Apresentação:Alessandra SeverianoR4 UTI Pediátrica do HRAS/HMIB/SES/DF

www.paulomargotto.com.br Brasília, 3 de novembro de 2014

Pré-tratamento com dexametasona 24 h versus 6 h para aprevenção da obstrução das vias aéreas em crianças: ensaio clínico

Randomizado duplo cego

Introdução• Obstrução das vias aéreas pós-extubação é comum em Unidades de Terapia

Intensiva Pediátrica (UTIP). • 10-32% dos crianças intubadas por >24-48 h exigem nebulização com

adrenalina, enquanto 10-13% necessitam de reintubação1-3. – Aumento da morbidade, mortalidade e custos4-8. – Reduzindo a incidência de obstrução das vias aéreas pós-extubação melhora o

prognóstico e reduz custos9.• Pré-tratamento com multidoses de esteróides é eficaz na prevenção entre

pacientes adultos intubados por >36-48 h9-12. – Não há consenso sobre a melhor abordagem pré-extubação com corticóide em

crianças gravemente doentes10. • Apesar de evidência inconsistente (uns sem benefício2,13 e outros

favoráveis3,14,15 ) os esteróides profiláticos são largamente utilizados em regimes variados10,11 e os autores do trabalho utilizam 6 h de pré-tratamento com dexametasona (cada 6h, total de três doses) para pacientes intubados por >48 h.

• Estudos em adultos mostram efetividade dos esteróides no pacientes de alto risco6,16, desde que recebam no tempo certo17, no mínimo 12-24 h antes da extubação18.

OBJETIVO DESTE ESTUDO

Este estudo foi conduzido para avaliar a eficácia de 24 horas de pré-tratamento com dexametasona na redução da incidência de obstrução das vias aéreas pós extubação, definida como: necessidade de nebulização com adrenalina e / ou re-intubação em crianças intubadas por 48 h ou mais, em comparação com 6 h de pré-tratamento, em uma UTI pediátrica de um país em desenvolvimento.

Pacientes e métodosPacientes• Estudo realizado em uma UTI pediátrica com 12 leitos de

várias especialidades em Hospital terciário com 1.500 leitos, ao longo de um período de 15 meses (janeiro de 2009 a março de 2010).

• Critérios de elegibilidade :– Idade > 3 meses e < = 12 anos– Intubação por 48 h ou mais– Previsão de extubação durante as próximas 24 horas.

• Pacientes menores que três meses não foram incluídos por serem semelhantes aos neonatos, nos quais o pré-tratamento com esteróides não é praticado na Unidade neonatal do Hospital.

• Foram excluídos:– Pacientes com real ou potencial redução dos reflexos das

vias aéreas (ex, síndrome de Guillain-Barre, tétano, etc), Escala de Coma de Glasgow menor ou igual a 8, anomalias congênitas, infecções, queimaduras, trauma e cirurgia envolvendo vias aéreas, história de intubação ou traqueostomia prévia, doença pulmonar crônica, contra-indicações para esteróide, hemorragia gastrintestinal, hipertensão (> p95), hiperglicemia, tratamento com esteróides nos 7 dias anteriores ou tratamento crônico com antiinflamatórios não esteroidais (AINE).

– Se ocorreu extubação acidental ou piora clínica antes da conclusão das cinco doses iniciais da droga, ou se a extubação foi adiada pela Equipe,

Randomização:• Os pacientes elegíveis foram randomizados em

dois grupos,:– 24-h de pré-tratamento com dexametasona (24hPD)– 6-h de pré-tratamento com dexametasona (6hPD)

• A randomização foi estratificada por dois fatores de risco potenciais: idade e tempo de intubação, para garantir o número semelhante de pacientes de diferentes idades e duração de intubação nos dois grupos.

Intervenção :• Pacientes 24hPD : seis doses IV de dexametasona (0,5 mg / kg /

dose, no máximo 8 mg / dose); a primeira dose 24 h antes da extubação e, em seguida, a cada 6 horas até um total de seis doses. A extubação foi realizada de manhã imediatamente após quinta dose.

• Pacientes 6hPD receberam água destilada intravenosa em um volume igual nas três doses iniciais, seguido por dexametasona (0,5 mg / kg / dose) para as três doses seguintes: 1 dose 6 h antes, segunda dose à extubação, e 3ª dose 6 h após a extubação.

