o antagonismo de

receptores serotoninérgicos 5-HT2, sendo de ocorrência maior com A...1\JG. Esse autor propõe o

tratamento com drogas agonistas 5-HT2 como sibutramina, com cuidado em relação à

possibilidade de surgimento de hipertermia juntamente com a redução de peso.

Acatisia

Gardos propõe tratamento com vitamina E, além de propranolol, benzodiazepínicos e

c1onidina.Não há eficácia comprovada para o uso de anticolinérgicos.

Blefarospasmo

Propõe-se redução da dose do antipsicótico.

Parkinsonismo

Não existe evidência de vantagem de uso preventivo de drogas antiparkinsonianas

(McDermid, 1998). Com o surgimento desses efeitos, deve-se tentar a redução da dose de

antipsicótico e, se não houver resolução, pode-se tratar com anticolinérgicos, amantadina ou

difenidramina, sendo que a última apresenta menor eficácia e menos efeitos colaterais.

Estudos demonstram a eficácia dos benzodiazepínicos, propranolol e clonidina.

Efeitos hematológicos

Eosinofilia

Recomenda-se a suspensão do antipsicótico.

Neutropenia

Ocorre mais freqüentemente com a clozapina. Há a necessidade de vigilância

hematológica semanal nas primeiras 18 semanas e, depois desse prazo, mensalmente. Em

casos leves, tentar associação com lítio.

58

Praf. Dr. Itamar S.de Oliveira-Júnior

Agranulocitose

Também mais comum com c1ozapina. A melhor medida preventiva é o controle

hematológico adequado e a troca pela redução gradual em caso de ausência de melhora. Em

casos graves, utilizar estimuladores de medula.

Efeitos endocrinológicos

Aumento de peso

Ocorre com praticamente todos os antipsicóticos, principalmente com os típicos de

baixa potência e os A.NG. Nesses últimos é postulado um mecanismo misto de bloqueio de

receptores 5-HT2c, beta3-adrenérgicos, histaminérgicos Hl e dopaminérgicos D2. Uma vez

que muitos dos ANG possuem essa quádrupla ação, a melhor medida preventiva consiste na

restrição de seu uso continuado, com monitoração precoce e adoção de medidas não

farmacológicas de controle de peso, como dieta balanceada, atividade fisica regular e controle

do uso de álcool, especialmente em pacientes com risco de diabetes. Stahl recomenda "lutar

ou trocar" (fight or switch), com associação de drogas pró-dopamina-noradrenalina

(bupropiona), pró-noradrenalina-serotonina (sibutramina), pró-B3-noradrenalina + agonismo

5-HT2C (Venlafaxina), ou agonistas 5-HT2C (nefazodone) + agonistas D2 (cabergolida e

bromocriptina).

Hiperglicemia

Ocorre mais com os ANG, e as melhores medidas preventivas são as mesmas

utilizadas na prevenção do ganho de peso. Pessoas com maior risco de diabetes devem

cumprir com monitorização periódica de glicemia e com medida de tolerância à glicose no

caso de aumento de glicemia ou peso corporal.

Hiperprolactinemia

Diretamente relacionada à potência antidopaminérgica da droga e evidenciada com

mais freqüência com neurolépticos típicos e alguns l\NG, como a risperidona. A prevenção é

importante em pacientes com tumores de hipófise, sendo indicada a troca do neuroléptico pela

59


clozapina ou, em caso de impossibilidade de uso por problemas hematológicos, pela

olanzapinao

Amenorréia

Mais freqüente com neurolépticos de alta potência, sendo proposta a redução de dose,

ou troca por ANG. Dursun propõe tratamento com vitaminas E e B6, porém com poucas

confirmações de seus achados. No caso de aumento importante de prolactina, a redução da

dose do antipsicótico demonstrou melhora somente nos homens.

Ginecomastia

Ocorre mais freqüentem ente com os neurolépticos de alta potência, especialmente em

associação com fluoxetina. Deve-se evitar associação com essa droga especialmente em

homens.

Efeitos cardiovasculares

Hipotensão postural

O paciente deve ser orientado a se levantar com cuidado, depois de permanecer

sentado durante algum tempo. Em raros casos é necessária a prescrição de meias elásticas ou

vasopressores.

Alterações eletrocardiográficas

A mais comum é o aumento de intervalo Q-T. O tratamento consiste na diminuição da

dosagem da droga.

Síndromes psiquiátricas secundárias

Mania

O tratamento consiste no uso de drogas antimaníacas. Deve-se, no entanto, evitar o uso

de lítio e carbamazepina por problemas associados, optando-se por valproato - se não houver

preocupação com ganho de peso.

60


Catatonia

A questão mais importante no surgimento de sintomas de catatonia diz respeito à

possibilidade de instalação de um quadm de DA, DT ou SNl\r1. Assim, o primeiro passo é uma

avaliação clínica sobre o possível pródromo dessas situações. Em caso de ativação do mesmo

quadro psicótico, sem relação com DA/DT/SN1vl,pode-se aumentar a dose do antipsicótico,

trocar por outro de maior potência ou por clozapina na ausência de efeito terapêutico.

Também existe indicação de associação de neurolépticos com benzodiazepínicos, como o

lorazepan.

Sintomas obsessivo-compulsivos

Biondi descreve tratamento desses sintomas com clomipramina.

Miscelânea

Sialorréia

Para esse efeito adverso, que ocorre principalmente com clozapina, uma das

alternativas é o uso de tricíclicos.

Superdosagem

É recomendada terapia de suporte.

Síndrome serotoninérgica fatal

Ocorre mais freqüentemente com ANG. A maior medida preventiva consiste em

elevar lentamente o antipsicótico.

Infelizmente, não existe antipsicótico isento de efeitos indesejados. A vantagem

clínica de um grupo de drogas muitas vezes expõe o usuário a complicações particulares,

como no caso dos ANG, que apresentam melhor tolerabilidade de efeitos parkinsonianos,

SNl\1, distonias e problemas de ejaculação, porém com maior risco de ganho de peso,

hiperglicemia ou redução de libido. Da mesma forma, a clozapina apresenta a vantagem de

menor risco de Sl~vl, DT, distonias (inclusive sendo usada no tratamento dos últimos), mas

61


também está associada a maior ganho de peso, sedação e sialorréia. Sendo assim, não existe

fórmula única ou universal. O tratamento precisa ser individualizado e o uso continuado de

antipsicóticos deve ser reservado aos pacientes que efetivamente necessitam dessa indicação,

como os esquizofrênicos e em alguns casos de demência ou transtorno bipolar com psicose.

Além disso, por meio do estudo do perfil individual de sensibilidade a efeitos colaterais, deve

se optar pela utilização da menor dose possível, pois pode haver uma pequena variabilidade

individual na dose necessária para induzir vários dos efeitos indesejáveis, como ganho de

peso e distonia. Cautela, detecção precoce de efeitos adversos, diminuição de dose, troca por

outra droga, suspensão de associações desnecessárias e modificação comportamental são as

estratégias recomendadas. A associação de diferentes agentes farmacológicos precisa ser

utilizada em seqüência, visando um maior controle de sintomas, uma maior qualidade de vida

e menores custos familiar, individual e social.

ANTIDEPRESSIVOS E ESTABILIZANTES DO HUMOR

A descoberta no final da década de 50 de drogas antidepressivas e sua utilização na

prática clínica trouxe um aVfulçoimportante no tratamento e no entendimento de possíveis

mecanismos subjacentes aos transtornos depressivos. Tomou a depressão um problema

médico passível de tratamento, semelhante a outras doenças como o diabetes e a hipeltensão

arterial. Até os anos 80 havia duas classes de antidepressivos, os tricíclicos (ADTs) e os

inibidores de monoaminooxidase (IMAOs). Embora muito eficazes, apresentavam efeitos

colaterais indesejáveis causados pela inespecificidade de sua ação farrnacológica e eram

potencialmente letais em casos de superdosagem. Nas últimas duas décadas surgiram novas

classes de antidepressivos a partir da pesquisa de moléculas desprovidas dos efeitos colaterais

dos heterocíc1icos.Eles diferem dos clássicos ADTs e IMAOs, irreversíveis pela seletividade

farmacológica, modificando e atenuando os efeitos colaterais.

Os antidepressivos não influenciam de forma acentuada o organismo normal em seu

estado basal, apenas corrigem condições anômalas. Em indivíduos normais não provocam

efeitos estimulantes ou euforizantes como as anfetaminas. Aproximadamente 70% dos

pacientes com depressão se beneficiam com os ADTs, mas 30% a 40% falham na resposta ao

primeiro ensaio farmacológico, necessitando outra classe de antidepressivos ou mesmo

eletroconvulsoterapia.

62


Classe e Mecanismos de Ação

Abordaremos os dois mais utilizados.

Antidepressivos lnibidores da Monoaminooxidase (IMAOs)

• Mecanismo de ação

o mecanismo de ação dos IMAOs foi pouco estudado e ainda não está totalmente

esclarecido. Sabe-se que a atividade da enzima monoaminoxidase (MAO) está inibida. Os

subtipos da MAO, A e B, estão envolvidos no metabolismo de serotonina, noradrenalina e

dopamina. Isocarboxazida, fenelzina e tranilcipromina são ll-,1lA.Osnão seletivos que se ligam

de forma irreversível às MAOs A e B (tabela 1). A redução na atividade da MAO resulta em

aumento na concentração desses neurotransmissores nos locais de armazenamento no sistema

nervoso central (SNC) e no sistema nervoso simpático. O incremento na disponibilidade de

um ou mais neurotransmissores tem sido relacionado à ação antidepressiva dos IMAOs. A

inibição não seletiva dos IMAOs fenelzina, isocarboxazida e tranilcipromina resulta em

subsensibilização de receptores a2- ou b-adrenérgicos e de serotonina. Possivelmente as

mudanças nas características dos receptores produzidas pela administração crônica de IMAOs

se correlacionam melhor com a atividade antidepressiva do que o aumento na atividade do

neurônio secundária ao aumento na concentração de neurotransmissores, e pode explicar a

demora para início da ação terapêutica.

Mais recentemente foram desenvolvidos IMAOs seletivos da MAO-A e da MAO-B,

além de compostos reversíveis, que contornam o problema das crises hipertensivas (tabela 1).

A moclobemida é um antidepressivo inibi dor seletivo da MAO:"A e reversível, que desamina

5-HT e NA, ao passo que inibidores seletivos da MAO-B, como a selegilina, não possuem

ação antidepressiva significativa.

• Farmacocinética

Os IMAOs são bem absorvidos pelo trato gastrintestinal, sofrem biotransformação

hepática rápida por oxidação e possivelmente têm metabólitos ativos. O início de ação se dá

entre 7 a 10 dias com doses apropriadas em alguns pacientes, mas pode levar de 4 a 8 semanas

para atingir o efeito terapêutico pleno. O pico de concentração plasmática é de 3 a 5 horas

63


para isocarboxazida, 2 a 4 para fenelzina e 1 a 3,5 para tranilcipromina. Em média são

necessários 10 dias para que a atividade da MAO se recupere, uma vez que em 5 a 10 dias os

IMAOs irreversíveis inibem as MAOs A e B de forma permanente. Elas voltam a ser

produzidas em uma a duas semanas, mas nesta fase o paciente continua vulnerável ao

desencadeamento de crises hipertensivas pelo aumento da concentração de aminas

provenientes da dieta ou de medicamentos aminérgicos. A eficácia da fenelzina se

correlaciona com a inibição de 80 % da MAO plaquetária, ao passo que o melhor preditor de

resposta terapêutica da tranilcipromina parece ser a área sobre a curva cinética. A eliminação

é renal, inclusive dos metabólitos.

A moclobemida inibe apenas a MAO A, por tempo menos prolongado

(aproximadamente 24 horas apenas) e de forma reversível. Conseqüentemente, não é

necessário aguardar duas semanas até que a MAO volte a ser produzida e outros

antidepressivos possam ser prescritos.

• Efeitos colaterais

Os efeitos colaterais descritos a seguir foram selecionados de acordo com a relevância

clínica.

Necessidade de atenção médica

Freqüentes: hipotensão ortostática grave (vertigens e tonturas, especialmente ao levantar;

podem ocorrer quedas); dividir ou reduzir as doses quando necessário.

Menos freqüentes: diarréia, edema nos pés e tornozelos (pode ceder espontaneamente em

semanas); caso persista, monitorar e1etrólitos para verificar a existência da síndrome de

secreção inadequada do hormônio antidiurético; estimulação simpática (taquicardia e

palpitação), menos freqüentemente nervosismo e excitação.

Raros: hepatite, leucopenia, síndrome de Parkinson, síndrome serotonérgica na combinação

com medicamentos serotonérgicos (amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina;

fluoxetina, sertralina, paroxetina ou trazodona). A síndrome pode se manifestar por confusão

mental, hipomania, inquietação, mioclonias, hiperreflexia, arrepios, calafrios, tremores,

diarréia, incoordenação e febre. A melhora é rápida com a retirada das substâncias.

64


Necessidade de atenção médica se persistirem:

Menos freqüentes: efeito anticolinérgico, síndrome da secreção inadequada do honnômo

antidiurético (levando à diminuição na píOdução de urina); visão turva; estimulação do SNC

(mioclonias durante o sono, inquietação ou agitação, dificuldades no sono) mais freqüente

com tranilcipromina; disfunção sexual (anorgasmia em homens e mulheres, alterações

ejaculatórias, raramente impotência masculina); sonolência (mais freqüente com fenelzina e

isocarboxazida); cefaléia leve sem aumento da pressão arterial; aumento de apetite e peso

relacionado à fissura por carboidratos; aumento da sudorese; hipotensão ortostática; vertigens,

tontura, cansaço ou fraqueza leve; abalos musculares ou tremores.

Raros: anorexia; calafrios; constipação; boca seca.

• Interações medicamentosas

Na tabela 2 estão descritas as principais interações entre IMAOs e outros

medicamentos. Pelo fato de os ThiA.os inibirem a ]\1i~>Ode forma permanente, é necessário

adotar dieta pobre em tiramina, aminoácido precursor de catecolaminas, de modo a evitar uma

crise hipertensiva potencialmente fatal.

Anti-hipeierd,,'os

Álcooi

Agentes hipog~cemianles

T~e1il2 -Irte.-açõesmedicamentosas -IMAOs

Medicamentos h1ernçãoAntcolinérgcos Polencialização dos efeitosArtklepressi\>Os A associação, quando indic!lda, deve respeitar !llgumas regras: início simultâneo e emprego de doses

menores. Risco meoor: amitriptilina, nortriplHina. RlsÇ() cOllsiderável: imipramina, clomipramina,inibidores seletivos ele recaptação de seroloninaReserpina: excitação oolonõtnica, agitação, hipertensão; Qonidina: hiperiensão. Tiazíclicos:polencialização de efeitos hipolensores. Guanetidha: inibição dos etei/os anli-hipertensivosCrises hipertensivas com bebidas ricas emtiramina (ver ~sla de cuidados especiais)Pode haver polencialização do efeito hipoglicemiante de insulina e hipoglicemiantes contendosul10riluréia '

Hipertensão, agitação, febre, convulsoos, comaCuidado com suplementaçóes que contenham tirosinaO uso de fenelzina pode levar a apnéia prolongadaDelirium, miocloni!ls, hipomania

Aminas simpatomimélices

Suplementação dietéticaSu=irrilcolin!l

Triptofano

Fades;Ciraulo DA, Shader RI, Greenblatl: DJ, Creelman W. Drug interaction in psychialry.2'" edilion, Battimore (Maryland), 1995.Uniled slales pharmacopeial. Dispensing informetion (USP-DI). Drug informslion forthe heatth care professional. 19'"edttion. Massachussetts(USA): Micromedex Inc .• 1999 .

• Sintomas da crise hipertensiva

Cefaléia intensa, palpitações, dor torácica intensa, dilatação das pupilas, taquicardia ou

bradicardia, aümento da fotossensibilidade, pode haver aumento da sudorese, febre ou

65

.------------


sensação de frio, pele viscosa, náusea ou vômitos, rigidez de nuca. Existem relatos de

hemorragia intracraniana (algumas vezes fatal) em conseqüência das crises hipertensivas.

Palpitação ou cefaléia freqüente constituem sintomas prodrômicos da reação hipertensiva.

Tabela 1-Classifiçaçi'iodosan:idepressillos

bibidoresdit rnonoaTlino~ase(IViAO)• Não seletivos e rreversíveis

iproniazidaisocarboxazoatr6nilcipromnafenelzna

• Seletivos e Irreversíveisc1crgiina (tI'1AO-A)

• Seetivos e Reversíveisbrofet"omnamoclcbemidatdoxatcnabefbxàma

Inbidoresnão seletivos de reçapturn de mol1llJ<itrRl'l8S(ADTs)• Inbiçoo mista ele recaptura de 5-HT/NE

imipraminadesipralTinaclomipraminaamitrptilinanortripUinadoxepnamaprctilina

Inbidoresseletivosde rec:apturade ser-otonn8 (lSRS)flioxetnapsroxethasertralhacitalopramflivoxamha

lnillidores seletillos derecaptura de 5-HT.tIE(lSRSN)venafaxhadubxeüna

inibidores de reçaptura de 5-HTe antagonistas ALF.A-2(RSA)nefazoomatrazoelcoa

Etirnulantesdar-eçaptur-a de5-HT (ERS)ti6neptina

Inibi dores seletillos de rec:apturade tE (ISPH)rrooxethavloxazha

Inbidoresseletillos de reçaptura de DA (lSRD)amineptinabl4)roponminaprina

Antagonstasdealfa-2 aã-enorreceptol-esmi6nselinamirtazapna

5-HT: serotonina; NE: nrraelrenalila; D.A.: cbpamna

Fonte:8ez:chibnyk-8uUer KZ, Jeffries JJ. Clilical hanclbookofpsycholrop~ elrlgs. 9'h ecI.Tcronto (Calada): Hogefe & HLberPlblishers; 1999.

66


Antidepressivos Tricíclicos (ADTs)

• Mecanismo de ação

o mecanismo de ação comum aos antidepressivos tricíclicos em nível pré-sináptico é

o bloqueio de recaptura de monoaminas, principalmente norepinefrina (NE) e serotonina (5

RT), em menor proporção dopamina (DA). Aminas terciárias inibem preferencialmente a

recaptura de 5-HT e secundárias a de NE (tabela 3). Atualmente se considera não haver

diferenças significativas quanto à seletividade do bloqueio de recaptura pré-sináptico.3 A

atividade pós-sináptica varia de acordo com o sistema neurotransmissor envolvido e

geralmente é responsável pelos efeitos colaterais. Os ADTs bloqueiam receptores

muscarínicos (colinérgicos), histaminérgicos de tipo 1, a2 e b-adrenérgicos, serotonérgicos

diversos e mais raramente dopaminérgicos (tabela 3). Essas ações não se correlacionam

necessariamente com efeito antidepressivo, mas com efeitos colaterais (tabela 4). O bloqueio

do receptor 5-RTl contribuiria para o efeito terapêutico.

67


Tabela 3 - Efeito dos aRidepressivos no bloqueio de receJãores

Dregas

Ac:halfa-1H15-HT1 5-HT2

Amitriptilina

++++++++1-+Desipramina

+++O+1-

Do::<:eplna

++++++++.1-+

Imipramina+++O+

Nortriptilina++++1-+

Protriptilina+++++O+

Tiimipt'~m;na+++++O+

Amoxapina++++1-+++

Maprotilina+++O+1-

TrazodonaO++1-++

FiuoxetinaOOOO+.1-

FluvoxaminaOOOOO

Clomipramina

+++O+Bupropion

OOOOO

R~epIDres: Ad1 = coliiér~os; fita 1 = alfa adrenérgicos;H = histamíricostipo 1;5-HT1 = sffotonérgcostipo 1;5-HT2=serctonérgicos tj:lo 2;O=sem eteito; +++ =etelo acenh.ado

Tabela 4- Efeitos colatenis relaciDnadosao bloqueio dereceptores

Anttolinérgcos

boca secavistaturvaaumento da f:ressão ocularretençãourináriataqutardiacons:tipfiÇãoganho de pesoccnfusão

disfunçiíessexusis

alfa-1- oorenérgc:os

hipotensãJ posturaltaqutardia reflexanariz entupidotortura

disflmção erétl e ejaculatóriaVerti~nsTremores

Histaminérgicos

sonoBncia

sedaçãofadgatorturanáuseaganho de pesohípotensão

Potencialização de drogasde}:feSSCHIscentrais

5-HT2- érgicos

fadgatortura

alterações de sonoirritab i1idadeganho de pesohipotensãodisfunçóessexuais

68


TRATAMENTO DO TRANSTORNO BIPOLAR

o transtorno bipolar é um transtorno crônico e complexo caracterizado por episódios

de depressão, mania ou hipomama de forma isolada ou mista com grande morbidade e

mortalidade. O tratamento do paciente eutímico deve sempre considerar a possibilidade de o

paciente vir a ter episódios de mama e/ou depressão. A eutimia, usualmente, é definida como

a remissão dos sintomas, entretanto, idealmente, seria o período no qual o paciente não apenas

estaria sem sintomas, mas (re)integrado funcionalmente em suas atividades de rotina. O

do tratamento, portanto, é manter o paciente sem sintomas. Assim, a meta principal

do tratamento é a remissão e não apenas a resposta clínica (redução de 50% dos sintomas

observados), que é comumente usada como medida de desfecho nos ensaios clínicos.

O tratamento do transtorno bipolar é dividido em três fases: aguda, continuação e

manutenção. Os objetivos do tratamento da fase aguda são: tratar mania sem causar depressão

e/ou consistentemente melhorar depressão sem causar mania. A fase de continuação tem

como meta: estabilizar os beneficios, reduzir os efeitos colaterais, tratar até a remissão,

reduzir a possibilidade de recaída e aumentar o funcionamento global. Finalmente, os

objetivos do tratamento de manutenção são: prevenir mania e/ou depressão e maXImlzar

recuperação funcional, ou seja, que o paciente continue em remissão.

SAIS DE LÍTIO E OUTROS ESTABILIZANTES DO HUMOR

Os critérios para definir um estabilizador do humor são: ser eficaz na mania e em

estados mistos, tratar depressão aguda bipolar, reduzir a freqüência e/ou gravidade de

recorrências maníacas e/ou depressivas, não piorar mania ou depressão ou induzir mudança

ou ciclagem rápida.

