Apresentação do PowerPointxa.yimg.com/kq/groups/23319928/1355357798/name/Anti_Fungos... · Fármacos com actividade antimicrobiana, utilizados na profilaxia ou tratamento de infecções

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Farmacologia II

Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas

Fármacos Antifúngicos

Cristina Sampayo

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2010/2011

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Farmacologia II


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INFECÇÕES FÚNGICASMicoses

Superficiais

Sistémicas

Pele (Tinea corporis/cruris/inguinalis),cabelo (Tinea favosa), Unhas, Mucosas

Associadas a uma depleção dos mecanismos de defesa do hospedeiro (perda de barreiras

mecânicas, imunodeficiência, desiquilíbrio na competição dosmicroorganismos)

Fármacos com actividade antimicrobiana, utilizados na profilaxia ou tratamento de infecções fúngicas

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Fármacos Antifúngicos

Célula Fúngica

Farmacologia II


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Antifúngicos

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Existe alguma variedade de antifúngicos, que se podem organizar em famílias consoante a sua natureza química.

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Antifú[email protected]

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Antifúngicos

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Alvos dos Fármacos Antifúngicos

Destabilizadores da MembranaPolienos (Anfotericina B, Nistatina)

Inibidores da Síntese de ErgosterolAzóis, alilaminas, morfolino

Inibidores da Síntese RNA DNAFlucitosina

Anti-mitódicosGriseofulvina

Inibidores da Síntese de GlucanoEquinocandinas

Inibidores da Síntese de QuitinaNikomicina

Inibidores da Síntese ProteicaSordarins, azasordarins

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Antifúngicos

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Classes de Fármacos Antifúngicos

PolienosAnfotericina B, Nistatina

Azóis- Imidazóis: cetoconazol- Triazóis: Fluconazol

ItraconazolVoriconazolPosaconazolRavuconazol

AlilaminasTerbinafina, butenafina

MorfolinoAmorolfino

Pirimidina fluoradaFlucitosina

EquinocandinasCaspofungina Anidulafungina Micafungina

Peptido-nucleosidoNikomicina Z

Derivados de tetrahidrofuranoSordarins, Azasordarins

OutrosGriseofulvina

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Antifúngicos

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Polienos

Apresentam um número variável de duplas ligações conjugadas (-CH=CH-) e uma anel lactona, que constituem uma região hidrofóbica, e uma região hidrofílica

Vantajoso tendo em conta o mecanismo de acção dos polienos

Metabolitos secundários produzidos por espécies do género Streptomyces, com actividade antifúngica

Conhecem-se mais de 50 polienos: Nistatina, Anfotericina B, Pimaricina, Variotina

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Polienos

- Actuam a nível da membrana fúngica

tem características diferentes das restantes membranas biológicas, não lhes conferindo actividade significativa sobre bactérias nem vírus

1. Os polienos ligam-se aos esteróis, preferencialmente ao ergosterol, destabilizando a integridade osmótica da membrana celular

2.Criação de poros desencadeia alterações na permeabilidadecelular, permitindo: a) a saída de metabolitos e iões intracelulares (açúcares, K+, Mg2+) essenciais à sobrevivência da célula; b) a entrada de sódio e água na célula que provocam a sua tumefacção e ruptura

3.Morte celular

Mecanismo de acção: Fungicida

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Antifúngicos

Mecanismos de resistência

Candida lusitaniae e Pseudallescheria boydii apresentam resistência intrínseca

Mutantes sem ergosterol

Substituição do ergosterol por um esterol seu precursor (fecosterol, episterol), para o qual o antifúngico já não tem afinidade

Impermeabilidade da parede celular à anfotericina B

Polienos

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Redução do conteúdo em ergosterol (defectivos genes ERG2 ou ERG3)

Alteração da razão esterol/fosfolipidos

Re-orientação /disfarce (masking) do ergosterol

Resistência ocorre quando o fungo é capaz de alterar o ergosterol da sua membrana

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Antifúngicos

Anfotericina B

Isolada por Gold em 1956, a partir do fungo Streptomyces nodosus

7 ligações duplas conjugadas (heptaeno)

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Polienos

Espectro de acção: muito vasto, efectivo contra a maioria de micoses sistémicas, era o único antibiótico até surgirem azóis e ainda é o principal

Possui actividade contra:

Leveduras clinicamente importantes como a Candida albicanse Cryptococcus neoformans

Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis e Coccidioides immitis

Aspergillus fumigatus, Sporothrix schenckii

Mucor sp.

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Antifúngicos

Polienos

Ligação a mais de 90% das proteínas séricas

Boa distribuição mas não atravessa a barreira hematoencefálica (via intratecal para tratamento de algumas meningites fúngicas)

Farmacocinética

É quase insolúvel em água, sendo preparada na forma de suspensão coloidal de anfotericina B e desoxicolato sódico

Esta forma farmacêutica convencional (complexo anfotericina B-desoxicolato) é fracamente absorvida pelo tracto gastrointestinal sendo só administrada por via oral contra fungos existentes no lúmen do tracto gastrointestinal

Normalmente administrado sistemicamente por via endovenosa lenta (hospital)

Anfotericina B

Excreção lenta por via renal t½ de 15 dias 13

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Antifúngicos

Devem-se à ligação do antifúngico aos esteróis das membranas humanas (colesterol)

Anfotericina BEfeitos adversos

Renais Nefrotoxicidade

Hepáticos (raro) Hepatotoxicidade

Anemia normocítica e normocrómica (relacionado com produção renal de eritropoietina), trombocitopénia

Hematológicos (raro)

Polienos

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Náusea, vómitos, anorexia, dores abdominaisGastrointestinais

- 2 mecanismos:• efeito da anf.B no fluxo sanguíneo renal e filtração glomerular: a vasoconstrição diminui a perfusão renal e a GFR, resultando em hipopotassémia, hipomagnesémia, acidose metabólica, retenção azotada, hematúria, proteinúria, aumento da creatinina• Efeito tóxico directo nos túbulos distais por ruptura da membrana (alvo – colesterol)

Neurológicos Arrepios, febre, cefaleia

Cardiovasculares (arritmias, hipotensão) e Respiratórios (broncoespasmo, dispneia) em doentes com patologia cardíaca ou pulmonar prévia

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Antifúngicos

Aminoglicosidos e outros fármacos nefrotóxicos

Acção potenciada pela hipopotassémia causada pela anf.B

Interacções medicamentosas

Anfotericina B

Agentes antineoplásicos Aumentam a nefrotoxicidade, falência respiratória e hipotensão associada à anf.B

Corticoesteróides Aumentam a nefrotoxicidade favorecendo a hipopotassémia que predispõe para a disfunção cardíaca

Ciclosporina A Aumenta a nefrotoxicidade

Glucosidos cardiotónicos Aumenta a nefrotoxicidade, favorecendo intoxicação por digitálicos

