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UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de fevereiro de 1808
Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde
ASPECTOS NEUROLÓGICOS DA INFEÇÃO
PELO HTLV-1 NA BAHIA:
RESULTADOS DE UMA COORTE DE 8 ANOS
Davi Tanajura
Tese de Doutorado
Salvador (Bahia), 2013
ii
Ficha Catalográfica
T161a Tanajura, Davi
Aspectos Neurológicos da Infecção pelo HTLV-1 na
Bahia: resultados de um estudo de coorte de 8 anos/ Davi
Tanajura, Salvador, 2013.
196f.: il.
Orientador – Edgar Marcelino de Carvalho Filho
Tese (Doutorado), Faculdade de Medicina Bahia,
Universidade Federal da Bahia, 2013.
1. HTLV-1; 2. Neurologia; 3. Coorte; 4. Bahia
I. Carvalho Filho, Edgar Marcelino de II. UFBA. III. Título.
CDU 616.8
iii
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de fevereiro de 1808
Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde
ASPECTOS NEUROLÓGICOS DA INFEÇÃO PELO HTLV-1 NA BAHIA:
RESULTADOS DE UM ESTUDO DE COORTE DE 8 ANOS
Davi Tanajura
Professor orientador: Edgar M. De Carvalho
Tese apresentada ao Colegiado do PROGRAMA DE
PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE,
da Faculdade de Medicina da Universidade Federal da
Bahia, como pré-requisito obrigatório para obtenção
do grau de Doutor em Ciências da Saúde.
Salvador (Bahia), 2013
iv
COMISSÃO EXAMINADORA
Membros Titulares:
Prof. Dr. Aluísio Augusto Cotrim Segurado – Professor Titular da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo (USP). Doutor em doenças infecciosas e
parasitárias
Prof. Dr. Oswaldo Massaiti Takayanagui – Professor Titular da Faculdade de
Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (USP), Doutor em
Neurologia.
Prof. Dr. André Luis Muniz Alves dos Santos – Médico neurologista. Doutor em
Medicina e Saúde. Pós-doutor em Neuroimunologia. Chefe do Serviço de Neurologia
do Hospital da Bahia e Coordenador de Neurologia do Hospital São Rafael.
Profa. Dra. Silvane Braga Santos – Professora Adjunto de Parasitologia da
Universidade Estadual de Feira de Santana. Doutora em imunologia.
Prof. Dr. Paulo Novis Rocha – Médico Nefrologista. Doutor em Medicina com área de
concentração em imunologia, Prof. Adjunto da Universidade Federal da Bahia(UFBA)
v
“As doenças, em geral, são muito antigas e
pouco mudaram sua forma. Somos nós que
mudamos a medida que aprendemos a
reconhecer o que era
anteriormente imperceptível.” Jean Martin Charcot em
De l'Expectation en médecine
vi
Aos meus pais Eduardo e Rose
A minha esposa Luisa
A meu irmão Gabriel
vii
EQUIPE
André Luiz Muniz Alves dos Santos, neurologista
Anselmo Souza, biólogo
Camila Farias, bióloga
Cristina Toledo-Cornell, estudante de graduação de medicina
Cristiano Sampaio, secretário
Daniel Paranhos, estudante de graduação de medicina
Dilma Simplício, técnica em laboratório
Dílson Neves, técnico em laboratório
Dorival Araújo, técnico em laboratório
Edgar M. De Carvalho, imunologista, reumatologista
Érica de Castilho, secretária
Glória Orge, bioquímica
Ingrid Barboza, estudante de graduação em medicina
Isadora Siqueira, infectologista
José Abraão Neto, urologista
Lorena Dantas, dermatologista
Lúcia Passos, enfermeira
Maria de Lourdes Bastos, pneumologista
Matheus Tannus, urologista
Natália Barbosa, bióloga
Néviton Castro, urologista
Orlando Mário Sanches, técnico de laboratório
Paulo Lessa, gerente de projetos
viii
Paulo Oliveira, urologista
Rosana Andrade, fisioterapeuta
Silvane Braga, bioquímica, imunologista
Tânia Luna, bióloga
Thais DellaVechia, psicóloga
Valeria Bittencourt Gusmão, reumatologista
ix
INSTITUIÇÕES PARTICIPANTES
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
o Faculdade de Medicina da Bahia
CORNELL UNIVERSITY
o Weill Cornell Medical College
x
FONTES DE FINANCIAMENTO
Ministério da Educação, Governo Federal do Brasil.
o Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior
(CAPES),
o Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico
(CNPq)
Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Doenças
Tropicais (INCT-DT) número do projeto 573839/2008-5
xi
AGRADECIMENTOS
- Ao Prof. Edgar M. de Carvalho, por ter servido de exemplo de retidão e seriedade em
pesquisa científica, por ter me mostrado "o caminho das pedras".
- Ao Dr. André Muniz, por minha formação como médico neurologista, por minha
introdução ao HTLV-1.
- Ao Dr. Marshall J. Glesby, por ser meu mentor nos Estados Unidos, por ter
aperfeiçoado meus conhecimentos em estatística e epidemiologia.
- Aos Drs. Anselmo Souza e Silvane Santos pela parceria e amizade.
- A Glória Orge e Lúcia Santos por manterem e abraçarem o ambulatório dos pacientes
com HTLV-1.
- Aos funcionários e colaboradores do Serviço de Imunologia (SIM), em especial os
diretamente envolvidos com a pesquisa do HTLV-1.
- Aos colegas de pós-graduação, por fortalecerem a pesquisa na Bahia e por serem
companheiros
- Aos diversos estudantes de graduação com quem tive oportunidade de ensinar e
aprender.
- Ao pacientes com HTLV-1 por serem tão solícitos e perseverantes com o nosso
projeto.
1
Índíce
2
Índice de Tabelas e gráficos 5
I. Resumo 9
II. Objetivos 11
III. Introdução 13
IV. Revisão da Literatura 16
O HTLV-1 17
Doenças Associadas 20
Imunologia e patogênese do HTLV-1 21
A paraparesia espástica tropical 23
HTLV-1 e sintomas neurológicos relacionados a mielopatia 24
Bexiga hiperativa associada ao HTLV-1 24
Disfunção erétil 27
Disautonomia 27
Sintomas piramidais 28
HTLV-1 e sintomas neurológicos não relacionados a mielopatia 28
Neuropatia periférica 28
Neuropatia craniana 29
Miopatia 29
Manifestações cerebelares 30
Esclerose lateral amiotrófica 30
Sintomas cognitivos e alterações cerebrais 30
V. Material e Métodos 32
Desenho do estudo 33
População estudada 33
3
Critérios de inclusão e exclusão 34
Avaliação clínica 35
Definição de caso 35
Estudo imunológico 36
Determinação de carga pró-viral 37
Análise estatística 37
Óbitos 38
Ética em pesquisa 38
VI. Resultados 39
VII. Discussão 67
VIII. Propostas de estudo 73
IX . Conclusões 75
X. Summary 77
XI. Referências Bibliográficas 79
XII. Anexos 89
Anexo I – Artigo encaminhado para publicação 90
Anexo II – Artigos Publicados durante o período do doutorado 115
Artigo I - Prevalence of Erectile Dysfunction in HTLV-1 Infected Patients and its
Association with Overactive Bladder
116
Artigo II – Detrusor arreflexia as an end stage of neurogenic bladder in HAM/TSP 118
Artigo III – Imunopathogenesis and Neurological Manifestations Associated to
HTLV-1 Infections
120
Artigo IV – Immunological and Viral Features in Patients With Overactive Bladder
Associated With Human T-Cell Lymphotropic Virus Type 1 Infection
122
4
Artigo V – Interferon Beta-1a Improves Urinary Symptoms, Reduces Proviral Load,
and Modifies the Immune Response in a Patient with HAM/TSP
124
ArtigoVI – Neurological symptoms and signs in HTLV-1 patients with overactive
bladder syndrome
126
Artigo VII – Helminthic infection and the risk of neurologic disease progression in
HTLV-1
128
Artigo VIII – Sensory Symptoms and Immune Response in Individuals Infected with
HTLV-1
130
Artigo IX – Immunologic Response and Proviral Load in Human T-lymphotropic
Virus Type 1 Infected Individuals With Erectile Dysfunction
132
Anexo III – Questionário de admissão na coorte 134
Anexo IV – Questionário de retorno na coorte 150
Anexo V – Escala de incapacidade funcional 161
Anexo VI – Escala de incapacidade motora de OSAME 170
Anexo VII – Escala ambulatorial de Hauser 172
Anexo VIII – Termo de consentimento livre e esclarecido 174
Anexo IX – Parecer da CONEP e aprovação do projeto 184
5
Índice de quadros,
tabelas e gráficos
6
Figura 1 - Países de alta prevalência para o HTLV-1. 18
Figura 2 - Prevalência de sorologia positiva para HTLV-1 em pacientes
selecionados a partir de bancos de sangue.
19
Quadro 1 - Principais doenças associadas ao HTLV-1 20
Figura 3 – Pacientes encaminhados para o ambulatório de HTLV de acordo
com a fonte de origem
33
Quadro 2 – Quantidade de visitas (V) registradas na coorte em relação ao ano
de estudo.
41
Figura 4 – Total de visitas realizada de acordo com o ano de estudo. 43
Figura 5 – Número de pacientes de acordo com a quantidade de retorno
registrado.
44
Figura 6– Classificação dos pacientes com ELISA positivo para o HTLV-1 de
acordo com o Western Blot.
46
Figura 7 – Classificação dos pacientes de acordo com o diagnóstico neurológico 47
Tabela 1 - Características epidemiológicas e demográficas dos 440 indivíduos
infectados pelo HTLV-1 de acordo com o diagnóstico
49
Figura 8 – Comparação entre carga pró-viral nos grupos diagnósticos de
pacientes admitidos na coorte.
50
Figura 9 – Comparação entre níveis de IFN-γ (pg/dl) nos grupos diagnósticos
de pacientes admitidos na coorte.
51
7
Figura 10 – Comparação entre níveis de TNF-α (pg/dl) nos grupos diagnósticos
de pacientes admitidos na coorte.
52
Tabela 2 – Análise de sobrevida – Sintomas referidos em pacientes com HTLV-
1 sem HAM/TSP avaliados por período de 8 anos.
54
Tabela 3 – Análise de sobrevida – Exame neurológico nos indivíduos com
HTLV-1 sem HAM/TSP no período de 8 anos.
56
Figura 11 – Curvas de Kaplan-Meier de acordo com a piora de pelo menos 1
ponto no EDSS entre grupos com mais ou menos de 100.000 cópias/106PBMC.
58
Figura 12 – Curvas de Kaplan-Meier de acordo com a piora de pelo menos 1
ponto no EDSS entre gêneros masculino e feminino.
59
Figura 13 – Curvas de Kaplan-Meier de acordo com a piora de pelo menos 1
ponto no EDSS entre grupos maiores ou menores que 60 anos.
60
Tabela 4 – Análise de Cox univariada de acordo com a piora de pelo menos 1
ponto no EDSS.
61
Figura 14– Curvas de Kaplan-Meier com relação aos níveis de TNF-α utilizando
o ponto de corte de 2000 pg/ml
63
Figura 15– Curvas de Kaplan-Meier com relação aos níveis de IFN-γ utilizando
o ponto de corte de 2000 pg/ml
64
8
Figura 16 – Curvas de Kaplan-Meier para os principais sintomas neurológicos
nos indivíduos infectados pelo HTLV-1.
65
Figura 17 – Causas de morte entre 10 paciente no período de 2004-2011. 66
9
I. Resumo
10
Introdução: O vírus linfotrópico para células T humanas (HTLV-1) é o agente causal
da mielopatia associada ao HTLV-1/ paraparesia espástica tropical (HAM/TSP),
doença observada em cerca de 5% dos indivíduos infectados. Apesar da baixa
prevalência, um grande número de indivíduos infectados pelo vírus que não preenchem
critério para HAM/TSP apresentam queixas neurológicas relacionadas a manifestações
urinárias, motoras e sensitivas. Métodos: Trata-se de um estudo de coorte com 414
pacientes infectados pelo HTLV-1, em Salvador-Bahia. Os indivíduos do estudo foram
avaliados anualmente e as taxas de incidência foram calculadas para cada variável do
banco de dados. Resultados: Um total de 163 pacientes tinham diagnóstico de
HAM/TSP, seja definido, possível ou provável, 251 indivíduos eram assintomáticos
do ponto de vista neurológico. Este último grupo foi selecionado para análise de
sobrevida. Acompanhamento de pelo menos três anos foi observado em 51% da
amostra para a maioria das variáveis estudadas. A taxa de incidência expressada em
1000 pessoas/ano foi de 206 para parestesias em mãos, 186 para parestesias em pés,
129 para noctúria e 126 para urgência. No exame neurológico a taxa foi de 76 para
aparecimento de hiperreflexia em membros inferiores, 52 para paraparesia, 36 para o
sinal de Babinski. Com a escala de EDSS aplicada anualmente, observou-se uma
incidência de 134 a cada 1000 pessoas/ano para piora de pelo menos 1 ponto na escala.