Lítio

O lítio é o agente que possui mais evidências como tratamento de manutenção no

transtorno bipolar, prevenindo recaídas de mania mais freqüentemente que de depressão.

Entretanto, o lítio é também um antidepressivo. Ele ainda reduz o risco de suicídio. Em uma

metanálise, o lítio demonstrou diminuir o risco de o paciente cometer suicídio em 8,85%

(95%IC: 4,1 a 19,1).

69

Prof. Dr. ltamar S. de Oliveira-Júnior

Os pacientes para os quais o lítio é preferido são aqueles com doença hepática, no

estágio final da gravidez e jovens adolescentes.

Uma revisão da Cochrane envolvendo nove estudos concluiu que o lítio é mais eficaz

do que o placebo em prevenir todas as recaídas dos pacientes com transtorno bipolar - 61 %

com placebo e 33% com lítio.

ralproato

O valproato foi a primeira droga, após o lítio, a demonstrar que tem efeito no

tratamento de manutenção do transtorno bipolar.

Em um estudo, embora os tratamentos (valproato, lítio e placebo) não tenham

mostrado diferença estatisticamente significativa no tempo para ocorrer uma recorrência, o

valproato revelou ter efeito profilático melhor que o lítio em medidas secundárias (maior

tempo de duração bem-sucedida de profilaxia e menor deterioração de sintomas depressivos)

e melhor que o placebo com taxas menores de descontinuação. Efeito profilático parece ser

maior contra os episódios maníacos do que contra os episódios depressivos. O efeito positivo

do valproato em remitir um episódio de mania pode ser um bom preditor para a resposta

profilática.

Outros estudos demonstram que o valproato sozinho ou em combinação tem eficácia

equivalente ao lítio e possivelmente maior que a carbamazepina.

Os pacientes para os quais o valproato é preferido são aqueles com doenças cardíacas,

renais, TCE, idosos com demência e dependência química.

Carbamazepina

Uma série de estudos já foi publicada relacionando a carbamazepina (CBZ) e a

oxcarbamazepina com profilaxia do transtorno bipolar.

O lítio mostrou-se melhor que a carbamazepina em morbidade interepisódica, taxas de

desistência e de re-hospitalização. Em quatro estudos, a carbamazepina foi comparada com o

lítio em tratamento de manutenção do transtorno bipolar. Em apenas um estudo o lítio foi

superior, nos outros três estudos, as drogas obtiveram resultado semelhante. Carbamazepina é

indicada como tratamento no início da doença e com um padrão alternativo do humor. Uma

comparação de dez estudos de carbamazepina com o lítio mostrou uma eficácia semelhante.

Um estudo mostra que apenas 8% dos pacientes tratados com carbamazepina ficaram estáveis

por três a quatro anos.

70


A carbamazepina tem potencial de interação importante com outras drogas, por isso

ela vem sendo substituída pela oxcarbamazepina. Esta última tem uma série de vantagens

sobre a carbamazepina: não é necessário monitorar os níveis plasmáticos, realizar testes de

funções hepáticas nem testes sangüíneos, e causa menos indução do citocromo P450.

Lamotrigina

A lamotrigina demonstrou ser tão eficaz quanto o lítio no tratamento de manutenção

dos pacientes com transtorno bipolar. Tem algumas vantagens em seu uso: não apresenta

ganho de peso nem déficit cognitivo, não é necessário controlar níveis sangüíneos. Tem

eficácia no tratamento de recaídas depressivas (Ernst et aI., 2003). Possui eficácia mínima em

mama.

Ela também tem demonstrado resultados favoráveis na manutenção de pacientes

bipolares tipo IIe ciclagem rápida. A monoterapia da lamotrigina foi significativamente mais

eficaz do que o placebo na depressão bipolar I.

Topiramato

Cinco estudos negativos controlados por placebo falharam. É útil como medicamento

adjuvante e na redução de peso. Não é usado como droga de primeira linha para tratamento de

manutenção do transtorno bipolar. Em um estudo com 76 pacientes uma melhora leve foi

vista em 47% e moderada em 13% de bipolares tratados com topiramato.

Gabapentina

Dois ensaios clínicos controlados por placebo falharam em demonstrar um desfecho clínico

favorável. Não é usado como droga de primeira linha para tratamento de manutenção do

transtorno bipolar.

Um estudo naturalístico em pacientes com transtorno pipolar resistente produziu 18

respostas positivas com gabapentina. A gabapentina foi considerada eficaz em 30% dos

pacientes com transtorno bipolar ou unipolar. Em um estudo com a lamotrigina, a gabapentina

não foi melhor que o placebo.

OUTRAS DROGAS

Metilfenidato - Mostrou-se eficaz em 11 de 14 pacientes com depressão bipolar.

Ômega-3 - Os ácidos ômega-3 produziram uma remissão significativa mais longa do que o

placebo em alguns pacientes bipolares.

Prarnipexole - Há relatos de pacientes com depressão bipolar resistente em que a introdução

da pramipexole produziu uma melhora.71

Prat. Dr. Itamar S. de Oliveira-Júnior

Tiabagina - Tiabagina pode ser uma droga útil como terapia adjuntiva do transtorno bipolar,

continuando ser eficaz por diversos meses.

Bloqueadores de canais de cálcio (verapamil, nimodipina, diltiazeno) - Embora

tenham demonstrado alguma eficácia no tratamento de transtorno bipolar, estas drogas não

são usadas como medicamentos de primeira linha para tratamento de manutenção.

72

ProL Dr. Itamar S. de Oliveira-Júnior

8. DROGAS ADRENÉRGICAS E ANTIADRENÉRGICAS

As drogas adrenérgicas, também denominadas simpatomiméticas (ou ammas

simpatomiméticas), são substâncias que têm a característica farmacológica de reproduzirem

ou imitarem, total ou parcialmente, os efeitos da estimulação simpática.

As drogas vaso ativas mais empregadas são as catecolaminas, também denominadas

aminas vasoativas ou drogas simpatomiméticas. Dentre elas, destacam-se a noradrenalina

(NA), a adrenalina, a dopamina, a dopexamina,adobutamina eoisoproterenol.

Os mais importantes receptores adrenérgicos são 5: aI, 0.2, J31, ~2 e J33.

• al: são receptores acoplados à proteína G, agindo via fosfolipase C, aumentando o Ca++

intracelular. Principal responsável pelo tônus da PA. Também distribuído em algumas

glândulas.

@ a,2: são receptores acoplados à proteína Gi, inibindo a guanilato cic1ase. Inibição sináptica

homotrópica e heterotrópica (acetilcolina [Ach] e norepinefrina [NA]), agregação plaquetária

e SNC .

• J31, J32, ~3: são receptores acoplados à proteína Gs, todos estimulando a guanilato cic1ase. f31

está mais distribuído nos ventriculos cardíacos, f32 na vasculatura, no baço e vias aéreas e f33

está relacionado com o tecido adiposo (lipólise).

Ação das principais catecolaminas sob receptores:

Noradrenalina > adrenalina > isoprenalina

.•f3: quanto maior a cadeia ligada ao N terminal, maior a ação agonista.

Isoprenalina > adrenalina > noradrenalina

73


. Esquema da potência dos agonistas e antagonistas adrenérgicos nos respectivos receptores .

':~2

............... .-- -- ---- -- .

Agonistas

• __ ._. __ .••..•••• ,. 0-- .•..•• •••.•••••••••••••••••••••••••••

;Rece·piore·s·Adrenérgi"c·os······· .••••••• •••••••• _ ••• h ••••••••••••• "_ •• o •••••••• __ •••••• _ ••••••••

](11:(12 :~1

Noradrenalina.--.- -

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74


• Efeitos mediados pelos receptores adrenérgicos e seus segundos mensageiros.

Os principais que se deve ter em mente:aI: vasoconst., relaxo da musc. lisa do trato gastrointestinal (TGI), secreção salivar eglicogenólise hepática;a2: inibição sináptica homotrópica e heterotrópica, agregação plaquetária e SNC./31: crono e inotropismo (+), relaxo musc. TGI./32: bronco e vasodilatação, glicogenólise hepática, tremor muscular, inibição da liberação dehistamina por mastócitos e relaxante musculatura do TGI./33: lipólise

Tecidos

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75

Praf. Dr. ltamar S. de Oliveira-Júnior

. Usos clínicos I terapêuticos:

•.Adrenérgicos:

" Pamda cardíaca: Adrenalina

.•Choque cardiogênico: Dobutamina, dopamina (a última perfusão renal! diurese)

.•Bloqueio cardíaco: Marca-passo, Isoprenalina

.•Reações anafiláticas: Adrenalina

.•Asma: Salbutamol, salmeterol, terbutalina, fenoterol

.•Congestão nasal: Efedrina, oxmetazolina

.•Prolongador da eficiência de anestésicos locais (por vasoconstricção): adrenalina

.•Inibição de parto prematuro: Salbutamol, ritodrina

.•Profilaxia de enxaqueca: clonidina

.•Antiadrenérgicos:

.•Hipertensão: Propanolol (principal), atenolol, alprenolol, oxprenolol, prazocin, etc .

.•Glaucoma: Timolol

.•Estados de ansiedade

.•Tireotoxicose: b-bloqueadores

.•Continência urinária por hipertrofia benigna da próstata: antagonistas aI

.•Arritmias

.•Doença Cardíaca Isquêmica

.•Feocromocitoma

Antagonistas e Antagonistas Adrenérgicos

Simpatomiméticos ou agonistas adrenérgicos

MECANISMO DE AÇÃO

SIMPATOMIMÉTICOS DE AÇÃO DIRETA

Noradrenalina- é agonista de receptores a, e 131,com pouca ação sobre os receptores 132,sendo

o neurotransmissor dos neurônios adrenérgicos pós-ganglionares.

Adrenalina- é agonista de receptores a, e ~.

Dopamina- é precursor para a síntese de noradrenalina e adrenalina. Em baixas concentrações

interagem em receptores DI vasculares e produz vasodilatação; em concentrações

intermediárias atua em receptores 131,produzindo efeito inotrópico positivo, e em altas doses,

apresenta efeitos em receptores aI, podendo resultar em vasoconstrição.

76


Isoproterenol- é O mais potente agonista f3-adrenérgico não seletivo de origem sintética e

possui afinidade muito baixa pelos receptores a-adrenérgicos.

Dobutamina- é agonista de receptores a e 13·

Agonistas a l-adrenérgicos:

Fenilefrina e Metoxamina - agonistas aI seletivos

Metaraminol- é agonista de receptores a e também estimula a liberação de

noradrenalina.

Agonista a2-adrenérgicos:

Xilazina, detomidina e romifidina- atuam em receptores a2 pré-simpáticos

inibindo a liberação de noradrenalina, a xilazina também apresenta afinidade por receptores

aI.

Agonistas f32-adrenérgicos:

Salbutamol, terbutalina e metaproterenol- agonistas relativamente específicos

para p2, com pequena ação em receptores 131, entretanto em altas doses, atuam

preferencialmente neste último receptor.

Fenoterol- agonista relativamente seletivo para 132.

Clembuterol- agonista seletivo para 132.

Efeitos Colaterais: taquicardia, fibrilação ventricular, hipertensão e arritmias.

SIMPATOMIMÉTICOS DE AÇÃO INDIRETA

Efedrina- exerce sua ação primariamente por facilitar a liberação e bloqueio da

captação de noradrenalina. Apresenta efeito direto em receptores a e p.

Pouco utilizada na terapêutica. Efeitos farmacológicos: aumenta pressão arterial,

broncodilatação, aumenta a freqüência cardíaca e a força de contração do coração.77


SIMP A TOLÍTICOS OU ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS

Classificação

Antagonistas a-adrenérgicos: fenoxíbenzamina, prazo sina, fentolamina e ioimbina.

Antagonistas /3-adrenérgicos: propanolol e atenolol.

Mecanismo de ação

Propanolol- bloqueia competitivamente os receptores /3. Utilizado em arritmias (taquicardia

supraventricular) .

Efeitos colaterais: a retirada abrupta pode causar taquicardia e arritmias.

78


9. DROGAS COLINÉRGICAS, ANTICOLINÉRGICAS E

ANTICOLINESTERÁSICAS

Classificação das drogas colinérgicas

Diretos: atuam diretamente nos receptores de acetilcolina.

Colinérgicos de ação direta.

Exemplos: muscarina, pilocarpina e carbamilcolina.

Indiretos: são inibi dores da enzima acetilcolinesterase (por isto, conhecidas como

anticolinesterásicas)

Colinérgicos de ação indireta.

Exemplos: edroronio (ação curta), fisiostigmina (ação média) e organofosfarato (ação

prolongada}

Antagonistas colinérgicos - Atropina

Os antagonistas colinérgicos são drogas que agem nos receptores colinérgicos,

bloqueando seletivamente a atividade parassimpática (reduzindo ou bloqueando a ação da

acetilcolina), sendo estes antagonistas também chamados parassimpaticolíticos ou fármacos

anticolinérgicos ou anticolinérgicos assim, diminuem, inibem ou bloqueiam a resposta

colinérgica. Portanto, reduzem ou anulam o efeito de estimulação do sistema nervoso

parassimpático (impede que a acetilcolina estimule os receptores colinérgicos), e, em

determinadas situações (indiretamente) tem o efeito estimulante do sistema nervoso

simpático.

Os antagonistas colinérgicos são agentes também chamados espasmolíticos ou

antiespasmódicos porque reduzem os espasmos principalmente no trato gastrintestinal, e,

apresentam a fórmula R-COO(CH2)nN, sendo que R corresponde ao grupo volumoso ligado

ao nitrogênio básico através da ponte ou grupo isóstero -COO-, e, a cadeia -(CH2)n. De

acordo o local da ação e efeitos, os antagonistas colinérgicos são classificados em:

79


Bloqueadores ou agentes antimuscarínicos - Bloqueadores ganglionares - Bloqueadores

neuromusculares - Anticolinérgicos centrais

Os receptores muscarínicos são os receptores colinérgicos (os que liberam a

aceti1colina nos neurônios do sistema nervoso autônomo parassimpático) que são estimulados

pelo alcalóide muscarina, e, bloqueados pela atropina.

Os receptores muscarínicos (estão acoplados a proteína G) são classificados em: lvfJ

ou neural, M2 ou cardíacos, e, M3 ou glandular. Existem mais dois tipos de receptores

muscarínicos que ainda não estão bem caracterizados.

O receptores MIou neurais produzem excitação (lenta) dos gânglios (entéricos e

autônomos), das células parietais (estômago), e, do SNC (córtex e hipocampo).

O receptores M2 ou cardíacos são encontrados nos átrios e provocam redução da

freqüência cardíaca e força de contração dos átrios. Estes receptores também agem na inibição

pré-sináptica.

Os receptores M3 ou glandulares causam a secreção, contração da musculatura lisa

vascular, e, relaxamento vascular (agindo no endotélio vascular).

Os bloqueadores ou agentes antimuscarínicos são seletivos para o sistema

parassimpático, agindo unicamente nos receptores muscarínicos, bloqueando ou inibindo as

ações da aceti1colina nestes receptores.

Existem vários agentes antimuscarinicos, entretanto, são mais utilizados:

Atropina - escopolamina ou hioscina - ipratrópio - propantelina ..,dicicloverina

diciclomina - glicopirrolato - ciclopentolato - tropicamida.

A TROPINA (Sulfato de atropina)

A atropina é um a1calóide extraído, principalmente da planta Atropa belladona, usado

na forma de sulfato, consiste em um bloqueador muscarínico potente com ação tanto central

quanto periférica, com duração de quatro horas, exceto quando administrado no epitélio

ocular que pode durar alguns dias os seus efeitos. Todos os receptores muscarínicos são

bloqueados pela atropina. Embora seja um fármaco relativamente seguro, em doses elevadas

bloqueia as funções do sistema nervoso parassimpático.

Efeitos - indicações - vias de administração:

Os efeitos da atropina consistem em: Antiespasmódico (no trato gastrintestinal),

80


broncodilatador, midriático, anti-secretório do trato respiratório superior e inferior,

antiarrítmi co.

O efeito antiespasmódico é utilizado no tratamento de distúrbios gastrintestinais

espásticos funcionais ou neurogênicos (hipermotilidade gastrintestinal), utilizado por via

oral ou subcutânea.

Na asma, como broncodilatador é utilizado em crises asmáticas via inalação diluído

em 3 a 5 mL de solução salina através de nebulizador.

Como adjuvante da anestesia reduzindo as secreções, e, provocando a

broncodilatação, pode ser administrada por via oral ou intramuscular.

Utilizado no exame oftalmológico como midriático, pelo epitélio ocular, para

investigar melhor a retina (as ações midriáticas da atropina podem persistir por uma semana

após a aplicação ocular, assim, tem sido preferidas, atualmente, outras drogas como

ciclopentolato, e, a tropicamida, pois, a recuperação completa da acomodação visual ocorre,

respectivamente, entre 6 a 24 horas, e, 2 a 6 horas).

Na intoxicação por anti-colinesterásicos, a atropina é utilizada também como

antídoto aos efeitos dos inibidores da acetilcolinesterase, praguicidas organofosforados e

muscarina, podendo ser administrada por via venosa (1 a 2 mg).

E utilizada na bradicardia, e, como antiarrítmico pode ser administrado por via

venosa.

As contra-indicações da atropina consistem: glaucoma, pois, pode precipitar crise de

glaucoma em indivíduos predispostos; uropatia obstrutiva; doença obstrutiva do trato

gastrintestinal; íleo paralítico; atonia intestinal de pacientes debilitados ou idosos; colite

u1cerativa grave, especialmente se complicada por megacolo tóxico; estado cardiovascular

instável em hemorragia aguda; miastenia grave; hiperplasia da próstata.

Entre os efeitos adversos da atropina destacam-se: Secura da boca, cic1oplegia, sede

exagerada, dificuldade em urinar e rubor facial. No SNC, pode provocar confusão,

inquietação, alucinações e delírio. Tem sido relatados casos de rubor, principalmente, na área

maxilar devido à vasodilatação. Em doses elevadas a atropina pode provocar a taquicardia, e,

isquemia cardíaca. Em crianças tem sido relatados casos de rubor ("vermelhidão intensa") da

face, e, do tronco após 15 a 20 minutos da injeção llvl de atropina sendo denominado de

"rubor atropínico".

81

--------------------------------

Praf. Dr. Itamar S. de Olíveira-Júnior

Cinética e Mecanismo de ação dos fármacos colinérgicos

Praticamente equivalente a ação e efeito dos impulsos nervosos parassimpáticos pós

ganglionares. A potencia varia muito mais do que a seletividade aos diferentes subtipos de

receptores muscarinicos. Estes receptores pertencem a família dos metabotrópicos (receptores

acoplados a proteína G).

Receptor Ml: também conhecido como neurais, dado a sua distribuição no SNC,

córtex e hipocampo.

Receptor M2: presentes no coração (átrios, tecidos de condução) e no SNC na

membrana pré-sináptica (autoreceptor). Inibição vagal do coração

Receptor M3: glandular; presente em glândulas exócrinas, músculo liso e endotélio

vascular.

Efeitos colaterais de colinérgicos e anticolinérgicos

Os fármacos anticolinérgicos, freqüentemente, provocam constipação podendo

necessária a administração de laxativos, e, como os medicamentos que afetam o sistema

nervoso autônomo não são muito específicos, os efeitos colaterais devem ser observados de

acordo com o segmento afetado, como por exemplo, ressecamento da boca (reduz a

salivação), náusea, vômito, diarréia, cólicas abdominais, taquicardia, dificuldade na

deglutição, retenção urinária, e, fraqueza. Portanto, podem ser importantes procedimentos

para aliviar alguns dos efeitos adversos.

82


10. BLOQUEADORES DA JUNçÃO NEUROMUSCULAR

Os bloqueadores neuromusculares (BNM) são fármacos que interrompem a

transmissão do impulso nervoso na junção neuromuscular (JNivf). Atualmente, a escolha entre

BNM despolarizantes e adespolarizantes é influenciada pelo tempo de latência, pela duração

de ação e pela possibilidade de aparecimento de efeitos colaterais

CURARES E SUCCINILCOLINA

BloQueadores dessensibilizantes (despolarizantes)

Estes antagonistas do receptor não são competitivos e provocam seus efeitos pela

dessensibilização dos receptores na junção neuromuscular. Agem de maneira a produzir

efeitos semelhantes aqueles resultantes de um excesso de acetilcolina. In vitro, ocorre uma

estimulação inicial da placa terminal, que se despolariza e o músculo se contrai.

Subsequentemente, a placa terminal permanece despolarizada, enquanto o músculo se relaxa.

No decorrer de mais alguns minutos, a placa motora se repolariza, porém o músculo ainda

permanece relaxado e a placa terminal é insensível à liberação normal de acetilcolina.

À medida que os receptores são dessensibilizados, cai o potencial de placa terminal, a

placa terminal sofre repolarização e toma-se, neste momento, insensível à estimulação

nervosa ou à aceti1colina. As características das interaçães DOS bloqueadores

dessensibilizantes (despolarizantes) na junção neuromuscular .

Succinilcolina

Esta droga é hidrolisada pela colinesterase plasmática, mas não pela acetilcolinesterase;

age à semelhança de um excesso de acetilcolina quando alcança a fenda sináptica

neuromuscular. Não consegue ultrapassar a barreira hematoencefálica ou a placenta e não

libera histamina.

As características especiais da succinilcolina são seu rápido início de ação

(aproximadamente o tempo de uma circulação) e sua curta duração de ação (2-3 minutos).

O uso clínico da succinilcolina é vantajoso devido à sua ação rápida e curta. Suas duas

utilizações principais são, portanto, facilitar a intubação traqueal para ventiiação artificial

83


durante a anestesia geral e para paralisar os músculos esqueléticos durante a

eletroconvulsoterapia (choque das doenças).

Cinética e mecanismo de ação

Por serem drogas de administração predominante por via venosa, não consideramos a

fàse de absorção para os BNM. Na corrente sangüínea os BNM ligam-se às proteínas

plasmáticas, em percentuais variáveis. O grau de ligação protéica é um dos fatores

determinantes do volume de distribuição (Vd), e passa a ser clinicamente importante quando

excede os 90%. Quando há redução da proteinemia aumenta a fração livre no plasma,

resultando numa maior disponibilidade da droga. Como para os BNM a ligação protéica é

relativamente baixa, não se espera uma intensificação de seus efeitos na presença de

hipoproteinemia.