Relaxantes musculares

Polienos

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Fluocitosina Acção sinérgica com a anf., aumentando a sua toxicidade por aumento do uptake celular e/ou pela diminuição da função renal

Imidazóis Antagonizam a actividade da anfotericina B

Zidovudina Aumenta a nefrotoxicidade e mielotoxicidade

Transfusões leucocitárias Aumenta a toxicidade pulmonar

Aumentam a nefrotoxicidade

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Antifúngicos

Anfotericina B

Para reduzir a toxicidade da anfotericina B foram desenvolvidas novas formulações

Formulações lipídicas:

Efeitos secundários semelhantes aos das formulações convencionais mas menos frequentes e menos intensos

Ambisome, Amphotec, Abelcet

Menor Toxicidade

Eficácia

Uso de doses maiores

Mais caros - utilizado estritamente em doentes que não toleram ou não respondem à anf.B convencional

Polienos

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O veículo lipídico funciona como um reservatório de anf.B, dim< a sua ligação às membranas celulares humanas e a sua toxicidade (afinidade da anf.B: colesterol humano, lípidos, ergosterol fúngico)

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Antifúngicos

Nistatina

Isolado a partir do Streptomyces noursei, em 1950 por Hazen e Brown, no Departamento de Saúde do Estado de Nova York (NYstate), o que originou a sua designação actual

Primeiro antifúngico a ser descoberto

4 ligações duplas conjugadas (tetraeno)

Actividade sobre fungos do género Candida, Torulopsis e Geotrichum

Nomeadamente na terapêutica e profilaxia de candidoses orais, esofágicas, intestinais, ginecológicas e mucocutâneas

Polienos

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É outro AB poliénico de estrutura e mecanismo de acção semelhante ao da Anf.B

Quase não absorvido por via oral; uso restringido ao tratamento de candidas superficiais ou do tracto digestivo

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Antifúngicos

Nistatina

Absorção é muito fraca através do tracto gastrointestinal

Não é absorvido através da pele ou das mucosas -> aplicação tópica

Farmacocinética

Excessiva toxicidade para uso sistémico

Efeitos adversos

Reacções de hipersensibilidade cutânea (eritema, erupções...) aquando de uma aplicação tópica

Tracto gastrointestinal Náuseas, vómitos e diarreia quando ocorre ingestão de nistatina

Pele

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Antifúngicos

Natamicina

Antifúngico poliénico utilizado como suspensão oftálmica a 5%

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Candicidina

Antifúngico poliénico utilizado topicamente na candidíase vaginal

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Antifúngicos

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Inibidores da síntese de ErgosterolAzóis, Alilaminas, Morfolinos

Clin Microbiol Rev1998; 11: 382

Mecanismo de acção:bloqueiam a síntese de ergosterol via inibição da 14-desmetilase cit. P450 dependente (azóis), da esqualeno epoxidase (alilaminas), da esterol redutase e da esterol isomerase (morfolinos)

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Antifúngicos

AzóisAntifúngicos sintéticos caracterizados por apresentarem largo espectro de acção, boa disponibilidade oral e baixa toxicidade

2 Grupos:

• Semelhanças:

- Possuem na sua estrutura um anel azólico de 5 átomos unido a outros anéis aromáticos

- Mesmo espectro antifúngico.

- Mesmo mecanismo de acção.

• Diferenças:

- n.º de átomos de azoto no anel azólico

- Os Triazóis são mais lentamente metabolizados.

- Os Triazóis têm menos efeitos na síntese do esterol humano do que os Imidazóis. 21

Imidazol

Clotrimazol (T)

Sulconazol

Cetoconazol (S)

Econazol (T)

Butoconazole

Oxiconazole

Miconazol

Triazol

Terconazole

Itraconazol (S)

Fluconazol (S)

Posaconazole

Voriconazol (S)

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Antifúngicos

A inibição do cit. P450 é responsável pelos efeitos adversos e interacções medicamentosas ( ciclosporina, varfarina, indinavir, fenitoína, benzodiazepinas, anti-histamínicos e antidislipidémicos)

Mecanismo de acção:

1. Inibição do esterol 14-alfa-desmetilase, enzima associada ao cit. P450 que transforma o lanosterol em ergosterol.

2. Paragem da biossíntese de ergosterolpara a membrana citoplasmática e acumulação de lanosterol.

3. Esta inibição e acumulação altera a fluidezda membrana, aumenta a permeabilidade, origina a ruptura das cadeias de fosfolípidos.

4. Paragem do funcionamento de sistemas enzimáticos como das ATPases e sistemas de enzimas electrotransportadoras.

5. Inibição do crescimento do fungo e sua replicação.

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Azó[email protected]

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Antifúngicos

Mecanismo de resistência

Problema clínico significativo: muito prevalente e ocorre resistência cruzada a todos azóis.

Alteração ou aumento da expressão da lanosterol 14-desmetilase, alteração na via de síntese do ergosterol, alterações da composição em esterol e/ou fosfolipidos da membrana da célula fúngica, dim< da conc. intracelular de azóis através de efluxo activo do fármaco.

Espectro de acção

• Efectivos: C.albicans, C. tropicallis, C.glabrata, Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis e dermatófitos.

• Susceptibilidade intermédia: Aspergillus spp e Sporothrix Schenckii.

• Resistentes: Candida krusei e agentes de mucormicoses

• Sem actividade antibacteriana e antiparasitária.

Efeitos adversos:

Bem tolerado; GI, hepatotoxicidade, hipertensão, cefaleias, distúrbios visuais23


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Antifúngicos

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Azóis

Interacções no tracto GICetoconazol e Itraconazol necessitam de pH baixo para serem absorvidos por via oral (cuidado com antiácidos e suplementos vitamínicos)

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Antifúngicos

Imidazóis - Cetoconazol

Farmacocinética

• Absorção oral, para dissolução e absorção é necessário ambiente ácido.

• Metabolismo hepático extensivo, produtos inactivos nas fezes ,t1/2=7 a 8 horas (800mg).

• 84% o fármaco encontra-se ligado a proteínas plasmáticas (albumina), 15% a eritrócitos e 1% livre.

• Atinge eficientemente os queratinócitos; no fluido vaginal apresenta uma concentração semelhante à do plasma. No LCR concentração inferior a 1% da presente no plasma.

Interacções

• O metabolismo pode ser acelerado pela indução de enzimas microssomais

hepáticas (rifampicina).

• O cetoconazol aumenta a concentração plasmática de fármacos que são

metabolizados pela enzima do citocromo P450 CYP3A4, como a ciclosporina e

a varfarina, e antidiabéticos orais. 25


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Antifúngicos

Uso terapêutico:

– Blastomicoses, histoplasmoses

– Tinha versicolor

– Candidíase mucocutânea crónica

– Candidíase vulvovaginitis– Candidíase oral e esofágica

• Pouco eficaz em doentes imunodeficientes e no tratamento da meningite.