As curvas de Kaplan Meier aplicadas de acordo com a piora de pelo menos 1 ponto no
EDSS mostraram pior sobrevida com o sexo feminino e carga pro-viral maior que
100.000 cópias por 106 células mononucleares periféricas. Durante a coorte 5
indivíduos desenvolveram HAM/TSP definitivo. Conclusões: O desenvolvimento de
sintomas neurológicos teve alta incidência durante o período de 8 anos. A incidência
de bexiga hiperativa associada ao HTLV-1 foi de 19% e a de HAM/TSP de 1,47%.
11
II. Objetivos
12
Principal
Descrever os aspectos neurológicos e incidência de sintomas em pacientes
com HTLV-1 sem HAM/TSP, no seu curso longitudinal em uma coorte de 8
anos.
Secundários
Identificar fatores de risco relacionados ao desenvolvimento de doença
neurológica associada ao HTLV-1.
Descrever principais formas neurológicas de doenças associadas ao HTLV-1.
Descrever a incidência de HAM/TSP
Descrever desfechos na população de assintomáticos e de HAM/TSP
13
III. Introdução
14
O vírus linfotrópico para células T humanas do tipo 1 (HTLV-1) foi o primeiro
retrovírus a ser descrito nessa espécie, inicialmente identificado em um paciente com
linfoma cutâneo (Poiesz et al. 1980). É um vírus endêmico em todo o mundo com
prevalência estimada entre 11 e 20 milhões de pessoas (de Thé and Bomford 1993),
sendo atribuído a diversas manifestações clínicas. Entre as principais estão a mielopatia
associada ao HTLV-1/ paraparesia espástica tropical (HAM/TSP) e a
Leucemia/Linfoma de células T do adulto (ATLL) (Araujo and Silva 2006).
São consideradas áreas de alta prevalência para o vírus o sudeste do Japão, as
ilhas do Caribe, a América Central e do Sul, Norte e Oeste da África, algumas áreas do
Oriente Médio e da Oceania (Antoine Gessain and Cassar 2012).
Estima-se que cerca de 5% dos indivíduos com HTLV-1 desenvolvam
HAM/TSP, sendo o tempo de incubação do vírus de cerca de 20 a 40 anos (Martin et
al. 2010). Apesar da baixa prevalência e longo curso da HAM/TSP, indivíduos com
HTLV-1 podem apresentar sinais e sintomas neurológicos sem critérios diagnósticos
para mielopatia.
Estudo transversal comparando sintomas em pacientes com HTLV-1 e doadores
sadios mostra que parestesias, fraqueza em membros, sintomas urinários, hiperreflexia,
sinal de Babinski e disfunção erétil são mais comuns em portadores do vírus (Caskey
et al. 2007).
Existem poucos estudos de coorte sobre HTLV-1, sendo que a maioria é em
indivíduos com HAM/TSP(Olindo et al. 2006)(Martin and Taylor)(Martin et al. 2010).
Somente um estudo acompanhou pacientes com HTLV-1 assintomáticos e alta
incidência de sintomas neurológicos foi identificada(Biswas et al. 2009).
Não se sabe ao certo se sintomas neurológicos ou outros sintomas clínicos
relacionados ao HTLV-1 precedem ou não HAM/TSP. Alguns fatores de risco como
15
sexo feminino, idade avançada de carga pró-viral estão associados à condição de
mielopatia, no entanto a ordem de aparecimento destas manifestações não está
esclarecida.
Nosso estudo tem como objetivo determinar a incidência de sintomas
neurológicos em uma população com HTLV -1 sem HAM/TSP, previamente
assintomática.
16
.
IV. Revisão da
Literatura
17
1. O HTLV
O vírus linfotrópico para células T humanas do tipo 1 (HTLV - Human T cell
lymphotropic virus) foi o primeiro retrovírus a ser identificado em seres humanos,
inicialmente isolado em um paciente com linfoma cutâneo no início da década de 80
(Poiesz et al. 1981). Apesar de só ter sido descoberto recentemente, a infecção do
HTLV em seres humanos data muitos anos, sendo este originado de mutações do STLV
(vírus linfotrópico para células de símios) acontecidas primariamente no continente
africano (Verdonck et al. 2007).
O HTLV é um vírus da família Retroviridae, subfamília Orthoretrovirinae e do
gênero Deltaretrovirus. Apesar de infectar preferencialmente células T CD4, também
é encontrado em células T CD8, células B e células dendríticas (Antoine Gessain and
Cassar 2012).
Apesar de o HTLV-1 ser o tipo mais prevalente e com maior potencial
patogênico, existem ainda outros 3 tipos: o HTLV-2, HTLV-3 e HTLV-4. Estes outros
tipos estão pouco relacionados com doenças nos seres humanos (Kalyanaraman et al.
1982)(Wolfe et al. 2005).
O genoma do HTLV-1 consiste de duas fitas de RNA, cujo genes mais
importantes são os estruturais GAG, ENV e POL, e os regulatórios TAX, REX. Mais
recentemente um gene chamado HBZ que está diretamente relacionado com aumento
de carga viral e gravidade de doença neurológica associado ao vírus foi identificado
(Souza et al. 2012).
O HTLV-1 infecta as células T humanas através de receptores GLUT-1, NPR1 e
HSPG. Uma vez na célula o vírus se integra ao DNA do hospedeiro e transcreve-se em
novas partículas virais que são transmitidas a outras células por contato direto(Souza
et al. 2012).
18
As estimativas de prevalência do HTLV-1 variam muito. Um estudo de 1993
avaliou que cerca de 11 a 20 milhões de pessoas estejam infectadas pelo HTLV-1 em
todo mundo(de Thé and Bomford 1993), mas um trabalho mais recente aponta que 5 a
10 milhões de pessoas estejam infectadas(Antoine Gessain and Cassar 2012).
O HTLV-1 é endêmico na maior parte do mundo, sendo áreas de maior
prevalência o Sul e Sudoeste do Japão (>10% de infectados), as ilhas Caribenhas como
Jamaica, Trindade e Tobago, Martinica (6%), países da África Subsaariana como
Benin, Guiné Bissau, e Camarões (até 5%), o Irã no Oriente Médio, a Melanésia na
Oceania, e alguns países da América do Sul como Brasil, Peru, Equador, Colômbia e
Guianas(1 a 5 % de infectados - Figura 1)(Proietti et al. 2005).
Figura 1 - Países de alta prevalência para o HTLV-1. As cores escuras indicam
prevalências entre 1 e 10% e as cores intermediárias e claras prevalências abaixo de
1%. Adaptado de Proietti et. al. 2005.
No Brasil, em estudo utilizando doadores de sangue, as maiores prevalências
foram observadas em estados do Nordeste, a saber, Bahia e Maranhão(Figura
2)(Catalan-Soares, Carneiro-Proietti, and Proietti 2005). Em Salvador, capital da
19
Bahia, estudo epidemiológico mostra prevalência de infectados em até
aproximadamente 2% da população geral(Dourado et al. 2003).
Existem quatro subtipos de HTLV-1, classificados de A até D, sendo o subtipo
A o mais comum (tipo Cosmopolita). Dentro deste subtipo existem ainda grupos
moleculares diferentes, sendo o Transcontinental o mais prevalente (Catalan-Soares,
Carneiro-Proietti, and Proietti 2005).
A transmissão do HTLV se dá de diversos modos, sendo os principais a
materno-infantil (principalmente pelo aleitamento), a sexual e a contaminação através
de sangue, hemoderivados, agulhas e seringas, tendo esta última diminuído
consideravelmente após implantação da triagem para o vírus em bancos de
sangue(Carneiro-proietti et al. 2002).
20
Figura 2 - Prevalência de sorologia positiva para HTLV-1 em pacientes selecionados
a partir de bancos de sangue. Adaptado de Catalan-Soares 2005(Catalan-Soares,
Carneiro-Proietti, and Proietti 2005).
Doenças Associadas
Existe uma forte associação do HTLV-1 com o Linfoma/ Leucemia de células
T do adulto(ATLL), com a mielopatia associada ao HTLV-1/ paraparesia espástica
tropical(HAM/TSP) e com a dermatite infecciosa na infância(Antoine Gessain and
Cassar 2012).
Outras nosologias tem sido comumente relacionadas ao HTLV-1 porém com
menos evidência através de estudos clínicos e experimentais, são elas a uveíte, miosite,
artrite, dermatite infectiva do adulto e pneumonite (Quadro 1)(Antoine Gessain and
Cassar 2012).
Quadro 1 - Principais doenças associadas ao HTLV-1
Doença no adulto Associação
ATLL ++++
HAM/TSP ++++
Uveíte +++
Dermatite infectiva +++
Miosite +++
Artrite associada ao HTLV-1 ++
Pneumonite infiltrativa ++
Câncer cervical invasivo +
Câncer pulmonar de pequenas células +
Síndrome de Sjögren +
21
Doenças na infância Associação
Dermatite infectiva ++++
HAM/TSP ++++
ATLL ++++
Linfadenopatia persistente ++
A força de associação foi baseada em estudos epidemiológicos, assim como estudos
moleculares, modelos animais e ensaios clínicos. ++++ - associação comprovada, +++
- provável associação, ++ - associação plausível, + - associação possível.
Adaptado e traduzido de Gessain & Mahieux, 2012(Antoine Gessain and Cassar 2012).
Do ponto de vista das manifestações neurológicas o HAM/TSP parece ser
somente a "ponta do iceberg" e um espectro de manifestações tem sido atribuída a
presença do vírus(Araujo and Silva 2006). Dentre esses podemos dividir em
manifestações relacionadas à doença medular(bexiga neurogênica, sinais piramidais
isolados, síndrome combinada posterior, disfunção erétil e disautonomias
cardiovascular) e aquelas não relacionadas à doença medular (polineuropatia, miopatia,
distúrbios cognitivos, neuropatia craniana, síndrome cerebelar, doença do neurônio
motor)(Souza et al. 2012). Como são essas objetos de nosso estudo, especificaremos
adiante.
Imunologia e patogênese do HTLV
O HTLV-1 leva a uma ativação crônica e persistente das células T, levando a
uma proliferação destas células e produção aumentada de citocinas. Essa produção
espontânea de citocinas é vista tanto em indivíduos com doença neurológica ou
22
hematológica quanto aqueles sem. O perfil de citocinas em resposta ao HTLV-1 é do
tipo Th1 e inclui principalmente produção de TNF- e INF-(Bangham 2003).
Na ATLL células infectadas expressando a proteína Tax são seletivamente
selecionadas por outras proteínas regulatórias e pelo sistema imune do hospedeiro
levando a uma expansão clonal e acumulo de mutações(Bangham 2000).
No HAM/TSP existem três mecanismos aceitos para explicar a patogênese: o
da citotoxidade direta em que células T citotóxicas destroem células infectadas; o da
autoimunidade em que o mimetismo de auto antígenos com proteínas virais provocam
autodestruição; e o mais popular que é o mecanismo de dano circundante (by stander)
em que células T CD4 infectadas pelo HTLV-1 seriam alvo de linfócitos T citotóxicos
levando a secreção de citocinas inflamatórias que destruiriam o tecido celular
adjacente(Cooper, van der Loeff, and Taylor 2009).
Em achados histopatológicos de medula em pacientes com HAM/TSP, existe
predominância de células CD8 no infiltrado de placas desmielinizantes. A maioria
dessas células anti-HTLV-1 reconhecem a proteína Tax. Algumas mutações nesse tipo
de proteína podem ser responsáveis pela grande variação da doença neurológica
associada ao HTLV-1 e suas diversas formas de apresentação(Bangham 2000).
Em relação também a manifestação de doença, a presença de alelos do tipo
HLA se relaciona com a especificidade da resposta T. Estudo populacional genético
no Japão identificou que o HLA-A*2 apresentou fator de proteção para HAM/TSP, e
outro alelo o DRB1*0101 aumenta o risco para a doença(Jeffery et al. 1999).
Células T periféricas cronicamente ativadas por Tax, migram para o sistema
nervoso central onde produzem uma grande quantidade de citocinas e
metaloproteinases que são tóxicas para o tecido neurológico circundante.
