Asma

Natália Moriya Xavier da CostaMédica Especialista em Alergia e Imunologia Clínica

Faculdade de Farmácia e Bioquímica - SOES

Asma

• Definição: Doença inflamatória crônica das

vias aéreas caracterizada por obstrução ao

fluxo aéreo, hiperresponsividade brônquica

e episódios recorrentes de sibilância

(chiados), dispnéia (falta de ar), tosse e

aperto no peito.

N.M.X.C

Epidemiologia

• Poucos estudos epidemiológicos no Brasil

• 5% das consultas pediátricas ambulatoriais

• 16% dos atendimentos de urgência em pediatria e 12% em adultos

• Uma das principais causas de internação

• Aumento na mortalidade nas últimas décadas

• 1993 a 1995: 60 milhões de reais (SUS)

• Custos indiretos

Asma

N.M.X.C

RANTESTNF-

IL-1

Alergeno Epitélio

Asma

N.M.X.C

EosinófiloEosinófilo

corecoreCore:

MBP

Matriz:

ECPEDNEPO

Produtos lipídicos:

LTC4PGE2TXB2PAFLIPOXINAS

Citocinas e quimiocinas

Corpos lipídicos

Grânulos específicos

Weller, P.F. JACI adaptado

Proteínas dos grânulos

• Proteína básica principal

– Papel na hiperresponsividade brônquica– Bloqueio do receptor muscarínico M2

• Proteína catiônica eosinofílica

– Toxicidade sobre o epitélio respiratório

• Neurotoxina derivada do eosinófilo

– Elevada em secreções respiratórias na infecção por VSR

Asma

N.M.X.C

Barnes, PJ , Baraniuk, JN & Belvesi, MGV Am Rev Respir Dis 1991; 144:1391-99, adaptado

Lesãoepitelial

SPNKA

CGRP

Broncoconstrição

Permeabilidade capilar

Vasodilatação

SNC

Arco reflexo local

Estímulo doparassimpático

Casale, TB & Baraniuk, JN in: Allergy Principles and Practice 1998, adaptado

Histamina

Fatores precipitantes da asma

• Aeroalérgenos domiciliares

– Ácaros da poeira domiciliar– Fungos– Epitélios de animais– Insetos

Asma

N.M.X.C

Fatores precipitantes da asma

• Agentes ocupacionais

• Refluxo gastro-esofageano

• Exercício

• Drogas

• Infecções

Asma

N.M.X.C

Quadro Clínico

• Sinais e sintomas

– Tosse

– Sibilância (chiados) – fluxo aéreo por

uma via aérea estreita

(broncoespasmo)

– Dispnéia (falta de ar) - cansaço

– Desconforto torácico

Asma

N.M.X.C

Diagnóstico

• História clínica• Exames complementares

– Teste cutâneo de leitura imediata (Prick test)

– Dosagem de IgE específica (RAST)

– Espirometria

– Medidas de hiperresponsividade brônquica

Asma

N.M.X.C

Diagnóstico diferencial

• Fibrose cística

• Sinusites (tosse crônica)

• Bronquite crônica

• Refluxo gastro-esofageano

• Uso de IECA (captopril, enalapril)

• Aspiração de corpo estranho

• Neoplasias e doenças infecciosas

Asma

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Tratamento

• Crise

• Intercrise

Asma

N.M.X.C

Tratamento da crise

• Reconhecimento da gravidade da crise

• Identificação do paciente de risco

• Identificação de fatores desencadeantes

• Orientação correta do paciente

Gravidade da criseLeve/mod Grave Muito grave

Condiçõesgerais

Normais Normais Cianose, sudorese, exaustão

Estado mental Normal Normal Agitação, confusão,

sonolência

Esforço respiratório

Ausenteou leve

Moderado Acentuado ou em declínio

FC(bpm) <110 >110 >140 ou bradicardia

Sibilos Ausentes com MV normal/localizados ou difusos

Localizados ou difusos

Ausentes com MV/localizados ou difusos

III Consenso Brasileiro no Manejo da Asma 2002

Identificação do paciente de risco

Crises mais graves e maior chance de recaída

• Visitas freqüentes a serviços de emergência ou > 2 hospitalizações no último ano