O estudo científico do mecanismo de ação dos BNM teve início em 1850, quando

Claude Bernard, em experiência que se tornou clássica em farmacologia, demonstrou em rã

que a administração de curare não alterava a condução do impulso ao longo do nervo e não

modificava a resposta da estimulação direta do músculo. Conseqüentemente, a incapacidade

do músculo responder à estimulação indireta resultava da ação da droga num ponto

intermediário entre o nervo e o músculo. Estudos histológicos evidenciaram a inexistência de

continuidade protoplasmática entre o nervo e o músculo despertando a atenção para o modo

como se deveria processar a TNM.

Cada uma das fibras musculares dos vertebrados é inervada por um único ramo

axônico proveniente do neurônio motor inferior de localização medular25. Fazem exceção à

essa regra as fibras musculares que realizam movimentos finos. como as dos músculos extra

oculares, as de alguns músculos da face e do pescoço, nos quais cada fibra muscular recebe

inervação de mais de um axônio. Quando o axônio se aproxima a 100 mm do músculo que

deve inervar, perde a sua camada de mielina e se divide em ramos secundários que se

destinam, cada um, a uma única fibra muscular26. Denomina-se JNM ou placa motora a união

de um terminal axônico desmielinizado com a membrana da célula muscular. Sua função é

transferir à fibra motora o impulso propagado pelo nervo, resultando em contração muscular.

Através de microscopia eletrônica identifica-se a terminação nervosa contendo grande número

de vesículas, a fenda sináptica de 150 à 500 A e a membrana pós-sináptica apresentando

84


invaginações, na qual é possível identificar dois tipos de proteínas, os receptores nicotínicos e

a enzima acetilcolinesterase (AChE).

A cadeia de eventos que se segue à estimulação de um nervo motor pode ser delineada

da seguinte maneira: a acetilcolina (ACh) liberada do terminal axônico se difunde através da

fenda sináptica e se liga aos receptores colinérgicos pós-sinápticos. Essa ligação promove a

abertura de um canal iôntico, com influxo celular de sódio e efluxo de potássio, cujo resultado

é uma diminuição do potencial de membrana, que em repouso é da ordem -90 mV. Esse

fenômeno é conhecido corno despolarização. Quando um número suficiente de receptores

colinérgicos é ativado na JNM, outros canais de sódio voltagem-dependentes são acionados

nas adjacências da placa motora e inicia-se contração muscular. O término do efeito se dá

quando há dissociação da ACh do receptor nicotínico.

Efeitos colaterais

São dose-dependentes. Sonolência, fraqueza, vertigens, náusea, vômitos, hipotensão.

Outros efeitos: úlcera péptica, retenção urinária, broncoespasmo.

Síndrome de abstinência pode ser causada pela suspensão abrupta levando alucinações,

espasticidade, taquicardia, confusão, convulsões

Interações medicamentosas

Exacerbação dos efeitos: álcool, lítio, antidepressivos tricíclicos, antiparkinsonianos.

85


11. ANTIARRlTMICOS E DROGAS VASOATIV AS

Classificação

Os medicamentos utilizados para o tratamento das arritmias podem ser classificados

de acordo com sua ação sobre os canais iônicos das células.

As drogas do Grupo I (a, b, c) são os bloqueadores dos canais de sódio. O grupo fi é

constituído pelos beta-bloqueadores. O Gmpo TIl são drogas que atuam sobre canais de

potássio. O Grupo IV atua sobre canais de cálcio. Drogas como o digital e a adenosina não

são classificáveis nesses parâmetros mas possuem propriedades sobre o sistema de condução

e em certas arritmias, sendo estudadas em capítulos específicos.

O diagnóstico das arritmias e a escolha clínica das drogas antiarrítmicas nos casos

clínicos não é assunto desse capítulo, sendo abordado exclusivamente no curso de

eletrocardiografia. Só serão abordados aspectos particulares da farmacologia de cada droga.

Grupo I - Bloqueadores de canais de Na+

Grupo Ia

Quinidina, Procainamida e Disopiramida

Quinidina

Ação eletrofisiológica

Possui pouca ação direta sobre o automatismo do nó sinusal normal, mas diminui o

automatismo na fibra de purkinge, especialmente em marca-passos ectópicos. Na doença do

nó sinusal pode causar depressão do automatismo nesse nível. Experimentalmente pode

causar pós-potenciais precoces que podem ser relacionados como causa de "torsade de

pointes". In vivo, no coração enervado, a quinidina produz taquicardia e aumenta a condução

nodal AV, por ação reflexa de estímulo simpático, produzido pelo seu efeito anticolinérgico e

por bloqueio alfa com conseqüente vaso-dilatação periférica. Ação direta sobre o coração

produz prolongamento do tempo de condução AV e His-Purkinge e da reftatariedade em vias

acessórias. Prolonga a duração do potencial de ação atrial e ventricular. Aumenta o período

refratário efetivo sem alterar o potencial de repouso da membrana. O prolongamento da86

Proi. Dr. Itamar S. de Oliveira-Júnior

repolarização é mais notavel em FC menores. A amplitude do potencial de ação e o Vmax da

fase Osão diminuídos e de forma mais proeminente durante a isquemia e hipoxia.

Farmacocinética

Pela via oral o pico plasmático é atingido em 90 minutos se administrado sulfato de

quinidina e 3 a 4 horas se for o gluconato de quinidina. Uso IM produz necrose muscular e

tem absorção incompleta. Pode ser administrada EV se for feita em infusão lenta. 80% fica

ligada a proteínas plasmáticas em especial alfa 1 glicoproteina ácida. Eliminação é renal e

hepática. O metabolismo é pela via do cito cromo P450. A dose deve ser reduzida tanto na

doença hepática, como na insuficiência cardíaca e na insuficiência renal. Meia vida é de 5 a 8

horas após administração oral. Dose usual é de 300 a 600 mg 4 vezes ao dia. Doses de ataque

de até 1000mg produzem um pico de ação mais rápido. Se a forma for gluconato a dose oral é

30% maior. Dose EV é 10 mg/kg, seguida de 0,5 mg/kg/min, com atenção nos parâmetros de

PAeECG.

Indicações

Taquiarritmias sustentadas, fibrilação atrial e flutter. Previne a reentrada nodal AV e a

taquicardia reciprocante da Sind. Vl.P.\V. Quando usada para a FA/Flutter agudos deve-se

primeiro reduzir a resposta ventricular com o uso de digital, propranolol ou verapamil. O

aumento da condução AV por efeito reflexo aliada a diminuição da freqüência do flutter atrial

pode produzir condução 1:1, com aumento da resposta ventricular.

Efeitos adversos

Náuseas, vômitos, diarréia e dor abdominal (mais comuns). Toxicidade do SNC com

zumbidos, perda da audição, distúrbios visuais, confusão delírio e psicose, leva o nome de

cinchonismo. Reações alérgicas. Trombocitopenia. Sangramentos pela associação com

anticoagulantes.

Distúrbios do ritmo e condução. Torsade de pointes. Sincope normalmente deve ser

relacionada a um episódio de torsade e a droga deve ser imediatamente interrompida.

Nomes comerciais: Quinicardine (Barrene) 200 mg; Quinidine Duriles (Astra) 200 mg

87

- _ ..._._-------------------~------


Procainamida


Análogo do anestésico procaina. Possui efeitos eletrofisiológicos semelhantes a

quinidaina, não possuindo no entanto a ação vagolitica e alfa bloqueadora deste fármaco. O

uso IV é tolerado melhor que a quinidina, podendo ser usado para arritmias supra

ventriculares e ventriculares. O uso oral crônico é pouco tolerado devido a efeitos adversos,

além de ser de posologia incoveniente necessitando 3 a 8 tomadas diárias devido sua rápida

eliminação (1/2 vida = 3 a 4 horas), por via renal (inalterado) e hepática (formação de

NAPA).

A procainamida é um bloqueador dos canais abertos de sódio, com uma constante de

tempo de recuperação do bloqueio intermediária. Também prolonga o tempo do potencial de

ação provavelmente por bloquear o efluxo de K+. A procainamida diminui o automatismo,

aumenta o período refratário e diminui a condução. Seu principal metabólito é o N-acetil

procainamida (NAP A). Este metabólito não possui a ação bloqueadora dos canais de Na+ no

entanto possui ação eqüipotente no prolongamento do potencial de ação. Como a

concentração plasmática do metabólíto geralmente é maior que a da própria procainamida o

aumento da reftatariedade e prolongamento do QT durante o uso crônico são atribuíveis pelo

menos em parte ao NAP A. Contudo é a procainamida que reduz a condutancia e prolonga o

QRS. Hipotensão pode ocorrer em altas doses, devido bloqueio ganglionar. O efeito

inotrópico negativo é mínimo.

Efeitos adversos

Hipotensão e redução marcante da condutância são os efeitos adversos maIS

importantes. Ocorre em especial no uso IV, em concentrações plasmáticas altas (> 10 ghr..L).

Náuseas são frequentes durante a terapia oral, sendo dose dependente e atribuível ao

NAPA. Torsade de pointes pode ocorrer especialmente com níveis séricos de NAPA acima de

30g/mL. Aplasia medular fatal pode ocorrer numa incidência de 0,2%, sendo o mecanismo

desconhecido e dose independente.

No uso crônico, a maioria dos pacientes apresenta formação de anti-corpos anti

nucleares. De 25 a 50~ó vão apresentar sintomas da síndrome lupus like, com rash e artralgia

88


de pequenas articulações. Outras manifestações podem ocorrer como pericardite com

tamponamento cardíaco. O envolvimento renal não é usual.

Disopiramida


Bloqueio dos canais de Na+, sem causar prolongamento do potencial de ação. Possui

um perfil eletrofisiológico semelhante ao da quinidina. Possui uma ação anticolinérgica

importante, responsável pelos seus efeitos adversos (precipitação de glaucoma, constipação,

boca seca, retenção urinária). Pode precipitar insuficiência cardíaca por depressão miocárdica

e torsade de pointes.

Farmacocinética

Boa absorção por via oral. A ligação plasmática é concentração dependente, assim um

pequeno aumento da concentração total da droga pode produzir um aumento substancial da

fração livre desta. A eliminação é hepática, por metabolismo e renal pela excreção da droga

não modificada.

Indicações

Esta indicada nos casos de manutenção do ritmo sinusal em pacientes com flutter ou

tibrilação atrial e na prevenção de casos de taquicardia e fibrilação ventricular.

Nome Comercial: Dicorantil (Aventis Pharma) F 250 comp 250mg I injetavel amp.

lOmg/lOO mL;

GrupoIb

Lidocaina, Tocainida, Hidantoina

Lidocaina

Anestésico local, útil nas arritmias ventriculares relacionadas com, isquemia

miocárdica. Não possui ação a nível atrial. Diminui o automatismo pela redução da

despolarização da fase 4. Não prolonga o tempo total do potencial de ação, podendo até

encurtá-Io.

89


Não altera o PR e o qrs. O QT pode encurtar. Causa pouca alteração hemodinamica,

havendo relato no entanto de casos de IC desencadeada pela droga.·

Efeitos adversos: Convulsões, alterações de nível de consciencia, disartria e tremores.

Nistagmo é um sinal precoce de toxicidade.

Dose usual: I a 4 mg / minoDose inicial: 3 a 4 mg / minopor até 30 mino ou 100 mg

EV seguidas de 50 mg a cada 8 min em 3 doses.

Existe fenômeno de perda de eficácia nas primeiras horas de uso por redistribuição da

droga, por isso as doses iniciais altas. O equilíbrio na concentração plasmática da droga é

atingido após 8 a 10 horas de tratamento.

Concentração plasmática ideal: 1,5 a 5 /lg I mL . Dosagens plasmáticas são

recomendaveis para evitar toxicidade.

Nome comercial: Xylocaina

Grupo Ic

Flecainida, Propafenona

Propafenona

Bloqueador dos canais de sódio com uma taxa lenta de recuperação do bloqueio. Seu

maior efeito eletrofisiológico é em tecidos de resposta rápida. Prolonga o PR e o QRS. Atua

em arritmias supra-ventriculares, incluindo a fibrilação atrial. Possui efeito em arritmias

ventriculares mas em menor grau de eficácia, como outras drogàs do grupo L

A droga é bem absorvida pela via oral e é eliminada tanto por via hepática quanto

renal.

Grupo n-Beta Bloqueadores

Entre os diversos beta-bloqueadores para uso como antiarritmico ou para a prevenção

da morte súbita pós IAM o acebutalol, o esmolol, o metoprolol, o propranolol, o atenolol e o

timolol, são os mais utilizados.

90

Prot Dr. Itamar S. de üliveira-Júnior

Ação Eletrofisiológica

A ação eletrofisiológica dos beta-bloqueadores é exercicida basicamente pela inibição

competitiva da ligação das catecolaminas aos receptores beta-adrenérgicos. Essa ação é quase

exclusivamente realizada pelo esteroisomero L (levorrotatório). Também existem ações

quinidina like e de estabilização direta da membrana. Esta última ação, um efeito anestésico

por bloqueio de canais de Na, ocorre apenas em concentrações lO vezes maiores que as

concentrações usuais que produzem beta bloqueio e portanto deve ter proticipação

insignificante na ação antiarritmica. Assim a maior ação dos beta-bloqueadores será nas

células mais estimuladas pelo sistema adrenérgico.

O beta-bloqueio produz redução do automatismo no nó sinusal e nas fibras de

Purkinge, que estejam sofrendo estímulo adrenérgico. Não há alteração, nas doses usuais, do

potencial de repouso transmembrana, da amplitude máxima do potencial diastólico, do Vmax,

repolarização ou refratariedade das células atriais, purkinje ou musculares ventriculares.

O propranolol reduz a freqüência sinusal em lO a 20%. Pode ocorrer bradicardia

severa na presença de doença do nó sinusal ou se a FC é muito dependente do tônus

adrenérgico. O intervalo PR e a condução a nlvel do nó AV aumentam. Não ocorrem

alterações do QRS ou do QT. Exceção se faz ao Sotolol que será discutido nas drogas da

Classe lH.

Indicações e uso clínico

Arritmias associadas a tireotoxicose, feocromocitoma, anestesia com ciclo-propano ou

halotano ou arritmias induzidas por estimulo adrenérgico excessivo como exercícios ou

emoções. Reduz a freqüencia ventricular na FA/flutter mas não altera a freqüencia atrial

nessas arritmias. Não é capaz de reverter a FA crônica para o ritmo sinusal, mas pode reverter

o quadro agudo. É mais eficaz que o digital no controle da freqüência cardíaca no paciente

sem insuficiência cardíaca.

Pode ser usada nas taquicardias supra-ventriculares por reentrada: taquicardia AV

nodal, taquicardia ortodrômica da síndrome de Wolf Parkinson White, taquicardia sinusal

inapropriada e reentrada sinusal. Nesses casos pode reverter a arritmia e previnir novos surtos.

Propranolol pode ser usado nas arritmias ventriculares associadas ao prolapso da valva

mitral e na síndrome do QT longo.

91


Propranolol reduz o risco de morte súbita pós IAM mas diversos mecanismos podem

estar envolvidos alem de ação antiarritmica.

Grupo m-Bloqueadores de canais de K+

Drogas que atuam no bloqueio dos canais de potássio interferem fundamentalmente na

repolarização (fase 3), sendo drogas que prolongam o QT. Pertencem a essa classe três drogas

bastante distintas, a amiodarona, o sotalol e o Bretílio. O Bretílio é uma droga da classe lU

inexistente no Brasil e portanto não será citada.

AMIODARONA

A amiodarona é um potente antiarrítmico da classe lU, utilizado no tratamento de

arritmias ventriculares, taquicardia paroxística supraventricular, e fibrilação e "flutter" atria!.

A amiodarona é um derivado benzofurânico, com peso molecular de 643,3 em base livre ou

681,8 na forma salina (cloridrato). É classificada como droga anfifllica por possuir, em sua

molécula, um núcleo polar e outro apoIar. Apresenta propriedades hidrofilicas (amina

terciária) e lipofilicas (anel benzênico biodado e benzofurânico). Desenvolvida na Europa no

início da década de 1960, foi inicialmente utilizada como antianginoso e, posteriormente,

como antiarrítmico. A amiodarona relaxa a musculatura lisa e diminui a resistência coronária

e vascular periférica. Além disso, provoca bradicardia sinusal e exerce ações antiadrenérgicas

não-competitivas que provavelmente não são mediadas pela inibição direta dos receptores

adrenérgicos. Apresenta meia-vida de 45 dias e tem como principal metabólito a n-desetil

amiodarona. Tanto esse antiarrítmico como seu metabólito são provavelmente excretados por

via biliar, visto que sua eliminação renal é praticamente desprezível. Como certas drogas

anfifllicas, a amiodarona apresenta a tendência de induzir o acúmulo de fosfolípides em certas

células e tecidos-alvo. Essa substância apresenta, em sua composição, grande quantidade de

iodo, cerca de 37% de seu peso, responsável, juntamente com a semelhança estIUtural da

droga com os hormônios da tireóide, por seus efeitos na função dessa glândula.

Efeitos eletrofisiológicos

92

----------------------------~------


Prolonga o potencial de ação e a refratariedade de todas as fibras cardíacas, sem afetar

o potencial de repouso. QUfuldo administrado agudamente o potencial de ação nas fibras de

purkinge é reduzido. Reduz a freqüência sinusal e AVe prolonga o tempo de condução AV.

O metabólito desetilamiodarona possui ação antiarritmica e a demora na constituição

desse metabólico explica em parte o tempo retardado para o efeito antiarritmico da

amiodarona. A inibição da conversão de T4 para T3 conta em parte para os efeitos

eletrofisiológicos da amiodarona.

Ocorre aumento do intervalo QT e aparecimento de onda U. Não ocorre dispersão do

QT. A freqüência sinusal se reduz em cerca de 20%.

A Amiodarona possui efeitos de Classe l, H e IV, além dos efeitos classe lH.

As catecolaminas podem reverter parcialmente os efeitos da amiodarona.

Farmacocinética

A absorção é lenta variável e incompleta. O pico plasmático ocorre em 3 a 7 horas

após a dose oral. Ocorre mínimo efeito de primeira passagem indicando pequena extração

hepática. Eliminação é hepática, com certa quantidade de recirculação entero-hepática. A

desetilamiodarona, principal metabólito ocorre numa constante de 3:2 em relação a droga

inicial. Ambos se acumulam no figado, pulmões, gordura, pele e outros tecidos. A

concentração miocardica é 50 vezes maior que a plasmática. O clearence plasmático é

pequeno e a excreção renal mínima, sendo desnecessário o ajuste de dose na insuficiência

renal. A droga e seu metabólito também não são dializaveis. Volume de distribuição é

variável e alto, em média de 60 lJKg. A ligação proteica é alta (96%). Amiodarona atravessa a

barreira placentária e é encontrado no leite.

O início de ação após uma dose EV ocorre em 2 a 3 horas. Doses orais necessitam de

2 a 3 dias ou mais para demonstrarem eficácia clínica, necessitando doses iniciais de ataque

para diminuição desse período. A concentração sérica terapêutica varia de 1 a 2,5 mcg/m1.

Durante o tratamento oral crônico a concentração sérica tem boa correlação com a dose oral,

na média de 0,5mcg/ml para cada 100mg VO/dia. A meia vida plasmática é multifásica e dura

de 3 a 10 dias a redução a 50% dos níveis plasmáticos após a interrupção da droga, seguida de

uma meia vida terminal que em média possui 50 dias.

93

-----------------------~-------


Indicações e posologia

Pode ser usada em várias arritmias supraventriculares e ventriculares desde intra-utero

até a idade adulta. Em geral a eficácia da amiodarona equivale ou é maior que as demais

drogas com as mesmas indicações.

Não existe consenso sobre uma dose ótima. Recomenda-se 800 a 1600 mgldia por 1 a

3 semanas, reduzindo-se para 600 a 800 mg por outras 4 semanas e com nova redução para

200 a 400 mg/dia como dose de manutenção. A dose deve ser a menor possível para o melhor

efeito desejado, no intuito de se evitar os efeitos colaterais.

Uma dose de ataque EV pode ser usada nos casos emergenciais. Brauwald sugere 15

mg/min por 10 minutos seguidos de lmglmin por 6 horas e de 0,5 mglmin por outras 18

horas.

Efeitos Colaterais e reações adversas

o conhecimento de seus numerosos efeitos colaterais, em geral dose-dependentes,

deve ser bem difundido. Estes incluem acúmulo corneano, hiperpigmentação cutânea,

hepatotoxicidade, toxicidade pulmonar, neuropatia periférica e disfunções tireoideanas.

Foram descritas reações adversas em vários órgãos e sistemas. Efeitos oculares da

amiodarona são descritos desde 1968. São microdepósitos na córnea, geralmente bilaterais.

Existem evidências de que todo esse processo é reversível com a suspensão ou redução da

dosagem, procedimento que só deve ser sugerido se houver repercussão clínica. o

comprometimento endócrino é relevante, principalmente em relação às disfunções

tireoideanas, sendo abordadas em capítulo a parte. A amiodarona pode provocar importantes

alterações laboratoriais e clínicas que podem variar desde simples alterações em dosagens

tireoideanas, sem repercussão clínica, até quadros importantes de tirotoxicose ou

hipotireoidismo.

Os acometimentos neurológicos mais freqüentes consistem em tremor de mãos e

distúrbios do sono. Mas, sem dúvida, devido a sua freqüência, as alterações dermatológicas

são as mais conhecidas. São descritas alterações cinza azuladas de pele, principalmente na

região da face. Essa hiperpigmentação da pele está relacionada ao tratamento de longa

duração com amiodarona, inexistindo qualquer correlação com fotossensibilização, na

verdade sempre precedendo-a.

94


A incidência de disfunções pulmonares em usuários desse antiarritmico varia de 1% a

10%. Essa complicação parece ser mais freqüente em pacientes tomando altas doses do

medicamento (superiores a 600 mg/dia), podendo, entretanto, existir comprometimento

pulmonar em usuários que fazem uso de pequenas doses (200 mg/dia).