23
A paraparesia espástica tropical
Assim como o HTLV-1, HAM/TSP é uma doença antiga, e suas primeiras
descrições datam do final do século XIX e início do século XX quando a doença era
ainda conhecida como "paraparesia espástica tropical" ou "neuropatia jamaicana"
(Cruickshank 1956). Somente alguns anos após a identificação do HTLV-1 é que um
estudo epidemiológico na Martinica identificou uma associação entre a paraparesia
espástica tropical e anticorpos para o HTLV-1 no sangue(Gessain et al. 1985). Em
tempo semelhante, estudiosos no Japão também descreveram a associação entre
anticorpos anti-HTLV e uma mielopatia endêmica no sul do país, passando assim a
chamar mielopatia associada ao HTLV-1(Osame et al. 1986). Decorrido pouco tempo,
em consenso, a Organização Mundial de Saúde (OMS) unificou os nomes diferentes
para uma só doença: a mielopatia associada ao HTLV-1/ paraparesia espástica tropical
(HAM/TSP)(Osame 1990).
HAM/TSP é uma síndrome caracterizada por fraqueza em membros inferiores
(paraparesia) crônica de curso prolongado e por vezes estática ao longo dos anos,
acompanhada de hiperreflexia e sinais de liberação piramidal como o sinal de Babinski.
Sintomas urinários são comuns sendo estes habitualmente relacionados com bexiga
neurogênica, e sintomas sensitivos de redução da sensibilidade vibratória
principalmente em membros inferiores também estão presentes(De Castro-Costa et al.
2006).
A incidência de HAM/TSP em pacientes portadores de HTLV-1 é
aproximadamente 2% em regiões do Caribe, por tempo definido(Maloney et al. 1998).
A maior prevalência e o pior curso da doença se dá em mulheres. Outro fator também
relacionado a quadros clínicos mais graves é a carga viral elevada(Araujo e Silva
2006).
24
Na HAM/TSP o HTLV-1 afeta principalmente o segmento medular torácico e
os principais tratos acometidos são os da coluna lateral, em especial o trato cortico-
espinhal(Iwasaki 1990).
HTLV-1 e sintomas neurológicos relacionados a mielopatia
Bexiga hiperativa associada ao HTLV-1
Nas primeiras descrições da paraparesia espástica tropical observou-se cerca de
61% de prevalência de sintomas urinários, sendo estes principalmente do tipo urgência
e incontinência (Cruickshank 1956).
Estudos pioneiros que incluíram exames urodinâmicos, relataram que as
alterações mais comumente vista nos casos de disfunção urinária dos pacientes com
HAM/TSP eram a hiperatividade detrusora e a dissinergia detrusor-esfíncter, estas
compatíveis com lesão medular a nível torácico nas colunas laterais - achados típicos
da doença (Hiyoshi et al. 1987)(Shibasaki et al. 1988)(Komine et al. 1991).
Em uma série de casos com 25 pacientes(Imamura et al. 1991), houve registro
de que em 16% dos pacientes entrevistados, os sintomas urinários precederam os
sintomas piramidais. No entanto outros trabalhos mostram a disfunção urinária
surgindo após a piramidal, sendo a ordem de aparecimento destes sintomas ponto ainda
controverso (Komine et al. 1991)(Namima et al. 1990).
Os sintomas urinários parecem piorar com a evolução do quadro clínico de
HAM/TSP, e ainda algumas descrições na literatura com estudos de urodinâmica
mostram casos de bexiga hiporreflexa e arreflexa(Imamura et al. 1991)(Castro et al.
2007).
Em relato de caso publicado durante essa Tese descrevemos a alteração urinária
de uma paciente com HAM/TSP que previamente tinha hiperatividade detrusora
25
comprovada por estudo de urodinâmica e que anos após evoluiu com arreflexia do
músculo. Os autores na discussão interrogam se esta não seria a evolução natural da
doença do ponto de vista da lesão do sistema nervoso autonômico, em que com o passar
do tempo houve extensão do dano (Tannus et al. 2011).
Mais recentemente a prevalência de sintomas urinários em HAM/TSP tem sido
relatada como acima de 90%(Matsuo et al.)(Sakiyama et al. 1992)(Castro et al. 2007)
e até o momento não existe nenhum tratamento específico para essa condição, sendo a
terapia somente sintomática através de medicações anticolinérgicas, bloqueadores alfa-
1 adrenérgicos, toxina botulínica e cateterismo.
Em outro relato de caso publicado durante a tese mostramos melhora de
sintomas urinários e redução de carga-viral em paciente com HAM/TSP que fez uso
regular de interferon beta 1a(Costa, Sundberg, et al. 2012), podendo essa ser uma
possibilidade terapêutica para futuros ensaios clínicos.
Poucos estudos, no entanto, tem descrito as manifestações urinárias de
pacientes com HTLV-1 sem HAM/TSP. Silva e colaboradores em 2009(Silva et al.
2009) descreveram a presença de bexiga neurogênica através de estudo urodinâmico
em 10 de 231 pacientes com HTLV-1 sem HAM/TSP. Os mesmos autores descreveram
que a alteração mais comum foi de dissinergia esfíncter-detrusor e que esses pacientes
tinham carga viral mais elevada comparados com outros que eram assintomáticos e de
níveis semelhantes comparados a portadores de HAM/TSP(Silva et al. 2007).
Em estudo de Caskey e colaboradores(Caskey et al. 2007) a prevalência de
sintomas urinários em pacientes com HTLV-1 sem HAM/TSP foi maior do que em
doadores assintomáticos nos itens de noctúria e incontinência urinária, mas não houve
diferença significativa, corrigido para baixo nível econômico. Separados de acordo
26
com a presença de sintomas urinários, os pacientes com HTLV-1 e sintomas urinários
tiveram maior prevalência de sintomas neurológicos e orais.
Castro e colaboradores (Castro et al. 2007) descrevem a prevalência de
sintomas urinários, concluindo como sendo os mais comuns noctúria(35,8%),
incontinência (29,8%), urgência (25,2%), aumento de frequência (22%) e disúria em
(15,6%). Esses autores em outro trabalho descrevem as alterações urodinâmicas desses
pacientes sendo a hiperatividade detrusora a mais comum (37%)(Castro et al. 2007).
Apesar de alta a prevalência de disúria nesses pacientes esse sintoma pouco se deve a
infecção, sendo a urocultura positiva em apenas 19%(Rocha et al. 2007).
Em estudo com 102 pacientes com HTLV-1 sem HAM/TSP, separados em 2
grupos de acordo com a presença ou não de sintomas urinários, notou-se que no grupo
com bexiga hiperativa associada ao HTLV-1 houve uma maior prevalência de sintomas
neurológicos com referência a sintomas sensitivos e motores, no entanto não foram
notadas alterações significativas no exame físico. Os pacientes com bexiga hiperativa
também tiveram carga pro-viral maior que pacientes assintomáticos do ponto de vista
urinário(Costa et al. 2012).
Do ponto de vista de trabalhos de coorte, um estudo de Biswas e
colaboradores(Biswas et al. 2009) feito com pacientes com HTLV-1 e HTLV-2
comparados com pacientes saudáveis mostrou que os pacientes com HTLV-1 tiveram
a ocorrência maior de sintomas urinários do que os últimos. Sintomas como fraqueza
em membros inferiores, hiperreflexia e alteração na sensibilidade vibratória também
foram mais prevalentes em grupos de HTLV-1 e HTLV-2.
27
Disfunção erétil e HTLV-1
A quase totalidade dos casos de HTLV-1 e disfunção erétil tem sido descritas
no Brasil. O primeiro relato é em um paciente com HAM/TSP em que disfunção erétil
era o sintoma inicial, sendo a paraparesia instalada após o quadro (Oliveira et al. 1998).
A prevalência de disfunção erétil em pacientes com HTLV-1 foi estimada em
40% em um estudo, e se considerados somente pacientes com HAM/TSP esse número
pode chegar a 88%(Castro et al. 2005). Em pacientes sem HAM/TSP e com disfunção
erétil outros achados são também relatados como hiperreflexia e alterações urinárias.
Os autores chamam atenção que parcela destes pacientes são jovens e que infecção
pelo HTLV-1 é a única morbidade. Boa resposta terapêutica ao inibidores da
fosfodiesterase 5 foi descrita por esses autores(Oliveira, Castro e Carvalho 2007).
Em outro estudo foi identificado 100% de disfunção erétil em pacientes com
HAM/TSP e de 35,9% em pacientes com HTLV-1 sem critérios para HAM/TSP, Nesse
trabalho a disfunção erétil esteve associada com as disfunções urinárias (Oliveira et al.
2010) .
Disautonomia e HTLV1
Sintomas relacionados com o sistema nervoso autônomo cardiovascular como
síncope, hipotensão postural, alteração de ritmo cardíaco são descritos em pacientes
com HTLV-1, porém com frequência baixa(Leite 2003). Em estudo com 20 pacientes
HAM/TSP comparados com controle Alamy e colaboradores(Alamy et al. 2001)
acharam maior frequência de variação de pressão com mudança postural e com teste
de força sustentada, e variação de ritmo cardíaco com respiração. Esses parâmetros
ainda não foram estudados em pacientes com HTLV-1 sem HAM/TSP.
28
Sintomas piramidais
Alguns sintomas piramidais como hiperreflexia, sinal de Babinski e sinal de
Hoffman pode aparecer em pacientes com HTLV-1 sem o diagnóstico de mielopatia -
ou seja sem paraparesia. Em avaliação de 196 pacientes sem HAM/TSP, em estudo
brasileiro, os autores encontraram 15 pacientes (7,7%) com alteração de reflexos
tendinosos profundos(Leite 2003).
Zunt e colaboradores(Zunt et al. 1999) utilizaram-se de dispositivo para medir
espasticidade em pacientes com HTLV-1 e encontraram diferenças significativas
comparando com soronegativos. Os pacientes com HTLV-1 sem HAM/TSP tinham
maior espasticidade comparados com controles.
HTLV-1 e sintomas neurológicos não relacionados a mielopatia
Neuropatia Periférica e HTLV-1
A neuropatia periférica é um achado pouco estudado em pacientes com HTLV-
1. Estudo eletrofisiológico identificou que cerca de 30% dos pacientes com HAM/TSP
tem envolvimento de nervos periféricos. Os pacientes em sua maioria tinham
polineuropatia sensitivo-motora com lesão axonal predominante(Saeidi et al. 2011).
Um estudo brasileiro com pacientes HTLV-1 sem HAM/TSP mostrou
comprometimento sensitivo em 13%, sendo confirmado em 6% após melhor
estratificação da neuropatia com exame de eletroneuromiografia.
O achado mais comum em testes eletrofisiológicos foi polineuropatia sensitivo-
motora de caráter misto (desmielinizante e axonal). Neste estudo foram procedidos
biópsia de nervo sural sendo infiltrado inflamatório o achado em metade dos casos
estudados(Leite et al. 2004).
29
Em outro trabalho foram comparados 92 pacientes com HTLV-1 sem
HAM/TSP com 145 indivíduos assintomáticos e observamos prevalência aumentada
de outros sintomas neurológicos como bexiga hiperativa e sintomas motores nessa
população (Tanajura, Glesby e Carvalho 2013). Um diferente padrão de resposta imune
com baixos níveis de citocinas inflamatórias também foi encontrado no grupo com
neuropatia periférica.
Neuropatia craniana
Poucos estudos descreveram a relação entre neuropatias cranianas e HTLV.
Pacientes com paralisia facial estudados na América Central tinham em cerca de 20%
sorologia positiva para HTLV-1, enquanto a prevalência de HTLV-1 na população
local era apenas de 3,5%(Bartholomew et al. 1997). Outros estudos também descrevem
paralisias faciais, inclusive episódios de repetição, sendo todos estes também de relatos
nas Américas Central e do Sul(Gil Villar et al. 2011)(Deligny et al. 2002).
A neurite óptica também foi descrita em associação com o HTLV-1,
especialmente na forma de neuromielite óptica e em alguns casos uma associação com
anti-aquoporina 4 foi encontrada(Olindo et al. 2010)(Yoshida et al. 1998)(Koga et al.
2009)(Komaba et al. 1996).
Miopatia e HTLV-1
Dois tipos de miopatias foram identificadas em pacientes com HTLV-1 a
polimiosite e a miosite por corpos de inclusão.
A polimiosite aparece na maior parte dos casos descritos em pacientes com
HAM/TSP(Gilbert et al. 2001). A presença do vírus nos músculos é detectada em
alguns pacientes(Tangy et al. 1995).
30
A miosite por corpos de inclusão foi descrita sem a associação com HAM/TSP
em um estudo. No mesmo trabalho os pacientes com doença apresentavam alta carga-
pró-viral(Matsuura et al. 2008).
Em ambos casos a resposta ao tratamento com corticoides e o curso da doença
é pior do que em casos sem infecção por HTLV-1.