• Necessidade de corticosteróide parenteral

• Intubação prévia

• Uso > 2 tubos de BD por mês

• Co-morbidades

• Asma lábil

• Paciente com má percepção da crise

III Consenso Brasileiro no Manejo da Asma 2002

Identificação de fatores desencadeantes

• Radiografia de tórax

• Radiografia de seios da face

• Hemograma

• Dosagem de eletrólitos: hipocalemia

por BD, corticosteróides e xantinas

Avaliação da gravidade

Crise leve/moderada

Crise grave

Crise muito grave

UTI

Medicação parenteral

Examinar após 20 minutos

Repetir até 3 vezes se persistem sintomas

2 agonista

Broncodilatadores Broncodilatadores

2-agonistas de curta duração2-agonistas de curta duração

• Preferir via inalatória (nebulização ou Preferir via inalatória (nebulização ou

spray + espaçador)spray + espaçador)

• Observar taquicardia e tremoresObservar taquicardia e tremores

– Fenoterol ou salbutamol: nebulização (10 Fenoterol ou salbutamol: nebulização (10

gotas em SF com Ogotas em SF com O22 6 – 8 l/min) 6 – 8 l/min)

– Fenoterol ou salbutamol: spray com Fenoterol ou salbutamol: spray com

espaçadorespaçador

200 mcg ( 2 jatos)200 mcg ( 2 jatos)

GTP GDPG

Adenylyl ciclase

Relaxamento domúsculo liso

Bloqueio colinérgico Liberação de mediadores

de mastócitos

2 Agonista 2 Agonista

Receptor inativo

Receptor ativo

Adaptado de Middleton : Allergy Principles and Practice, 5ª edição, 1998

GDP

G GTP

VIP / PHM / NOVIP / PHM / NO

AchAch

M1M1

22Músculo lisoMúsculo liso

EpitélioEpitélio

SP / NKA / CGRPSP / NKA / CGRP

Casale, TB & Baraniuk, JN in: Allergy Principles and Practice 5ª edição 1998, adaptado

Agonista 2

Agonista 2

Nervo vago

22

Brometo de IpratrópioBrometo de Ipratrópio

• Redução do tônus colinérgico das vias Redução do tônus colinérgico das vias

aéreas e da secreção brônquicaaéreas e da secreção brônquica

• Melhor ação em extremos de idadeMelhor ação em extremos de idade

• Crianças: 20 gotas ou 250 mcgCrianças: 20 gotas ou 250 mcg

• Adultos: 40 gotas ou 500 mcgAdultos: 40 gotas ou 500 mcg

• Bloqueio não seletivo de receptores MBloqueio não seletivo de receptores M22 e M e M33

SPNKA

CGRP

Broncoconstrição

Permeabilidade capilar

Vasodilatação

SNC

Arco reflexo local

Estímulo doparassimpático

Casale, TB & Baraniuk, JN in: Allergy Principles and Practice 1998, adaptado

Histamina

VIP / PHM / NOVIP / PHM / NO

AchAch

M1M1

Bloqueio M3Músculo lisoMúsculo liso

EpitélioEpitélio

SP / NKA / CGRPSP / NKA / CGRP

Casale, TB & Baraniuk, JN in: Allergy Principles and Practice 5ª edição 1998, adaptado

Bloqueio M2

Agonista 2

Modulação da atividade colinérgica

Corticosteróides Corticosteróides

• Início de ação lentoInício de ação lento• Ação anti-inflamatória: bloqueio da fase Ação anti-inflamatória: bloqueio da fase

tardia do processo inflamatóriotardia do processo inflamatório• Via oralVia oral: :

– Pacientes com PFE > 50% após 3 doses de Pacientes com PFE > 50% após 3 doses de 22• Prednisona 1 mg/kg (40 – 60 mg)Prednisona 1 mg/kg (40 – 60 mg)

• Via parenteralVia parenteral::– Pacientes com obstrução muito gravePacientes com obstrução muito grave– Pacientes com PFE < 50% após 3 doses de Pacientes com PFE < 50% após 3 doses de 22

• Metil-prednisolona 40 – 60 mg Metil-prednisolona 40 – 60 mg • Hidrocortisona 200 mgHidrocortisona 200 mg

Corticosteróides Corticosteróides

• Corticosteróide inalatórioCorticosteróide inalatório– Tratamento da intercriseTratamento da intercrise