• Resposta lenta no tratamento de doentes com micoses severas ou de progressão rápida.

• A administração oral de cetoconazol tem sido substituída pelo itraconazol no tratamento de micoses, excepto quando o menor custo do cetoconazol ultrapassar a vantagem da utilização do itraconazol.

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Imidazóis – Cetoconazol (NIZORAL)


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Antifúngicos

• Efeitos secundários:

– Náusea, anorexia, vómito (20%)

– Erupção alérgica (4%)

– Prurido sem erupção (2%)

– Alopécia

– Doses elevadas inibem a síntese de testosterona e corticosteróides o que pode dar origem a anomalias endócrinas:

• mulheres - irregularidades menstruais;

• homens - ginecomastia, diminuição da libido e da potência sexual, azoospermia (doses elevadas)

– Diminuição da concentração plasmática de testosterona livre e estradiol C-17ß. Diminuição da resposta do cortisol à estimulação pela ACTH.(Dose≤400mg/dia)

– Hepatotoxicidade: Hepatite é rara mas fatal.

– Teratogenicidade em animais (Categoria C).27

Imidazóis – Cetoconazol (NIZORAL)


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Imidazóis – Clotrimazol

Azóis

• Absorção:

– Pele intacta - 0,5%

– Vagina - 3 a 10% (durante um prazo de 3 dias mantêm-se na vagina concentrações fungicidas deste fármaco).

• Metabolização e Excreção:

– Uma pequena parte absorvida é metabolizada no fígado e excretada na bílis.• Uso terapêutico:

– Pode ser usado como creme, loção, solução, creme vaginal e pastilhas vaginais.– Usado no tratamento de: infecções dermatófitas, candidíases cutâneas,

vulvovaginais, faríngeas e orais.– A recorrência é usual.

• Efeitos secundários:– Pele - eritrema, edema, formação de vesículas, descamação, prurido e urticária.– Vagina - sensação leve de queimadura, cólicas e aumento da frequência urinária.– Oralmente - irritação gastrointestinal.

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Antifúngicos

• Penetra rapidamente na camada córnea.

• Encontra-se em concentrações efectivas na camada média da derme.

• Apenas 1% da dose aplicada é absorvida para o sangue.

• É usado no tratamento de diversos tipos de tinha (p.ex: pé de atleta)

• Pode provocar: eritrema prurido e ardor.

• Penetra rapidamente na camada córnea.

• Persiste durante 4 dias após a aplicação.

• Apenas 1% da dose aplicada é absorvida para o sangue, e 1.3% na vagina.

• É usado no tratamento de tinea pedis, tinea cruris,tinea versicolor, candidíase vulvovaginal, alívio de prurido e algumas infecções causadas pela C. glabrata

• Pode provocar: eritrema prurido, ardor e irritação.

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Econazol e Miconazol

Azóis

Aplicação tópica

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Antifúngicos

ImidazóisTerconazol e Butoconazol

• Terconazol é um terazol com um mecanismo de acção semelhante ao dos imidazóis.

• São usados no tratamento de Candidíases vaginais sendo tão eficazes como o Clotrimazol.

• O Butoconazol pode ser usado em mulheres grávidas, tendo no entanto de se alargar a duração do tratamento de 3 para 6 dias, uma vez que a resposta é mais lenta.

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Azóis

Aplicação tópica

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Antifúngicos

Características gerais: -Triazol-Mistura racémica de 4 diastérioisómeros

Farmacocinética:Absorção favorecida com o aumento da acidez gástrica; 99% ligação às proteínas plasmática; Metabolismo hepática, principalmente pelo CYP3A4, Metabolito activo – Hidroxiitraconazol. t ½ longo (30-40 horas). Não atravessa a BHE (mas pode ser associado a flucitosina no tratamento de meningites)

Usos terapêuticos: B. dermatitidis, H. capsulatum, P. brasiliensis, C. immitis

Itraconazol

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Antifúngicos

• Efeitos adversos:– Níveis aumentados de alanina amino transferase– Falência cardíaca congestiva– Cápsulas

• Alterações gastro-intestinais• Náuseas, vómitos• Hipertrigliceridémia• Hipocaliémia• Aumento dos níveis de aminotransferase sérica• Prurido

– Solução intravenosa• Geralmente bem tolerada

– Solução oral• Náuseas, vómitos, Perda de apetite• Prurido• Diarreira, dores abdominais• Anorexia 32

Triazóis - Itraconazol


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Antifúngicos

Interacções:

Claritromicina

Indinavir

Ritonavir

Fármacos que diminuem a acidez gástrica

Carbamazepina

Isoniazida

Fenobarbital …

Rifampicina (BD)

Astemizol

Cisapride

Ciclosporina

Diazepam

Digoxina

Quinidina

Verapamil

Varfarina …

Aumento da concentração do Itraconazol

Diminuição da concentração do Itraconazol

Aumento da concentração de outros fármacos

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Itraconazol

Azóis

Contra-indicações: Durante a gravidez

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Antifúngicos

Características gerais: -Triazol- Fungiostático, podendo ser fungicida em

determinados organismos consoante a dose.

FarmacocinéticaAbsorção não é alterada com a alimentação ou acidez gástrica;Cerca de 11-12% encontra-se ligado a proteínas plasmáticas; penetra a BHE e globo ocular; Metabolismo hepático; Excreção maioritariamente renal e intacto (necessário ajuste de dose nos IR); t1/2= 25h

Indicações terapêuticas: Candidiase, Criptococose.

Contra-indicações: Quando tomado com cisaprida (arritmias cardíacas).Durante a gravidez.Mulheres em período de amamentação.

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Triazóis - Fluconazol


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Antifúngicos

Interacções: Uma vez que é metabolizado pelo citocromo P450, principalmente as isoenzimas CYP2C9 e CYP3A4, irá diminuir o metabolismo e aumentar a concentração dos fármacos metabolizados por essas enzimas.

Efeitos adversos: - náuseas, vómitos- cefaleias, alopécia (tratamentos prolongados)- dores abdominais, diarreia- falência hepática

Astemizol

Cisaprida

Ciclosporina

Rifampina

Rifabutina

Sulfonilureias

Teofilina

Varfarina …

Aumento da concentração

de outros fármacos

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Triazóis - Fluconazol


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Antifúngicos

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Inibidores da síntese de ErgosterolAzóis, Alilaminas, Morfolinos

Clin Microbiol Rev1998; 11: 382

Mecanismo de acção: bloqueiam a síntese de ergosterol via inibição da actividade da 14-desmetilase cit. P450 dependente (azóis), da esqualeno epoxidase (alilaminas), da esterol redutase e da esterol isomerase (morfolinos)

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Antifúngicos

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Alilaminas, [email protected]

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Antifúngicos

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É uma alilamina sintética

Mecanismo de acção: Interfere com síntese do ergosterol (inibe esqualeno epoxídase, sist. P450).O esqualeno não se transforma (esqualeno --x-- epóxido de esq.---lanosterol---(azóis)---ergosterol), acumula-se na célula onde é tóxico, ocorre ruptura da membrana e morte cél.