Manifestações cerebelares
As manifestações cerebelares também tem sido descritas de forma rara e
esporádica em pacientes com HTLV-1, sendo estas especialmente associada a
síndrome piramidal na forma espinocerebelar(Carod-Artal et al. 1999)(Castillo et al.
2000)(Fujiki et al. 1999).
Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) relacionada ao HTLV-1
Uma síndrome semelhante a esclerose lateral amiotrófica tem sido descrita em
pacientes com HTLV-1. Em uma coorte no Rio de Janeiro Silva e colaboradores
descrevem 5 casos. As principais diferenças entre essa síndrome similar a ELA e a
ELA é o seu curso mais prolongado e a presença de bexiga neurogênica(Silva et al.
2005).
Sintomas cognitivos e alterações cerebrais
Existe interpretação de que o HTLV-1 cause uma doença sistêmica e não
somente hemática e medular. Nesse sentido alguns autores pesquisaram alterações
encefálicas, principalmente do ponto de vista radiológico e cognitivo. Morgan e
colaboradores(Morgan et al. 2007) descreveu alterações na substância branca cerebral
de 85% dos pacientes infectados com HTLV-1 assintomáticos e 80% dos pacientes
31
com HAM/TSP em uma amostra selecionada, sendo essa diferença não significativa.
Testes cognitivos aplicados mostram menores valores em pacientes com HAM/TSP,
no entanto estes não se correlacionavam com o número de lesões. A carga viral também
não teve associação com essas variáveis.
Comparados com controles sadios, indivíduos com HTLV-1 assintomáticos e
com HAM/TSP tinham menores escores em testes cognitivos, sem diferença no entanto
entre si. Os domínios mais afetados foram memórias visuais e espaciais, atenção e
habilidades visuais e motoras(Silva et al. 2003).
32
V. Material e
Métodos
33
Desenho do Estudo
Estudo de coorte de 8 anos com acompanhamento anual de pacientes
infectados com o HTLV-1.
População estudada
Pacientes infectados pelo vírus do HTLV-1 e acompanhados no ambulatório
Multidisciplinar de HTLV do Serviço de Imunologia (SIM)/ Hospital Universitário
Prof. Edgard Santos (HUPES)/ Universidade Federal da Bahia (UFBA).
Esses pacientes foram primariamente referenciados de três bancos de sangue
(HEMOBA, IHEBA e STS) da cidade de Salvador-Ba, como mostra a Figura 3. Além
disso, uma proporção pequena de pacientes é referenciada por familiares, médicos
assistentes ou grandes hospitais.
Figura 3 – Pacientes encaminhados para o ambulatório de HTLV de acordo com a fonte
de origem.
Legenda: HSA – Hospital Santo Antônio; STS – Serviço de Transfusão de Sangue; HEMOBA –
Fundação de Hematologia e Hemoterapia da Bahia; IHEBA – Instituto de Hematologia da Bahia.
HSA2%
HEMOBA25%
STS20%
IHEBA9%
Clínica Privada4%
Familiares5%
Outros35%
34
De 2004 a 2011, uma coorte de 511 indivíduos infectados com HTLV foi
sistematicamente acompanhada, com avaliações anuais. Avaliação de diversas
especialidades foi efetuada, entre elas incluindo infectologia, pneumologia, neurologia,
urologia, dermatologia. reumatologia, odontologia, otorrinolaringologia, psicologia e
enfermagem.
Dessa população 414 foram infectados pelo HTLV-1 exclusivamente. Os
demais 97 tem dupla infecção HTLV-1/HTLV-2, somente HTLV-2, sorologia
indeterminada, ou foram excluídos pelos critérios descritos abaixo.
Critérios de Inclusão
Pacientes com diagnóstico de HTLV-1 pelo teste de Enzyme-linked
immunosorbent assay (ELISA) – (Cambridge Biotech Corp., Worceste, MA,
USA); e confirmados por teste de Western-Blot –HTLV blot (Genelab,
Singapore).
Idade entre 18 e 70 anos;
Habilidade para fornecer o consentimento livre e esclarecido
Critérios de exclusão
Portadores de outras doenças com limitação funcional que possa interferir no
exame neurológico;
Co-infecção com HIV
Portadores de outras mielopatias como esclerose múltipla, mielite transversa,
infarto medular, degeneração subaguda combinada da medula, neurossífilis,
neuroesquistossomose, neurotuberculose. Tais nosologias foram excluídas
através de exames laboratoriais ou de imagem.
35
Diagnóstico de alguma doença imunossupressora ou gravidez.
Avaliação clínica
Os dados clínicos e neurológicos foram coletados sistematicamente e
transferidos para banco de dados eletrônico, através de formulário padronizado
conforme Anexos 2 e 3 desta Tese. Todos os indivíduos foram submetidos a exame
físico geral e exame neurológico. Pacientes com sintomas urinários ou suspeita de
bexiga neurogênica associada com HTLV-1 realizaram sumário de urina, urocultura,
ultrassonografia de vias urinárias e estudo urodinâmico.
Em pacientes com suspeita de HAM/TSP, o estudo do líquor (LCR) foi obtido
para determinação de anticorpos anti-HTLV(parte do atual critério). Duas escalas
foram utilizadas para classificar os pacientes com HTLV-1 e manifestações
neurológicas ou HAM/TSP. A escala OMDS “Osame Motor Dysfunction
Scale”(Matsuzaki et al. 2000) e a escala EDSS “Extended Disability Status
Scale”(Kurtzke 1983). A OMDS avalia, sobretudo, a disfunção de marcha. A EDSS
tem sido utilizada há vários anos na esclerose múltipla, em que vários sistemas
funcionais são avaliados para determinar a incapacidade doença.
Como não existe tratamento estabelecido para a infecção por HTLV-1, a
maioria dos pacientes não recebeu terapia específica, utilizando apenas tratamento
sintomático.
Definição de caso
HTLV assintomático: Ausência de quaisquer sintomas neurológicos objetivos,
detectados através de exame físico ou complementar.
36
Bexiga neurogênica associada ao HTLV-1: sintomas de urgência associado ou
não a incontinência e usualmente com noctúria segundo definido pela Sociedade
Internacional de Continência(Abrams et al. 2002).
HAM/TSP - Definido por critérios da OMS acrescido dos critérios utilizados
por Castro-Costa e colaboradores(De Castro-Costa et al. 2006).
Estudo imunológico
Separação e cultura de células
Um total de 30 ml de sangue heparinizado foi coletado e a separação das células
mononucleares do sangue periférico (CMSP) foi realizada pelo gradiente de densidade
utilizando Ficoll-Hypaque e ajustado para uma concentração de 3 x 106 células/ml em
RPMI 1640 contendo 10% de soro normal humano, penicilina, estreptomicina e L-
glutamina. As culturas foram incubadas a 370C, com 5% CO2 por 72 horas. Após
incubação, os sobrenadantes foram coletados e mantidos a -200C, para determinação
posterior de citocinas.
Dosagem de Citocinas por ELISA
As citocinas (IFN- e TNF-) foram determinadas no sobrenadante de culturas
de CMSP utilizando o método de ELISA “sandwich”. Foram utilizados reagentes
comercialmente disponíveis (Pharmingen, San Diego, CA, USA) e o resultado
expresso em pg/mL, utilizando uma curva padrão construída com citocinas
recombinantes.
37
Determinação da carga pró- viral
A carga de DNA pró-viral de HTLV-1 em PBMC foi mensurada por PCR em
tempo real, utilizando o detector de sequências ABI PRISM 7700 (Applied
Biosystems, Foster City, CA) como descrito previamente por Nagai et al.(Nagai et al.
1998). O DNA foi extraído de 1x106 células utilizando o Kit de extração Puregene
DNA Isolation Kit (Gentra, Minneapolis, MN) de acordo com as instruções do
fabricante e 100 ng da solução de amostra de DNA foi analisada. O valor da carga pró-
viral foi calculado pela seguinte formula: número de cópias de HTLV-1 (pX) por 100
células = (número de cópias de pX) / (número de cópias de β-actina / 2) x 100.
Análise estatística
Os dados coletados foram inseridos em um banco de dados padronizado e
analisados utilizando o programa STATA versão 12 para Windows. A mediana e
percentis foram utilizados para avaliação das variáveis contínuas, e as proporções para
descrever as variáveis categóricas. O teste t de Student foi utilizado para comparar as
médias e o teste do qui-quadrado para as proporções. Foi considerado significante um
valor de p ≤ 0,05 (α= 5%). O teste de ANOVA de uma via com pós teste de Bonferroni
foi utilizado com comparações de médias entre três grupos.
Em análise de sobrevivência consideramos com falha o desenvolvimento de um
sintoma neurológico em um dado espaço de tempo(t). A censura foi aplicada a morte,
perda de seguimento e saída da coorte caracterizadas como o não aparecimento por
mais de 2 anos ou não estabelecimento de contato telefônico.
As curvas de Kaplan-Meier foram utilizadas como curvas de sobrevida e o log-
rank teste foi utilizado para comparar curvas. A regressão de Cox foi utilizada para
38
definir razões de azar (hazard ratio) nas variáveis estudadas, relacionadas com os
parâmetros de sobrevida.
Óbitos
Em óbitos ocorridos durante a coorte foram buscados os atestados de óbito
respectivos, informações junto a hospitais onde foram atendidos os falecidos e
informações de familiares. A causa de morte foi considerada a partir de combinação
desses dados, além de história pregressa dos indivíduos.
Ética em pesquisa
O Comitê de Ética em Pesquisa do Centro de Pesquisa Gonçalo Moniz
(Fiocruz-BA) e a Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) aprovaram o
projeto de pesquisa em questão conforme Anexo VIII deste projeto. Todos pacientes
preencheram termo de consentimento livre e esclarecido e concordaram em participar
do nosso projeto.
39
VI. Resultados
40
Em nossa coorte o acompanhamento de pacientes foi realizado com no mínimo
uma avaliação annual entre os períodos de 2004 e 2012. Um total de 511 indivíduos
foi cadastrado na avaliação inicial (V0), sendo que a maioria preencheu o questionário
entre os anos de 2004 e 2005 (167 e 106 indivíduos respectivamente). Como esta é
uma coorte dinâmica os pacientes tiveram sua primeira avaliação em diferentes anos.
Quanto ao acompanhamento, 299 (58,51%) tinham registrado uma visita de
retorno(V1) e 90(17,61%) tinham sete retornos(V7), ou seja 8 registros em nosso
estudo. Em relação ao número de pacientes acompanhados por ano, percebe-se que
entre os anos de 2007 e 2010 foi registrado o maior número de visitas (247, 262, 254,
256 indivíduos avaliados respectivamente). As avaliações do ano de 2012 incluídas são
aquelas registradas nos primeiros meses do ano e não representam o período inteiro.
O quadro 2 especifica a quantidade de visita por ano na coorte e seus totais.
41
Quadro 2 – Quantidade de visitas (V) registradas na coorte em relação ao ano de estudo.
Ano V0 V1 V2 V3 V4 V5 V6 V7 Total
2004 167 167
2005 106 103 209
2006 58 55 96 209
2007 49 37 58 103 247
2008 44 25 39 54 100 262
2009 31 28 20 30 46 99 254
2010 29 23 23 17 22 50 92 256
2011 27 24 21 20 24 44 84 160
2012 4 5 5 5 3 6 22
Total 511 299 262 229 168 178 139 90
42
Em análise gráfica identificamos a quantidade de visitas realizada por ano
(entre 2004 e 2011, excluíndo 2012) e percebemos ascendência com o tempo e um leve
decréscimo no último ano (Figura 4).
Em outra análise, do número de pacientes de acordo com a quantidade de visitas
de retorno acumulada, notamos uma natural descensão do gráfico, uma vez que se trata
de coorte dinâmica e os pacientes que continuam ingressando no estudo ainda não
tiveram a oportunidade de retorno subsequente. Outra justificativa para a queda na
curva é o do registro de perdas do acompanhamento, ou de pacientes que não
retornaram, estão falecidos ou mudaram de localidade (Figura 5).
43
Figura 4 – Total de visitas realizada de acordo com o ano de estudo.
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Visitas por ano
44
Figura 5 – Número de pacientes de acordo com a quantidade de retorno registrado.
0
100
200
300
400
500
600
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Número de pacientes po retorno
45
Dos 511 pacientes com registro no cadastro 440 tinham Western Blot positivo
para HTLV-1. Os demais foram classificados de acordo com a Figura 6.