Existem pelo menos dois padrões clínicos diversos de enfermidade nos pacientes com

toxicidade pulmonar por arniodarona. Na forma mais comum, as queixas clínicas geralmente

ocorrem progressivamente em prazos de um a dois meses. Existe uma segunda maneira de

instalação da doença, a forma aguda, estabeleci da em horas, com insuficiência respiratória

associada ou não a síndrome do desconforto respiratório agudo, que aparece em um número

bem mais reduzido de casos.

Ancoron (Libbs) 100/200 mg; Angiodarona (Cazi) 200 mg; Angyton (Royton) 200 mg!amp

150 rng

SOTALOL

o sotaloI é uma droga betabloqueadora com caracteristicas peculiares, associando

efeitos eletrofisiológicos típicas das drogas pertencentes às classes TI (potentes propriedades

betabloqueadoras não-cardiosseletivas) e III (prolongamento da repolarização das fibras

cardíacas). Ao eletrocardiograma, provoca aumento do intervalo PR e prolongamento do

intervalo QT. Não apresenta atividade estabilizadora de membrana ou atividade simpática

intrínseca, exceto em altas doses.

Causa o aumento da duração do potencial de ação (concentração-dependente) e

prolongamento dos períodos refratários absolutos dos átrios, ventrículos, NA V e vias

anômalas do bypass, anterógradas ou retrógradas. O mecanismo para o .retardo na

repolarização pode ser conseqüente a inibição das correntes de saída de potássio, nas fases 2e

3 do potencial de ação, o que contribui para retardar a inativação dos canais lentos de cálcio.

O aumento absoluto do cálcio intracelular é responsável pelo aumento da

contratilidade miocárdica. No entanto, este efeito inotrópico positivo é contrabalançado pela

ação betabloqueadora, que provoca a diminuição da freqüência cardíaca, do débito cardíaco e

pressão sistólica, e aumento da resistência vascular periférica. Ocorre assim uma tendência da

droga em agravar a insuficiência cardíaca, embora de forma menos intensa do que os

betabloqueadores convencionais.

95


Os efeitos eletrofisiológicos são mais pronunciados em freqüências cardíacas mais

baixas. No eletrocardiograma podemos observar a lentificaçãó da condução intranodal

(aumento do intervalo PR), prolongamento do intervalo QT e alterações mínimas na duração

doQRS.

Farmacocinética:

A absorção por via oral é rápida (2 a 3 h) e completa (> 90%) com biodisponibilidade

próxima a 100%. Alimentos, especialmente o leite e derivados, reduzem a absorção oral em

20%. Seus efeitos betabloqueadores ocorrem em 2 a 3 h. após a absorção e sua concentração

plasmática máxima é atingida em 2 a 3 dias. Por via oral, a dose varia entre 160 a 640 mg/dia

(dose máxima) dividida em duas tomadas, antes das refeições, não sendo necessária dose de

ataque. A dose de manutenção em geral é de 240 a 320 mg/dia. A dose deve ser ajustada de

acordo com a função renal, idade ou presença de fatores de risco para proarritmia.

Por via endovenosa, a dose utilizada varia entre 0,2 a 1,5 mglkg, administrada

lentamente em intervalo superior a 5 minutos, sobre rigorosa monitorização do ECa e da

pressão arterial. Esta formulação comercial ainda não está disponível no Brasil.

Os níveis séricos terapêuticos estão entre 1 a 4 f.l g1rnL. A ligação protéica

praticamente não existe e, por ser pouco lipofilico, sua ação sobre o SNC é mínima. Não

foram identificados metabólitos ativos.

A depuração plasmática primariamente renal, com meia vida de eliminação de 7-18 h,

variando linearmente com o clearance de creatinina. A hemodiálise reduz a meia vida da

droga em 6 h e sua concentração plasmática em 35 a 75%. O ajuste da dose deve ser feito de

acordo com o clearance da creatinina.

Devido a suas propriedades hidrofilicas, seu volume de distribuição está aumentado

nas condições clínicas que representem hipervolemia, idade avançada, insuficiência renal e

cardíaca e nos estados hipodinâmicos.

Durante a gestação a droga atravessa a placenta rapidamente, podendo ocorrer

depressão fetal. Não há evidências de teratogenicidade e a droga é excretada no leite materno.

Uso clínico:

96


É droga de primeira linha, eficaz e bem tolerada na supressão de taquiarritmias

ventriculares sustentadas, refratárias e que representam risco de vida, principalmente quando

associadas a cardiopatia isquêmica.

Possibilita a supressão de extra-sístoles atriais, de taquicardias atriais ectópicas, das

taquiarritmias da síndrome de Wolff-Parkinson-White, sendo útil ainda na redução da

resposta ventricular aoflutter efibrilação atriais.

Estudos recentes demonstraram que o sotalol é superior aos betabloqueadores

convencionais na redução do número e complexidade das extra-sístoles ventriculares e

quando comparado aos antiarrítmicos do grupo I, é mais eficaz na prevenção de fibrilação ou

taquicardia ventriculares induzidas por estimulação elétrica progamada.

Quando comparado à quinidina na manutenção do ritmo sinusal após cardioversão

elétrica da fibrilação atrial crônica, o sotalol não somente é mais eficaz como melhor tolerado.

Tanto no flutter quanto na fibrilação atriais seu efeito na prevenção destas arritmias parece ser

muito mais significativo do que na resolução das mesmas.

Na reversão aguda das IPSV reentrantes é incerto o real papel da droga, entretanto na

síndrome de Wolfl-Parkinson-White, o sotalol aumenta o período refratário efetivo do átrio e

ventrículo direitos, além de deprimir a condução do NAV e feixes acessórios, tanto na direção

anterográda quanto retrógrada, mostrando-se também, muito útil no controle da resposta

ventricular na fibrilação atrial associada a essa arritmia.

O sotalol parece ser eficaz nas taquiarritmias supraventriculares na infãncia, quando

doses maiores que 1,5 mglk:g.foram utilizadas. Contudo, a incidência elevada de proarritmias

observada neste grupo de pacientes e a pequena experiência com o uso pediátrico da droga

tornam necessária cautela no seu uso.

A suspensão abrupta da droga deve ser evitada diante do risco de hipertensão rebote e

do agravamento de angina ou arritmias, resposta comum aos beta-bloqueadores.

Efeitos Colaterais:

Os efeitos colaterais cardíacos e extra-cardíacos se assemelham às reações

anteriormente descritas dos betabloqueadores. Adicionalmente, pode produzir proarritmia (3

a 5% dos casos) relacionadas à síndrome do QT prolongado e torsade de pointes (forma mais

comum de arritmia). Em geral, os efeitos proarrítmicos do sotalol ocorrem após 7 dias do

início do tratamento ou da progressão das doses. Portanto, a monitorização eletrocardiográfica

97


do intervalo QT, dos eletrólitos séricos e da freqüência cardíaca são mandatórias. Quando a

medida do intervalo QTc for igualou superior a 550 msegs, recomenda-se a redução ou

suspensão imediata da droga.

Interações Medicamentosas:

Drogas que prolongam o intervalo QTc, como antiarrítmicos da classe IA (quinidina,

procainamida, disopiramida), certos antihistamínicos (terfenadina, astemizol), fenotiazínas,

eritromicina e antidepressivos tricíclicos, teoricamente aumentam o potencial proarrítmico.

O uso concomitante de diuréticos necessita monitorização sérica do potássio. Os

bloqueadores do cálcio e demais betabloqueadores podem interagir deprimindo a função

ventricular, do nós SA e AV.

Hiperglicemia foi observada com o uso de insulina ou hipoglicemiantes orais. Não há

relato de interação com a digoxina.

Contra-indicações:

Hipersensibilidade conhecida à droga, síndromes do QT longo, presença de fatores de

riscos evidentes para proarritmia além das contra-indicações próprias dos betabloqueadores.

Grupo IV - Bloqueadores de canais de Ca+

O Verapamil é protótipo para este grupo. O Diltiazem possui características

eletrofisiológicas similares. As dihidropiridinas não possuem efeitos e1etrofisiológicos

significativos, não sendo discutidas aqui.

Ação Eletrofisiológica

O Verapamil bloqueia os canais lentos de cálcio em todas as fibras cardiacas,

reduzindo a fase de platô do potencial de ação, encurtando discretamente o potencial de ação

nas fibras musculares e aumentando o potencial de ação nas fibras de purkinge. Não altera a

fase O, nem o potencial de repouso em células de resposta rápida (fase O INa+ dependente).

Causa supressão do nó sinusal e nó AV. Atua na redução do Vmax da fase O, do potencial

máximo diastólico, da amplitude do potencial de ação tanto no nó ,sinusal como no nó AV e

aumenta o tempo de condução e o período refratário do nó AV.

98


Verapamil aumenta o intervalo AH sem interferir os intervalos PA, HV, e o QRS.

Aumenta o período refratário do nó AV tanto anterogrado quanto tetrogrado. A freqüência do

nó sinusal diminue, sendo apenas parcialmente reversível pela atropina. Normalmente a

vasodilatação causada pela droga causa de forma reflexa uma redução pouco significativa da

FC. Em associação com o beta bloqueador esse reflexo esta bloqueado e a redução da FC é

potencializada. O Verapamil não atua em vias acessórias. No entanto pelo efeito simpático

reflexo, pode aumentar a resposta atrial da fibrilação atrial e com isso aumentar a resposta

ventricular na fibrilação atrial com síndrome de W olfParkinson White.

Farmacocinética

o prolongamento da condução no nó AV acontece a partir de 30 mino após uma dose

oral, mantendo-se por 4 a 6 horas. Após uma dose EV esse efeito ocorre em cerca de 1 a 2

minutos, sendo detectável por até 6 horas. A concentração plasmática necessária para abolir

uma taquicardia supra ventricular é da ordem de 125 ng/ml após uma dose de 0,075 a 0,150

mglKg. Uma dose oral tem absorção completa rápida mas uma biodisponibilidade de apenas

30% devido efeito de primeira passagem hepática. A meia vida é de 3 a 7 horas e a eliminação

e principalmente renal (70%). Ligação a proteínas séricas é de cerca de 90%. O principal

metabólito Norverapamil possui ação eletrofisiológica e auxilia nessa ação da droga.

Indicações e uso clínico

Segunda opção após a adenosina nas taquiarritmias por reentrada sinusal, AV nodal e

associadas a via anômala (ortodrômica). Taxa de sucesso de até 90%. Dose usual do

verapamil é 10mg EV em 1 a 2 minutos de infusão. Dose pode ser repetida em 30 minutos. A

dose venosa de Diltiazem é de 0,25mg!Kg em bolus de 2 minutos, com uma segunda dose em

15 minutos se necessário.

Beta bloqueadores não devem ser associados ao Verapamil.

Verapamil apesar de poder atuar em certas arritmias ventriculares (fascicular/septal),

usualmente causa colapso circulatório nas formas mais comuns de TV. Portanto é regra geral

não administrar verapamil em taquiarritmias de complexo QRS alargado, salvo certeza

absoluta de sua eficácia para o respectivo caso.

A manutenção oral com Verapami1240 a 480 mg/dia ou diltiazem 120 a 360 mg/dia previnem

a recorrência das taquicardias AV nodal e reciprocante ortodromica do WPW.

99


DROGAS VASOATIVAS

Controle do tônus do músculo liso vascular

Assim como outras células musculares, as células do músculo liso vascular sofrem

contração quando aumenta a concentração intracelular de cálcio [Ca2+]i; todavia, o

acoplamento entre [Ca2+]i e a concentração é menos rigoroso do que no músculo estriado ou

no músculo cardíaco. Os vasoconstritores e os vasodilatadores atuam ao aumentar ou reduzir

a [Ca2+]i e/ou alterar a sensibilidade da estrutura contrátil ao [Ca2+]i.

Mecanismo de Contração

o Ca2+ intracelular no músculo liso vascular encontra-se principalmente no

retículo sarcoplasmático, que é o principal local de armazenamento do Ca2+ LIBERÁ VEL, e

nas mitocôndrias.

Muitos vasoconstritores ativam a fosforilase C (uma enzima ligada à membrana),

aumentando o IP3 (trifosfato de inositol). Este ativa receptores do retículo, liberando Ca2+ no

citoplasma. No músculo liso o complexo Ca2+-calmodulina regula a quinase de mio sina

MLCK, que fosforila as cadeias livres da miosina, permitindo a interação da miosina + actina

iniciando assim o processo de CONTRAÇÃO.

Mecanismo de Relaxamento

Os agentes que produzem relaxamento podem atuar reduzindo a [Ca2+]i. (1) Os

canaiS de potássio (K+) sensíveis ao ATP intracelular são abertos por drogas, como o

diazóxido, provocando hiperpolarização e, assim, impedindo à. abertura dos canais de Ca2+.

(2) Receptores acoplados à adenilato cic1ase aumentam a produção de cAMP. Este atua

inibindo a contração. (3) A estimulação da guanilato cic1ase solúvel pelo NO (fator de

relaxamento derivado do endotélio) aumenta a formação de cGMP, é este que relaxa o

músculo liso vascular.

Ação Direta das Drogas

As drogas vasoativas incluem os vasodilatadores e vasos constritores.

100


Contração

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l' Al'g~!.)ténsi<1a étC. '-f.' <1,if>t:r;Jin<é

\..

Controle do músculo liso vascular. Os agentes que produzem contração o fazem através do

aumento da [Ca2+], ou da sensibilidade dos miofilamentos ao Ca2+. Ocorre aumento de

[Ca2+], de várias maneiras: (1) Receptores acoplados à fosfolipase C (PLC), que resultam em

produção de trifosfato de inositol (IP3) com produção e liberação de Ca2+ armazenado (2)

Canais de Ca21+ regulados por voltagem, que se abrem em resposta à despolarização (3)

Canais operados por receptores, que permitem a entrada do Ca2+e que também causam

despolarização. (4) Redução da atividade da mio sina fosfatase, que provoca contração através

da sensibilização do Ca2+. Os agentes que produzem relaxamento podem atuar ao reduzir a

[Ca2+]i ou diretamente na estrutura contrátil: (5) os canais de K+ sensíveis ao ATP intracelular

são abertos por certas drogas, como o diazóxido, provocando hiperpolarização e, assim,

impedindo a abertura dos canais de Ca2+ regulados por voltagem (6) Receptores (ex., para

PGh adenosina) acoplados à adenilato ciclase, cuja ativação provoca aumento da produção de

cAMP. Este atua através da proteína quinase A (PKA) e de quinase da mio sina de cadeia leve

(MLCK), inibindo a contração. Os inibidores da fosfodiesterase (PDE) protegem o cAMP ou

cGMP contra a degradação. (7) A estimulação da guanilato ciclase solúvel pelo NO aumenta a

formação de cGMP. (8) O ANP ocupa um receptor que está diretamente acoplado à guanilato

cic1ase ligada à membrana. (Enzimas: AC -= adenilato cic1ase: GC = guanilato cic1ase;

MLCK = quinase miosina de cadeia leve; PKA = proteína quinase cAMP-dependente; PKQ =

proteína quinase cGMP-dependente.) Este diagrama só mostra as principais vias.

101


UTILIZAÇÃO DOS VASOCONSTRITORES

Choques e Estados Hipotensos

o choque é uma emergência médica caracterizada por difusão inadequada dos

órgãos vitais, geralmente devido a uma pressão arterial muito baixa.

A hipotensão resulta em falência de múltiplos órgãos e os especialistas em terapia

intensiva dedicam muitos esforços para manter a circulação desses pacientes com coquetéis

de drogas vasoativas (p. ex. adrenalina, dobrutamina, dopamina, prostaciclina) planejados

para otimizar o fluxo dos órgãos vitais.

Embolia Pulmonar

Na embolia pulmonar a hipotensão pode ser causada por baixo débito cardíaco

secundário a obstrução do trato de saída do VD ou a disfunção miocárdica por isquemia. A

terapia inicial deve incluir a administração agressiva de líquidos cristalóides quando a pressão

venosa central (PVC) for normal ou o uso de vasopressores como a dopamina caso a PVC

esteja normal ou aumentada.

Crise Supra-renal

Suas manifestações se devem basicamente a deficiência de cortisol. A hipotensão

é comum, inclusive a hipotensão postural. O tratamento deve ser instituído de imediato

incluindo a reposição de líquidos e sódio, administração de glicocorticóides, a correção da

hipotensão é realizada com ajuda de agentes vasopressores.

Vasoconstritores Endógenos

Os agentes dos receptores ALFAl-adrenérgicos e as drogas que liberam

noradrenalina das terminações simpáticas ou que inibem a sua captação ("aminas

simpaticomiméticos") provocam VASOCONSTRIÇÃO. Alguns eicosanóides (produtos

derivados do ádico aniquidônico importante na reação inflamatória) como o tromboxano A2 e

diversos peptídeos como endotelina, a angiotensina e a vasopressina são predominantes

vasoconstritores. Alcalóides do esporão do centeio que atuam em receptores 5-HT causam

vasoconstrição. Trataremos aqui da: angiotensina, vasopressina, endotelina e alcalóides do

esporão do centeio.

102


Angiotensina: é um potente vasoconstritor produzido no figado com potência de

40 vezes maior que a adrenalina na elevação da pressão arterial. Seus efeitos periféricos

assemelham-se aos dos agonistas dos receptores ALFAI. Sua importância farmacológica

reside no fato de que outras drogas (por ex. captopril e losartan) afetam a produção da

angiotensina.

Vasopressina (hormônio antidiurético): é um hormônio peptídeo da neuro

hipófise, importante em virtude de seus efeitos sobre os rins. Provoca retenção de água e tem

a capacidade de potente vasoconstrição generalizada, incluindo vasos mesentéricos,

coronarianos. É algumas vezes utilizada no tratamento de pacientes com varizes esofágicas

hemorrágicas.

Endotelina: exercem efeitos tanto dilatadores como vasoconstritores, com

predomínio da vasoconstrição. São mais potentes que a angiotensina lI. Contudo, ainda não

tem nenhuma aplicação clínica e sua importância farmacológica irá residir no fato de que

outras drogas afetam o sistema cardiovascular alterando a produção ou ação das endotelinas.

Alcalóides do esporão do centeio : constitui um grupo de drogas de dificil

classificação onde a maioria atua em receptores 5-HT de forma não seletiva. Esses alcalóides

ocorrem naturalmente em fungos que infestam grãos de areais. Tem a capacidade de provocar

elevação persistente da pressão arterial visto que ativa receptores ALFA-adrenérgicos,

resultando em vasoconstrição.

DROGASVASOCONSTRITORAS

Também chamadas estimulantes do músculo liso, são usadas em várias condições em

que é necessária a vasoconstrição, em anestesia, arritmias, hemorróidas, hipotensão,

enxaqueca, congestão nasal, oftalmologia e choque.

Etilefrina

Nome comercial: Efortil ® (Boehringer Ingelheim).

Farmacodinâmica: vasoconstritor.

:MECANISMODE AÇÃO (M.A.): Atua de modo simpaticomimético por se ligar

aos receptores ALF A e BET A-adrenérgicos. Por sua ação ionotrópica positiva e sobre o

103


sistema circulatório, aumenta o débito cardíaco e eleva a pressão arterial. Usada na forma de

cloridrato. Suas formas farmacêuticas: comprimidos, frascos e ampolas.

Metaraminol

Nome comercial: Aramin ® (Cristália).

Farmacodinâmica: vasoconstritor e agente de reversão do priapismo.

M.A.: Atua primariamente sobre receptores ALFA-adrenérgicos de modo direto.

Indiretamente liberando norepinefrina de seus locais ligantes. Também estimula diretamente

os receptores BET Al-adrenérgicos do coração. Produz igualmente vasoconstrição pulmonar,

aumento do tono venoso e diminuição do fluxo sanguíneo cerebral.

Formas farmacêuticas: ampolas, frasco-ampola

Norepinefrina

M.A : resulta do estímulo dos receptores ALF A-adrenérgicos; o acentuado efeito

vasoconstritor se deve principalmente ao aumento da resistência vascular periférica. Também

estimula receptores BETA1-adrenérgicos estimulando o miocárdio e aumentando o débito

cardíaco ( sendo útil no choque cardiogênico por Infarto Agudo do Miocárdio).

No Brasil só é comercializada em associação com o anestésico locallidocaína.

N oradrenalina

É um neurotransmissor do sistema nervoso simpático e precursor endógeno da adrenalina.

M. A.: interage com receptores ALF A e BET A - adrenérgicos.

Indicações: deve ser empregada como droga vasopressora de eleição na sepse hiperdinâmica

quando outros medicamentos falharem para elevar a pressão arterial. Pode ser utilizada em

pacientes severamente hipovolêmicos e hipotensos até que se processem as manobras de

reposição volêmica.

Observação: Epinefrina = Adrenalina.

DROGAS VASODILATADORAS

104

r----------------------~~------- __. _


Muitos vasodilatadores são usados no tratamento da hipertensão, insuficiência

cardíaca e angina do peito.

Existem os vasodilatadores de ação direta (atua diretamente nas células

musculares lisas) e ação indireta (atua nas células endoteliais e terminações nervosas

simpáticas) .

Vasodilatadores de ação direta

• Antagonistas do Ca2+ ~ são drogas utilizadas no tratamento de angina e de

ICe.

v' Diidropiridina (antodipina inimodipina): atuam preferencialmente no

músculo liso vascular. Está incluído a nitedipina.

v' Verapamil: além de agir na musculatura vascular atua também no

coração.

v' Diltiazem: é um intermediário em termos de capacidade.

As diidropirinas geralmente produzem taquicardia reflexa transitória em

conseqüência da redução da pressão arterial. O verapamil e o diltiazem não o

fazem porque além de reduzir a pressão arterial reduzem também a velocidade

do marcapasso cardíaco através de sua capacidade direta sobre o coração.

• Drogas que ativam os canais de K+ ~ relaxam o músculo liso através do

aumento da permeabilidade da membrana ao K+ (abrindo os canais de K+), e isso

hiperpolariza a membrana desligando os canais de Ca2+ inibindo um potencial de ação. Os

canais de K+ em alguma célula (músculo cardíaco, células beta secretoras de insulina no

pâncreas) são fechados pelo ATP, então essas drogas atuam antagonizando o ATP permitindo

a abertura e relaxamento desses canais.

v' Diazóxido: provoca hiperglicemia (inibir a secreção de insulina). É

administrado por IV no tratamento de emergência da hipertensão.

v' Minoxidil: é um vasodilatador potente de ação prolongada, utilizada como

fármaco de última escolha no tratamento de hipertensão grave. Causa

taquicardia reflexa.

