Armadilhas da abordagem de Armadilhas da abordagem de pacientes com pacientes com

HIPERPROLACTINEMIAHIPERPROLACTINEMIA

Dra. Fabiana Alves Nunes

ADM, 42 a com astenia, diminuição da libido, prolactina de 49,5 µg/L (VR.até 13)

LND, 33 a, disfunção erétil, prolactina de 15,0 µg/L (VR até 13)

AWD, 29 a, infertilidade e amenorréia, prolactina de 69,5 µg/L (VR até 26)

PROLACTINAPROLACTINA

• Hormônio produzido e secretado pelos lactotrófos da hipófise anterior (também nas células linfóides e na decídua placentária)

• Função principal : início da lactação

• Controle da secreção: inibitório, feito principalmente pela DOPAMINA atuando nos receptores D2

• Outros fatores de liberação : TRH , VIP, Serotonina

HipófiseHipófiseAnatomia

– Peso: 620mg– Relações anatômicas: Lateral- seio

cavernoso e III,IV e VI pares cranianos e superior- quiasma óptico

HipófiseHipófise

Histologia/ Imunohistoquímica

– Somatotrofos: Secretam GH e localizados na porção lateral

– Lactotrofos: Secretam prolactina distribuídos pela hipófise

– Tireotrofos: Secretam TSH e localizados na porção anterio-medial antero lateral

– Corticotrofos: Secretam ACTH e localizados na porção anteromedial

– Gonadotrofos: Secretam FSH e LH e localizados difusamente

Controle hipotalâmico-hipofisárioControle hipotalâmico-hipofisário

Hipotálamo: – Hormônios hipofisiotróficos que são

secretados nos vasos da circulação portal hipofisária

“small prolactin” 23 kDa forma monomérica única que tem atividade biológica , 80 - 90 % do total

“big-prolactin” 50 kDa dímero de 50 kDa , cerca de 8 - 20%

“big-big-prolactin” , de alto peso molecular , 150-170 kDa cerca de 5% (PRL+IgG)

Prolactina

Macroprolactinemia Cromatografia em gel Precipitação em polietinonoglicol (PEG)

250mL de soro + 250mL de uma solução de PEG/ agitação 1 minuto, centrifugação por 5 minutos.

A quantidade de prolactina no sobrenadante é medida e a recuperação calculada com base no valor inicial da amostra

Recuperações > 65% classificam a amostra como tendo predomínio de formas monoméricas, e recuperações < 30% como predomínio de formas de alto peso molecular (macroprolactinemia)

HIPERPROLACTINEMIA

1. Distúrbio hormonal mais comum do eixo hipotálamo-hipofisário

1. Pode decorrer de fatores fisiológicos e patológicos

Causas fisiológicas • Gravidez • Estímulos

hormonais • Estresse • Amamentação • Exercícios • Sono • Período neonatal

HIPERPROLACTINEMIA

Causas Patológicas

1. Drogas

Que estimulam a secreção de PRL:

estrógenos, cimetidina, tricíclicos, IRS, diazepan

Que bloqueiam os receptores dopaminérgicos:

clorpromazina, metoclopramida, sulpiride, domperidona, haloperidol

Que são depletoras de dopamina:

metildopa, reserpina

HIPERPROLACTINEMIA

Causas Patológicas

2. Prolactinomas

• Principal causa depois das drogas

• Adenomas funcionantes

• tamanho : microprolactinoma < 1cm macroprolactinoma > 1 cm

HIPERPROLACTINEMIA

Microprolactinoma Macroprolactinoma

2. Tumores Hipofisários

• produção aumentada de prolactina (tumor misto produtor de GH e PRL)

• pseudoprolactinoma : compressão da haste hipofisária

3. Patologias hipotalâmicas : produção inadequada

de dopamina e/ou compressão de haste

• tumores : craniofaringiomas, germinomas, cistos,

gliomas, hamartomas

• infiltrativa : sarcoidose, tuberculose,histiocitose X

• aneurismas

• radioterapia craniana

4. Insuficiência renal : redução da depuração

5. Cirrose hepática:mais comum na cirrose alcóolica

6. Hipotireoidismo primário : ocorre aumento importante e prolongado TRH com aumento da hipófise que pode ser confundido com prolactinoma ( 40% dos hipo)