Utilizamos dessa amostra de pacientes com HTLV-1, sendo estes então
classificados de acordo com o diagnóstico. Foram excluídos nesta etapa 26 pacientes
por falta de diagnóstico no banco de dados, dos demais 76 tinham HAM/TSP definitivo
de acordo com critérios da OMS(World Health Organization 1988) e de Castro-
Costa(De Castro-Costa et al. 2006), 87 tinham HAM/TSP provável ou possível
(pacientes com bexiga neurogênica isolada, síndrome piramidal ou com outros sinais
neurológicos sugestivos, mas sem paraparesia), e 251 eram assintomáticos do ponto de
vista neurológico (Figura 7).
46
Figura 6– Classificação dos pacientes com ELISA positivo para o HTLV-1 de acordo
com o Western Blot.
511 indivíduos HTLV
ELISA positivo
Western Blot n(%)
HTLV 2 = 6 (1,1); HTLV 1/2 = 27(5,2);
Indeterminado = 11(2,1);
Positivo para HTLV sem tipo específico = 9 (1,7);
Não realizado = 17(3,3);
Não encontrado = 1 (0,1);
HTLV-1= 440(86,1)
47
Figura 7 – Classificação dos pacientes de acordo com o diagnóstico neurológico
440 indivíduos com HTLV-1
Diagnostico
HAM/TSP possível ou provável - 87(19,78%)
HAM/TSP definido - 76(17,28%)
Não diagnósticado - 26(5,9%)
251(57,04%) Indivíduos assintomáticos
48
Em relação aos grupos de diagnóstico analisamos variáveis socioeconômicas e
demográficas como mostra a tabela 1, havendo apenas diferenças em relação à idade,
sendo o grupo com HAM/TSP com maior média comparado com os demais.
Para fins de posterior análise de sobrevida comparamos primariamente o nível
de citocinas e carga pró-viral entre os pacientes de diferentes grupos de diagnóstico.
Com relação à carga pró-viral, a Figura 8 mostra uma diferença estatística entre o grupo
com HAM/TSP definido e os demais (ANOVA de uma via e pós-teste de Bonferoni -
p<0,01). As comparações com as citocinas IFN-γ e TNF-α mostram a mesma diferença
entre os grupos, estando o grupo com HAM/TSP definitivo com maiores níveis
(Figuras 9 e 10).
49
Tabela 1 - Características demográficas dos 440 indivíduos infectados pelo HTLV-1
de acordo com o diagnóstico.
Sem
HAM/TSP
(n=251)
Provável ou
possível
HAM/TSP
(n=87)
HAM/TSP
(n=76) P
Idade 44.56 ± 12.16 47.88 ± 11.57 52.38 ±
14.04 <0.01a
Sexo Feminino 143(56.97) 58(66.67) 51(67.11) 0.13b
Amamentação
< 1 ano
1 – 3 anos
> 3 anos
(n=203)
72(58.54)
39(31.71)
12(9.76)
24(51.0)
13(27.66)
10(21.28)
17(51.52)
14(42.42)
2(6.06)
0.15b
Histórico de
transfusões
(n=409)
38(15.38) 22(25.29) 16(21.33) 0.09b
Uso de drogas
endovenosas 8(3.20) 4(4.60) 2(2.67) 0.76b
Relação
Homossexual
(n=304)
16(8.89) 3(5.45) 2(4.00) 0.27b
Infecção por
HBV(n=277) 14(7.73) 8(13.79) 2(5.26) 0.26b
aANOVA de uma via; bqui-quadrado
50
Figura 8 – Comparação entre carga pró-viral nos grupos diagnósticos de pacientes
admitidos na coorte.
Teste de ANOVA de uma via com pós-teste de Bonferroni.
51
Figura 9 – Comparação entre níveis de IFN-γ (pg/ml) nos grupos diagnósticos de
pacientes admitidos na coorte.
Teste de ANOVA de uma via com pós-teste de Bonferroni.
52
Figura 10 – Comparação entre níveis de TNF-α (pg/ml) nos grupos diagnósticos de
pacientes admitidos na coorte.
Teste de ANOVA de uma via com pós-teste de Bonferroni.
53
Utilizamos os 251 indivíduos assintomáticos e seu seguimento para fins de
análise de sobrevida em nosso trabalho.
Durante o período de 8 anos desta coorte 5 indivíduos desenvolveram
HAM/TSP definitivo (4,3 a cada 1000 pessoas/ano). Todos estes indivíduos foram
classificados no início como HAM/TSP provável ou possível. A mediana de tempo foi
de 2 anos para o desenvolvimento da doença.
Da amostra de 251 indivíduos entre 68,9% e 100% não possuíam os sintomas
para qual estiveram sendo avaliados no início da coorte, de acordo com a variável em
questão. Destes entre 73,7 e 77,6% tinham pelo menos 2 registros no estudos, sendo
estes utilizados para a análise de sobrevida.
A tabela 2 mostra os dados de densidade de incidência dos sintomas referidos
pelos indivíduos em resposta ao questionário padronizado (Anexo 2 e 3).
Parestesias em mãos e em pés foram os sintomas de maior taxa de incidência
(206 e 186 a cada 1000 pessoas/ano, respectivamente). Em relação aos sintomas
urinários, noctúria e urgência tiveram a maiores taxas em nossa amostra (129 e 126 a
cada 1000 pessoas/ano respectivamente). Em sintomas motores, dificuldade de correr
foi referido em 177 a cada 1000 pessoas/ano e dificuldade de andar em 124 a cada 1000
pessoas/ano.
54
Tabela 2 – Análise de sobrevida – Sintomas referidos em pacientes com HTLV-1 sem
HAM/TSP avaliados por período de 8 anos.
População
inicial sem o
respectivo
sintoma
n/N(%)
Amostra com
seguimento
n/N(%)
Proporção de
falhas
n/N(%)
Taxa de
incidênciaa
/1000
pessoas/ano
Sintomas sensitivos
Parestesias nas mãos 173/251(68·9) 129/173(74·5) 73/129(56·6) 206·2
Parestesias nos pés 188/251(73·7) 141/188(75·0) 76/141(53·9) 186·7
Sintomas urinários
Noctúria 214/251(85·2) 160/214(74·7) 65/160(40·6) 129,7
Urgência 251/251(100) 187/251(74·5) 73/187(19·0) 126·9
Retenção 238/251(94·8) 178/238(74·7) 50/178(28·0) 79·1
Incontinência 226/251(90·0) 169/226(74·7) 69/169(40·8) 95·8
Sintomas motores
Dificuldade de andar 221/251(88·0) 164/221(74·2) 64/164(39·0) 124·0
Dificuldade de correr 215/251(85·6) 159/215(73·9) 77/159(48·4) 177·4
aAnálise de sobrevida
55
No exame físico, os pacientes apresentavam incidência de sintomas piramidais
e alterações nas escalas padronizadas, de acordo com a Tabela 3. O sinal de maior
incidência foi o de hiperreflexia em membros inferiores (75 a cada 1000 pessoas/ano),
seguido de paraparesia, hiperreflexia em membros superiores e sinal de Babinski (52,
45 e 36 a cada 1000/ pessoas-ano respectivamente).
Nas escalas, o EDSS demostrou piora de pelo menos 1 ponto em 133 a cada
1000 pessoas-ano e o índice ambulatorial uma piora de 10 segundos em 12 a cada 1000
pessoas ano.
56
Tabela 3 – Análise de sobrevida – Exame neurológico nos indivíduos com HTLV-1
sem HAM/TSP no período de 8 anos.
População
inicial sem o
respectivo
sintoma
n/N(%)
Amostra com
seguimento
n/N(%)
Proporção de
falhas
n/N(%)
Taxa de
incidênciaa
/1000
pessoas/ano
Exame neurológico
Hiperreflexia em membros
superiors
194/236(82·2) 135/194(69·6) 20/135(14·8) 45·0
Hiperreflexia em membros
inferiors
198/244(81·1) 148/198(74·7) 34/148(22·9) 75·8
Paraparesia 240/240(100) 180/240(75·0) 34/180(18·8) 52·5
Sinal de Babinski 243/243(100) 181/243(74·5) 25/181(13·8) 36·6
Escalas
EDSS¹ - 185/251(73·7) 78/185(42·1) 133·7
Índice ambulatorial² - 184/237(77·6) 9/184(4·8) 12·1
aAnálise de sobrevida
¹Foi considerado como falha a piora de pelo menos um ponto na escala EDSS
²Foi considerado como falha no índice ambulatorial a piora de pelo menos 10 segundos para caminhar
em relação à medida anterior.
57
Por ser um parâmetro que avalia diversos aspectos neurológicos o EDSS foi
utilizado a fim de realizar curvas de Kaplan-Meier com variáveis que poderiam estar
relacionadas com a piora neurológica.
A carga pró-viral alta com números maiores que 100.000 cópias do vírus por
106 células mononucleares periféricas foi indicador de pior curva de sobrevida,
analisados de acordo com as curvas de Kaplan-Meier e testes log-rank de comparação.
A idade com ponto de corte em 60 anos não mostrou diferenças entre os grupos.
Análise com regressão de Cox mostrou resultados similares àqueles
encontrados nas curvas de Kaplan-Meier. Outras variáveis estudadas como
comorbidades e infecções não se mostraram significantes (tabela 4).
58
Figura 11 – Curvas de Kaplan-Meier de acordo com a piora de pelo menos 1 ponto no
EDSS entre grupos com mais ou menos de 100.000 cópias/106PBMC.
PBMC – Células mononucleares periféricas.
Curva abaixo – mais do que 100.000 cópias
Curva acima – menos do que 100.000 cópias
59
Figura 12 – Curvas de Kaplan-Meier de acordo com a piora de pelo menos 1 ponto no
EDSS entre gêneros masculino e feminino.
Curva abaixo sexo feminino
Curva acima sexo masculino
60
Figura 13 – Curvas de Kaplan-Meier de acordo com a piora de pelo menos 1 ponto no
EDSS entre grupos maiores ou menores que 60 anos.
Curva abaixo – mais de 60 anos
Curva acima – menos de 60 anos
61
Tabela 4 – Análise de Cox univariada de acordo com a piora de pelo menos 1 ponto
no EDSS.
HR(IC95%) P
Sexo (F=1 M=0) n=251 1·80 (1·09-2·97) ·02
Idade n=251 1·01(·99-1·03) ·13
Transfusão n=247 1·13(·65-1·97) ·64
Diabetes n=251 1·15(·78-4·71) ·84
Hipertensão n=251 1·13(·68-1·88) ·62
Hipotiroidismo n= 251 2·01(·63-6·40) ·23
Síndrome Seca n=127 1·73(·96-3·12) ·06
Periodontite n=127 1·18(·65-2·12) ·57
Hepatite B n=178 ·38(·09-1·58) ·18
Hepatite C n=177 ·90(·28-2·87) ·86
Sifilis n=137 1·11(·47-2·58) ·83
Chagas n=129 1·18(·42-3·27) ·74
Parasitológico de fezes positivo n=95 ·72(·40-1·29) ·27
Hemoglobina (<12·9 mg/dl =1 >13·0mg/dl=0) n=92 ·99(·56-1·77) ·99
Leucócitos (>10000=1 <9999 = 0) n=87 ·68(·16-2·81) ·59
Carga pró-viral (>100000 = 1 <99999=0) n=127 1.70(·93-3·11) ·04
62
Citocinas pró-inflamatórias dosadas também foram comparadas através de
curvas de Kaplan-Meier com ponto de corte de 2000 pg/ml. TNF- α apresentou
significância limítrofe nessa análise, mas diferenças não foram encontradas com IFN-
γ (Figuras 14 e 15).
Curvas individuais de Kaplan-Meier para sintomas principais mostram uma
possível ordem de aparecimento dos mesmos sendo os urinários mais precoces e os
motores mais tardios (Figura 16).
Houve 10 óbitos durante a coorte sendo a causa principal leucemia/linfoma de
células T do adulto (Figura 17).
63
Figura 14 – Curvas de Kaplan-Meier com relação aos níveis de TNF-α utilizando o
ponto de corte de 2000 pg/ml, considerando a piora de 1 ponto na escala de EDSS.
Curva abaixo – TNF maior que 2000 pg/ml
Curva acima – TNF menor que 2000 pg/ml
64
Figura 15– Curvas de Kaplan-Meier com relação aos níveis de IFN-γ utilizando o ponto
de corte de 2000 pg/ml
Curva abaixo – IFN maior que 2000 pg/ml
Curva acima – IFN menor que 2000 pg/ml
65
Figura 16 – Curvas de Kaplan-Meier para os principais sintomas neurológicos nos
indivíduos infectados pelo HTLV-1.
Urgência Incontinência
Hiperreflexia Paraparesia
Sinal de Babinski Índice Ambulatorial
66
Figura 17 – Causas de morte entre 10 paciente no período de 2004-2011.