• Dois mililitros solução de dexametasona (4 mg / ml) e água destilada (líquidos incolores) foram embalados em frascos idênticos. Seis frascos foram numerados sequencialmente na ordem de sua administração para os dois grupos de tratamento e colocados em caixas separadas.

Coleta de dados:• Idade, sexo, altura, peso,índice de massa corporal

(IMC), motivo de admissão na UTIP, Pediatric Risk of Mortality (PRISM III), tipo do tubo traqueal (com cuff / sem cuff) e seu diâmetro interno, número de manipulações das vias aéreas, tempo de intubação e ventilação assistida, presença de choque e o máximo de escore inotrópico foram registrados no momento da inscrição, enquanto albumina sérica e presença de edema clínico foram registrados à extubação.

Intubação e cuidado aos pacientes intubados• Os pacientes foram intubados por via orotraqueal na Sala de

Emergência Pediátrica, Enfermarias de Pediatria ou UTI pediátrica, por pediatra.

• Sequência Rápida de Intubação foi realizada quando a situação clínica permitia. – Maioria: intubação foi parte de reanimação na Sala de Emergência.

• Tamanho do tubo traqueal foi estimado de acordo com as orientações do PALS22.

• Pacientes >8 anos de idade foram intubados com tubo com cuff. • Os pacientes tiveram a sedação otimizada para evitar agitação

e movimento excessivo do tubo, e foram manejados de acordo com o protocolo da Unidade para ventilação mecânica, sedação, suporte hemodinâmico e nutricional .

Protocolo de extubação • A extubação foi planejada quando os pacientes mantinham pH arterial

>7,35 e PaO2 >=75 torr no CPAP =<4 cmH2O e FiO2 =<0.4, estavam afebris e hemodinamicamente estáveis.

• Teste de respiração espontânea com pressão de suporte por um período razoável foi realizado por 12-24 h de CPAP e / ou peça em T antes da extubação.

• Pacientes neurológicos foram incluídos somente se a melhor resposta motora e componente ocular da ECG foi maior ou igual a 8.

• Uma vez considerados aptos para a extubação, sedativos foram parados e a dexametasona foi iniciada de acordo com o protocolo.

• Alimentação nasogástrica foi suspensa 6 h antes da extubação, a qual foi realizada depois de fisioterapia respiratória, e aspiração traqueal e oral.

• Pronga nasal com CPAP com 4-5 cmH2O foi continuada para manter SpO2 >95%, e cabeceira foi mantida elevada a 30-45° por 24-48 h.

• Sinais vitais foram monitorados durante todo o período do estudo.

Monitorização pós-extubação

• Uma versão modificada do Westley’s croup score (mWCS)23 foi utilizada para avaliação e monitoramento da obstrução das vias aéreas.

(Tabela 1)• Escores baseados na

consciência e cianose foram omitidos por serem sinais tardios de obstrução da via aérea.

• Os sinais vitais (incluindo mWCS, necessidade de adrenalina nebulizada e re-intubação) foram monitorados continuamente e registrados em 0 min (imediatamente após a extubação), 30 min, 1, 2, 3, 6, 12, 24, 36 e 48 h após a extubação.

• A concordância entre observadores não foi avaliada. • mWCS > =4 levou à administração de nebulização de adrenalina (1 ml = 1 mg, 2,5

ml em 2 ml de solução salina; por 15 a 20 min) a cada 20 minutos até a melhora dos sinais de obstrução ou reintubação.

• Os pacientes foram re-intubados depois de falha da adrenalina nebulizada evidenciada por : estridor audível, entrada de ar acentuadamente diminuída e retrações torácicas graves e / ou acidose respiratória (pH < 7,35 e PaCO2 >45 torr), SpO2 < 90% com FiO2 de 0,4, bradicardia ou impressão clínica de fadiga respiratória iminente.

• Hemorragia digestiva alta, hiperglicemia, hipertensão, e infecção foram procurados ativamente, até 48 h.

• Desfecho primário : ocorrência de obstrução clinicamente significativa, (mWCS >=4 exigindo nebulizações com adrenalina e / ou reintubação durante 48 h pós-extubação).

• Desfechos secundários : intervalo entre a extubação e a ocorrência de obstrução alta e tempo para a recuperação da obstrução dentre os pacientes não re-intubados ( avaliada pelo tempo para atingir mWCS =<2 irreversivelmente).

Análise estatística• O tamanho da amostra foi calculado com base na

incidência de 32% de obstrução alta pós extubação relatada em um estudo anterior da Unidade dos autores

• O tamanho da amostra de 144 pacientes (72 em cada grupo) foi calculado para ser capaz de detectar a diferença de 32-16% (α = 0,05, β = 0,2).