• Agentes que atuam aumentando a concentração de nucleotídeos cíclicos ~

relaxam a musculatura lisa vascular através de aumento na concentração celular de cG1vfP e

cAMP.

105


-./ Dopamina: exerce ações vasodilatadoras e vasoconstritoras mistas.

Produz uma mistura de efeitos cardiovasculares resultantes de suas ações

agonistas sobre receptores ALFA e BETA-adrenérgicos, bem como sobre

receptores de dopamina, quando administrada por infusão intravenosa. A

PA aumenta ligeiramente, porém, há vasodilatação na circulação renal e

aumento do débito cardíaco. Em baixas doses a dopamina é relativamente

seletiva para os receptores de dopamina na vasculatura renal, em doses

maiores os efeitos sobre os receptores ALFA e BETA-adrenérgicos

tornam-se progressivamente mais evidentes. Os principais efeitos são:

vasodilatação nos rins, vasoconstrição em outro leito vascular causada pela

ativação dos receptores ALFAl-adrenérgicos, aumento da força de

contração do coração, devido a ativação dos receptores BETAl

adrenérgicos. Essa droga é mais utilizada em UTI em pacientes com

insuficiência renal associada a redução da perfusão renal.

-./ Nitroprusseto (nitroferricianeto): é um vasodilatador potente. Sofre

degradação fisiológica produzindo óxido nítrico. Atua sobre o músculo

liso arterial e venoso. Deve ser administrado por via IV na forma de

infusão contínua, com cuidadosa monitorização para evitar a ocorrência de

hipotensão excessiva. Ocorre taquicardia reflexa, potencializada pelo

bloqueio dos receptores ALFAz.O ALFAl que faz aumentar a liberação de

noradrenalina, aumentando a taquicardia.

Vasodilatadores com mecanismo de ação desconhecido

-./ Hidralazina: atua sobre artérias e arteríolas causando queda da PA,

acompanhada de taquicardia reflexa e aumento do débito cardíaco. Parece

que inibe a liberação de Caz+ do retículo sarcoplasmático. É pouco

utilizada devido a sua toxicidade.

./ Etanol: dilata vasos cutâneos. Vários anestésicos gerais por ex.: propofol

causam vasodilatação como efeito indesejável.

106

Prof. Dro Itamar S. de Oliveira-Júnior

Vasodilatadores de ação indireta

Os dois grupos mais importantes de vasodilatadores indiretos são os que inibem a

vasoconstrição de mediação simpática e os que inibem o sistema renina-angiotensina.

• Drogas que inibem a via simpática: antagonistas dos receptores ALFA

adrenérgicos .

./ Antagonistas não seletivos dos receptores dos receptores ALFA: Ex:

Fenoxibenzamina e fentolamina : além de antagonizar os receptores ALFA

I E ALFA 2 também antagoniza as ações da acetilcolina, histamina e 5

hidroxitriptamina - causam queda da PA e hipotensão postural.

./ Antagonistas ALF A1 seletivos: ex: Piazolina, doxazosina e terazosina.

São drogas altamente seletivas para receptores ALFAI, causam

vasodilatação e queda de PA, porém com menos taquicardia .

• Drogas que inibem o sistema renina-angiotensina

./ Inibidores de enzima conversora de angiotensina (ECA). Ex.: captopril,

enalapril, lisinopril, ramipril, peridropil e trandolapril. Essas drogas

reduzem a PA, inibindo a angiotensina. Não afetam a contratilidade

cardíaca de modo que o débito cardíaco normalmente aumenta e atuam

preferencialmente nos leitos vasculares sensíveis a angiotensina que

incluem aqueles dos rins, coração e cérebro. Essas drogas são indicadas

em hipertensão arterial, insuficiência cardíaca, após IAM, nefropatia

diabética e insuficiência renal progressiva.

./ Antagonistas dos receptores de angiotensina 11do subtipo 1: saralasina

- inibe o efeito vasoconstritor da angiotensina II - deve ser administrado

por via parentera!. Já o Losartan pode ser administrado oralmente. São

indicados para pacientes com hipertensão e que o tratamento com

inibidores de ECA causam-lhe tosse seca. Sua preparação deve ser feita no

momento da administração e o frasco deve ser protegido da luz com papel

laminado. Esse medicamento é útil apenas para tratamento a curto prazo. É

utilizado em UTI para crises hipertensivas, para produzir hipotensão

controlada na cirurgia e para reduzir o trabalho cardíaco durante a

107


disfunção cardíaca reversível que ocorre após cirurgia de by pass

cardíopulmonar.

Precauções com o uso de vasodilatadores em insuficiência cardíaca

1. Embora os pacientes com IC sejam resistentes aos hipotensores, deve-se tomar

cuidado com a titulação e a dosagem para evitar grandes quedas de pressão.

2. Os vasodilatadores de efeitos vasculares pulmonares (nitroprussiato,

fentolamina e associação de nitratos e hidralazina) podem causar hipoxemia e isto pode

tornar-se problema quando a P02 é muito baixa.

3. A terapia vasodilatadora deve ser suspensa gradualmente, pois sua suspensão

abrupta pode causar falência ventricular esquerda aguda.

4. O uso prolongado de vasodilatadores pode causar retenção de Na+ e H20,

necessitando de terapia diurética.

~ Vários mecanismos podem contribuir para o desenvolvimento de tolerância

pela terapia vasodilatadora prolongada: atuação de forças vasoconstritoras endógenas,

aumento da reação vascular devido a retenção de Na+ e H20, redução da afinidade da droga

com seus receptores, redução do número de receptores específicos.

108


12.Antihipertensivos

o objetivo primordial do tratamento da hipertensão arterial é a redução da morbidade e

da mortalidade cardiovasculares do paciente hipertenso, aumentadas em decorrência dos altos

níveis tensionais, sendo utilizadas tanto medidas não-medicamentosas isoladas como

associadas a medicamentos anti-hipertensivos.

Assim, os agentes anti-hipertensivos a serem utilizados no tratamento do paciente

hipertenso devem permitir não somente a redução dos níveis tensionais, mas também a

redução da taxa de eventos mórbidos cardiovasculares fatais e não-fatais.

Até o presente momento, a redução da morbidade e da mortalidade cardiovasculares

em hipertensos leves a moderados foi demonstrada de forma consistente, em inúmeros

estudos, apenas para os diuréticos e betabloqueadores.

Em relação à pressão arterial, o tratamento medicamentoso visa a reduzir os níveis de

pressão para valores inferiores a 140 mmHg de pressão sistólica e a 90 mmHg de pressão

diastólica, respeitando-se as características individuais, a co-morbidade e a qualidade de vida

dos pacientes. Reduções da pressão para níveis inferiores a 130/85 mmHg podem ser úteis em

situações específicas, como em pacientes com nefropatia proteinúrica e na prevenção de

acidente vascular cerebral.

Princípios Gerais do Tratamento Medicamentoso

Depois de decidido o tratamento medicamentoso, devem-se observar os critérios

relacionados no Quadro 1.

Escolha do Medicamento Anti-Hipertensivo

Os medicamentos anti-hipertensivos de uso corrente em nosso meio podem ser

divididos em 6 grupos, apresentados no Quadro 2.

Qualquer grupo de medicamentos, com exceção dos vasodilatadores de ação direta,

pode ser apropriado para o controle da pressão arterial em monoterapia inicial, especialmente

para pacientes portadores de hipertensão arterial leve a moderada, que não responderam às

109

Prof. Dr. Itamar S. de Oliveíra-Júnior

medidas não-medicamentosas. Sua escolha deverá ser pautada nos princípios gerais descritos

anteriormente.

Além do controle da pressão arterial, já mencionado, os anti-hipertensivos também

devem ser capazes de reduzir a morbidade e a mortalidade cardiovasculares dos hipertensos.

Essa capacidade, já demonstrada para diuréticos e betabloqueadores, também foi observada,

recentemente, em um estudo (Syst-Eur) com pacientes idosos portadores de hipertensão

arterial sistólica isolada tratados com nitrendipina, um antagonista dos canais de cálcio

diidropiridínico, isoladamente ou em associação com o inibidor da ECA enalapril.

Estão sendo realizados vários estudos com inibidores da ECA e antagonistas do

receptor da angiotensina II e com outros antagonistas dos canais de cálcio, para avaliar o

impacto dessas drogas sobre a morbidade e a mortalidade cardiovasculares dos hipertensos.

Entretanto, até o presente momento não existem dados que permitam avaliar a capacidade de

essas classes terapêuticas influenciar esses parâmetros.

Diuréticos

o mecanismo anti-hipertensivo dos diuréticos está relacionado, numa primeira fase, à

depleção de volume e, a seguir, à redução da resistência vascular periférica decorrente de

mecanismos diversos.

São eficazes como monoterapia no tratamento da hipertensão arterial, tendo sido

comprovada sua eficácia na redução da morbidade e da mortalidade cardiovasculares. Como

anti-hipertensivos, dá-se preferência aos diuréticos tiazídicos e similares. Diuréticos de alça

são reservados para situações de hipertensão associada a insuficiências renal e cardíaca.

Os diuréticos poupadores de potássio apresentam pequena potência diurética, mas

quando associados a tiazídicos e diuréticos de alça são úteis na prevenção e no tratamento de

hipopotassemia. O uso de diuréticos poupadores de potássio em pacientes com redução de

função renal pode acarretar hiperpotassemia.

Entre os efeitos indesejáveis dos diuréticos, ressalta-se fundamentalmente a

hipopotassemia, por vezes acompanhada de hipomagnesemia (que pode induzir arritmias

ventriculares), e a hiperuricemia. É ainda relevante o fato de os diuréticos poderem provocar

intolerância à glicose. Podem também promover aumento dos níveis séricos de triglicerídeos,

110


em geral dependente da dose, transitório e de importância clínica ainda não comprovada. Em

muitos casos, provocam disfunção sexual. Em geral, o aparecimento dos efeitos indesejáveis

dos diuréticos está relacionado à dosagem utilizada.

Quadro 1

,~~~i,~~~,~~~,?~,?,:":",,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,",,,,,,,,,,,,,.,,,,_,

• O medicamento deve ser eficaz por via oral

• Deve ser bem tolerado

• Deve permitir a administração do menor número possível de tomadas diárias, com preferênciapara aqueles com posologia de dose única diária

• O tratamento deve ser iniciado com as menores doses efetivas preconizadas para cada situaçãoclínica, podendo ser aumentadas gradativamente e/ou associar-se a outro hipotensor de classefarmacológica diferente (deve-se levar em conta que quanto maior a dose, maiores são asprobabilidades de surgirem efeitos indesejáveis)

• Respeitar um período mínimo de 4 semanas para se proceder o aumento da dose e ou aassociação de drogas, salvo em situações especiais

• Instruir o paciente sobre a doença, sobre os efeitos colaterais dos medicamentos utilizados esobre a planificação e os objetivos terapêuticas

• Considerar as condições socioeconômicas

Quadro 2

Inibidores.H ••.••.•.••••••u._ ..... _.... H ••••••••••

Vasodilatadores diretos.......................... - ... .

lni?idoresdét _enziIll(1conversora~ét _angi otensiI1ét''' __.",_' '_""' •••• u •••• "._••.."•••.••••••••• '_' ._._._".

dos canais de cálcio

Antagonistas do receptor da angiotensina TI

111


lnibidores adrenérgicos

a) Ação central

Atuam estimulando os receptores alfa-2-adrenérgicos pré-sinápticos (alfametildopa,

c10nidinae guanabenzo) e/ou os receptores imidazolidínicos (moxonidina) no sistema nervoso

central, reduzindo a descarga simpática. A eficácia anti-hipertensiva desse grupo de

medicamentos como monoterapia é, em geral, discreta. Até o presente momento, não existe

experiência clínica suficiente em nosso meio com o inibidor dos receptores imidazolidínicos.

Essas drogas podem ser úteis em associação com medicamentos de outras classes

terapêuticas, particularmente quando existem evidências de hiperatividade simpática.

Entre os efeitos indesejáveis, destacam-se aqueles decorrentes da ação central, como

sonolência, sedação, boca seca, fadiga, hipotensão postural e impotência. Especificamente

com a alfametildopa, pode ocorrer ainda, com pequena freqüência, galactorréia, anemia

hemolítica e lesão hepática. O emprego da alfametildopa é contra-indicado na presença de

disfunção hepática. No caso da clonidina, destaca-se a hipertensão rebote, quando da

suspensão brusca da medicação.

b) Alfa-l bloqueadores

Apresentam baixa eficácia como monoterapia, devendo ser utilizados em associação

com outros anti-hipertensivos. Podem induzir o aparecimento de tolerância farmacológica,

que obriga o uso de doses crescentes. Têm a vantagem de propiciar melhora do metabolismo

lipídico (discreta) e da urodinâmica (sintomas) de pacientes com hipertrofia prostática. Os

efeitos indesejáveis mais comuns são: hipotensão postural (mais evidente com a primeira

dose), palpitação e, eventualmente, astenia.

c) Betabloqueadores

O mecanismo anti-hipertensivo, complexo, envolve diminuição do débito cardíaco

(ação inicial), redução da secreção de renina, readaptação dos barorreceptores e diminuição

das catecolaminas nas sinapses nervosas. Esses medicamentos são eficazes como

monoterapia, tendo sido comprovada sua eficácia na redução da morbidade e da mortalidade

cardiovasculares. Aqueles com atividade simpatomimética intrínseca são úteis em gestantes

112


hipertensas e em pacientes com feocromocitoma. Constituem a primeira opção na hipertensão

arterial associada a doença coronariana ou arritmias cardíacas. São úteis em pacientes com

síndrome de cefaléia de origem vascular (enxaqueca). Entre as reações indesejáveis dos

betabloqueadores destacam-se: broncoespasmo, bradicardia excessiva (inferior a 50 bat/min),

distúrbios da condução atrioventricular, depressão miocárdica, vasoconstrição periférica,

insônia, pesadelos, depressão psíquica, astenia e disfunção sexual. Do ponto de vista

metabólico, podem acarretar intolerância à glicose, hipertrigliceridemia e redução do HDL

colesterol. A importância clínica das alterações lipídicas induzidas pelos betabloqueadores

ainda não está comprovada. A suspensão brusca desses bloqueadores pode provocar

hiperatividade simpática, com hipertensão rebote e/ou manifestações de isquemia miocárdica.

Os betabloqueadores são formalmente contra-indicados em pacientes com asma, doença

pulmonar obstrutiva crônica e bloqueio atrioventricular de 29. e 32 graus. Devem ser utilizados

com cautela em pacientes com doença arterial obstrutiva periférica.

Vasodilatad9res diretos

Os medicamentos desse grupo, como a hidralazina e o minoxidil, atuam diretamente

sobre a musculatura da parede vascular, promovendo relaxamento muscular com conseqüente

vasodilatação e redução da resistência vascular periférica. Em conseqüência da vasodilatação

arterial direta, promovem retenção hídrica e taquicardia reflexa, o que contra-indica seu uso

como monoterapia, devendo ser utilizados associados a diuréticos e/ou betabloqueadores.

Antagonistas dos canais de cálcio

A ação anti-hipertensiva dos antagonistas dos canais de cálcio decorre da redução da

resistência vascular periférica por diminuição da concentração de cálcio nas células

musculares lisas vasculares. Não obstante o mecanismo final comum, esse grupo de anti

hipertensivos é dividido em 4 subgrupos, com características químicas e farmacológicas

diferentes: fenilalquilaminas (verapamil), benzotiazepinas (diltiazem), diidropiridinas

(nifedipina, isradipina, nitrendipina, felodipina, amlodipina, nisoldipina, lacidipina) e

antagonistas do canal T (mibefradil).

113


São medicamentos eficazes como monoterapia, e a nitrendipina mostrou-se também

eficiente na redução da morbidade e da mortalidade cardiovasculares em idosos com

hipertensão sistólica isolada.

No tratamento da hipertensão arterial, deve-se dar preferência ao uso dos antagonistas

dos canais de cálcio de longa duração de ação (intrínseca ou por formulação galênica), não

sendo recomendada a utilização de antagonistas dos canais de cálcio de curta duração de

ação.

Os efeitos adversos desse grupo incluem: cefaléia, tontura, rubor facial (mais

freqüentes com diídropiridínicos de curta duração de ação) e edema periférico. Mais

raramente, podem induzir hipertrofia gengival. Os diídropiridínicos de curta duração de ação

acarretam importante estimulação simpática reflexa, deletéria ao sistema cardiovascular.

Verapamil e diltiazem podem provocar depressão miocárdica e bloqueio atrioventricular.

Bradicardia excessiva também tem sido relatada com essas duas drogas e com o mibefradil

especialmente quando utilizados em associação com betabloqueadores. Obstipação intestinal

é um efeito indesejável observado principalmente com verapamil.

Inibidores da enzima conversora da angiotensina

O mecanismo de ação dessas substâncias é fundamentalmente dependente da inibição

da enzima conversora, bloqueando, assim, a transformação da angiotensina I em II no sangue

e nos tecidos. São eficazes como monoterapia no tratamento da hipertensão arterial.

Também reduzem a morbidade e a mortalidade de pacientes hipertensos com

insuficiência cardíaca, e de pacientes com infarto agudo do miocárdio, especialmente

daqueles com baixa fração de ejeção. Quando administrados a longo prazo, os inibidores da

ECA retardam o declínio da função renal em pacientes com nefropatia diabética e de outras

etiologias.

Entre os efeitos indesejáveis, destacam-se tosse seca, alteração do paladar e reações de

hipersensibilidade (erupção cutânea, edema angioneurótico). Em indivíduos com insuficiência

renal crônica, podem induzir hiperpotassemia. Em pacientes com hipertensão renovascular

bilateral ou com rim único, podem promover redução da filtração glomerular com aumento

dos níveis séricos de uréia e creatinina.

114


Seu uso em pacientes com função renal reduzida pode se acompanhar de aumento dos

níveis séricos de creatinina. Entretanto, a longo prazo, prepondera o efeito nefroprotetor

dessas drogas.

Em associação com diurético, a ação anti-hipertensiva dos inibidores da ECA é

magnificada, podendo ocorrer hipotensão postural.

Seu uso é contra-indicado na gravidez. Em adolescentes e mulheres jovens em idade

fértil e que não façam uso de método anticoncepcional medicamente aceitável, o emprego dos

inibidores da ECA deve ser cauteloso devido ao risco de malformações fetais.

Antagonistas do receptor da angiotensina n

Essas drogas antagonizam a ação da angiotensina II por meio do bloqueio específico

de seus receptores AT 1. São eficazes como monoterapia no tratamento do paciente hipertenso.

Em um estudo (ELITE), mostraram-se eficazes na redução da morbidade e da mortalidade de

pacientes idosos com insuficiência cardíaca.

Apresentam bom perfil de tolerabilidade e os efeitos colaterais relatados são tontura e,

raramente, reação de hipersensibilidade cutânea ("rash").

As precauções para seu uso são semelhantes às descritas para os inibidores da ECA.

Esquemas Terapêuticos

Os medicamentos preferenciais para o controle da pressão arterial em monoterapia

inicial são diuréticos, betabloqueadores, antagonistas dos canais de cálcio, inibidores da

enzima conversora da angiotensina e antagonistas do receptor da angiotensina lI.

O tratamento deve ser individualizado e a escolha inicial do medicamento como

monoterapia deve basear-se no mecanismo fisiopatogênico pr~dominante, nas características

individuais, nas doenças associadas, nas condições socioeconômicas e na capacidade de o

medicamento influir sobre a morbidade e a mortalidade cardiovasculares.

A dose do medicamento como mono terapia deve ser ajustada até que se consiga

redução da pressão arterial a um nível considerado satisfatório para cada paciente (em geral,

inferior a 140/90 mmHg). O ajuste deve ser feito buscando-se a menor dose eficaz, ou até que

smjam efeitos indesejáveis. Se o objetivo terapêutico não for conseguido com a monoterapia

inicial, são possíveis três condutas:

115


a) Se o efeito for parcial ou nulo e sem reação adversa, recomenda-se o aumento da dose do

medicamento escolhido para mono terapia inicial ou a associação com medicamento de outra

classe terapêutica.

b) Quando não ocorrer efeito na dose máxima preconizada, ou se surgirem efeitos

indesejáveis, recomenda-se a substituição da droga em monoterapia. T'

c) Se, ainda assim, a resposta for inadequada, devem-se associar duas ou mais drogas.

Finalmente, como mencionado anteriormente, os esquemas terapêuticos instituídos

devem procurar conservar a qualidade de vida do paciente, resultando em melhor adesão às

recomendações médicas.

Os medicamentis mais indicados são:

Farmacologia do Atenolol

Propriedades Farmacodinâmicas:

O Atenolol é um betabloloqueador beta-l seletivo (isto é, age preferencialmente sobre

os receptores adrenérgicos beta-l do coração). A seletividade diminui com o aumento da

dose. O Atenolol não possui atividade simpatomimética intrínseca, nem atividade

estabilizadora de membrana. Assim como outros betabloqueadores, o Atenolol possui efeito

inotrópico negativo e, portanto, deve ser evitado na insuficiência cardíaca descompensada.

É provável que a ação do Atenolol na redução da freqüência econtratilidade cardíacas

faça com que ele se mostre eficaz na eliminação ou redução de sintomas de paciente com

angma.

Atenolol é efetivo e bem tolerado na maioria das populações étnicas, apesar de sua

resposta poder ser menor em pacientes negros.

Propriedades Farmacocinéticas:

A absorção do Atenolol após a administração oral é consistente mas incompleta

(aproximadamente 40-50%), com picos de concentração plasmática que ocorrem 2-4 horas

após a administração da dose. Os níveis sanguíneos de Atenolol são consistentes e sujeitos à

pequena variabilidade. Não há metabolismo hepático significativo e mais de 90% da

quantidade absorvida alcançam a circulação sistêmica inalterados. A meia-vida plasmática é

cerca de 6 horas, mas pode se elevar na presença de comprometimento renal grave, uma vez

que os rins são a principal via de eliminação. O AtenoIol penetra muito pouco nos tecidos

116


devido a sua baixa solubilidade lipídica, e sua concentração no cérebro é baixa. Sua ligação às

proteínas plasmáticas é baixa (aproximadamente 3%).