7. Hiperprolactinemia neurogênica : ativação das vias aferentes neurais e do reflexo neuroendócrino

• fisiológico : sucção mamilar ou manipulação das mamas• patológicos : lesões da parede torácica, mastectomia, herpes zoster

8. Síndrome dos ovários policísticos : aumento da PRL seria decorrente da elevação não cíclica dos estrogênios

9. Artefatos de técnica : anticorpos heterofílicos, macroprolactinemia ( big , big-big PRL )

10. Pós - convulsão tipo grande mal

11. Produção ectópica : muito raro ( teratoma ovariano com tecido hipofisário ectópico, carcinoma de células renais, gonadoblastoma

Hiperprolactinemia Hiperprolactinemia HipogonadismoHipogonadismo

Hiperprolactinemia

Inibição da “produção” hipotalâmicade GnRH

Alteração de secreção de LH e FSH• níveis basais estão normais ou subnormais• secreção pulsátil está diminuída• pico de LH no meio do ciclo menstrual esta diminuído• diminui a síntese de testosterona • diminui a conversão testosterona diidrotestosterona

Quadro ClínicoQuadro Clínico

Galactorréia

Disfunção Gonadal

Sintomas compressivos

Galactorréia

Galactorréia: espontânea , intermitente ou apenas à expressão mamilar

na mulher : presente em 30 a 90% dos casos

no homem :presente em 10 a 20% dos casos (praticamente patognomônico de prolactinoma)

Galactorréia

HipogonadismoHipogonadismo

Na mulher :• amenorréia

• oligomenorréia

• infertilidade

• diminuição da libido

• dispareunia

• osteoporose

• hirsutismo

No homem :

• ginecomastia

• redução da libido

• disfunção erétil

• oligospermia

• infertilidade

• osteoporose

Sintomas compressivosSintomas compressivos

Podem estar presentes nos casos de

macroprolactinoma ou pseudo-prolactinoma

• Cefaléia

• Hemianopsia bitemporal

• Atrofia do nervo óptico

• Paralisia de pares cranianos

Avaliação laboratorial da Prolactinemia

Valores normais

(quimioluminescência)

mulher não grávida :3 - 26 ng/mL (µg/L)homem : 2 - 13 ng/mL (µg/L)

(Imunofluorimetria)

mulher não grávida :2,5 – 14,6 ng/mL (µg/L)homem : 2,3- 11,5 ng/mL (µg/L)

Sempre valorizar um resultado anormal ?

ARTEFATOS : Ac heterofílicos Efeito “ Hook ”(PRL, TSH, LH, hCG, PSA) Macroprolactinemia Estresse da punção

Avaliação dos níveis de prolactina sérica: é necessário repouso antes da coleta?

21.854 amostras coletadas sem repouso prévio, com valores acima de 40 µg/L 1.688 amostras uma nova coleta após 30 minutos de repouso.

25,5% os resultados foram normais na amostra coletada em repouso e em 74,5% os valores continuaram acima do normal

José Gilberto H. Vieira; Juliana H. Oliveira; Teresinha Tachibana; Rui M.B. Maciel; Omar M. Hauache Arq Bras Endocrinol Metab vol.50 no.3  São Paulo June 2006

Níveis de PRL e a Etiologia da Hiperprolactinemia

PRL > 100 ng/ml sugestiva de prolactinoma

Microprl : PRL entre 100 - 200 ng/ml (em geral)

< 100ng/ml (ocasionalmente )

Macroprl : PRL sempre > 100 ng/ml

> 200 ng/ml (níveis usuais)

> 250 ng/ml (praticamente patognômico)

Pseudoprl : PRL em geral < 100 ng/ml

eventualmente entre 100 - 250 ng/ml

Drogas e hipotiroidismo : PRL usualmente < 100 ng/ml

Prolactinoma : diagnóstico por imagem

R-X simples de sela túrcica : alterado nos tumores maiores

• aumento do volume• destruição das

clinóides• duplo contorno do

assoalho•calcificação supraselar

é sugestivo de craniofaringioma

Ressonância magnética

• tumores < 0,3 cm podem não ser vistos

• permite avaliação :macroprolactinomas, compressão do quiasma, invasão do seio cavernoso , alteração da haste

Prolactinoma : quem deve ser tratado ?Prolactinoma : quem deve ser tratado ?