• Análise estatística foi feita usando o SPSS (version 17; SPSS, Chicago, IL)

• Os dados contínuos foram avaliados pelo teste de Mann–Whitney (Teste U)• Os dados categóricos foram avaliados pelo teste do quiquadrado (ou Fisher

quando indicado)• O risco relativo e intervalo de confiança de 95% (IC) foram estimados para os

desfechos primários. • Análise de de variância (ANOVA) foi utilizada para comparações entre os grupos

de MWCS durante 48 h de extubação.• Tempo de recuperação da obstrução pósextubação foi comparado pela curva de Kaplan-Meier após censura de re-intubação. • Fatores de risco para a obstrução da via aérea pósextubação foram identificados

por análise univariada seguida de análise de regressão logística multivariada incorporando as variáveis com valor de p <0,05 na análise univariada com

processo de seleção passo a passo para a frente. • Foram estimadas Odds ratio com intervalo de confiança de 95%• Para todos os testes, foram considerados significados se p<0,05

Resultados

• A Figura 1 mostra o perfil do ensaio. – 388 pacientes foram intubados durante o período do

estudo, 140 pacientes consecutivos que preencheram os critérios do estudo foram randomizados em dois grupos.

– 73 pacientes foram excluídos por um ou mais critérios de exclusão, enquanto 17 foram excluídos por terem < 3 meses.

– Na Tabela 1: indicação para a internação na UTI Pediátrica e intubação

– Na Tabela 2: características básicas dos paciente

Fig.1

• 24hPD reduziu a incidência de obstrução das vias aéreas pós extubação, com redução do risco absoluto de 17%. – 24hPD, 43/66; 6hPD, 48/58– RR, 2,02, CI 95%, 1,05-3,88; p = 0,027

• Para evitar o desenvolvimento de obstrução alta em um paciente, o número necessário para tratar foi de 5,7.

• 11% dos pacientes necessitaram de reintubação, uma imediatamente após a extubação. – Embora 24hPD tenha reduzido reintubação pela metade, não foi

estatisticamente significativo (24hPD, 5/61 contra 6hPD, 9/58; RR, 1,09; IC 95%, 0,96-1,25).

• 24hPD também adiou a reintubação, com um intervalo médio de 12 h (intervalo 3-13 h) desde a extubação, contra 6 h (intervalo 0 min a 36 h) entre os pacientes 6hPD.

• Dentre os pacientes não re-intubados (n = 110), 73% desenvolveram obstrução alta pouco depois da extubação.

• No entanto, apenas 8 pacientes continuaram a ter sintomas obstrutivos por 2 h, e apenas um depois de 12 h.

• 24PD foi efetivo na redução da média do mWCS através de um tempo de observação de 48 h (p=0,0001). Figura 2a

• Necessidade de nebulização com adrenalina:– 24hPD (64%); 6hPD (84%); RR, 2,21; IC 95%, 1,2-7,3; p = 0,02 (2,2 VEZES MAIS NO GRUPO 6hPD) – Não houve diferença no número de nebulizações necessárias nos

dois grupos [média (DP); 2,28 (1,59) Vs 2,39 (1,53); p = 0,78]. • Necessidade de nebulizações com adrenalina após 2 horas

da extubação:– 24hPD 2% e 6hPD 10%.

• 24hPD reduziu significativamente o tempo de recuperação da obstrução: um maior número de pacientes no 24hPD atingiu mWCS =<2 irreversivelmente durante as primeiras 3 h de extubação (p = 0,016).Figura 2b (Curva de Kaplan-Meier)

• A análise univariada identificou como fatores de risco para obstrução pós extubação:– mais tempo de intubação (>7 dias)– tubo traqueal com cuff– manipulação das vias aéreas >1vez– duração da intubação pré-UTIP >1 dia– não ter recebido 24hPD – presença de edema em membros inferiores ou tronco

• A análise multivariada identificou intubação >7 dias como o mais importante fator de risco independente; outros foram: tubos traqueais com cuff e não ter recebido 24hPD (Tabela 4).

• Um paciente desenvolveu hiperglicemia 12 h após a extubação (grupo 24hPD) e necessitou de infusão de insulina durante 4 h.

• Nenhum desenvolveu hemorragia digestiva alta, hipertensão, sinais de infecção ou qualquer outro evento atribuível ao esteróide durante as 48 horas de observação.