Atenolol é efetivo por pelo menos 24 horas após dose oral única diária. Essa

simplicidade de dose facilita a aceitação do tratamento por parte do paciente.

Farmacologia do Captopril

O primeiro fármaco inibidor da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA), que é

uma enzima carboxipeptidase responsável pela conversão de Angiotensiva I (que é

praticamente inativa) em Angiotensina II através da remoção de dois aminoácidos.

A Angiotensina lI, além de promover vasoconstrição, estimula a secreção de

aldosterona no córtex adrenal, levando à retenção de sódio e água. O reflexo destas ações é

um aumento da pressão arterial promovido pela Angiotensina II, portanto, a ação do captopril

como uma ferramenta útil no tratamento da hipertensão, deve-se ao seu efeito de reduzir a

produção de Angiotensina lI.

O captopril apresenta um grupamento sulfidrila que se liga ao átomo de zinco da

Enzima Conversora de Angiotensina, desta forma, inativando-a .

O captopril, assim como os demais inibidores da ECA, afetam tanto a resistência

quanto a capacitância dos vasos e, assim, reduzem tanto a pressão arterial quanto a carga

cardíaca. Ao contrário de outros vasodilatadores, ele não afeta a contratilidade cardíaca, e,

portanto, o débito cardíaco normalmente aumenta. O captopril age preferencialmente nos

leitos vasculares sensíveis a angiotensina, que incluem aqueles dos rins, coração e cérebro.

Esta seletividade pode ser importante para manter uma adequada perfusão destes órgãos vitais

diante da redução de perfusão.

Farmacologia do Maleato de Enalapril

Maleato de Enalapril é um derivado de dois aminoácidos, L-alanina e L-prolina. Após

administração oral, Maleato de Enalapril é rapidamente absorvido e, a seguir, hidrolisado a

enalaprilato, que é um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) altamente

específico, de longa ação e não sulfidrílico. Pode ser usado isoladamente como terapia inicial

ou associado à outros anti-hipertensivos, particularmente os diuréticos. Maleato de Enalapril

inibe a formação de Angiotensina n, um potente vasoconstritor (substância que diminui o

calibre dos vasos sangüíneos e aumenta a pressão arterial), que também estimula a secreção

de Aldosterona (substância responsável pela retenção de água e sódio no organismo).

117


Portanto, a inibição da ECA resulta em um nível plasmático diminuído de Angiotensina TI, e

como conseqüência, leva à uma diminuição da atividade vasopressora e diminuição da

secreção da Aldosterona (o que pode resultar em discreto aumento nos níveis séricos do

potássio). Através desta ação, o Maíeato de Enalapril pode também facilitar o trabalho do

coração, tomando-o mais eficiente, o que é importante em casos de insuficiência cardíaca. O

início da ação do lYÍaleato de Enalapril é suave e gradativo; inicia-se dentro de uma hora e

seus efeitos geralmente continuam por 24 horas. O controle da pressão arterial é, em geral,

obtido após alguns dias de tratamento.

Farmacologia da Furosemida

Consiste num dos principais diuréticos de alça, sendo estes os diuréticos maiS

poderosos de todos, capazes de acarretar a excreção de 15-25% do sódio existente no filtrado.

A rurosemida ag0 ~vbre u :St:glUt:l1lVt:;spt::ssoda alça de Henle ascendente, inibindo o

transporte de cloreto de sódio para fora do túbulo e para dentro do tecido intersticial através

da inibição UVlHUlSVOHCtOor NaT ; K -r I2C1L- na l11t:üÜJ!alla .iüllrÍüal.

Associação de Agentes Anti-hipertensivos

As associações de drogas devem seguir um racional, obedecendo-se a premissa de não

associar drogas com mecanismos de ação similares, à exceção da associação de diuréticus

tiazídicos e de alça com poupadores de potássio.

Como norma, não é recomendado iniciar o tratamento com associações fixas de

drogas. Todas as associações entre as diferentes classes de anti- hipertensivos são eficazes.

Entretanto, os diuréticos em doses baixas como segunda droga têm sido universalmente

utilizados com bons resultados clínicos. Algumas associações fixas de drogas estão

disponíveis no mercado. Seu emprego após o insucesso da monoterapia, desde que criterioso,

pode ser útil por simplificar o esquema posológico, reduzindo o número de comprimidos

administrados.

Para os casos de hipertensão resistente à dupla terapia, pode-se prescrever terapia com

três ou mais drogas. Nessa situação, o uso de diuréticos é fundamental. Em casos maiS

resistentes, a associação de minoxidil ao esquema terapêutico tem-se mostrado útil.

Interação Medicamentosa

118


A possibilidade de interação medicamentosa merece especial atenção nos casos de

patologia crônica, como a hipertensão arterial, para a qual está indicado tratamento com

medicamentos de uso contínuo e, muitas vezes, associações de anti-hipertensivos. Além disso,

com freqüência o paciente hipertenso necessita também de outros medicamentos de uso

contínuo, para tratamento de patologias associadas e/ou complicações do próprio quadro

hipertensivo.

119

Praf. Dr. Itamar s. de Oliveira-Júniar

13. FARMACOS QUE AGEM NA HEMOSTASIA E CARDIOTÔNICOSOS medicamentos que modificam direta ou indiretamente a cinética da coagulação

sangüínea são as heparinas, os dicumarínicos, os antiagregantes plaquetários e os agentes

trombolíticos. Neste artigo nos deteremos nas heparinas e nos anticoagulantes orais, também

chamados AVK (antivitamina K).

A heparina é uma mistura heterogênea de polímeros de um polissacáride natural,

extraído de vísceras animais com peso molecular variando entre 3.000 a 30.000 daltons.

A interação com a antitrombina fi é que confere o seu principal efeito anticoagulante, através

de uma mudança na conformação da antitrombina lU, que acelera sua habilidade em inativar

as enzimas da coagulação: trombina e fatores Xa e lXa. Sua ação biológica, expressa em VI

(unidades internacionais) não satisfaz os critérios atuais de avaliação de medicamentos de

origem biológica. Os novos derivados têm utilizado a expressão de atividade em unidades

antÍ-Xa. A heparina pode serutilizada em esquemas terapêuticos com baixas ou altas doses. A

sua utilização, em baixas doses, está indicada quando se deseja prevenir a trombose venosa

profunda (TVP) em pacientes com determinado risco trombótico (pós-operatório de cirurgias

abdominais e ortopédicas, portadores de neoplasias ou sepse, pacientes em repouso

prolongado, etc).

As altas doses são utilizadas com fins terapêuticas, quando se pretende prevenir a

ocorrência de um segundo episódio tromboembólico em TVP já instalado, em pacientes com

TVP, EP, tromboses ou embolias arteriais ou que estejam sendo submetidos a procedimentos,

que implicam em risco trombótico, como cateterismos arteriais ou angioplastias, hemodiálise

e cirurgia cardiovascular com circulação extracorpórea.

O beneficio do uso profilático da heparina em baixas doses pode ser demonstrado com

o uso do fibrinogênio marcado com 1-131. Técnicas utilizando plaquetas marcadas com

tecnécio também parecem eficientes neste sentido. O efeito antitrombótico deste tipo de

procedimento baseia-se na ação da antitrombina lU relacionada ao fator Xa. Como se sabe, o

fator Xa é importante tanto para o sistema intrínseco como para o extrínseco da coagulação e

influi também na agregação plaquetária. A ação fibrinolítica da heparina é discutível e,

provavelmente, indireta pela redução da atividade coagulante.

As doses utilizadas são de 5.000 a 7.500UI de heparinato de cácio ou sódio, cada 8 ou

12h, por via subcutânea (Se). No caso de cirurgias, a profilaxia deve se iniciar antes do ato

operatório. As alterações laboratoriais, principalmente considerando-se o tempo de

tromboplastina parcial ativado (TTPa) são insignificantes ou inexistentes e as complicações120


hemorrágicas intra ou pós-operatórias, raramente, são significativas. A realização de controles

do TTPa, 2 a 5h após administração (pico máximo), mesmo se tratando da via SC, pode ser

útil apenas no sentido de detectar pacientes hiper-reativos, absorção brusca da medicação e

erros de administração (aplicação intramuscular no lugar da SC). A utilização da heparina em

altas doses tem como objetivo o tratamento e prevenção de novos fenômenos

tromboembólicos em pacientes com Tv'P, EP, tromboses ou embolias arteriais ou tromboses

cardíacas intracavitárias.

Pode-se administrar a medicação via endovenosa (EV) ou Se. A forma endovenosa

tem sido a preferida por produzir efeito imediato, não depender de condições individuais de

absorção, facilidade de reversão do efeito e por não produzir hematomas nos locais de

aplicação.

A administração EV pode ser realizada de forma contínua ou intermitente. A infusão

contínua propicia doses totais diárias mais baixas, controles mais adequados e menor

incidência de compiicações hemorrágicas. Dependendo das condições clínicas do paciente,

deve-se aplicar uma dose de ataque de 2.500 a 5.000UI, seguida do esquema de manutenção.

A administração deve ser feita, preferentemente, com o uso de bomba de infusão diluída em

solução salina (a solução glicosada reduz a atividade da heparina). A dose pode ser ajustada

de acordo com os controles laboratoriais e quadro clínico do paciente e, usualmente, varia

entre 1000 a 2000 UI/h. No entanto, devemos lembrar que doses maiores ou menores estão na

dependência de condições individuais, do nível de plaquetas, fatores p.r:edisponentesao quadro

trombótico e variações de ação do medicamento. Nos casos de coagulação intravascular

disseminada, quando o nível plaquetário é baixo, a dose não deve ultrapassar 500 UI/h.

Na administração intermitente, a dose diária varia de 30.000 a 40.000 DI, divididas em

aplicações a cada 3 a 5h. A vida média do efeito anticoagulante é de 1h e 30min e o seu

desaparecimento que está relacionado ao sistema monócito-macrófago, neutralização

plasmática e excreção urinária pode permanecer por 3 a 5h.

Os testes de coagulação baseados na medida do tempo de coagulação do sangue total

ou plasma são, teoricamente, sensíveis à heparina. No entanto, os testes plasmáticos como o

TTPa, tempo de trombina (TT) e determinação da atividade residual do fator Xa com

substrato cromogênico possuem maior sensibilidade e precisão.

Quando o TTPa e o TT estão bem padronizados, pode-se obter a heparinemia em DI

por roL de plasma. Níveis terapêuticos de 0,1 a 0,4UI por mL de plasma correspondem a 60 a

121


100s (relação de tempo de 1,5 a 2,5) do TTPa com reagente padronizado pelo grupo de

Manchester na Inglaterra. Com outros reagentes, este resultado pode estar acima do nível de

segurança e os níveis terapêuticos correspondem de 50 a 70s. Desta forma, o clínico e o

laboratório devem estar informados da sensibilidade à heparina do reagente utilizado,

devendo sempre essa sensibilidade ser testada a cada lote de reagente.

Para altos níveis de heparinização como os utilizados em hemodiálise e circulação

extracorpórea, o teste denominado tempo de coagulação ativado tem sido utilizado por

Efeitos Coiaterais

Doenças como hérnia de hiato, úlcera péptica, diverticulite ou tumores não

diagnosticados ou não considerados podem causar situações hemorrágicas. Pacientes com os

primeiros sinais de insuficiência cardíaca, hepatite ou outras viroses podem ter seus controles

laboratoriais, estáveis há muito tempo, instabilizados. Em pacientes idosos as complicações

hemorrágicas são mais freqüentes, mesmo com tempo de protrombina dentro da faixa

terapêutica. O TTPa é um exame útil no controle do risco hemorrágico. Alargamentos do

TTPa indicam doses excessivas de cumarínicos.

A principal complicação do uso de heparina é o sangramento. A freqüência de

fenômenos hemorrágicos, clinicamente significantes, varia de 3 a 5% e, aparentemente, não se

relacionam a níveis de TTPa e sim a fatores de risco individuais. A observação de condições

que possam impedir à terapêutica, constitui a principal forma de prevenção de fenômenos

hemorrágicos.

Absolutns

• Ttftu.:ma.recente do

slstelna nef\~OSÜcentral {SNC)". - .. '

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.~ Coagnli;)lX1tia

(congênita ou adqllirida) gra\'"e

• Hipertensào severa refiatária atratml1ento

• Entlocanlite bactaiana

• Retitlüpaha (Habétka

• Plaquetopenia grave «:10Ü.OÜOlm.m.3)

$ Idade avançada:

122


Tratamento

Antiagregantes plaquetários

Todos os fármaco antiagregantes utilizados agem do mesmo modo, ou seja, impedem

o processo de mobilização intracelular do cálcio. Este processo de impedimento da

mobilização pode ser feito através da membrana plaquetária ou do transporte intracelular do

cálcio. Do ponto de vista prático, temos duas drogas que agem nesse processo: o ácido acetil

salicílico e o dipiridamol.

O ácido acetil-salicílico age bloqueando a enzima ciclo-oxigenase. O dipiridamol age

aumentando a disponibilidade da adenosina, disponibilidade esta que ativa o AMP cíclico

intraplaquetário, conseqüentemente impossibilitando a mobilização do cálcio.

Cardiotônicos

Drogas cardioativas possuem em sua composição glicosídeos cardiotônicos, que são

compostos que atuam diretamente no miocárdio, sendo utilizados principalmente no

tratamento da insuficiência cardíaca congestiva.

Quimicamente, as agliconas (ou geninas) desse grupo caracterizam-se pelo núcleo

fundamental do ciclopentanoperidrofenantreno e são divididas em dois grupos de acordo com

o anel lactônico insaturado ligado ao C-17: pentacíclíco (cardenólido) ou hexacíc1ico

(bufadienólido). Os glicosídeos do grupo cardenólido são os mais importantes na medicina.

Os digitálicos são usados desde Roma e o Egito antigo quando eram utilizados como

veneno, principalmente por causa dos seus efeitos colaterais (arritmias).

Os glicosídeos digitálicos possuem corno característica química um núcleo esteróide

com uma lactona insaturada na posição C 17 e um resíduo ·glicosídeo na posição C3. É

encontrado em diversas plantas, usualmente atua como veneno protetor contra predadores.

Como medicamento é usado há séculos, sendo a primeira descrição científica do uso na

insuficiência cardíaca coube à William Withering em 1785 em monografia sobre a eficácia

terapeutica e a toxicidade da planta Digitalis pUlpurea. A digoxina e a digitoxina são

derivados da Digitalis lanata. Digoxina tornou-se o glicosídeo mais usado devido suas

características farmacológicas. A eliminação da digoxina é renal enquanto a digitoxina é

metabolizada pelo figado, independentemente da função renal.

Mecanismo de ação

123


Inibição reversível da sódio-potássio ATPase, através de ligação em sítio específico na

face extra-citoplasmática da sub-unidade alfa desta enzima. Como resultado ocorre aumento

da entrada de cálcio na célula, secundário ao acúmulo de sódio não retirado pela ATPase,

através de um canal Na+/Ca+. O aumento da disponibilidade de cálcio proporciona o aumento

da velocidade de encurtamento da fibra, resultando num desvio para cima e para a esquerda

da curva de função ventricular. Estudos mais recentes demonstram a atuação do digital na

redução da ativação neuro-humoral, por ação direta no baroreflexo carotídeo, o que

contribuiria para sua ação na insuficiência cardíaca.

Ou seja, as duas propriedades dos digitálicos, inotropismo (+) e cronotropismo (-),

possuem mecanismo de ação distintos:

Inotropismo (+): No repouso há uma enzima chamada ATPase de membrana que

mantém o K+ no meio intracelular e o Na+ no meio extracelular. Os digitálicos atuam

competindo com o K+pelos receptores da ATPase, mantendo uma maior concentração deste

no meio extracelular e mais sódio no meio intracelular o que provocará um maior influxo de

Ca++ para dentro da célula e consequentemente uma maior ativação do sistema actina

miosina, aumentando a força de contração miocárdica. A célula só voltará a se repolarizar

quando as concentrações de K+forem suficientes para vencer a competição com os digitálicos

pelos receptores da ATPase de membrana. Isto justifica o fato de pacientes com

hipopotassemia serem mais susceptíveis à intoxicação por digitálicos, pois não haverá K+ para

vencer a competição, o que deixará a célula permanentemente despolarizada e hiper-excitada.

Esta excitação excessiva levará a formação de focos ectópicos e extra-sístoles.

Cronotropismo (-): Ocorre por dois mecanismos

Diminuição da velocidade de condução no nó átrio-ventricular: Na fisiologia normal,

há uma pausa de milissegundos do estímulo elétrico nó AV. os digitálicos aumentam

esta pausa, pelo mesmo motivo de aumentar o tempo de despolarização da célula,

fazendo com que haja uma diminuição da freqüência cardíaca.

Aumento do estímulo vagal no nó sinusal: Isto levará a uma diminuição da geração

de estímulos elétricos no nó sinusal, provocando também uma diminuição da

freqüência cardíaca.

124


Oassificação

Podem ser classificados quanto a origem e a via de administração.

Origem: podem ser de origem animal ou vegetal.

Animal: extraídos da pele seca de sapos

Vegetal: extraídos da digitallis [anata e digitallis purpúrea.

Vias de administração: podem ser de uso parenteral ou oral.

Parentera!: utilizado em pacientes com anasarca (edema generalizado), pois estes

pacientes apresentam congestão do TGI, o que dificulta a sua absorção. A droga mais

utilizada é o cedilanide.

Uso oral: São utilizadas quando há uma regressão do edema e a compensação clínica

da insuficiência cardíaca. Com isso, há uma normalização da absorção do

medicamento por via oral. Os mais usados são digoxina e digitoxina.

Efeito diurético

Existe também o efeito diurético, não existe um efeito diurético estático propriamente

dito, ele está relacionado ao efeito hemodinâmico, melhora o DC, que significa que chega

mais sangue, se mais sangue chega no rim, o mesmo filtrará mais, aumentando o volume

urinário. Além disso, vai ter os efeitos dos diuréticos propriamente ditos que são os de

aumentar a filtração glomerular.

Esquema:

1'DC~ MAIOR APORTE SANGÜÍNEO-+ AillvfENTO DA FILTRAÇÃO GLOJ\1ERULAR

Uso Clínico

Muita controvérsia surgiu após o advento dos Beta-Bloqueadores em relação ao uso do

Digital. O estudo DIG documentou que a droga não possui impacto na mortalidade, não

impedindo a progressão da insuficiência cardíaca, mas comprovadamente melhora os

sintomas e reduz as hospitalizações. Essas evidências baseiam as Diretrizes atuais onde o

Digital está indicado em pacientes sintomáticos. Após melhora clínica e compensação não há

evidências de que o uso contínuo em associação ao beta-bloqueador traga beneficios, sendo

recomendável a descontinuidade da droga após a compensação clínica.

125


Os glicosídeos digitálicos estão especialmente indicados nos pacientes com freqüência

cardíaca elevada devido a fibrilação atrial, em qualquer grau de insuficiência cardíaca

sintomática por disfunção sistólica. Nos pacientes assintomáticos em fibrilação atrial a

freqüência cardíaca pode ser controlada pelo digital, no entanto esta droga não é superior ao

beta-bloqueador nessas condições.

Contra-indicações

Bradicardia, BAV 2° e 3° graus, doença do nó sinusal, síndrome do seio carotídeo,

síndrome de W olf Parkinson White, Miocardiopatia hipertrófica obstrutiva, hipocalemia e

hipercalcemia

Doses usuais

Digoxina: 0,25mg /dia se creatinina sérica for normal. Não é necessário dose de

ataque. Na insuficiência renal a dose pode ser corrigida com base no c1earance da creatinina

calculado, uma vez que o c1earance do digital é muito semelhante. Sua concentração

plasmática é alterada pelo uso concomitante de amiodarona, quinidina. A Janela terapêutica é

bastante estreita, com níveis tóxicos muito próximos aos níveis terapêuticos. Doses menores

de O, 125mg podem ser eficazes com menor risco de intoxicação.

Nomes Comerciais (DEF 04/05)

Cimecard (Cimed) 0,25mg; Darrowcor (Darrow) comp. 0,25mg; Digix (Herald's) 0,25mg;

Digoxen (Cifarma) 0,25mg; Digoxina ( GlaxoSmithkline, FURP) 0,25mg; FUNED Digoxina

(Funed); Lanoxin (GlaxoSmithkline) 0,25mg; Valoxin (Sanval) 0,251Tlg.

DIGOXINA: é um digitálico que é bem absorvido por VO, é excelentemente bem absorvido

pelo TGl. É uma das drogas mais usadas na prática clínica, na manutenção do paciente na

insuficiência cardíaca em domicílio, então ele ta em casa controlado, tomando a medicação.

Por VO, 75% dessa droga é absorvida no TGl normal, qualquer procêsso na diminuição da

droga, ou aceleração do trânsito intestinal, diarréia, esse tipo de coisa, pode diminuir esse grau

de absorção, mas é uma droga muito boa. Esses 75% que são absorvidos se sabe, que

fornecem uma resposta terapêutica muito boa. Os 25% restantes se ligam a proteínas

plasmáticas, tem meia-vida muito longa (assim como todos os digitálicos feitos por VO), pois

a excreção é renal. Só 37% da digoxina absorvida é excretada diariamente, então, existe um

tempo de acúmulo dessa droga no organismo, isso faz com que um paciente com intoxicação

digitálica, ocorra a suspensão da droga, sabemos que até 7 dias depois da suspensão da droga

pode ter digitálico circulando no sangue, então, o ideal é aguardar, pelo menos, 7 dias sem126

Proto Dr. ltamar S. de Oliveira-Júnior

Os glicosídeos digitálicos estão especialmente indicados nos pacientes com freqüência

cardíaca elevada devido a fibrilação atrial, em qualquer grau de insuficiência cardíaca

sintomática por disfunção sistólica. Nos pacientes assintomáticos em fibrilação atrial a

freqüência cardíaca pode ser controlada pelo digital, no entanto esta droga não é superior ao

beta-bloqueador nessas condições.