Linfomas e Leucemias estiveram relacionados ao HTLV-1
20% Outros tipos de Câncer
20% Cirrose
30% Linfomas e Leucemias
(20%ATLL –10% Linfoma B)
20% Infarto do Miocárdio
10% Outros
67
VII. Discussão
68
O HTLV-1 é tido como um vírus de baixa morbidade, fato esse devido à baixa
prevalência de manifestações como ATL e HAM/TSP que acometem até 5% dos
infectados (Araujo and Silva 2006). No entanto neste estudo de coorte nós observamos
uma alta incidência de sintomas neurológicos, assim como alterações no exame físico
em mais de 56% dos indivíduos infectados pelo HTLV-1 acompanhados no
ambulatório, mesmo considerando nossa baixa taxa de HAM/TSP (5 pacientes). Isso
indica que em um curto espaço de tempo uma parcela significante de pacientes pode
desenvolver sintomas neurológicos.
Alguns sintomas como alterações urinárias e achados anormais no exame
neurológico como hiperreflexia e sinal de Babinski podem precede o aparecimento de
HAM/TSP nesses pacientes. Dos 5 pacientes que desenvolveram HAM/TSP ao longo
da coorte, todos tinham sintomas urinários precedendo o quadro clínico, sendo na
maioria urgência e/ou incontinência. Em estudo urodinâmico estes indivíduos tiveram
alterações do tipo hiperreflexia detrusora e/ou dissinergia detrusor esfíncter. Todos
tinham hiperreflexia grau 3 ou 4 mas em nenhum foi identificado o sinal de Babinski
precocemente, somente aparecendo no acompanhamento evolutivo, em tempo
semelhante a paraparesia.
Devido a zona limítrofe de irrigação sanguínea (em que o sangue corre
lentamente e as células inflamatórias se aderem mais facilmente ao epitélio vascular,
atravessando também mais facilmente a barreira hemato-encefálica) localizada no
segmento torácico da medula e especialmente na substancia cinzenta central, existe
uma predisposição de a doença neurológica começar na coluna intermédio lateral
envolvendo os núcleos autonômicos primeiramente, tendo como principal
manifestação disfunção vesical e sexual e então progredindo para os tratos
69
mielinizados da substancia branca (trato cortiço-espinhal).
Comparado com a literatura nossa prevalência de HAM/TSP foi pequena,
sendo que a maioria dos indivíduos já tinham a doença no início da coorte (39%). No
entanto o tempo de acompanhamento foi curto (8 anos) considerando a história natural
da doença.
Como em outras coortes de pacientes com HTLV-1 nosso estudo mostrou alta
incidência de sintomas. Poucos estudos têm se dedicado à descrição das manifestações
clínicas e neurológicas do HTLV-1, e mais escassos ainda foram os estudo de coorte.
Em estudo de coorte de Biswas e colaboradores em 2009(Biswas et al. 2009) sintomas
neurológicos foram tão prevalentes em pacientes com HTLV-1 quanto com HTLV-2
comparados com controles, em especial fraqueza em pernas, anormalidades na marcha,
incontinência urinária, sinal de Babinski e diminuição de sensibilidade vibratória.
Apesar de no estudo faltar um acompanhamento de indivíduos normais para
comparação dos sintomas desenvolvidos, as altas taxas de alterações neurológicas e a
relação com alta carga pró-viral justifica ser o achado compatível com a infecção pelo
HTLV-1.
Utilizamos a escala de EDSS como principal parâmetro para avaliação dos
fatores de risco nos pacientes com HTLV-1. Essa escala foi inicialmente desenhada
para o uso em pacientes com esclerose múltipla(Kurtzke 1983), entretanto tem se
mostrado uma ferramenta útil para pacientes com HTLV-1 porque avalia vários
domínios neurológicos englobando entre esses sintomas sensitivos, motores e
disfunções autonômicas (vesicais e intestinais). Além disso, mostramos previamente a
associação do EDSS com sintomas neurológicos (Castro et al. 2007)(Oliveira, Castro
e Carvalho 2007), e outros trabalhos também o fizeram(Sheremata et al.
1993)(Kuriyama et al. 2009)(Carod-Artal, Mesquita e Ribeiro 2008).
70
Nossa analise de regressão e de sobrevida trouxe à tona dois fatores de risco
importantes: o sexo feminino e a carga pró-viral elevada (maior que 100.000 cópias
por 106 PBMCs). Esses mesmos fatores já tinham sido identificados previamente em
coortes de pacientes HAM/TSP (Olindo et al. 2006)(Martin et al. 2010). Idade e
citocinas do perfil Th1 dosadas não mostraram diferenças estatisticamente
significantes na curva de sobrevida, no entanto altos valores de TNF-α tiveram valor
estatístico limítrofe em associação com piores curvas de sobrevida (p= 0,07).
Em um estudo prévio comparando sintomas neurológicos em pacientes
infectados pelo HTLV-1 e doadores sadios, foi mostrado dificuldade em andar de 11%
do grupo com o vírus(Caskey et al. 2007). Nesse estudo usando diferenças de pelo
menos 10 segundos em caminhar 8 metros, observamos uma baixa incidência (12
indivíduos a cada 1000/pessoas/ano). Como houve aumento no tempo de andar em uma
taxa menor do que fraqueza em membros inferiores e hiperreflexia, e similar a valores
da incidência de HAM/TSP, concluímos que somente o acometimento piramidal grave
parece influenciar no tempo de caminhar.
A síndrome de bexiga hiperativa foi identificada em pelo menos 19 individuos
a cada 1000 pessoas-ano considerando critério internacional(Abrams et al. 2002). A
maioria dos nossos pacientes também foram avaliados com estudo de urodinâmica e a
hiperatividade detrusora foi o achado mais frequente.
Em estudo prévio mostrou-se que os sintomas urinários não eram devidos a
infecção do trato urinário e sim manifestação da doença associada ao HTLV-1 (Rocha
et al. 2007). Nós mostramos recentemente que pacientes com síndrome de bexiga
hiperativa tinham anormalidades imunológicas e carga pró-viral semelhantes a
pacientes com HAM/TSP, e citocinas pro inflamatórias como TNF-α e IFN-γ nesses
71
pacientes foram maiores do que aquelas observadas nos assintomáticos (Santos et al.
2012).
É sabido que a carga pró-viral e a produção de citocinas pró-inflamatórias está
aumentada em pacientes com HAM/TSP e participa no desenvolvimento da patologia
associada a infecção do HTLV-1 (Olindo et al. 2006)(Martin et al. 2010)(Souza et al.
2012).
Na entrada da coorte 62 indivíduos com HTLV-1 já tinham bexiga hiperativa
mas somente 4 destes desenvolveram HAM/TSP definitivo. Estes dados apontam que
a maioria dos indivíduos com HTLV-1 e bexiga hiperativa não progridem para
HAM/TSP, indicando que em adição a uma exagerada produção de citocinas pró-
inflamatórias e carga pró-viral outros fatores podem estar influenciando o
desenvolvimento de HAM/TSP.
Existe importância na identificação de sintomas neurológicos em pacientes com
HTLV-1, principalmente os urinários, uma vez que esses estão relacionados a uma pior
qualidade de vida nos indivíduos portadores(Diniz et al. 2009)(Castro et al. 2007).
Nós mostramos que a carga pró-viral estava associada a disfunção neurológica,
mas não necessariamente é um marco do desenvolvimento de HAM/TSP. Nossa taxa
de mielopatia (1,47%) foi menor que a da literatura (3-5%),mas o tempo de avaliação
(8 anos com média de acompanhamento de 4,09 anos para os pacientes que
desenvolveram HAM/TSP) foi muito curto comparando com a média de 20 para o
desenvolvimento da doença (Araujo e Silva 2006). Semelhante ao nosso trabalho
recente estudo publicado por Romanelli e colaboradores(Romanelli et al. 2013)
observaram 7 casos incidentes de HAM/TSP em população de 181 pacientes com
HTLV-1 acompanhados em uma média de 7 anos.
O espetro de doenças neurológicas associadas ao HTLV-1, tem tido seu devido
72
reconhecimento, principalmente através de trabalhos de origem brasileira. As
síndromes de bexiga neurogênica e a neuropatia associada ao HTLV-1 foram
mostradas através de estudos transversais individualizados e parecem estar
relacionadas às outras manifestações neurológicas. O acompanhamento dos pacientes
em estudo de coorte mostrou que grande parte de indivíduos previamente
assintomáticos desenvolvem doença neurológica, necessitando estes de
reconhecimento e intervenção precoce do tipo terapêutica. Alguns fatores de risco tem
sido estudados, mas em nossos estudos somente carga pró-viral e sexo feminino têm
se mostrado consistente com o desenvolvimento e instalação de doença. Nossos
pacientes apresentaram também alta incidência dos sintomas relatados, sendo descritos
através das taxas de incidência individual e tempo em risco.
Algumas limitações foram consideradas como o tempo de estudo de 8 anos,
que comparado com a história natural da doença de cerca de 20 a 30 anos é pequeno.
A amostra utilizada se baseou em pacientes referenciados para Hospital Universitário,
com predomínio de pacientes encaminhados por banco de sangue, o que caracteriza
viés de seleção.
Como pontos positivos o estudo apresentou avaliação neurológica sistemática
anual, com anamnese e exame físico. Além disso a amostra de cerca de 500 pacientes
infectados com o vírus foi considerada representativa.
73
VIII. Propostas de
Estudo
74
Estudo radiológico através de ressonância magnética de coluna torácica das
alterações medulares precoces em pacientes com síndrome de bexiga
neurogênica associada ao HTLV-1.
Continuação do seguimento do estudo de coorte, considerando a história
natural longa da HAM/TSP, e observação anual a semestral do
desenvolvimento de sintomas.
Ensaios clínicos com medicações de efeito antiviral e no sistema imunológico
principalmente em pacientes com mielopatia subclínica e mielopatia de início
precoce.
75
IX. Conclusões
76
Observamos que indivíduos infectados pelo HTLV-1 sem HAM/TSP tiveram
alta taxa de incidência de sintomas neurológicos, especialmente os sensitivos, motores
e urinários. Dois fatores de risco estiveram associado à piora de pelo menos 1 ponto na
escala neurológica EDSS, sendo estes o sexo feminino e a carga pró-viral maior que
100.000 cópias/106 PBMC.
Nesse estudo 1,47% dos pacientes em risco desenvolveram HAM/TSP
definitivo. Apesar da baixa taxa de HAM/TSP, sintomas neurológicos devem ser
identificados em pacientes com HTLV-1 devido à sua alta prevalência e
interferência com a qualidade de vida.
77
X. Summary
78
Backgroud: The human T cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) is the causal agent
of HTLV-1 associated myelopathy or tropical spastic paraparesis (HAM/TSP), disease
observed in up to 5% of infected individuals. Despite this low prevalence it is known
that a high number of HTLV-1 infected subjects who do not fulfill the criteria for
HAM/TSP present neurological complains related to sensory, motor, urinary or
autonomic manifestations. The aim of this study was to describe based in a prospective
cohort the incidence of these manifestations and risk factors associated with these
outcome.
Methods: Participants include 414 HTLV-1 infected individuals in Salvador, Bahia.
Symptoms were computed every year and incidence rates were calculated to each
variable in data.
Findings: While 163 patients had definite, possible or probable HAM/TSP, 251
subjects were asymptomatic for neurologic disease. This group was selected for
analysis. Follow-up of at least three years was achieved in 51% of patients, for most of
of the studied variable. The symptoms incidence rate was computed in 1000 persons-
year 206 for hand numbness, 186 for feet numbness, 129 for nocturia and 126 for
urgency. In the neurological exam the average incidence rate was 76 for legs
hyperreflexia, 52% for legs paraparesis and 36 for Babinski sign. In annual applied
EDSS scale the incidence rate of worsening 1 point was 134 at average. Kaplan-Meier
curves categorized by gender and proviral load showed that females an patients with
proviral load at more than 100.000 copies / 106 PBMCs had a higher risk. Five patients
developed definite HAM/TSP during the cohort.
Interpretation: Developing of neurological symptoms or signs occurred in up to 30%
of asymptomatic subjects during 8 years follow-up. The estimated incidence was 19%
for overactive bladder syndrome and 1·47% for definite HAM/TSP.
79
XI. Referências
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89
XII. Anexos
90
Anexo I
Artigo encaminhado para publicação
91
Neurological manifestations in HTLV-1 infected individuals without HAM/TSP:
8 years cohort.