É um fungicida

Farmacocinética: administrada por via oral (boa abs.), boa distribuição (lipofílica) acumula-se no tecido gordo e fixa-se ao estrato córneo da pele, cabelo e unhas.Metabolização hepática e metabolitos inactivos eliminados pelo rimAbs. muito reduzida (5%) quando administrado por via tópica.

Uso clínico: uso restrito ao tratamento das dermatofitoses (onicomicoses e também corporal e pés).

Reacções adversas: são raras. Dores de cabeça e perturbações gastrointestinais.

Interacções: Sem significado. Necessidade de monitorização da função hepática.

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Equinocandinas

Classe de antifúngicos + recente

Caspofungina (única aprovada na EU), Micafungina, Anidulafungina

Macromoléculas lipopeptídicas, constituídas por hexapeptídeos cíclicos com cadeia lateral lipídica (caspofungina - ligado a um ácido gordo de cadeia longa)

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Antifúngicos

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Equinocandinas

Espectro de acção: fungícida- Candida spp. (mesmo as resistentes aos azóis)- Aspergillus spp.

Farmacocinética: Estes novos antifúngicos só estão disponíveis na forma I.V. (má abs. oral, baixa solubilidade em água)

Caspofungina: Forte ligação às proteínas; t1/2: 9-11h.;Baixa penetração no LCR Metabolitos excretados por via renal e biliar;Ajustar dose em caso de insuficiência hepática grave.

Micafungina: propriedades idênticas às da Caspofungina

Anidulafungina: t1/2: 24-48 h.;

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Antifúngicos

Equinocandinas

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Bloqueiam síntese da parede celular do fungo via inibição da síntese de -1,3 glicano

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Antifúngicos

Resistência: FKS1 codifica a glicano sintase

GNS1 codifica uma enzima envolvida no elongamento da cadeia de ácido gordo

Obtida após manipulação laboratorial através de inserção de mutações no FKS1 ou GNS1

Outros mecanismos (?)

Resistência primária: - Cryptococcus neoformans, Fusarium spp.

Reacções adversas: Geralmente bem toleradas (raras perturbações gastrointestinais)

Elevação das enzimas hepáticas (caspofungina em associação com ciclosporina)

Libertação de histamina (administração I.V. de Anidulafungina)

Aumento dos níveis de ciclosporina e nifedipina e sirolimus (Micafungina)

Uso Clínico: Caspofungina – Infecções (disseminadas e mucocutâneas) por Candida.

Tratamento da aspergilose invasiva (caso a Anfotericina B não seja eficaz)

Micafungina – Tratamento da candídiase mucocutânea

Profilaxia da infecção por candida no transplante de medula óssea

Anidulafungina – Tratamento da candídiase esofágica

Tratamento da candídiase invasiva (septicemia)42

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Antifúngicos

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Antimetabolitos

FlucitosinaBloqueia a síntese de proteínas e DNA fúngico

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Flucitosina

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Análogo do nucleótido pirimidina relacionado com o 5-fluoruracilo (5-FU)


Penetra nas células fúngicas

através da citosina permease, é

desaminada (citosina desaminase)

em 5-FU (potente antimetabolito

utilizado em T. oncológica)

O 5-FU sofre fosforilação

originando 5-fluoruracilo-ribose-

monofosfato (5-FUMP)

5-FUMP pode ser convertido em

fluorouridina trifosfato (5-FUTP)

que inibe a síntese de RNA e em

5-fluorodesoxiuridina

monofosfato (5-FdUMP) que inibe

a síntese de DNA (via inibição da

síntese de um precursor da

timidina, base essencial para a

formação de DNA)

Selectivo para fungos – células humanas não convertem flucitosina em fluoruracilo

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Flucitosina

Espectro de acção: estreito; Cryptococcus neoformans, Candida spp.

Resistência: primária – Candida não albican, C. neoformans

Secundária (desenvolvida após monoterapia) – C. albicans, C. neoformans

Mecanismo – perda da actividade da permease, perda da actividade da citosina

desaminase, diminuição da actividade da UDP-Pirofosfatase

Farmacocinética: via oral, boa abs., ampla distribuição, conc. eficazes no LCR. t½ 3-5h.

Eliminação por via renal (80-85% intacta). Ajustar dose em caso de IR e hemodiálise.

Efeitos adversos: relacionados com o 5-FU formado; reversíveis. Efeitos gastrointestinais

Depressão da medula óssea (anemia, trombocitopenia, Neutropenia, Alopécia

Combinação com agentes nefrotóxicos como a anf.B obriga a ajuste da dose para diminuir r. adversas

Uso Clínico: evita-se o uso isolado para evitar as resistências secundárias; tratamento de candidiase

sistémica resistente; Terapia combinada – sinergia com anf.B (destruição da membrana fúngica pela

anf.B facilita a entrada de flucitosina) - Meningite criptocócica em doentes com SIDA. Em combinação

com o Fluconazol

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Antifúngicos

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Griseofulvina

Bloqueia a mitose fúngica

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Antifúngicos

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GriseofulvinaÉ um fungistático insolúvel produzido por fungos da espécie Penicillium (P. griseofulvum).

Uso clínico: restrito ao tratamento de vários tipos de tinhas causadas por dermatofitos (Epidermofito,

Microsporum, Tricofiton).

Mecanismo de acção: Entrada na célula fúngica por mecanismo ATP-dependente. Inibição da mitose

fúngica: liga-se aos microtúbulos impedindo a formação do fuso mitótico; impede a polimerização da

tubulina em microtúbulos.

Farmacocinética: É administrado por via oral (sem acção por via tópica). Absorção melhorada com

alimentação rica em lípidos. Grande afinidade para células com queratina e células da derme recém

formadas, onde permanece longo tempo. Metabolismo hepático. T½ 24-36h.

Reacções adversas: cefaleia, náuseas, vómitos, diarreia, fotossensibilidade. Leucopénia.

Proteinúria.

Contra-indicação: Em doentes com porfíria ou insuficiência hepática (metabolização hepática).

Carcinogénica e teratogénica em estudos animais -> Não administrar a grávidas.

Interacções: pode modificar a actividade da varfarina -> monitorizar o tempo de protrombina

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Fármacos Antiparasitários

Cristina Sampayo

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2010/2011

Alvos terapêuticos nas infecções por parasitas:

- Enzimas fundamentais presentes somente nos parasitas:Piruvato fosfato dicinase, Nucleosido fosfotransferase

- Enzimas presentes no hospedeiro e no parasita mas só sãoindispensáveis ao parasita:

Lanosterol C-14 desmetilase, purina fosforibosil transferase

- Funções bioquímicas comuns ao parasita e ao hospedeiro mascom diferentes propriedades farmacológicas:

Transportador de electrões mitocondrial, microtubulos

Fármacos Antiparasitários

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Farmacologia II


Antimaláricos: Cloroquina, Hidroxicloroquina, Mefloquina, Halofantrina,Proguanilo, Pirimetamina-Sulfadoxina, Quinina, Quinidina. (...)