Contra-indicações

Bradicardia, BAV 2° e 3° graus, doença do nó sinusal, síndrome do seio carotídeo,

síndrome de Wolf Parkinson White, Miocardiopatia hipertrófica obstrutiva, hipocalemia e

hiperca1cemia

Doses usuais

Digoxina: 0,25mg /dia se creatinina sérica for normal. Não é necessário dose de

ataque. Na insuficiência renal a dose pode ser corrigida com base no clearance da creatinina

calculado, uma vez que o clearance do digital é muito semelhante. Sua concentração

plasmática é alterada pelo uso concomitante de amiodarona, quinidina. A Janela terapêutica é

bastante estreita, com níveis tóxicos muito próximos aos níveis terapêuticos. Doses menores

de O, 125mgpodem ser eficazes com menor risco de intoxicação.

Nomes Comerciais (DEF 04/05)

Cimecard (Cimed) 0,25mg; Darrowcor (Darrow) comp. 0,25mg; Digix (Herald's) 0,25mg;

Digoxen (Cifarma) 0,25mg; Digoxina ( GlaxoSmithkline, FURP) 0,25mg; FUNED Digoxina

(Funed); Lanoxin (GlaxoSmithkline) 0,25mg; Valoxin (Sanval) 0,25111g.

DIGOXINA: é um digitálico que é bem absorvido por VO, é excelentemente bem absorvido

pelo TGI. E urna das drogas mais usadas na prática clínica, na manutenção do paciente na

insuficiência cardíaca em domicílio, então ele ta em casa controlado, tomando a medicação.

Por VÜ, 75% dessa droga é absorvida no TGI normal, qualquer procêsso na diminuição da

droga, ou aceleração do trânsito intestinal, diarréia, esse tipo de coisa, pode diminuir esse grau

de absorção, mas é urna droga muito boa. Esses 75% que são absorvidos se sabe, que

fornecem uma resposta terapêutica muito boa. Os 25% restantes se ligam a proteínas

plasmáticas, tem meia-vida muito longa (assim como todos os digitálicos feitos por VO), pois

a excreção é renal. Só 37% da digoxina absorvida é excretada diariamente, então, existe um

tempo de acúmulo dessa droga no organismo, isso faz com que um paciente com intoxicação

digitálica, ocorra a suspensão da droga, sabemos que até 7 dias depois da suspensão da droga

pode ter digitálico circulando no sangue, então, o ideal é aguardar, pelo menos, 7 dias sem126


esse doente tomar essa medicação, e depois reiniciar numa dose terapêutica adequada, tendo

controle para o paciente não desenvolver mais urna intoxicação digitálica.

A digoxina é uma droga que atravessa a barreira placentária, isso significa que se deve

ter muito cuidado quando usar digital numa gestante (por vasculopatias, doenças cardíacas

congênitas) uma vez que os efeitos dos digitálicos no coração da mãe podem ter os mesmos

efeitos digitálicos no coração do feto. A digoxina é feita, exclusivamente, por VO .

Resumo:

• VO (exclusivamente) -75% absorvida com TGI normal

• 25% ligada a proteínas plasmáticas

• 1iz vida longa

• 37% é excretada pelos rins diariamente (acumulação)

• pode permanecer no organismo até 7 dias após sua suspensão

• excreção: renal

• atravessa a barreira placentária (cuidado em gestantes)

DIGITOXINA: administrada, exclusivamente, por VO. Sua absorção é quase que total, 90%

ligada a proteínas plasmáticas, o metabolismo dessa droga é mais hepática, então, num

hepatopata, é melhor ele tomar digoxina, pois o metabolismo da digoxina hepático é pequeno,

enquanto que o da digitoxina o metabolismo hepático dela é muito maior, o que pode levar a

hepatotoxicidade. A excreção é renal e a excreção da digitoxina ainda é mais lenta do que a

dos outros digitálicos, então, o paciente que faz intoxicação por digitálicos por uso da

digitoxina, ele tem que passar, pelo menos, 10 dias sem droga, para excreção total.

Resumo:

• VO (exclusivamente)- absorvida quase totalmente

• 90% ligada a proteínas plasmáticas

• metabolismo hepático (parcialmente em digitoxina)

• excreção: renal c:> mais lentamente excretada

• leva mais de 7 dias para ser eliminada totalmente (+/-10 dias)

Uso na Insuficiência Cardíaca

127


A visão atual da insuficiência cardíaca é diferente em relação ao início do século xx,quando as principais causas de insuficiência cardíaca congestiva eram miocardiopatia

hipertensiva e valvopatias, especialmente estenose mitral. Atualmente, a insuficiência

cardíaca é vista como doença de progressão lenta, permanecendo compensada por muitos

anos, tendo como principal causa a miocardiopatia isquêmica, seguida pelas miocardiopatias

idiopática e hipertensiva; no Brasil, a miocardiopatia chagásica ainda é prevalente.

A síndrome da insuficiência cardíaca é conseqüência da incapacidade dos ventriculos

em bombear quantidades adequadas de sangue para manter as necessidades periféricas do

organismo. Essa síndrome era descrita primariamente como um distúrbio hemodinâmico. De

acordo com esse modelo, a insuficiência cardíaca sobrevém após agressão cardíaca, que

prejudique sua habilidade de ejetar sangue, levando à diminuição do débito cardíaco, com

conseqüente baixo fluxo renal, levando à retenção de sódio e água e ao surgimento de edemas

periférico e pulmonar. Esse pensamento foi a base para o uso de digitálicos e diuréticos no

tratamento dessa entidade. A despeito dos controles da retenção hídrica e da freqüência

cardíaca, a insuficiência cardíaca progredia, levando o paciente inexoravelmente ao óbito.

Atualmente, a insuficiência cardíaca tem sido vista como uma doença da circulação e

não apenas do coração. Quando o débito cardíaco cai após agressão miocárdica, mecanismos

neuro-hormonais são ativados com o objetivo de preservar a homeostase circulatória. Embora

originalmente vista como uma resposta compensatória benéfica, a liberação endógena de

neuro-hormônios vasoconstritores parece exercer papel deletério no desenvolvimento da

insuficiência cardíaca congestiva, pelo aumento da sobrecarga de volume e da pós-carga do

ventrículo com contratilidade já diminuída. Isso leva à progressão da insuficiência cardíaca já

existente. Esses neuro-hormônios podem exacerbar as anormalidades metabólicas já

existentes, ocasionando o aparecimento de arritmias cardíacas. Por esses mecanismos, a

ativação neuro-hormonal contribui de maneira significativa para os sintomas de insuficiência

cardíaca, assim como está envolvida na alta mortalidade dos portadores dessa doença.

Mecanismos compensatórios

Para compensar a perda de células miocárdicas, mecanismos hemodinâmicos e neuro

hormonais são ativados com o objetivo de aumentar a força contrátil do miocárdio não lesado

e, dessa forma, preservar a função cardíaca. Inicialmente, a incapacidade de esvaziamento dos

ventriculos durante a sístole resulta em aumento das pressões de enchimento ventriculares

direito e esquerdo, aumenta a distensão diastólica das células miocárdicas não lesadas,

128

Prot. Dr. Itamar S. de Oliveira-Júnior

levando ao aumento de sua contração (princípio de Frank-Starling). Por outro lado, a

diminuição do volume sistólico ejetado para a raiz aórtica leva à ativação do sistema nervoso

simpático, com resultante estimulação dos receptores B-adrenérgicos miocárdicos,

aumentando a força e a freqüência da contração. Esses dois mecanismos compensatórios

envolvem vias intracelulares cálcio-dependentes diferentes, porém complementares. Enquanto

a ativação simpática aumenta a liberação de cálcio para os miofilamentos, a dilatação

ventricular aumenta a sensibilidade dos miofílamentos ao cálcio. Embora os mecanismos

hemodinâmicos e neuro-hormonais visem ao aumento do inotropismo do coração lesado,

aumenta por outro lado a tensão diastólica da parede ventricular, levando à alteração de sua

arquitetura e ao aumento de seu consumo energético. Com o objetivo de evitar esses efeitos

estruturais e funcionais adversos, a circulação tenta regular, de maneira fina, a magnitude da

dilatação ventricular e a ativação simpática. Em primeiro lugar, o aumento da tensão

diastólica na parede ventricular induz a produção de proto-oncogenes específicos (c-fos e c

myc), que levam à síntese de novas proteínas miofibrilares. O aumento subseqüente da

espessura da parede ventricular reduz a dilatação ventricular por distribuir o excesso de tensão

por meio do aumento do número de sarcômeros. Além do mais, as proteínas miofibrilares

sintetizadas durante o estresse hemodinânico têm as características bioquímicas do miocárdio

fetal e são bioenergeticamente mais eficientes do que as isoformas presentes no adulto.

Assim, tanto quantitativa quanto qualitativamente, a hipertrofia cardíaca reduz o gasto

energético do coração com sobrecarga volumétrica, às custas, porém, de diminuição da

eficiência contrátil. Por outro lado, a distensão atrial durante a diástole, com aumento da sua

pressão, estimula os barorreceptores que inibem a via eferente simpática do centro vaso motor,

situado no sistema nervoso central, levando a sua supressão. A distensão atrial leva ainda à

secreção do fator natriurético atrial, que inibe a liberação de noradrenalina e as ações desse

neurotransmissor nos vasos sanguíneos periféricos. Esse peptídeo também tem efeito de

vaso dilatação direta e natriurese, reduzindo a sobrecarga hemo dinâmica dos ventrículos.

Juntos, esses mecanismos compensatórios têm um papel fundamental em limitar as

conseqüências adversas secundárias à dilatação ventricular e à ativação simpática.

Por meio de combinações entre dilatação e hipertrofia ventricular e da ativação de

forças vasoconstritoras e vasodilatadoras, o organismo busca equilíbrio hemodinâmico e

neuro-hormonal com o objetivo de restaurar a função cardíaca às custas de mínimo gasto

energético.

129


14.FARMACOS QUE AGEM NO SISTEMA RESPIRATÓRIO

Broncodilatadores

o tratamento farmacológico da broncoconstrição tem por objetivo não só reduzir a

ação dos autacóides e neurotransmissores que desencadeiam o broncoespasmo, mas

principalmente ativar os mecanismos que induzem relaxamento do músculo liso respiratório.

A contração do músculo liso bronquiolar é dependente de elevação da concentraçãointracelular de cálcio ionizado (Ca2+) livre no dtosol, mais precisamente ao nível dasproteínas contráteis, actina e miosina. Este aumento na concentração intracelular de Ca2+ livredepende de um processo de liberação de Ca2+ de reservatórios intracelulares, principalmentedo retículo sarcoplasmático, que é decorrente da ativação de receptores da membrana domúsculo liso por autacóides endógenos (histamina, leucotrienos, bradicinina e outros) eneurotransmissores (acetilcolina, noradrenalina), os quais podem ser liberados por reaçõesalérgicas, por distúrbios psicossomáticos, pelo exercício ou mesmo pela exposição ao frio.Estas substâncias ligam-se aos seus respectivos receptores na membrana do músculo lisorespiratório, e através de um mecanismo complexo, induzem a liberação de Ca2+ para íntimocontato com as proteínas reguladoras da contração do músculo liso.

o processo de broncodilatação depende de mecanismos que tendem a reduzir a altaconcentração de Ca2+ gerada pelos broncoconstritores endógenos, e possivelmente, doismecanismos envolvidos nesta redução da concentração de Ca2+, sejam o processo de captaçãode Ca2+ para o retículo sarcoplasmático e o processo que transporta Ca2+ do interior da célulamuscular lisa para o espaço extracelular, também denominado de efluxp de Ca2+,

Dessa forma, a bronco dilatação, assim como a broncoconstrição, dependem de um

equilíbrio ou desequilíbrio entre os fatores que tendem a relaxar ou contrair o músculo liso

respiratório. Entre estes fatores, os sistemas adrenérgico (sistema nervoso simpático) e

colinérgico (sistema parassimpático) são importantes no controle do tono bronquiolar e os

medicamentos que ativam (agonistas) ou que inibem (antagonistas) os neurorreceptores

autonôlllÍcos são potencialmente importantes na terapêutica farmacológica, uma vez que, a

estimulação parassimpática diminui o diâmetro dos brônquios e dos bronquíolos, enquanto a

estimulação do simpático produz efeito contrário.

Os fármacos podem alcançar os pulmões por vias inalatória, oral ou parentera!. Comfreqüência prefere-se a via inalatória porque o fármaco é levado diretamente para o tecidoalvo, as vias aéreas, e torna-se efetivo em doses que não causam efeitos adversos sistêmicossignificativos.

130

---------~-----------------------------

Prot. Or. Itamar S. de Oliveira-Júnior

Agonistas Adrenérgicos

A estimulação de receptores adrenérgicos ativa o adenilato cic1ase, que transforma o

ATP em AMPc. O A1vfPc,por sua vez, teria inúmeras funções intracelulares, e entre elas, a de

promover a captação e o efluxo de Ca2+ do citosol, reduzindo a concentração elevada de Ca2+

observada por ocasião do broncoespasmo. Farmacologicamente, os receptores adrenérgicos

são divididos em dois grandes grupos (alfa e beta), com seus respectivos subgrupos (aI, a2;

f31, f32 e (33). Com a ativação destes receptores ocorrem várias respostas:

Ativação dos receptores a: vasoconstrição e um efeito descongestionante sobre a mucosa

bronquial, broncoconstrição.

Ativação dos receptores f3: relaxamento do músculo liso bronquial:

Ativação dos receptores f31: aumento da freqüência cardíaca, arritmias cardíacas, aumento

do inotropismo cardíaco, aumento da condução do potencial de ação do miocárdio, dilatação

coronanana.

Ativação dos receptores f32: relaxamento bronquiolar, aumento da motilidade do epitélio

respiratório, aumento da secreção de fluido do trato respiratório, estabilização dos mastócitos,

inibição da liberação de histamina, dilatação vascular, aumento da liberação de

neurotransmissores adrenérgicos, ativação miocárdica.

Ativação dos receptores f33: aumento dos níveis plasmáticos de glicose, de insulina, de

corpos cetônicos, de lactato, diminuição de K+,Ca2+, Mg2+ e pol-.

Os medicamentos adrenérgicos mais adequados no tratamento do broncoespasmo

seriam aqueles que apresentam ação preferencial sobre os receptores f32, com mínima atuação

sobre os demais receptores, reduzindo a incidência de outros efeitos, além dos efeitos

adrenérgicos benéficos sobre o aparelho respiratório. Inúmeros compostos adrenérgicos

apresentam ação preferencial para os receptores f32, quando aplicados em doses terapêuticas.

Todavia, esta característica desaparece quando aplicamos doses elevadas destes compostos ou

quando o paciente apresenta grande sensibilidade dos receptores f31 aos medicamentos

simpaticomiméticos. Este aspecto justifica o aparecimento de arritmias cardíacas graves em

pacientes que fazem uso de doses repetidas ou que apresentam doenças cardíacas.131

-----------------------------_.~-----~-----


As substâncias simpaticomiméticas classificam-se em catecolaminas (epinefrina ou

adrenalina, isoproterenol e isoetarina), derivados do resorcinol (metaproterenol e terbutalina)

e derivados salinos do isoproterenol (salbutamol). Os agonistas (32 clinicamente mais úteis

mostram rápido início de ação (15 a 30 minutos) e promovem alívio por 4 a 6 horas. Eles são

usados para tratamentos sintomáticos de broncoespasmo e para combater a broncoconstrição

aguda. Os agonistas (32 não possuem efeitos antiinflamatórios e nunca devem ser usados

como agentes terapêuticos isolados em pacientes portadores de asma crônica.

Substâncias simpaticomiméticas:

Adrenalina ou epinefrina: em função da capacidade de estimular todos os receptores

adrenérgicos, além de induzir intenso efeito broncodilatador, também apresenta inúmeros

efeitos colaterais. Na prática, seus efeitos indesejáveis como agitação, aumento da freqüência

cardíaca, arritmias ventriculares, crise hipertensiva, sudorese, cefaléia e náuseas tornaram seu

uso incomum. Desta forma, esta substância só é empregada em casos excepcionais quando se

deseja ação broncodilatadora rápida e intensa, como no estado de mal asmático. A adrenalina,

não sendo absorvida por via oral, é prescrita por via subcutânea, na dose de 0,1 a 0,5 rnL da

solução aquosa milesimal aplicada muito lentamente. Como aerossol, pode ser usada em

solução de 1:100 nos indivíduos que não toleram outros broncodilatadores e/ou em certos

casos de emergência.

Efedrina: é um broncodilatador discreto; seu mecanismo de ação parece ser decorrente da

capacidade de promover a liberação de catecolaminas endógenas, atuando desta forma como

um autêntico ativador inespecífico do sistema simpático. É aplicada exclusivamente por via

oral (comprimidos, soluções e xaropes). Indicação para crianças: 0,3 a 0,5 mg/kg, quatro a

seis vezes ao dia. Adultos: 25 mg, três a quatro vezes ao dia. Apresenta efeitos colaterais

corno estimulação cardíaca, que praticamente restringe seu uso terapêutico, devido ao risco de

complicações cardiovasculares (arritmias, elevação da pressão arterial). Devido ao seu efeito

estimulante sobre o sistema nervoso central, pode-se observar insônia, anorexia e tremores

musculares.

Isoproterenol: broncodilatador potente, de ação rápida, embora de curta duração, age como

(3-1 e (3-2 estimulante, por isso, além de atuar sobre a musculatura brônquíca, é estimulante

cardiovascular. Costuma provocar taquicardia, nervosismo, tremores, cefaléia e náuseas.

Prescrição: urna a três inalações (spray), duas a seis vezes ao dia ou em solução a 0,5% (cinco132


gotas de isoproterenol + 5 mL de água destilada). Existem no mercado o isoproterenol

associado à fenilefrina visando prolongar o efeito beta-2 sobre o pulmão, e a ciclopentamina

com ação descongestionante sobre a mucosa, ambos prescritos como aerossóis.

Isoetarina (Bronkometer): embora seja menos potente que o isoproterenol, está indicado para

os pacientes idosos com isquemia do miocárdio, sem possibilidade de suportar os efeitos

indesejáveis do isoproterenol sobre o aparelho cardiovascular. Prescreve-se exclusivamente

como aerossol, spray ou em solução.

Rimiterol: com ação semelhante à da etarina, atua de maneira rápida e seletiva como

estimulante ~-2 adrenérgico sobre a musculatura brônquica; é de ação potente e duradoura e

seus efeitos indesejáveis são mínimos. É indicado sob a forma de aerossol.

Metaproterenol (Alupent): embora derivado do isoproterenol, é menos ativo do que este.

Prescreve-se por via oral, um comprimido de 10 rng três vezes por dia, ou sob a forma de

xarope, que é mais aconselhável, pois facilita a personalização das doses. Em nebulização,

usar em solução a 5%.

Fenoterol (Berotec): broncodílatador poderoso derivado do metaproterenol cuja ação rápida

perdura por aproximadamente oito horas. Está entre os mais ativos estimulantes 3-2

adrenérgicos e os menos ativos ~-1, com poucos efeitos colaterais indesejáveis. Por via oral:

um a dois comprimidos de 2,5 mg, duas a três vezes ao dia. Xarope: uma medida, três vezes

ao dia. Em aerossol: cinco gotas da solução em 5 mL de soro fisiológico.

Indicações - Tratamento sintomático da asma brônquica e de outras enfermidades com

constrição reversível de vias aéreas. Deve-se considerar a adoção de um tratamento

concomitante para pacientes com asma brônquica ou doença pulmonar obstrutiva crônica

(DPOC) que responda o tratamento com esteróides.

Contra-indicações - Cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica, taquiarritmia, hipersensibilidade

ao bromidrato de fenoterol e/ou a qualquer outro componente da fórmula.

Uso prolongado - o uso sob demanda deve ser preferível ao uso regular. Os pacientes devem

ser reavaliados para a administração ou intensificação do tratamento antiinflamatório (por

exemplo, inalação de corticosteróides), a fim de controlar as vias aéreas e prevenir os danos

pulmonares a longo prazo. Se a obstrução brônquica piorar, é pouco apropriado e133

Praf. Dr. !tamar S. de Oliveira-Júniar

eventualmente perigoso simplesmente aumentar o uso de ~-2-agonistas como BEROTEC,

além da dose recomenda e por períodos de tempo prolongados. O uso regular de quantidades

aumentadas de BEROTEC para controlar sintomas de obstrução brônquica, pode significar o

controle inadequado da doença.

Interações medicamentosas - o efeito de BEROTEC pode ser potenciado por ~

adrenérgicos, anticolinérgicos e derivados da xantina. A administração simultânea de

betabloqueadores pode causar uma redução potencialmente grave na broncodilatação.

Reações adversas - efeitos indesejáveis freqüentes atribuídos a BEROTEC são leves

tremores dos músculos esqueléticos, nervosismo, cefaléia, tontura, taquicardia e palpitações.

Como com outros betamiméticos, podem ocorrer fadiga, câimbras musculares ou mialgia,

náusea, vômito e sudorese.

Terbutalina (Bricanl'l): tem notável ação estimulante ~-2 adrenérgica, embora provoque

acentuada vasodilatação periférica com baixa da pressão arterial. Prescreve-se por via oral,

em comprimidos de 2,5 mg, duas a três vezes ao dia. Por via subcutânea, em ampolas de 0,5

mg, prescrevê-Ia no máximo quatro vezes ao dia.

Características - a terbutalina é um agonista adrenérgico que estimula predominantemente os

receptores ~-2, produzindo relaxamento do músculo liso bronquial, inibição da liberação de

espasmógenos endógenos, aumento do movimento mucociliar e relaxamento do uterino. Em

estudos clínicos, o efeito broncodilatador de BRICANYL (sulfato de terbutalina) tem durado

até 8 horas.

Indicações - Asma brônquica, Bronquite crônica, enfisema e outras pneumopatias que

apresentam broncoespasmos.

Contra-indicações - Hipersensibilidade à terbutalina e aos componentes da fórmula.

Precauções e advertências - Como para todos os agonistas ~-2, devem-se observar pacientes

com tireotoxicose e pacientes com distÚrbios cardiovasculares graves, como cardiomiopatia

hipertrófica, isquemia cardíaca, taquidisritmia ou insuficiência cardíaca grave. Devido ao

risco de hiperglicemia dos agonistas ~-2, recomenda-se realizar testes adicionais de glicemia

em pacientes diabéticos. Hipocalemia potencialmente séria pode resultar da terapia com

134


agonistas 13-2.Cuidados especiais devem ser tomados em asma aguda grave, pois o risco

associado pode ser aumentado por hipóxia.