– Uso controverso na asma agudaUso controverso na asma aguda• Efeitos colateraisEfeitos colaterais

– HipertensãoHipertensão•Dexametasona Dexametasona 0,75 mg ~ 5 mg prednisona0,75 mg ~ 5 mg prednisona

– Intolerância a glicoseIntolerância a glicose•Deflazacort Deflazacort 1,5 mg ~ 1 mg prednisona 1,5 mg ~ 1 mg prednisona

Xantinas Xantinas

• Aminofilina:Aminofilina: 4 - 6 mg/kg até máximo de 240 mg 4 - 6 mg/kg até máximo de 240 mg em infusão venosa lenta (20 a 30 minutos)em infusão venosa lenta (20 a 30 minutos)

• Tabagismo, hepatopatia, edema pulmonar, Tabagismo, hepatopatia, edema pulmonar, idade, medicações: alteração do metabolismoidade, medicações: alteração do metabolismo

• Risco de intoxicação:Risco de intoxicação:

– Sintomas gastrointestinaisSintomas gastrointestinais

– Convulsões, encefalopatiaConvulsões, encefalopatia

– Arritmias, hiperglicemia, hipocalemiaArritmias, hiperglicemia, hipocalemia

GTP GDP

Adenylyl ciclase

2 Agonista

Receptor inativo

Receptor ativo

ATPcAMP

inflamação

Relaxamentomusculatura

lisa

AMP

Fosfodiesterases

Xantinas

Adaptado de Middleton : Allergy Principles and Practice, 5ª edição, 1998

G GDP

G GTP

Adenosina

ReceptorReceptor

Xantinas

da ventilaçãodurante a hipóxia

da fadiga dodiafragma

liberação demediadores de

mastócitos

Adaptado de Middleton : Allergy Principles and Practice, 5ª edição, 1998

Alta hospitalarAlta hospitalar

• Corticosteróide na alta hospitalar:

– Prednisona 1 mg/kg (40 – 60 mg) VOPrednisona 1 mg/kg (40 – 60 mg) VO

– Redução lentaRedução lenta

• Orientações

– Nova criseNova crise

– Tratamento de intercriseTratamento de intercrise

• Corticosteróide inalatório

– Checar técnica e doseChecar técnica e dose

Tratamento da intercrise

• Controle ambiental

• Tratamento farmacológico

• Imunoterapia

Asma

N.M.X.C

Tratamento da intercrise

• Corticosteróides inalatórios

Corticosteróides na regulação da resposta inflamatória

• Mastócitos e basófilos

• Linfócitos

• Macrófagos e monócitos

• Eosinófilos

• Células epiteliais

• Reparo tecidual

Corticosteróides inalatórios na asma

• Possibilidade de reduzir os brutais efeitos

colaterais dos corticosteróides orais

• Benefício para pacientes com quadros

mais leves

• Mellhora da qualidade de vida

• Tentativas iniciais com hidrocortisona e dexametasona: catabolização lenta e elevada absorção pulmonar

• Atualmente uso de drogas mais rapidamente metabolizadas, com elevada afinidade pelo receptor

Corticosteróides inalatórios na asma

Corticosteróides inalatórios utilizados no tratamento da

asma• Dipropionato de beclometasona

– Miflasona 200 ou 400 mcg – Beclosol 250 mcg– Clenil jet 250 mcg – Clenil pulvinal 200 ou 400 mcg– Clenil A 800 mcg/flaconete

• Propionato de fluticasona

– Flixotide 250mcg– Seretide 50/100, 50/250, 50/500

Corticosteróides inalatórios utilizados no tratamento da

asma• Budesonida

– Busonid caps 200 ou 400 mcg– Alenia 6/200 – Pulmicort 100, 200 ou 800 mcg– Symbicort 6/200– Miflonide 200 ou 400 mcg– Novopulmon 200 ou 400 mcg

• Flunisolida

– Flunitec 250 mcg

Efeitos indesejados dos corticosteróides inalatórios

• Efeitos locais

• Efeitos sistêmicos

Inhaled and nasal corticosteroids: safety aspects

Passalacqua et al. 2000 Allergy 55:16-33

Sub-comitê de drogas anti-alérgicas da EAACI

Efeitos locais

• Candidíase orofaringeana– tratamentos de longo prazo

– evitada com uso de espaçadores de grande volume

• Disfonia– associada à droga ativa e não aos propelentes

– miopatia inespecífica dos músculos da laringe

• Tosse e broncoespasmo– efeito associado à hiperreatividade brônquica– associados ao propelente e não à droga ativa