Davi Tanajura,MD, MSc1,2, Néviton Castro, MD, PhD1, Paulo Oliveira, MD, PhD1,
Abraão Neto MD1, André Muniz, MD, PhD1, Lúcia Passos RN1, Glória Orge
PharmD1, Silvane Santos PhD1,2, Marshall Glesby MD PhD, Edgar M. Carvalho,
MD, PhD1,2
1Hospital Universitário Prof. Edgard Santos - Serviço de Imunologia
2Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Doenças Tropicais (INCT-DT)
Rua Augusto Viana S/N, 5o. andar, Canela
CEP - 40110-060
Tel/FAX: 55 71 3283 8113
1,2Immunology Department HUPES - UFBA, Bahia-Brazil
Keywords: HTLV-1 infections, HAM/TSP, neurologic manifestations, signs,
symptoms, cohort, incidence
92
ABSTRACT
Backgroud: The human T cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) is the causal agent
of HTLV-1 associated myelopathy or tropical spastic paraparesis (HAM/TSP), disease
observed in up to 5% of infected individuals. Despite this low prevalence it is known
that a high number of HTLV-1 infected subjects who do not fulfill the criteria for
HAM/TSP present neurological complains related to sensory, motor, urinary or
autonomic manifestations. The aim of this study was to describe based in a prospective
cohort the incidence of these manifestations and risk factors associated with these
outcome.
Methods: Participants include 414 HTLV-1 infected individuals in Salvador, Bahia.
Symptoms were computed every year and incidence rates were calculated to each
variable in data.
Findings: While 163 patients had definite, possible or probable HAM/TSP, 251
subjects were asymptomatic for neurologic disease. This group was selected for
analysis. Follow-up of at least three years was achieved in 51% of patients, for most of
of the studied variable. The symptoms incidence rate was 20·6% for hand numbness,
18·6% for feet numbness, 12·9% for nocturia and 12·6% for urgency. In the
neurological exam the average incidence rate was 7·6% for legs hyperreflexia, 5·2%
for legs paraparesis and 3·6% for Babinski sign. In annual applied EDSS scale the
incidence rate of worsening 1 point was 13·4% at average. Cox regression was done
with EDSS in survival analysis and proviral load and female gender were identified as
significant risk factors (ORs 3·36 [1-11·66] and 1·80 [1·09-2·97] respectively). Five
patients developed definite HAM/TSP during the cohort.
93
Interpretation: Developing of neurological symptoms or signs occurred in up to 30%
of asymptomatic subjects during 8 years follow-up. The estimated incidence was 19%
for overactive bladder syndrome and 1·47% for definite HAM/TSP.
Funding: INCT-DT.
94
Introduction
The Human T-Lymphotropic Virus type 1 was the first human retrovirus described,
initially found in a patient with cutaneous lymphoma 1. After discovering it was also
associated with an ancient neurological condition called tropical spastic paraparesis
(TSP) that was prevalent in Central America 2. In Japan a similar disease was found
related to the virus and was called HTLV-1 associated myelopathy (HAM)3. Some
years after it was perceived that those two neurological conditions were the same and
an integrated name - HAM/TSP - was proposed to denominate the entity4.
HTLV-1 is a worldwide endemic virus with an estimated prevalence of 11 to 20 million
infected people. The infection has a high prevalence in Japan, Caribbean islands,
Central and South America, North and West Africa and part of the Middle East5. It is
estimated that about 3 to 5% of infected individual develops myelopathy6, but the
annual incidence of HAM/TSP among HTLV-1 infected subjects is not determined. As
the diseases occurs mainly after the 6th decade the incubation time has been considered
over 20 to 40 years7.
Despite the low prevalence of HAM/TSP, HTLV-1 infected individuals can present
with neurological or clinical symptoms related to the virus even without significant
motor abnormalities (paraparesis). In a cross sectional study comparing neurologic
manifestations in HTLV-1 infected subjects who do not fulfill the criteria for diagnosis
of HAM/TSP, it was shown that numbness and weakness in the inferior limbs, urinary
symptoms of overactive bladder, erectile dysfunction, hyperreflexia in the inferior
limbs and Babinski sign were higher among HTLV-1 carriers than in seronegative
individuals8,9.
Urinary manifestations are very common in HTLV-1 infection without HAM/TSP,
with prevalence that varies from 15 to 17%8,10. In urodynamic studies most of these
alterations are due detrusor overactivity and sphincter-detrusor dyssynergia11. It has
95
been observed that urinary symptoms may precede for years the diagnosis of
HAM/TSP in HTLV-1 indicating it can be an oligosymptomatic manifestation of
HAM/TSP12.
There are few cohort studies in HTLV infection and most of them are in patients with
HAM/TSP 13,14,7. Only one study followed up both HTLV-1 and HTLV-2 infected
subjects without myelopathy and high incidence of urinary, motor and sensory
symptoms were perceived but none of the case develops definitive HAM/TSP. The aim
of this study was to determine the incidence rate of neurologic symptoms and signs in
a non HAM/TSP HTLV-1 population with a follow-up of 8 years.
Method
This is a cohort study with 414 HTLV-1 infected individuals followed in the HTLV-1
clinic at Hospital Universitário Prof. Edgard Santos, Salvador, Bahia, Brazil. The
period of study was from 2004 to 2011. HTLV-1 infection was diagnosed by detection
of antibodies against viral antigens by ELISA (Cambridge Biotech Corp., Worcester,
MA, USA) and confirmed by Western blot (HTLV blot 2·4, Genelab, Singapore).
Subjects admitted in the clinic are referred mainly by blood banks or by the neurologic
clinic. They have six months to annual follow up and are seen by neurologists,
urologists, dermatologists, rheumatologists, pulmonologists, otorhinolaryngologists,
psychologists, nursery and dentists each visit. A research chart is fulfilled each year
with questions about clinical, neurological and urological symptoms and also physical
and neurologic exam.
Case definition
HAM/TSP criteria was based on a international consortium15. Briefly, definite
HAM/TSP is a non-remitting progressive spastic paraparesis with sufficiently impaired
gait to be perceived by the patient. Sensory symptoms or signs may or may not be
present. When present, they remain subtle and without a clear-cut sensory level.
96
Urinary and anal sphincter signs or symptoms may or may not be present. Probable
HAM/TSP is defined by a monosymptomatic presentation: spasticity or hyperreflexia
in the lower limbs or isolated Babinski sign with or without subtle sensory signs or
symptoms, or neurogenic bladder only confirmed by urodynamic tests. Possible
HAM/TSP is defined by complete or incomplete clinical presentation and not
completed ancillary exams. HTLV-1 antibodies in serum and/or CSF are part of all
categories and neurological conditions that can resemble HAM/TSP have to be
excluded in definite and probably HAM/TSP.
Neurologic Evaluation
Muscular strength was evaluated with the Medical Research Council criteria16 as
followed: 0 = no muscular contraction; 1 = little contraction; 2= active movement with
no gravity; 3= active movement against gravity; 4= active movement against gravity
and resistance; 5 = normal. Leg strength was evaluated in both sides in proximal and
distal muscles. If the score was less than 4 in one muscle, the segment was considered
weak for our analysis. Reflexes were defined according to the Campbell score17 in:
0=none; 1=present but diminished; 2=normal; 3=enhanced; 4=hyperactive, with
clonus. The routinely evaluated reflexes were biceps, triceps, brachioradialis in both
arms and patellar and ankle jerks in the legs. Any segment with a reflex graded 3 or 4
was considered abnormal. Hauser Ambulation Index18 scale was utilized in the annual
evaluation, and the time in seconds to walk 8 meters was utilized in survival analysis.
The expanded disability status scale (EDSS) scores19 were computed each year.
Overactive bladder syndrome was considered if individuals had symptoms of urgency
with or without incontinence, according to international criteria20.
Proviral load
97
The DNA was extracted from 106 PBMCs using a phenol/chloroform procedure.
HTLV-1 proviral load was determined using real-time TaqMan PCR. Results in this
study were presented in logarithm scale.
Statistics
Survival analysis was made to each variable in the chart, starting from individuals
without the symptom in evaluation and considering failure the development of the
corresponding symptom.
Censoring was applied to follow-up lost, no symptoms appearance within eight ears in
cohort and non-related HAM/TSP death.
Kaplan-Meier Curves were utilized to estimate survival when scales were used and
log-rank test was made to compare curves. Cox regression was performed to identify
risk factors for neurologic worsening by EDSS scale.
Ethics
Ethical committee of the Federal University of Bahia approved the study and all
participants signed an informed consent.
Results
From 414 HTLV-1 individuals evaluated, 76 had definite HAM/TSP (18,4%), 87 had
possible or probable HAM/TSP (21%) and 251 (60,6%) patients did not have
neurological disease related to HTLV-1 infection (Figure 1). Differences between
those groups are described in Table 1. HAM/TSP individuals had a high mean age
when compared with other groups.
During the study 5 of 338 individuals (1·47%) developed definite HAM/TSP. All of
them had intermediary symptoms been classified as possible HAM/TSP in entry being
most with neurogenic bladder confirmed by urodynamic study. The asymptomatic
group was selected to evaluate neurologic manifestations for survival analysis.
98
From the sample of 251 carriers a range from 73·7% to 100% did not have symptoms
in the cohort at entry depending on the variable analyzed and 69·6% to 75% had
follow-up registered (Tables 2 and 3).
When self-reported symptoms were evaluated, sensory complains had the highest
incidence rate: 20·6% for hand numbness and 18·7% for foot numbness. In urinary
symptoms nocturia and urgency had an incidence rate of 12%, retention 7·9% and
incontinence 9·6%. In motor symptoms walking difficult had a 12·4% and running
difficulty 17·7% rates. Person-time at risk was shorter for hand numbness and running
difficulty (2·7 years) and longer for incontinence (4·3 years) (Table 2).
In neurological exam legs hyperreflexia had an incidence rate of 7·6% followed by
paraparesis (5·2%), arms hyperreflexia (4·5%) and Babinski sign (3·7%) with a
person-time at risk of 3·0, 3·6, 3·3 and 3.8 years respectively (Table 3).
When scales were applied the incidence rate of increasing at least 1 point at EDSS was
13·4% and 1·2% for increasing at least 20 seconds in a 8-meters walk in Ambulatory
Index, with a person-time at risk of 3·2 and 4·0 years respectively (Table 2).
When Cox regression was applied based on EDSS increasing of 1 point, female gender
and high proviral load (more than 100,000 copies) were predictors of neurological
worsening (OR and 95% CI 1·80 (1·09-2·97) p=0·02 and 1.70(·93-3·11) p=0·05
respectively). Other parameters like co-infections (HBV, HCV, syphilis) and
comorbidities (hypertension, diabetes mellitus, hypotiroidism) were not significant.
Kaplan Meier curves were applied for gender and proviral load subgroups and
statistical difference was detected between curves in log-rank test (Figures 2 and 3).
Differences were not detected in common Th1 cytokine measures (Figure 4).
Also curves were generated for the more consistent and objective signs and symptoms.
An order of failures during 8 years time was observed being first the increasing time
99
in urgency, incontinence, hyperreflexia, legweakness, Babinski sign and ambulatory
index (Figure 5).
In this 8 years cohort we registered 10 deaths: 3(30%) had T-cell
Lymphoma/Leukemia, 2(20%) of other cancers, 2(20%) from heart attack and 2(20%)
had liver failure and were co-infected with Hepatitis C virus and 1(10%) was
electrocuted in an accident.
Discussion
HTLV-1 has been a neglected disease mainly due to concept that it is a low morbidity
infection as ATL and HAM/TSP are observed in less than 5% of infected subjects6. In
this cohort study, we observed a high incidence of neurological symptoms as well as
abnormalities in the neurological examination in up to 56% of HTLV-1 individuals
despite our low HAM/TSP rate. This indicates that despite HAM/TSP is an insidious
disease, morbidity associated to HTLV-1 is high and neurologic manifestations are
documented in a short period in a large percentage of HTLV-1 infected individuals.
Objective manifestations like urinary symptoms and findings in neurological exam had
significant incidence rates with a relative short time at risk. The appearance of
symptoms in HTLV-1 patients before reach HAM/TSP seems to come in a peculiar
order, beginning with mild sensitive-motor manifestations (hyperreflexia/numbness)
and urinary disturbances with evolution to leg weakness and Babinski sign. From the
six patients that developed definite HAM/TSP in our cohort, all had urinary symptoms
in cohort beginning, mostly urgency with incontinence. All patients had lower legs
hyperreflexia grade 3 or 4 and were considered probable HAM/TSP. Also none had
leg weakness or Babinski sign. The mean time to those patients who developed definite
HAM/TSP was 2 years. It is important to note that although 39.4% of the subjects in
the clinic had HAM/TSP at entry, and a large proportion of the non-HAM/TSP
developed neurologic manifestation3, the incidence of HAM/TSP was very low during
100
follow-up. These data argue in favor that development of HAM/TSP may due to factors
at the time of the infection who will determine severe CNS involvement rather than a
slow progressive disease.