Interações medicamentosas - Os betabloqueadores, incluindo os colírios, especialmente os

não seletivos, podem inibir parcial ou totalmente os efeitos dos agonistas beta. Hipocalemia

pode resultar de terapia com agonistas /3-2, e pode ser potencializada com tratamento

concomitante com derivados de xantina, esteróides e diuréticos.

Reações adversas - A intensidade das reações adversas depende da dose e via de

administração. As aminas simpaticomiméticas podem causar tremor, cefaléia, câimbras

musculares e palpitações. A maioria desses efeitos, quando ocorrem, são espontaneamente

reversíveis dentro de 7 a 14 dias de tratamento. Distúrbios de sono e de comportamento como

agitação, hiperatividade e inquietação têm sido observados.

Fumarato de formoterol e budesonida (Foraseq): ação esperada do medicamento:

FORASEQ contém cápsulas de formoterol, que tem ação broncodilatadora e cápsulas de

budesonida que tem ação na redução da inflamação das vias aéreas dos pulmões. O uso

seqüencial de um broncodilatador (com início de ação imediata) e um esteróide faz com que

aumente a deposição deste nas vias aéreas e conseqüente melhora do controle da asma.

o formoterol é um potente estimulante seletivo /32-adrenérgico. Exerce efeito

broncodilatador em pacientes com obstrução reversível de vias aéreas. O efeito inicia-se

rapidamente (em 1 a 3 minutos), permanecendo ainda significativo 12 horas após a inalação.

Com as doses terapêuticas, os efeitos cardiovasculares são pequenos e ocorrem apenas

ocasionalmente.

Indicação - Formoterol é indicado para profilaxia e tratamento das broncoconstrições em

pacientes com doença obstrutiva reversível de vias aéreas, tais como a asma brônquica e

bronquite crônica, com ou sem enfisema. Profilaxia de broncoespasmo induzido por alérgenos

inalados, ar frio ou exercício.

Contra-indicações - hipersensibilidade ao formoterol e/ou budesonida ou a qualquer um dos

componentes da formulação.

Reações adversas - Com FORASEQ, ocasionalmente podem ocorrer as seguintes reações:

tremor, aceleração e irregularidade do batimento do coração ou dores de cabeça; raramente,135


ocorrem câimbras e dores musculares, agitação, tonturas, nervosismo ou cansaço, dificuldade

para dormir, irritação na boca ou na garganta e broncoespasmo. Alguns desses efeitos

desaparecem no decorrer do tratamento. Em alguns casos isolados, observam-se reações

alérgicas, com redução acentuada da pressão arterial e inchaço na face, pálpebras e lábios.

Posologia e forma de administração - para uso em adultos e em crianças a partir de 5 anos

de idade. Inalação de 1 a 2 cápsulas (12 - 24 /lg) de formoterol duas vezes ao dia e 1 a 2

cápsulas de budesonidá de 200 ou 400 /lg duas vezes ao dia. A cápsula de budesonida deve

ser inalada pelo menos 1 minuto após a inalação da cápsula de formotero!. Se necessário, 1 - 2

cápsulas de formoterol, adicionalmente às requeridas para terapia de manutenção, podem ser

usadas cada dia para o alívio de sintomas.

Salbutamol (Aerolin): com ação predominante ~-2 adrenérgica, age sobretudo na

musculatura lisa dos brônquios e só secundariamente sobre o sistema cardiovascular. Em

grandes doses ou em pacientes sensíveis pode ativar os receptores 31 e induzir efeitos

cardíacos graves. Pode ser aplicado sob a forma de comprimidos, soluções, xaropes e por

inalação. Não se deve ultrapassar a dose de 30 mg por dia, sob o risco de aparecimento de

efeitos tóxicos.

Indicações e posologia - AEROLIN Spray: No alívio do broncoespasmo agudo: adultos-l a 2

inalações por aplicação; crianças-l inalação. Repetir se necessário, a cada 4 horas. Na

prevenção das crises ou no tratamento de manutenção : adultos- 2 inalações; crianças-l

inalação. As inalações deverão ser feitas 3 a 4 vezes por dia. Na prevenção do bronco espasmo

induzido pelo exercício (adultos e crianças), 2 inalações antes do exercício.

Contra-indicações - Gravidez e em pacientes com história de hipersensibilidade a qualquer

dos seus componentes.

Salmeterol (Serevent): é um agonista ~-2 adrenérgico de ação prolongada, promovendo

broncodilatação por pelo menos 12 horas, o que justifica seu uso em duas sessões diárias

como spray. O salmeterol tem início de ação lento e não deve ser usado nas crises agudas de

asma.

Modo de ação - O salmeterol é uma nova classe de agonistas ~-2 adrenorreceptores e nas

doses terapêuticas tem pequeno ou nenhum efeito cardiovascular mensurável. A dose

136


regulada produzirá uma melhora acentuada na função pulmonar, tanto nos sintomas de

obstrução de vias aéreas quanto nos sintomas de asma noturna.

Indicações - Para tratamento regular de longa duração da obstrução reversível de vias aéreas,

na asma (incluindo pacientes com asma noturna e asma induzida por exercícios), bronquite

crônica e enfisema.

Posologia e modo de usar - SEREVENT spray é administrado somente pela via inalatória.

Adulto; duas inalações (2 x 25 /lg de salmeterol) duas vezes ao dia. Em pacientes com

obstrução de vias aéreas mais graves recomenda-se 4 inalações (4 x 25 Ilg de salmeterol) 2

vezes ao dia. O início do efeito broncodilatador do salmeterol ocorre em aproximadamente 5

10 minutos. O completo beneficio será observado após a primeira ou segunda dose do

produto.

Contra-indicações - hipersensibilidade aos componentes da fórmula.

Precauções - O salmeterol deve ser prescrito com cautela em pacientes sofrendo de

tireotoxicose. Os pacientes que necessitarem utilizar doses maiores de agonistas 3-2

inalatórios (salbutamol) em adição ao salmeterol, para o alívio dos sintomas, devem procurar

urgente orientação médica. Gravidez: Como ocorre com qualquer droga o uso durante a

gravidez deve somente ser considerado se o beneficio esperado à mãe for maior do que

qualquer possibilidade de risco ao feto.

Interações medicamentosas - Drogas betabloqueadoras não seletivas, como o propanolol,

nunca devem ser prescritas na asma e drogas betabloqueadoras cardiosseletivas devem

somente ser usadas com precaução em pacientes asmáticos.

Superdosagem - Os sintomas e sinais de superdosagem com salmeterol são tremores, dor de

cabeça e taquicardia. O antídoto preferido para superdosagem com salmeterol é um agente

betabloqueador cardiosseletivo. Porém betabloqueadores cardiosseletivos devem ser usados

com precaução em pacientes com história de broncoespasmo.

Antagonistas Colinérgicos

O uso de substâncias bloqueadoras do sistema parassimpático, ou seja, de compostos

anticolinérgicos, é empregado com o objetivo de reduzir o broncoespasmo. Esta indicação se

137

Prof. Or. ltamar S. de Oliveira-Júnior

apóia no fato de que o tônus vagal para o pulmão é um dos grandes fatores desencadeantes do

broncoespasmo. Os agentes anticolinérgicos são, geralmente, menos eficazes que os agonistas

j3-adrenérgicos.

Brometo de IvratróDio (Atrol'ent): como este composto é aplicado sob a forma de inalação

seus efeitos ficam restritos à estrutura brônquica, visto que praticamente não ocorre grande

absorção sistêmica, devido às suas características farmacocinéticas.

o ipratrópio é o único anticolinérgico disponível para uso inalatório no Brasil. Ele atua

diretamente sobre os receptores muscarínicos (receptores da acetilcolina), induzindo

broncodilatação. A dose para adulto seria de uma a duas inalações, três a quatro vezes ao dia.

Deve-se evitar a repetição da inalação antes de quatro horas. Possui início lento de ação, com

efeito broncodilatador máximo entre 30 a 90 minutos após a inalação. A associação com 13

agonistas pode ser feita, ocorrendo sinergismo. Estudos recentes, realizados em um grande

número de portadores de DPOC, puderam mostrar que os resultados obtidos quando se

prescreveu um agente simpaticomimético (salbutamol) associado a um anticolinérgico

(brometo de ipratrópio) são superiores àqueles obtidos por um desses fármacos usados

isoladamente. Sua ação broncodilatadora é inferior a dos j3-2-agonistas e sua utilização é

limitada no manejo da asma a longo prazo. Na asma aguda grave, tem efeito adicional aos 3

2-agonistas com comprovada relação custo-efetividade. O brometo de ipratrópio é o

tratamento de escolha para bronco espasmo induzido por beta-bloqueadores.

Indicações - ATROVENT é indicado como broncodilatador no tratamento de manutenção do

broncoespasmo, associado à doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), incluindo

bronquite crônica, enfisema e asma. ATROVENT também é indicado em combinação com

uma medicação f3-2-agonista, como fenoterol (Berotec), no tratamento do broncoespasmo

agudo associado à doença pulmonar obstrutiva crônica e asma.

Contra-indicações - ATROVENT é contra-indicado a pacientes com história de

Interações medicamentosas - f3-adrenérgicos e derivados da xantina podem intensificar o

efeíto broncodilatador. ATROV bNT tem sido utilizado concomitantemente com outras

drogas usuais no tratamento da doença obstrutiva crônica (DPOC), incluindo

138


broncodilatadores simpaticomiméticos, metilxantinas, esteróides e cromoglicato dissódico,

sem evidência de interações medicamentosas prejudiciais.

Reações adversas - as reações adversas não-respiratórias mais comum ente observadas com o

uso de ATROVENT foram: cefaléia, náusea e secura da boca.

Compostos Xantínicos

Os compostos xantínicos (cafeína, teofilina e teobromina) exercem inúmeros efeitos

importantes e, entre estes, efeito broncodilatador, diurético, estimulante do SNC, estimulante

cardíaco, vasodilatador pulmonar e coronariano, ativador da contração muscular esquelética e

dilatador de alguns músculos lisos. A margem terapêutica das xantinas é muito estreita, isto é,

a dose tóxica é próxima da dose terapêutica. Por outro lado, seus níveis séricos, devido ao seu

metabolismo hepático, podem ser marcadamente afetados por diversos fatores, incluindo

idade, dieta, doenças e interações com outras drogas, tudo contribuindo para a complexidade

no uso seguro destas medicações. Entre as drogas utilizadas para tratamento da asma, as

xantinas têm maior potencial para toxicidade grave. Sintomas gastrointestinais podem ser

intoleráveis para alguns pacientes, mesmo nas doses terapêuticas usuais. No início do

tratamento os efeitos colaterais podem ser reduzidos por elevação gradual das doses. Náuseas,

diarréia, vômitos, cefaléia, irritabilidade e insônia são comuns quando a concentração sérica

excede 20 IlglrnL, e convulsões, encefalopatia tóxica, hipertermia, dano cerebral e morte

podem ocorrer em concentrações séricas maiores. Hiperglicemia, hipocalemia, hipotensão e

arritmias cardíacas podem também ocorrer, especialmente após superdosagem aguda.

Pacientes idosos e lactentes têm maior risco de toxicidade. O mecanismo pelo qual as xantinas

induzem broncodilatação ainda está para ser determinado~ tudo leva a crer que este efeito

dependa de uma redução da concentração de cálcio intracelular, derivado de várias hipóteses:

- inibição da fosfodiesterase com conseqüente elevação do teor de AMPc intracelular.

- aumento da liberação de adrenalina.

- bloqueio do receptor da adenosina. Nos asmáticos, a adenosina induz broncoconstrição por

aumento do teor de cálcio intracelular.

- outros mecanismos.

139


Sob a denominação genérica de metilxantinas incluem-se duas substâncias de uso

corrente, a teofilina e a aminofilina. Ambas com a capacidade de potencializar o processo de

broncodilatação ao interferirem com a liberação de mediadores responsáveis pelo

bronco espasmo (inibi dores da fosfodiesterase).

Aminofilina: é uma opção secundária de broncodilatador para alívio imediato dos sintomas

da asma. Seu uso como medicação de alívio deve restringir-se a pacientes hospitalizados, de

preferência em infusão contínua. Deve-se prescrevê-Ia de preferência por via venosa, embora

a via oral, além de ser de uso corrente, seja bem tolerada. A aminofilina por via venosa está

reservada para os surtos agudos da DPOC. Sua aplicação por via venosa deverá ser muito

lenta, nunca em menos de 10 minutos. Habitualmente prescreve-se a aminofilina venosa na

dose de 240 a 480 mg (uma a duas ampolas) como dose de ataque, a seguir como dose de

manutenção, 240 mg cada 8 a 12 horas.

Reações adversas - Cardiovasculares: Aumento dos batimentos cardíacos e queda da pressão

arterial. Pulmonares: Parada respiratória e respiração acelerada. Neurológicas: Convulsão,

depressão e confusão mental. Musculares: Espasmos musculares. Outras: Náuseas, irritação

gástrica, vômitos, diarréia, arritmia cardíaca, queda de pressão arterial e palpitação.

Teofilina: de liberação lenta podem ser administradas como fármacos de controle, para evitar

exacerbações. São superiores às de ação curta por determinarem menor oscilação dos níveis

séricos, melhorarem a adesão e oferecerem melhor proteção contra a asma noturna.

Entretanto, sua eficácia para o controle de sintomas noturnos é inferior à obtida com uso dos

J3-2-agonistas de longa duração, por via inalatória. Devido ao seu baixo índice terapêutico

(relação entre concentração tóxica e concentração terapêuticà), inúmeros efeitos colaterais

podem ser observados, como por exemplo, náusea, vômito, convulsões e arritmias. As doses

iniciais de teofilina seriam de + 15 mglkgldia para adultos e crianças acima de um ano. Se não

houver resposta adequada, esta dose poderá ser aumentada para 20 mglkg/dia ao fim de três

dias. Os efeitos benéficos da teofilina aparecem com concentrações plasmáticas da ordem de

10 a 20 Jlg/mL. As dosagens de teofilina devem ser feitas em sangue colhido cerca de quatro

horas após a última administração, desde que não se tenha alterado ou omitido qualquer dose

nos últimos três dias. Concentrações abaixo ou acima destes níveis são inativas ou tóxicas: <

5 IJ.glml(nenhum efeito); 10 a 20 flglmL (nível terapêutico); 20 a 30 /lglmL (náuseas); 30 a

140


40 Ilg/rnL (arritmias cardíacas); 40 a 45 IlglrnL (convulsões). Atualmente foi amplamente

substituída por agonistas p-adrenérgicos e corticosteróides.

Esses medicamentos podem ser divididos em duas categorias, conforme o objetivo da

sua utilização:

1) fármacos para a melhora dos sintomas agudos (p-2-agonistas com rápido início de ação,

brometo de ipratrópio e aminofilina);

2) fármacos para a manutenção, usados para prevenir os sintomas (corticosteróides inalatórios

e sistêmicos, cromonas, antagonistas de leucotrienos, p-2-agonistas de longa duração e

teofilina de liberação lenta).

Broncodilatadores p-2-agonistas:

Os broncodilatadores mais usados na prática clínica são os p-2-agonistas, que podem

ser classificados em de curta ação, corno o salbutamol, a terbutalina e o fenoterol, cujo efeito

broncodilatador dura aproximadamente quatro a seis horas, ou de longa ação, corno o

salmeterol e o formoterol, com efeito de até 12 horas.

A maioria dos efeitos dos p-2-agonistas é mediada pela ativação da adenilciclase e da

produção intracelular de AMP cíclico. O 13-receptoré constituído de sete domínios inseridos

na membrana celular, dispostos em círculo. Os p-2-agonistas de curta duração estimulam

domínios alcançados externamente, enquanto os de longa duração devem penetrar na

membrana para estimular lateralmente o receptor, daí seu início retardado de ação. O

formoterol exibe os dois mecanismos de ação, sendo de longa duração e de início rápido de

ação.

o 13-2-agonistassão parcialmente seletivos para os receptores 13-2,concentrando o seu

efeito sobre a musculatura brônquica e poupando o sistema cardiovascular de paraefeitos

indesejáveis.

Os broncodilatadores p-2-agonistas de curta duração são as medicações de escolha

para o alívio dos sintomas da asma enquanto os 13-2-agonistasde longa ação são fármacos que

associados à terapia de manutenção com corticosteróides inalatórios, atuam para o melhor

controle dos sintomas.

141


Quando administrados por via inalatória esses medicamentos resultam em menos taquicardia

e tremor. Raramente desencadeiam arritmias graves. As opções disponíveis para o uso

inalatório são: solução para nebulização, aerossol dosimetrado e inaladores em pó. Efeitos

centrais são incomuns e incluem cefaléia, ansiedade, sedação, fadiga, náuseas e vômitos. Pode

haver hipoxemia, em geral discreta, por piora da relação ventilação/perfusão. Em tratamento

intensivo, os B-2-agonistas têm sido empregados por via endovenosa ou subcutânea.

OS B-2 de longa duração têm efeito por até 12 horas. Duas preparações são

disponíveis: salmeterol e formoterol. O início de ação do formoterol é rápido, semelhante ao

dos B-2 de curta duração (um minuto), ao passo que o salmeterol tem início de ação em 20

minutos, com pico de efeito entre duas e três horas, aproximadamente.

Em caso de crise, um Jj-2 de ação rápida deve ser preferido, não se reduzindo seu

efeito se tiver havido uso prévio de B-2 de ação prolongada (locais distintos de estimulação do

Jj-receptor). Entretanto há evidências de que o formoterol induza melhor controle da asma que

os Jj-2 de curta ação, podendo ser também utilizado como droga de resgate.

Os efeitos adversos dos 13-2de ação prolongada são semelhantes aos dos 13-2de curta

duração e incluem tremor, taquicardia e hipocalemia.

Antileucotrienos

Os leucotrienos originam-se do ácido araquidônico, por ação da lipooxigenase.

Os leucotrienos cisteínicos são potentes broncoconstritores.

Montelucaste - meia vida plasmática de 4-5 h, mas efeitos perduram mais, permitindo

administração de uma dose diária.Zafirlucaste - meia vida plasmática de 10 h, mas deve ser

administrado de 12/12 h

Metabolização hepática

Raros efeitos colaterais:

- Elevação das enzimas hepáticas (hepatotoxicidade?)

- Desencadear doença de Churg-Strauss ??

Cromonas

Impedem degranulação dos mastócitos.

142

Prot Dr. ltamar S. de Oliveira-Júnior

Utilizados na prevenção de crises asmáticas.

Raríssimos efeitos colaterais.

Cromoglicato de sódio

Utilizado especialmente em pediatria

Colírio: para conjuntivites alérgicas

Nedocromil

Corticóides

Corticóides sistêmicos:

Utilizados nas crises asmáticas e, raramente, na terapêutica de manutenção (na

manutenção os corticóides inalatórios são preferíveis)

- Hidrocortisona;

- Metilprednisolona

- Prednisona e prednisolona;

- Outros.

- Hidrocortisona:

Utilizar apenas quando não for possível a via oral e o uso da metilprednisolona. Efeito

mineralocorticóide importante.

Doses: 100 mg a cada 8-12h até ??? Via EY.

- Prednisona:

E o corticosteróide mais utilizado. Menor efeito mineralocorticóide que a

hidrocortisona. Efeito antiinflamatório 4 x maior que o da hidrocortisona.

Doses: 60 a 240 mg/dia (inicial) com redução a seguir.

- Prednisolona - metabólito ativo da prednisona

143


Corticóides inalatórios:

Diversos corticóides inalatórios, a maioria com pequena absorção que não determinam

efeitos sistêmicos importantes, especialmente os mais novos. Podem determinar candidíase

oral (pode ser evitada "enxaguando" a cavidade oral após sua aplicação ou com o uso de

espaçadores) e rouquidão. 1--1edicaçãoessencial no tratamento da asma persistente.

Omazilumab:

É um anticorpo monoclonal recombinante humanizado contra a 19B. A 19B ligada ao

omazilumab não pode se ligar aos receptores da 19B dos mastócitos e basófilos.

Exuecíorantes

Iodeto de potássio

o íodeto age como irritante das terminações parassimpáticas gástricas, estimulando o

reflexo da tosse e ao mesmo tempo aumenta o volume de secreções brônquicas, salivares,

lacrimais, nasal.

Doses: 300 mg 3 a 4 vezes por dia.

Efeitos colaterais:

- náuseas, vômitos, anorexia;

- rinite, lacrimejamento, conjuntivite;

- aumento de volume das glds salivares (caxumba iódica);

- alergia: empção urticariforme até reações bolhosas graves, com febre;

- suprime função tireoideia e diminui a vascularização da tireóide (utilizada no pré-operatório

de cirurgias de tireóide e no tratamento de crise tireotóxica).)

MucoIíticos

Bromexina e AmbroxoI

o ambroxol é derivado da bromexina.

144

Praf. Df. Itamar S. de Oliveira-Júnior

Mecanismo de ação: liberação de enzimas lisossômicas que degradam os muco

polissacarídeos.

N-acetilcisteina

Mecanismo de ação: grupos sulfidrílas rompem pontes dissulfetos das mucoproteinas

Vias de administração: oral, inalatória e injetável

Efeito antioxidante

Outras indicações:

- intoxicação pelo paracetamol

- prevenção da nefrotoxidade de contrastes radiológicos

Antitussígenos

Codeína

3 metil-éter da morfina. Eleva o limiar do centro da tosse. Analgésico e sedativo (fraco)

Dose: 5- 20 mg VO ou se até 3/3 h; Dose analgésica: 30 mg ou mais

Efeitos colaterais:

Sedação, sonolência, náuseas e vômitos, tonturas, constipação, xerostomia ...

Dependência (incomum)

Dextrometafano

Antitussígeno não narcótico, sem efeito analgésico ou sedativo.

Não causa dependência

Metabolízado pelo figado, devendo ser evitado em hepatopatas.

Efeitos colaterais: náuseas, vômitos, diarréia. Em doses elevadas: euforia, torpor,

incoordenação da marcha.

145


Dose usual: 15-30 mg 3-4 vezes/dia

Outros: Cloridrato de pipazetato, Citrato de butamirato, Dropropizina etc.

146


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Documents

Apostila_Farmacologia