Tratamento Amebíase (E. histolytica), Giardíase, inf. Trichomonas vaginalis: Nitroimidazóis: Metronidazol, Tinidazol, Secnidazol

Anti-helmínticos (Céstodos, nemátodos, tremátodos):Benzimidazóis: Albendazol, Flubendazol, Mebendazol.Piperazina: (Ascaris lumbricóides, Enterobius vermicularis)Pirantel

Pneumonia Pneumocystis carinii: Pentamidina, Atovaquona.

50

Antiparasitá[email protected]

Farmacologia II


• A resistência dos parasitas da malária a fármacos e a resistência de

estirpes do género Anopheles a insecticidas

• 200 milhões de casos / ano – Na África tropical é responsável por mais

de 1 milhão de crianças com menos de 14 anos por ano

- Transmitida por mosquitos do género Anopheles,

existentes em locais com ambientes e temperaturas

ideais para crescimento

- Pode ser transmitida por transfusão de sangue ou

partilhas de agulhas e seringas infectadas com

plasmódios.

- Problema:

51

Farmacologia II


Antiparasitários

Malá[email protected]

- Apenas 4 (dos 100 plasmódios identificados)

infectam os humanos: Plasmodium malariae, P. ovale,P. vivax, and P. falciparum

- Fase sexuada: mosquito Anopheles

- Fase assexuada: hospedeiro (fígado e eritrócitos)

- No interior das células hepáticas, os plasmódios

passam por uma divisão assexuada (esquizogonia

tecidual ou exoeritrocítica), formando os chamados

merozoítos

- Merozoítos são libertados do fígado e invadem os

eritrócitos: fase eritrocítica

52

Malá[email protected]

Farmacologia II


Antiparasitários

Classificação

- Segundo a acção contra as diferentes fases do ciclo vital do parasita:

● Esquizonticidas tecidulares - prevenir reincidência e quimioprofilaxia

● Esquizonticidas sanguíneos - tratamento do ataque agudo

● Gametocitocidas - evitar a transmissão

- Segundo a função que desempanham:

● Profilaxia

● Tratamento

- Nenhum fármaco consegue eliminar os parasitas da fase tecidular e da fase eritrócitica

- Um tratamento efectivo da malária deverá, pois, incluir simultaneamente agentes

esquizonticidas teciduais, sanguíneos e gametocitocidas.53

Antimalá[email protected]

Farmacologia II


Antiparasitários

Cloroquina e hidroxicloroquina

Cloroquina:

- Uma das 4-aminoquinolinas mais estudadas durante a 2ª Guerra mundial,primeiro pelos alemães (1934) e depois pelos americanos (1943)

- O átomo de cloro na posição 7 de uma quinolina confere-lhe actividadeantimalárica

Hidroxicloroquina:

- β-hidroxilação dos N-etil substituintes da cloroquina

- Equivalente à cloroquina contra P. falciparum malária

- É preferível à cloroquinina no tratamento de artrite reumatóide ligeira e lúpuseritrematoso devido à menor toxicidade ocular

Antimaláricos

54

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Farmacologia II


Antiparasitários

Mecanismo de acção

• Os parasitas assexuais crescem nos eritrócitos digerindo a hemoglobina

• Este processo gera radicais livres e heme (ferriprotoporfirina IX)

• Este fármaco concentra-se nos vacúolos do parasita onde se liga ao heme, inibindo a

heme polimerase. Assim mata os parasitas pela via oxidativa lesando as membranas,

usando proteases, fosfolipases e outras biomoléculas.

• A doença reaparece se a infecção for por P. vivax e P. ovale e caso não se administre

primaquina (para o fígado) continuamente após o tratamento com cloroquina.55

Antimaláricos


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Farmacologia II


Antiparasitários

Resistência Microbiana

• Resistência de P. falciparum é actualmente comum na maior parte domundo.

• O parasita P. falciparum sensível à cloroquina concentra mais o fármaco,que os organismos resistentes à cloroquina. Não se sabe bem a razão, maspensa-se que seja devido a diferenças no transporte para os vacúolos.

Espectro de actividade• São detectadas melhoras nos sintomas clínicos nas seguintes formas demalária: P. malariae, P. vivax, P. ovale, e P. falciparum sensível.•Excepção - P. falciparum resistente.

56

Antimaláricos


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Farmacologia II


Antiparasitários

Uso clínico

• É um bom profiláctico em regiões onde não existe resistência e no

tratamento de malária causada por P. vivax, P. ovale, e P. malariae.

• Pode ser usada como um fármaco secundário no tratamento de várias

doenças crónicas devido a possuírem alcalóides na sua composição, que se

concentram nos lisossomas e tem propriedades anti-inflamatórias.

• Actua no tratamento de:

•artrite reumatóide,

•no lúpus eritrematoso,

•reacções foto-alérgicas 57

Antimaláricos


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Farmacologia II


Antiparasitários

Farmacocinética

Administração parental circulação Excreção lenta Letal[ ] no plasma

• Absorção no tracto GI rápida e completa. Distribui-se amplamente (liga-se às PP)pelos vários tecidos (fígado 500 vezes mais concentrada que no sangue).Metabolismo hepático - desetilcloroquina é o maior metabolito formado no fígadoEliminado lentamente pelos rins. A taxa de eliminação pode aumentar acidificandoa urina.

• O tempo de semi-vida do fármaco é de 6 a 7 dias.

• Alternativas:•Via oral (é mais segura; taxas de absorção e distribuição são semelhantes)

•Infusões intravenosas constantes

•Doses baixas subcutâneas ou intramusculares58


Antimalá[email protected]

Farmacologia II


Antiparasitários

Reacções adversas•Toxicicidade cardiovascular (hipotensão, vasodilatação, arritmias, problemas no miocárdio) e do SNC (convulsões, desordens neurológicas, coma)

• As doses usadas, para o tratamento da malária, via oral podem causar:• Perturbações GI• Dor de cabeça• Alterações visuais• Urticária• Fraqueza muscular

• Tratamento prolongado pode causar:• Visão enevoada ou cegueira, Diplopia• Convulsões• Erupções cutâneas• Cabelos brancos

59

Antimaláricos


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Farmacologia II


Antiparasitários

Contra-indicações

Hidroxicloroquina:

• Não deve ser usada em doentes com psoríase (pode agravar)

Cloroquina:

• Não é recomendada em pacientes com epilepsia ou miastenia gravis.