Discussão• Necessidade de reintubação é uma medida objetiva e

reprodutível de grande obstrução pós extubação14,18,20, podendo não ser o melhor indicador para avaliação de intervenções profilática24.

• A chamada obstrução menor pós extubação (mas clinicamente significativa) é sugerida por uma combinação de sinais clínicos (fase inspiratória prolongada, estridor, taquipnéia, retrações, uso de musculatura acessória, hipóxia)13,18-20 e o tempo de recuperação pode ser uma medida de melhor prognóstico.

• A objetividade pode ser melhorada com o uso de um escore, o que pode aumentar a reprodutibilidade e ajudar a seguir um protocolo de manejo clínico, apesar das questões de concordância entre observadores1,14.

• Três quartos dos pacientes desenvolveram obstrução, uma incidência muito elevada em comparação com pacientes tratados com placebo em outros estudos(10-69%)1-3,13-15.

– Obstrução provavelmente foi subestimada devido avaliação subjetiva. • Incidência de re-intubações no grupo 6hPD (16%) foi semelhante à de doentes

tratados com placebo em estudos anteriores (10-22)1-3,14.• Ao comparar os pacientes 6hPD com pacientes pré-tratados por 6-12h de outros 6

estudos, três tinham menores taxas de reintubação (0-7%)2,3,14, o que foi atribuído ao fato de incluírem pacientes intubados por menos da metade do tempo2,14 (média de dias do presente estudo, 3.5-4.0 contra 8,5).

• A maioria (72%) dos pacientes do estudo foi intubada na Sala de Emergência durante reanimação e ventilados manualmente em condições sub-ótimas por período razoável de tempo (43% por >1dia), permanecendo intubados por >=7 dias (52%), múltiplas manipulações das vias aéreas (35%), tubo com balonete (30%), e edema hipoalbuminemico (40%).

– A presença destes fatores de risco e uso de mWCS podem ser responsáveis pela maior incidência de obstrução alta no presente estudo.

• Fundamento para o pré-tratamento com esteróides : capacidade de reduzir o edema inflamatório causado por lesões laríngeas associadas à intubação16,26.

• Esteróides, quando administrados 12-24 horas antes, foram eficazes nos ensaios com adultos, ainda mais em pacientes de alto risco16,19,20 .

• Apenas alguns ensaios têm avaliado o uso de esteróides na prevenção de obstrução alta na pediatria, relatando resultados conflitantes , possivelmente devido ao pré-tratamento mais curto (=<12 h)13-15.

• No presente ensaio, pré-tratamento mais longo reduziu a incidência de obstrução e reintubação em uma população repleta de múltiplos fatores de risco.

• A falta de diferença significativa nas taxas de reintubação entre os dois grupos do estudo pode ser devida à falta de um braço placebo; qualquer efeito de redução do edema em 6-h pré-tratamento pode ter reduzido a diferença.

• Uma vez desenvolvida obstrução alta, não houve diferença na sua gravidade. • O pré-tratamento mais longo reduziu o tempo para se recuperar da obstrução

dentre os pacientes não re-intubados.

• Menores de cinco anos parecem ter duas vezes maior risco, em comparação com os mais velhos.

• Choque refratário a fluidos e necessidade de inotrópico não foram preditivos de obstrução, como nos estudos de adultos18.

• Investigação separada e mais elaborada pode ser necessária para abordar estas questões e confirmar estas tendências observadas, como a identificação de fatores de risco, o que não era o objetivo principal deste estudo.

• A presença de edema hipoalbuminêmico, uma observação comum em UTIPs de economias de baixa renda, tubos com cuff, e manipulações múltiplas das vias aéreas emergiram como fatores de risco importantes após análise.

• Assim, a população do estudo representa um seleto grupo de pacientes de alto risco, e os resultados podem não ser aplicáveis em outros contextos.

• mWCS foi uilizado para melhorar a objetividade da avaliação da obstrução, mas a avaliação dos sinais clínicos envolvidos em si é bastante subjetiva.

• Falta de mensuração entre observadores é uma limitação deste estudo. Estudos futuros poderão usar meios mais objetivos para avaliar a obstrução das vias aéreas, enquanto avalia os efeitos de intervenções profiláticas.

Conclusões• Pré-tratamento com dexametasona 24 h reduziu a incidência e a

gravidade da obstrução alta, bem como o tempo para recuperar-se entre os pacientes do cenário do estudo.

• Isto pode ajudar a reduzir a permanência na UTIP e suas consequências.