• Alergia de contato– ocasional– eczema perioral e edema de mucosa

Efeitos locais

• Alteração do metabolismo ósseo

– maior efeito sobre os ossos trabeculados

– absorção intestinal reduzida e aumento da perda

renal de Ca++

– aumento da atividade do PTH

– dificuldade de avaliação dos efeitos dos CEI por

fatores individuais (sexo, idade, tabagismo, etc)

Efeitos sistêmicos

• Alteração do metabolismo ósseo

– efeitos observados no metabolismo ósseo

somente detectados por avaliação laboratorial

– efeitos sobre densidade óssea somente em

estudos de muito longo prazo (5 a 10 anos) com

doses elevadas

– exclusão de pacientes > 50 anos e no climatério

= dificuldade de mensurar o risco real

Efeitos sistêmicos

Efeitos sistêmicos

• Inibição do eixo hipotálamo-hipófise-adrenalavaliações por cortisol matutino, ACTH, cortisol urinário de

24 horas, estimulação com ACTH, teste da metirapona e

hipoglicemia induzida por insulina:

– todos os CEI disponíveis atualmente supressão

do eixo dose-dependente

– efeitos com doses acima de 800 g/dia em

adultos e 400 g/dia em crianças

• Efeito sobre o crescimento vertical em crianças

– inibição de todos os componentes do eixo de

crescimento: GH, ILGF, síntese de colágeno, produção de

androgênios na adrenal.

– asma: efeito importante sobre o crescimento

– crescimento em surtos dificulta a interpretação de

estudos de curto prazo

– uso cuidadoso em crianças, com uso da menor dose e

monitorização da estatura

Efeitos sistêmicos

Broncodilatadores de longa duração

Broncodilatação com duração de 12 horas

• Formoterol: dose usual de 12 mcg a cada 12 horas– Disponível em spray e pó seco e em

associações com corticosteróides inalatórios– Foradil , Fluir , Symbicort

• Salmeterol: dose usual de 50 mcg a cada 12 horas– Disponível em spray e pó seco e em

associações com corticosteróides inalatórios– Serevent, Seretide

Broncodilatadores de longa duração

Broncodilatação com duração de 24 horas

• Cloridrato de bambuterol– Bambec 1mg/ml

Crianças até 05 anos = 10 mg/dia

Adultos e crianças > 05 anos = 10 ~20 mg/dia

Xantinas

Ação broncodilatadora com possível efeito anti-inflamatório

– Teofilina• Dose diária de 400 a 600 mg/dia

– Bamifilina • Dose diária de 600 mg/dia

Anti-leucotrienos

• Antagonistas dos receptores dos cisteinyl-leucotrienos

• Montelucaste (Singulair) e Zafirlucaste (Accolate)

• Efeito anti-inflamatório

• Permitem redução das doses de corticosteróides inalatórios

• Asma por exercício

• Monoterapia – contra-indicado

• Vasculite de Churg-Strauss ???

Acetil CoA

Acetil transferase

CoA

PAF

ABBAS, adaptado

Fosfolipase A2 citosólica

Acil fosfolípide Alquil fosfolípide

LYSO- PC LYSO-PAFARAQUIDONATO

5-LIPOXIGENASE

CICLOXIGENASE(COX)

PGE1

PGD2

TXB2

LTC4

LTD4

LTE4

LTB4

LEUCOTRIENOS

PROSTAGLANDINAS

Anti-IgE

• Anticorpo monoclonal anti-IgE Omalizumab - Xolair

• Aplicação parenteral

• Alto custo

• Problema em países em desenvolvimento: papel protetor da IgE

RANTESTNF-

IL-1

Alergeno Epitélio

Asma

N.M.X.C

EosinófiloEosinófilo

Eosinófilo ativadoEosinófilo ativado por anticorpopor anticorpo Degranulação e Degranulação e

liberação de MBPliberação de MBP

Herniação e Herniação e destacamentodestacamento da membranada membrana

ParasitoParasito

IgEIgE