• Deve ser usada cautelosamente em pacientes com doença hepática ou gravesdesordens a nível GI, sanguíneo ou neurológico.

• A dose deve ser ajustada em caso de problemas renais.

• Não deve ser usada na presença de alterações na visão ou na retina.

• Alergia a compostos 4-aminoquinolina

•Não deve ser administrada a grávidas

•Deficiência em glucose-6-fosfato desidrogenase 60

Antimaláricos


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Farmacologia II


Antiparasitários


Cloroquina com:

• Fenilbutazona deve-se ter cuidado devido ao risco de dermatites

• Mefloquina não deve ser administrada porque aumenta o risco de ataques

• Amiodarona ou halofantrina aumentam o risco de arritmias ventriculares

(antimaláricos têm uma acção oposta aos anti-convulsionantes)

• Antiácidos reduzem a absorção de cloroquina

• Cimetidina inibe o metabolismo da cloroquina, aumentando a sua

concentração plasmática.

• Cloroquina reduz a biodisponibilidade da ampicilina e do metotrexato61

Antimaláricos


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Farmacologia II


Antiparasitários

- É o produto de um programa de desenvolvimento de fármacos

contra a malária (1963) para combater estirpes de P. falciparumresistentes

- É um derivado de metanol de quinolina (parecido com quinina)

- É uma mistura racémica de 4 isómeros ópticos

- Inicialmente foi usado como tratamento de estirpes de P. falciparum cloroquina-

resistentes (Tailândia), em conjunto com piramitamina-sulfadoxina para atrasar o

desenvolvimento de parasitas resistentes a outros fármacos.

- A estratégia falhou devido à lenta eliminação da mefloquina, promovendo a

selecção de parasitas resistentes a concentrações sub-terapêuticas deste fármaco.62

Antimaláricos

Mefloquina

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Farmacologia II


Antiparasitários

Mecanismo de acção• O mecanismo exacto é desconhecido

• No entanto deverá ser idêntico ao da cloroquina


63

Antimaláricos

Mefloquina

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• Certas estirpes de P. falciparum exibem resistência

- A base molecular desta resistência não está bem entendida

- Os alelos cloriquina-resistentes do gene pfcrt actualmente conferem um

aumento da sensibilidade à mefloquina (e outras quinolonas)

- A amplificação do gene pfmdr1 está associado com a resistência à

mefloquina e halofantrina (isto não acontece com a cloroquina)

- A relação da resistência à mefloquina com estas alterações, não está

totalmente provada, o que sugere o envolvimento de outros factores por determinar

Farmacologia II


Antiparasitários

Espectro de actividade

• Destinada à prevenção de malária causada por P. falciparum e P.

vivax fármaco-resistentes (cloroquina-resistentes)

Uso clínico

• Altamente efectivo como esquizonticida sanguíneo - tratamento

• Útil como agente profilático para viajantes (e não habitantes) não

imunes que passam breves períodos de tempo em locais com infecções

endémicas

64

Antimaláricos

Mefloquina

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Farmacologia II


Antiparasitários

Farmacocinética

• Administrada por via oral, por via parenteral provocam reacções locais

• Boa absorção (pico plasmático ± 17h), BD aumenta com alimentos

• Grande ligação às proteínas plasmáticas (98%)

• Extensa distribuição

• Formados diversos metabolitos (biotransformação em estudo)

• Eliminação lenta com tempo de semi-vida de eliminação de 15 a 33 dias

• A excreção é maioritariamente feita pela via fecal, na forma de ácido

carboxílico (só 10% aparecem na urina)

•Factores como a idade, raça, gravidez, podem alterar essas

características, não afectando substancialmente as doses a administrar65

Antimaláricos

Mefloquina

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Farmacologia II


Antiparasitários

Reacções adversas

• Bem tolerada por V. Oral - dose única de 1500 mg ou 500 mg/semana

• Sobredosagem: náuseas, vómitos, dor abdominal, diarreia, vertigens,

alteração do equilíbrio, cefaleias e efeitos adversos no SNC (confusão,

diminuição sensorial e psicose aguda) – Reversíveis

• Casos pontuais: perturbações visuais e auditivas, Ataxia, depressão,

alterações de memória e convulsões, disfunção hepática, bradicárdia,

mialgias, leucopénia e trombocitopénia

• Efeitos adversos normalmente aparecem entre a 1ª e 3ª administração

• Aparecem mais associados a doses de tratamento que doses profiláticas

Antimaláricos

66

Mefloquina

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Farmacologia II


Antiparasitários

Contra-indicações

• Deve ser evitada a gravidez até 3 meses após a última administração de mefloquina,

pois este fármaco tem um elevado tempo de semi-vida – Teratogenia

• Em pacientes com:

- Menos de 2 anos ou menos de 15 kg

- Hipersensibilidade à mefloquina ou r. adversas a antimaláricos quinolínicos

-Distúrbios mentais, depressões, esquizofrenia, psicoses ou outras

desordens psiquiátricas

- Problemas no sistema cardiovascular

- Epilepsia

- Função hepática comprometida

- Ocupações que requerem alguma destreza, como os pilotos

Antimaláricos

67

Mefloquina

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Farmacologia II


Antiparasitários


• Administrar mefloquina após quinina, mas não o inverso (eliminação lenta

mefloquina)

• Não administrar mefloquina antes, depois ou com a halofantrina

• Mefloquina aumenta o risco de crises em pacientes epilépticos

controlados com valproato (ou outros anticonvulsivantes)

• Compromete a imunidade pela vacina contra a febre tifóide

• Precaução na administração de mefloquina com fármacos que possam

perturbar a condução cardíaca

Antimaláricos

68

Mefloquina

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Farmacologia II


Antiparasitários

- Pertence à classe dos metanois de fenantreno

- Foi introduzida nos anos 60

- Devido ao tempo de semi-vida curto não resultou como profilático

- Fármaco quiral, administrado como mistura racémica, e a concentração do

enantiómero (+) no plasma humano é mais alta do que o enantiómero (-)

Mecanismo de acção

• Forma um complexo com o heme (ferriprotoporfirina IX) que vai danificar amembrana celular, causando a lise e morte do parasita.