• Duração da intubação >7 dias e tubos traqueais com cuff parecem ser importantes preditores independentes de obstrução alta.

• Outros potenciais fatores de risco foram o número de manipulações das vias aéreas, longa duração de intubação pré UTIP e presença de edema hipoalbuminêmico.

• Novos estudos com amostras maiores e em UTIP com diferentes perfis socioeconômicos, utilizando formas mais objetivas de avaliação da obstrução das vias respiratórias, são desejáveis para validar os achados.

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto

Consultem também!O que temos a respeito deste tema

no recém-nascido?Intravenous dexamethasone for extubation of newborn infants.

Davis PG, Henderson-Smart DJ.Cochrane Database Syst Rev. 2001;(4):CD000308. Review.

Intravenous dexamethasone for extubation of newborn infants

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Estudos incluídos na metanálise:• Courtney 1992 {published data only} Courtney SE, Weber KR, Gumo SS, Spohn WA, Bender CV, Malin SW. Randomized

trial of dexamethasone (D) for prevention of post extubation laryngeal edema following extubation. Pediatr Res 1989;25:34A.

* Courtney SE, Weber KR, Siervogel RM, Spohn WA, Guo S, Malin SW, Bender CV. Effects of dexamethasone on pulmonary function following extubation. J Perinatol 1992;12:246-251.

Courtney SE, Weber KR, Spohn WA, Bender CV, Malin SW, Guo S, Siervogel RM. Dexamethasone (D) for prevention of post extubation laryngeal edema following extubation. Pediatr Res 1988;23:502A.

• Couser 1992 {published data only} Couser RJ, Ferrara TB, Falde B, Johnson K, Schilling CG, Hoekstra RE. Effectiveness

of dexamethasone in preventing extubation failure in preterm infants at increased risk for airway edema. J Pediatr 1992;121:591-596.

• Ferrara 1989 {published data only} Ferrara TB, Georgieff MK, Ebert J, Figher JB. Routine use of dexamethasone for

prevention of postextubation respiratory distress. J Perinatol 1989;9:287-290. * indicates the primary reference for the study

Características dos Estudos Incluídos

Resultados

Vejamos agora os Forest Plot (metagráficos, a representação gráfica da metanálise)Para todos os pacientes

Para a reintubação

Estridor pósextubação

Diminuição significativa

Para todos os pacientesEstenose subglótica

Sem significânciaPortanto....• A dexametasona reduz a necessidade de reintubação nos neonatos após um

período de ventilação mecânica, devendo o seu uso ser restrito aos recém-nascidos de maior risco de edema das vias aéreas e obstrução (recém-nascidos com intubações repetidas e prolongadas)

• Qual dose? Múltiplas doses? Os estudos variaram; uma dose única não pareceu ser efetiva. Provavelmente 3 doses de dexametasona (0,25mg/kg/dose) de 8/8 horas,iniciando 4 horas antes da extubação seja a melhor escolha (é o que fazemos na nossa Unidade/HRAS/HMIB/SES/DF e consta no Capítulo Assistência Respiratória ao Recém-Nascido do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, ESCS, Brasília, 3ª Edição, 2013, Editado por Paulo R. Margotto)

Epinefrina tópica + dexametasona para reduzir o edema das vias aéreas e facilitar a extubação

L-epinephrine and dexamethasone in postextubation airway obstruction: a prospective, randomized, double-blind placebo-controlled study.

Cesar RG, de Carvalho WB.Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2009 Dec;73(12):1639-43

• Os autores(UNIFESP) realizaram estudo prospectivo, randomizado, duplo cego, placebo controlado com grupos pareados, incluindo crianças de 1 dia a 12 anos para avaliar o papel do uso da dexametasona 90,2mg/kg a cada 6 horas) + nebulização com epinefrina (0,5mg/kg a ada 4 horas) administrados separadamente ou combinados no edema de laringe pós-extubação.

• Já é do nosso conhecimento que a epineprine estimula os receptores alfa-adrenérgicos das arteríolas pré-capilares,

o que resulta na diminuição da vasoconstrição e pré-capilares e pressão pós-capilar. Isto reduz os exsudados inflamatórios e edema de glote e subglote.

• Os autores concluíram, a partir de 64 pacientes, que o uso de doses regulares de dexametasona intravenosa, epinefrina inalada ou a combinação de ambas, NÃO reduziu a probabilidade do desenvolvimento de edema de laringe em crianças com obstrução das vias aéreas pós-extubação.