Macroprolactinomas:

todos devem ser

tratados devido a

possibilidade de

complicações pela

massa tumoral

Microprolactinomas:

• não tendem acrescer com o tempo

• devem ser tratados quando os sintomas forem importantes

• PRL < 40 ng/ml : em5 anos = 2/3 dos casos

houve cura espontânea

Tratamento da HiperprolactinemiaTratamento da Hiperprolactinemia

Induzida por drogas Suspensão da medicação

Hipotiroidismo L -tiroxina

Idiopática Agonistas dopaminérgicos

Pseudoprolactinomas Cirurgia

Prolactinomas

1ª opção Agonistas dopaminérgicos

2ª opção Cirurgia

3ª opção Radioterapia

Agonistas dopaminérgicosAgonistas dopaminérgicos

Bromocriptina

normaliza PRL em 80-90% dos casos

redução do tumor

micro : 90% dos casos

macro : 55-70% dos casos

efeitos colaterais: 40-70%

intolerância : 10-15%

tumor resistente : 4-18%

Nome comercial

Parlodel, Bagren

comp. 2,5 mg

Parlodel SRO

caps. 2,5 e 5,0mg

Dose usual: 5,0 mg em 2 ou 3 tomadas/dia

iniciar com 1,25 mg ao deitar com uma leve refeição ( evitar efeitos colaterais )

Agonistas dopaminérgicosAgonistas dopaminérgicos

Cabergolina

• vantagens : maior

tolerabilidade e maior

eficácia em normalizar a prolactina

• administrada 1 ou 2

vezes por semana

Nome comercial

• Dostinex

comp. 0,5 mg

Dose usual : 0,25 mg

duas vezes na

semana (microprl),

podendo chegar a

3,5mg/semana

(macroprolactinoma)

Prolactinomas resistentes a agonistas dopaminérgicos

Pellegrini e cols(1984) , Duranteau (1991), Ferrari (1992) Vilar e Burke(1994) : não normalização da PRL, não redução tumoral e ausência de resposta clínica durante o uso de 15 a 30mg de BRC por 3 meses ou mais;

Redução na densidade dos D2R nos tecidos de tumores resistentes

Defeito pós-receptor Antagonistas de PRL, esteróides sexuais,

cirurgia, radio,

Nina R.C. MusolinoI; Vanessa Q. PassosII-Arq Bras Endocrinol Metab vol.49 no.5  São Paulo Oct. 2005

Cirurgia e/ou radioterapiaCirurgia e/ou radioterapia

Tratamento cirúrgico

• apresenta alto índice de recidiva

• indicações :

intolerância ou resistência às drogas

invasão do seio esfenoidal pelo tumor

(hemorragia,rinoliquorréia)

opção do paciente

Radioterapia

• indicado na recidiva pós - cirúrgica

• inconvenientes : 5 anos para alcançar

efeito máximo sobre os níveis de PRL

pode levar ao hipopituitarismo após 2 a 15 anos

ADM, 42 a com astenia, diminuição da libido, prolactina de 49,5 µg/L (VR.até 13)

Macroprolactina- Índice de recuperação 99% Função renal, hepática normais TSH 14,7 e t 4l 0,60

LND, 33 a, disfunção erétil, prolactina de 15,0 µ g/L(VR até 13)

Macroprolactina: índice de recuperação de 95% Feita diluição: 15 µg/L Função renal, hepática, tireoidiana normais Repouso???

AWD, 29 a, infertilidade e amenorréia, prolactina de 69,5 µg/L (VR até 26)

Macroprolactina: índice de recuperação de 97%

Função renal, hepática, tireoidiana normais TC sela túrcica: Microadenoma hipófise

Obrigado.Obrigado.