•Pensa-se que poderá ter efeitos nas mitocôndrias do parasita

Antimaláricos

69

Halofantrina

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Farmacologia II


Antiparasitários


• Estão a aparecer cada vez mais estirpes resistentes (P. falciparum)

Espectro de actividade

• Propriedades de esquizonticida sanguíneo - tratamento

• Foi inicialmente desenvolvido para combater estirpes de P. falciparum

fármaco-resistentes aos antimaláricos clássicos (incluindo mefloquina)

Antimaláricos

70

Halofantrina

Uso clínico

• É unicamente utilizada para o tratamento da malária

• Não usado em profilaxia devido ao risco de toxicidade e abs. imprevisível

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Farmacologia II


Antiparasitários

Reacções adversas

• Transtornos neuropsiquiátricos e cardíacos (arritmias ventriculares)

• Dor abdominal, cefaleias, diarreia, náuseas, prurido e erupções - sobredosagem

• Em caso de sobredosagem (ou quando ministrada com alimentos gordos, porque a

sua absorção é aumentada), a sua toxicidade é maior

Antimaláricos

71

• Absorção oral errática, melhorada com alimentos (principalmente com gorduras)

• Ligação proteínas plasmáticas 60-70%, pico concentração plasmática entre 4-8h

•Metabolismo hepático, tempo de semi-vida de eliminação: 10 a 90 horas

Farmacocinética

Halofantrina

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Farmacologia II


Antiparasitários


• Mefloquina e cloroquina – aumenta o intervalo QT e potencia os efeitos

cardíacos adversos

• AD tricíclicos, antipsicóticos, antiarrítmicos, terfenadina e astemizol

Antimaláricos

72

Contra-indicações• Durante a gravidez e não aconselhada a administração durante amamentação

• Hipersensibilidade à halofantrina

• História familiar de síndrome do intervalo QT longo e outras situações clínicas

associadas com prolongamento desse intervalo (hipocaliémia, hipomagnesiémia e

outras alterações electrolíticas).

Halofantrina

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Farmacologia II


Antiparasitários

Mecanismo de acção: o grupo nitro é reduzido nos protozoários e bactérias sensíveis (aceita e- de vários substratos endógenos reduzidos) -> origina vários compostos intermédios reduzidos que após oxidação geram aniões superóxido e radicais hidroxilo (citotoxicos) -> lesa DNA.

Espectro de acção:Metronidazol – espectro amplo; activo contra anaeróbios e protozoários (não contra

quistos), amebíases agudas (amebicida), giardíases e tricomoníases (uretrites e vaginites; tricomonicida), leichemaniose.

Tinidazol – idêntico ao metronidazol, activo contra Trichomonas resistentes a metronidazol

Nimorazol: tricomoníases, giardíase

Ornidazol - tricomoníases

Secnidazol – amebíase, giardíase

Antiprotozoários

73

Nitroimidazóis (derivados do 5-nitroimidazol)

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Farmacologia II


Antiparasitários

Nitroimidazóis

Farmacocinética:

Metronidazol: adm. por via oral (alimentos diminuem a irritação GI), rectal e IVAbsorção rápida e completa por via oral; t½ 7h.Pouca ligação às proteínas plasmáticasDistribuição rápida (tecidos e fluidos inclusive no CSF)Excretado principalmente por via renal;IH – reduzir posologia; terapêuticas >10 dias -> monitorizar a f. hepática

Tinidazol: idêntico ao metronidazol mas com duração de acção mais longa (metabolismo mais lento, t½ 13h).

Nimorazol: idêntico ao Tinidazol, adm. oral

Ornidazol – adm. por via oral, tópica e IV (não comercializado em PT)

Secnidazol: idêntico ao metronidazol mas longa duração de acção (t½ - 20h)74

Antiprotozoá[email protected]

Farmacologia II


Antiparasitários

Reacções adversas: ocasionalmente perturbações GI (náuseas, vómitos, epigastralgias), alteração do paladar (gosto metálico)Erupções cutâneas, urticária; urina escuraCefaleias, vertigens e ataxia (raro)Neuropatia periférica, convulsões (doses altas ou terap. prolongada)

Contra indicado: gravidez e aleitamento, indivíduos com alterações: do SNC, da função renal ou hepática (ajustar a posologia na IH e na IR)

Interacções: inibe o metabolismo de anticoagulantes orais e fenitoína (metronidazol)fenobarbital (acelera o metabolismo -reduz conc. Metronidazol)cimetidina (inibe o metabolismo Metronidazol)Etanol + Metronidazol (aumenta o risco de reacções tipo dissulfiram)

Uso Clínico: infecções abdominais e ginecológicas: colite pseudomembranosa, úlcera péptica (Helicobacter pylori); Amebíase, giardíases e Inf. Trichomonas vaginalis(metronidazol, tinidazol), lesões cutâneas por leichemaniose (metronidazol)

Nitroimidazóis

Antiprotozoários

75

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Farmacologia II


Antiparasitários

Mecanismo de acção: desconhecido (plasmódios, interrompe transporte de e-

mitocondrial).

Farmacocinética: Adm. oral, absorção melhorada com alimentos ricos em lípidos. t½ 2-3 dias. Elevada ligação às proteínas plasmáticasEliminado inalterada nas fezes;

Reacções adversas: náusea, vómitos diarreia;febre, erupções cutâneas, cefaleias, insónia

Interacções: metoclopramida, tetraciclina, rifampicina, rifabutina reduzem as concentrações plasmáticas da atovaquona

Uso Clínico: pneumonia por pneumocystis, toxoplasmose em imunocomprometidos, antimalárico (atovaquona+proguanilo).

Atovaquona (Uso exclusivo hospitalar)

Antiprotozoários

76

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Farmacologia II


Antiparasitários

Uso exclusivo hospitalar,

Mecanismo de acção: desconhecido (?) penetra o parasita, por um transportador de elevada afinidade, dependente de energia, interage com o DNA ou inibe a biosíntese de poliaminas.

Espectro de acção: amplo; Pneumocystis carinii, tripanocida (Trypanossoma gambiense e T. rhodesiense (ambos causam doença do sono em África)), toxoplasma, Leishmania

Farmacocinética: Administração IV, IM ou pó para nebulização (prevenção de pneumocistose -sem abs)Acumula-se por vários meses nos tecidos (só vestígios no SNC)Eliminação lenta (t½ 5-12 dias)

Reacções adversas: várias e significativas; febre, flebites, hipotensão, taquicardia, falta de ar, vómitos, nefrotoxicidade, insuficiência hepática, discrasias hematológicas (leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia), hipoglicemia, alterações do ECG

Uso Clínico: pneumonia por pneumocystis (pneumocistose), doença do sono por Trypanossomas, leichemaniose resistente a antimonio, inf. por Toxoplasma (parentérica ou pirimetamina-sulfadiazina, trimetoprim-sulfametoxazole, azitromicina). 77

Pentamidina (pentamidina isetionato, é uma diamidina aromática)


Farmacologia II


Antiparasitários

Uso exclusivo hospitalar

Ex: estibogluconato sódico (2 moléculas de gluconato complexadas com 2 Sb via oxigénio), antimoniato de N-metil-gucamina

Mecanismo de acção: desconhecido (?) - inibição do metabolismo energético por inibição da actividade oxidativa e glicolitica do parasita - leishmanicida.

Farmacocinética: administração IV ou IM – sem absorção GIExcreção em 2 fases (t½ 2h e >24h) por via renal

Reacções adversas: abcessos no local de administração, perturbações GI.hepatotóxico, nefrotóxico, cardiotóxico (risco de arritmias graves)artralgias, mialgias, anorexia, cefaleiasocasionais – r. hipersensibilidade, febre, palpitações, vertigens, insónia, anemia hemolíticaMonitorização por ECG

Uso Clínico: Leishmaniose 78

Antimoniais pentavalentes (antimónio, meglubina)


Farmacologia II


Antiparasitários

Mecanismo de acção: Inibição da síntese microtubulos (ligam-se à -butulina inibindo a sua polimerização e assim interferindo com o uptake de glucose microtubulo-dependente). Inibição selectiva da função microtubular: 250-400 x mais potente nos helmíntas do que nos mamíferos).

Espectro de acção:Amplo (Céstodos, Nemátodos, Tremátodos); na prática são preferencialmente usados nas infecções por céstodos e nemátodos. Também efeito ovicida em alguns parasitas.

Mebendazol – activo contra a maioria dos céstodos e de muitos nemátodos; ascaridíase, enterobíase, ancilostomíase (preferido ao pirantel devido ao perfil de reacções adversas menos favorável do último).

Flubendazol - actividade ~ à do Mebendazol.

Albendazol – actividade ~ à do mebendazol; fármaco de eleição para as infecções sistémicas por nemátodos e em doses altas para o quisto hidático e neurocisticercose.

Tiabendazol – amplo contra nemátodos (alternativa ao ivermectin contra larva migrans cutânea) 79

Benzimidazóis albendazol, mebendazol, flubendazol, tiabendazol

Anti-helmí[email protected]

Farmacologia II


Antiparasitários

Farmacocinética:

Mebendazol: muito baixa BDsó 10% absorvido por via oral; refeições ricas lípidos melhoram absorção.Elevada ligação às proteínas plasmáticas – 95%rápida metabolização 1ª passagem; Metabolitos excretados por via renal e biliar;Ajustar dose em caso de insuficiência hepática.

Tiabendazol : propriedades idênticas ao Mebendazol, mas rapidamente absorvido no tracto GI e ~90% excretado por via renal, na forma metabolitos

inactivos conjugados, e 5% nas fezes. Também absorção cutânea.

Albendazol: ( ~ ao Mebendazol); Ampla distribuição tecidual inclusive CSFrápida metabolização (sulfóxidos e sulfonas) -> metabolito activometabolitos excretados via renal;baixa biodisponibilidade mas metabolito activo com t½ plasmático longo 80

Anti-helmínticos


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Farmacologia II


Antiparasitários

Reacções adversas:Os benzimidazóis são geralmente bem tolerados (ocasionalmente perturbações GI)Elevação enzimas hepáticas, depressão medular, reacções alérgicas (em doses altas) Cefaleias, tonturas, sonolência, neurotoxicidade (tiabendazol)Reacções anafilácticas (febre, erupções cutâneas), Toxicidade hepáticas (tiabendazol)Embriotóxico e teratogéneo (estudos efectuados com mebendazol)

Contra indicado: gravidez e aleitamento, crianças até 2 anos-Tratamento da hidatidose (albendazol, mebendazol) – monitorizar a f. hepática e os parâmetros hematológicos-Precaução em IH, IR (tiabendazol)

Interacções: Cimetidina inibem o metabolismo dos benzimidazóis -> risco toxicidadeCarbamazepina e Fenitoína reduz as concentrações de Mebendazol, Flubendazol Derivados xantina (teofilina e outras) aum. níveis de tiabendazol -> risco toxicidadeAlbendazol aumenta as concentrações de teofilina (monitorizar a teofilinemias)

81

Anti-helmínticos


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Antiparasitários

Mecanismo de acção: inibição reversível da transmissão neuromuscular (provavelmente por actuar tipo GABA nos canais Cl mediados por GABA) -> paralisia - o verme é expelido vivo.

Farmacocinética: administração por v. oral – absorção parcialparcialmente metabolizada (25%), excretada por via renal inalterada;

Ajustar dose em caso de insuficiência hepática grave.

Reacções adversas: perturbações GI (náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal)Alergias (broncospasmo e urticária)Neurotoxicidade transitória (tonturas, confusão, descoordenação motora)Angiodema e Síndrome de Stevens-Johnson (raro)

Contra Indicado: gravidez e aleitamentoEpilepsia, doença neurológicaDisfunção hepática e doença renal grave

Interacção: antagonista do pirantel ( e vice-versa)potenciação dos efeitos adversos das fenotiazinas

Uso Clínico: largamente substituído pelos benzimidazóis

Anti-helmínticos

Piperazina (nematodos : Ascaris lumbricóides, Enterobius vermicularis, T. trichiuria)

82

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Antiparasitários

forma de sal de Pamoato de pirantel

Mecanismo de acção: bloqueador neuromuscular – liberta acetilcolina e inibe a colinesterase -> paralisia.

Farmacocinética: fraca absorção GI após administração oral>50% eliminado nas fezes; 15% eliminado na urina inalterado e metabolitos

Reacções adversas: perturbações gastrointestinais, anorexiaCefaleias, tonturas, sonolência, insónia, erupções cutâneas, febreElevação das enzimas hepáticas

Contra Indicado: Gravidez e aleitamentoDisfunção hepáticaAnemia, má nutrição

Interacção: antagonista da piperazina (e vice-versa)

Uso Clínico: ascaridíase, enterobíase, ancilostomíase (largamente substituído pelos benzimidazóis) 83

Anti-helmínticos

Pirantel (nemátodos intestinais: Ascaris lumbricóides, Enterobius vermicularis)

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Farmacologia II


Antiparasitários

Mecanismo de acção: aumenta a permeabilidade membrana a iões mono e divalentes (Ca) – altera a homeostase do Ca -> contracção muscular eventual paralisia e morte.

Espectro de acção: fármaco anti-helmíntico de amplo espectro utilizado principalmente contra céstodos (Taenia solium, T. saginata) e tremátodos (1ª escolha para o último caso)

Farmacocinética: adm. por via oral, rápida absorção GI, BD 80% dose administrada, t½ 1,5h.ligação às proteínas plasmáticas 80%; 14-20% CSFmetabolização rápida -> metabolitos inactivos após a 1ª passagem hepática;excreção por via renal (60-80%) e por via biliar (15-35%);Ajustar dose em caso de insuficiência hepática grave

Interacções: Aumento das conc. plasmáticas com cimetidina; dim< com fenitoína, carbamazepina e corticoesteróides.

Reacções adversas: perturbações gastrointestinais (dor abdominal, náuseas, vómitos, diarreia)tonturas, cefaleias, mialgia e artralgiararo: erupções cutâneas, febre

Uso Clínico: contra todas espécies schistosomes (esquistosomiases), efectivo em cisticercoses (incluindo a neurocisticercose qd outras terapêuticas falharam), quisto hidático 84

Anti-helmínticos

Praziquantel (Uso hospitalar exclusivo)

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Antiparasitários

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