Because the watershed zone (blood flows slowly and cells attaches more to vascular
endothelium and spread to tissue) of spinal cord is located in thoracic segment, and
specially in cord center (where is the gray matter), possible the disease begins in
intermediolateral column on autonomic nucleus, manifesting as bladder and sexual
dysfunction and than spread to the white matter tracts (corticospinal tract).
Like the other HTLV cohort in non-HAM/TSP patients our study showed high
incidence in symptoms. Moreover our study had done individual incidences rates and
person-time at risk for each neurological symptoms21. Although, this study lacks in
follow up of healthy individuals to compare symptoms incidence, the high rates and
relation of worsening neurological symptoms with high proviral load indicates a
relationship with HTLV-1 infection.
The EDSS scale was designed for use in multiple sclerosis patients19. However it is
useful for HTLV-1 infection because it can reach several neurologic domains like
sensory, motor and urinary and we have previously shown the association of EDSS
such as urinary manifestations and erectile dysfunction with neurologic symptoms in
HTLV-1 infection10,22,23. Our regression Cox analysis brought two important risk
factors at baseline, gender and HTLV-1 proviral load that had been cited as related to
worsen neurological symptoms in patients with HTLV-1 without HAM/TSP13,7.
In a previous study comparing neurologic symptoms and signs in HTLV-1 carriers and
in non infected individuals it was shown that complain of difficulty to walk was present
in 11% of HTLV-1 infected subjects8. Here although complain of difficulty to weak
was detected in more than 30% of the HTLV-1 carriers, by using differences of at least
101
20 seconds in walking 8 meters to analyze patient’s performance during time, we
observed that the incidence of an increasing in walk time occurred in a lower number
of cases. As increasing in walk time was documented in a lower rate than leg weakness
and hyperreflexia, and had similar values to HAM/TSP incidence we may conclude
that only severe pyramidal commitments appear to influence in walking time.
Overactive bladder syndrome was found in at least 19% of the individuals considering
international criteria and urgency incidence. Most of our patients are also evaluated
with urodynamic studies, and detrusor overactivity is the most frequent finding. Also,
previous study showed that those urinary symptoms are not likely to be due urinary
tract infection24. We have recently shown that patients with overactive bladder have
similar immunologic abnormalities and proviral load than patients with HAM/TSP and
that production of pro-inflammatory cytokines TNF-α and IFN-γ and pro-viral load
higher than that observed in HTLV-1 carriers25. It is known that proviral load and
production in pro-inflammatory cytokines are increased in patients with HAM/TSP and
participates in the pathogenesis of pathology associated to HTLV-1 infection13,7,26.
These data re-inforce the concept that overactive bladder in these individuals is a
manifestation related to HTLV-1. Additionally we have shown that in subjects without
HAM/TSP other urinary manifestations such as incontinence and nocturia occurred up
to twice more than overactive bladder. Although other cause of urinary incontinence
or nocturia could not be ruled out, specific studies aim to determine the association of
these manifestations with HTLV-1 infection should be performed. These symptoms
have an important impact in the quality of life of these individuals27,28.
There are multiple evidences that immunologic response participate in the
pathogenesis of diseases associated with HTLV-1. Children with infective dermatitis a
disease that is recognized as a risk factor for HAM/TSP have high production of pro-
102
inflammatory cytokines29 and in patients with periodontal disease associated to HTLV-
1 an increasing in pro-inflammatory cytokines and a decreasing in regulatory T cells
and the regulatory cytokines IL-10 is observed. Here we evaluated if the production of
TNF-α and IFN-γ at entry in the study was correlated with development of neurologic
symptoms. Our cytokine analysis did not showed difference between high and low
groups in Kaplan-Meier curves. Despite of this TNF-alpha high levels indicated a
worse curve at high levels with a p=0.07. However recent data have pointed out that a
better marker for development of HAM/TSP is not the amount of cytokine detected but
the lack ability of regulatory cytokines such as IL-10 and TGF-β in down regulate the
inflammatory response25.
Here in while 19% of HTLV-1 carriers developed overactive bladder only
1·47% developed HAM/TSP. At entry in the study 62 HTLV-1 infected individuals
had already overactive bladder but only 3 of them develop definitive HAM/TSP. Put
together these data pointed out that the majority of HTLV-1 infected subjects with
overactive bladder do not progress to HAM/TSP, indicating that in addition to the
exaggerated production of pro-inflammatory cytokine and proviral load other factors
participate in the development of HAM/TSP. Actually we showed that high proviral
load was associated with impairment in neurologic function but not necessary it is a
marker of development of HAM/TSP. The HAM/TSP rate was less of that found in the
literature (3-5%), but time of evaluation (8 years) was too short when compared to the
average of 20 years to develop the disease and life-time prevalence6,7,30.
Conclusion
HTLV-1 infected individuals had high rate of neurologic symptoms and signs
appearance, specially sensory, urinary and motor. Those aspects have to be considered
in individuals infected with HTLV-1, as they have important impact in the quality of
life. Moreover while there is no therapy for HAM/TSP treatment and a melioration of
103
these symptoms will improve the quality of life and an ability to work of these
individuals.
Conflict of interest
The authors have no conflict of interest to declare
Acknowledgements
This study was supported Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e
Tecnológico/ National Council of Scientific and Technologic Development (CNPq)
project no.573839/2008-5 and by NIH grant R01 AI079238.
104
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107
Figure 1 - Cohort panel and patients selection for analysis
414 HTLV-1 individuals
251 HTLV-1 infected
without HAM/TSP163 HAM/TSP
87 Probable and
possible HAM/TSP76 Definite HAM/TSP
108
Table 1. Demographic and epidemiologic characteristics of 441 HTLV-1 infected subjects
followed at HTLV-1 according the neurologic diseases.
Without
HAM/TSP
(n=251)
Probable or
possible
HAM/TSP
(n=87)
HAM/TSP
(n=76) p
Age 44.56 ± 12.16 47.88 ± 11.57 52.38 ± 14.04 <0.01a
Female Gender 143(56.97) 58(66.67) 51(67.11) 0.13b
Breastfeeding
< 1 year
1 – 3 years
> 3 years
(n=203)
72(58.54)
39(31.71)
12(9.76)
24(51.0)
13(27.66)
10(21.28)
17(51.52)
14(42.42)
2(6.06)
0.15b
History of blood
transfusion (n=409) 38(15.38) 22(25.29) 16(21.33) 0.09b
Intravenous drug 8(3.20) 4(4.60) 2(2.67) 0.76b
Homosexual
activity(n=304) 16(8.89) 3(5.45) 2(4.00) 0.27b
HVB
infection(n=277) 14(7.73) 8(13.79) 2(5.26) 0.26b
HIV infection 0 0 0 - aone way-ANOVA; bchi-square
109
Table 2 - Survival analysis - self reported symptoms in HTLV-1 population without HAM/TSP during
a 8 year cohort.
Initial population
without respective
symptom
n/N(%)
Sample with
follow up
n/N(%)
Proportion of
failures n/N(%)
Incidence rate
/1000
person/year
Sensory symptoms
hand numbness 173/251(68·9) 129/173(74·5) 73/129(56·6) 206·2
feet numbness 188/251(73·7) 141/188(75·0) 76/141(53·9) 186·7
Urinary symptoms
noctúria 214/251(85·2) 160/214(74·7) 65/160(40·6) 129,7
urgency 251/251(100) 187/251(74·5) 73/187(19·0) 126·9
retention 238/251(94·8) 178/238(74·7) 50/178(28·0) 79·1
incontinence 226/251(90·0) 169/226(74·7) 69/169(40·8) 95·8
Motor symptoms
walking difficulty 221/251(88·0) 164/221(74·2) 64/164(39·0) 124·0
running difficulty 215/251(85·6) 159/215(73·9) 77/159(48·4) 177·4
110
Table 3 - Survival analysis - neurological exam in HTLV-1 individuals without HAM/TSP
Initial population
without respective
symptom
n/N(%)
Sample with
follow up
n/N(%)
Proportion of
failures
n/N(%)
Incidence rate
/1000
person/year
Neurological exam
Arms hyperreflexia 194/236(82·2) 135/194(69·6) 20/135(14·8) 45·0
Legs hyperreflexia 198/244(81·1) 148/198(74·7) 34/148(22·9) 75·8
Leg weakness 240/240(100) 180/240(75·0) 34/180(18·8) 52·5
Babinski sign 243/243(100) 181/243(74·5) 25/181(13·8) 36·6
Neurological scales
EDSS - 185/251(73·7) 78/185(42·1) 133·7
Ambulatory Index - 184/237(77·6) 9/184(4·8) 12·1
111
Figure 2 - Decrease in at least one point in EDSS scale according to gender.
log-rank test p<0.01
0.0
00.2
50.5
00.7
51.0
0
0 2 4 6 8analysis time
Female Male
Kaplan-Meier survival estimates
112
Figure 3 - Decrease in at least one point in EDSS scale according to proviral load
logarithm (n=130).
log-rank test p=0,047
0.0
00.2
50.5
00.7
51.0
0
0 2 4 6 8analysis time
less than 100.000 copies more than 100.000 copies
Kaplan-Meier survival estimates
113
Figure 4 – Kaplan-Meier survival analysis based on EDSS worse of at least one point
and stratified by Th1 cytokines (n=164).
log-rank p=0,07
0.0
00.2
50.5
00.7
51.0
0
0 2 4 6 8analysis time
TNF-alpha < 2000 pg/ml TNF alpha > 2000 pg/ml
Kaplan-Meier survival estimates
log-rank p=0,27
0.0
00.2
50.5
00.7
51.0
0
0 2 4 6 8analysis time
IFN-gamma<2000pg/ml IFN-gamma>2000pg/ml
Kaplan-Meier survival estimates
114
Figure 5 - Kaplan-Meyer curves for main neurological symptoms in HTLV-1 patients
during the 8-year cohort.
Urgency Incontinence
Hyperreflexia Leg weakness
Babinski sign Ambulatory Index
115
Anexo II
Artigos Publicados Durante o Período do Doutorado
116
Artigo I
Prevalence of Erectile Dysfunction in HTLV-1 Infected
Patients and its Association
with Overactive Bladder
117
118
Artigo II
Detrusor Arreflexia as an End Stage of
Neurogenic Bladder in HAM/TSP
119
120
Artigo III
Imunopathogenesis and Neurological Manifestations
Associated to HTLV-1 Infections
121
122
Artigo IV
Immunological and Viral Features in Patients With
Overactive Bladder Associated With Human T-Cell
Lymphotropic Virus Type 1 Infection
123
124
Artigo V
Interferon Beta-1a Improves Urinary Symptoms,
Reduces Proviral Load, and Modifies the Immune Response
in a Patient with HAM/TSP
125
126
Artigo VI
Neurological symptoms and signs in HTLV-1 patients with
overactive bladder syndrome
127
128
Artigo VII
Helminthic infection and the risk of neurologic disease
progression in HTLV-1
129
130
Artigo VIII
Sensory Symptoms and Immune Response in
Individuals Infected with HTLV-1
131
132
Artigo IX
Immunologic Response and Proviral Load in
Human T-lymphotropic Virus Type 1 Infected
Individuals With Erectile Dysfunction
133
134
Anexo III
Questionário de admissão na coorte.
135
Serviço de Imunologia - Ambulatório Multidisciplinar de HTLV-I/II
Questionário de admissão na coorte de HTLV-I/II
I-Identificação
Nome:
____________________________________________________________________
Registro da Pesquisa: ____________ Data da entrevista _____/____/_____
Registro do HUPES: ____________
Origem: ( ) 1.HCM 2.HSA 3.STS 4.HEMOBA 5.IHEBA 6.NEURO 7.
FAMÍLIA 9.OUTRO
Sexo (M/F): _______ Idade: _______ anos Data de nascimento:____/____/_____
Estado civil: ( ) S. Solteiro C.Casado ou morando junto D.Divorciado ou separado
V.Viúvo
Naturalidade: ________________________________________________UF ______
Endereço Atual:
__________________________________________________________
__________________________________________________________
Cidade _________________________________ CEP ____________ UF ________
Telefones para contato:
Telefone1 ( )__________________ Telefone2 ( )______________________
Raça: ( ) 1.Branca 2.Mulata 3.Negra 4.Outra
Atividade Profissional (Trabalho) :
____________________________________________
136
II- Ficha Epidemiológica
Nível de Escolaridade: ( ) 1.Analfabeto 2.Prim.Grau 3.Seg.Grau 4.Ter.Grau
9.Não informado
Até que série estudou? ____________________________
Saneamento básico em casa:
Água ( ) 1=Sim 2=Não 9=Sem Informação
Esgoto ( ) 1=Sim 2=Não 9=Sem Informação
Moradia em Zona ( ) 1.Urbana 2.Rural
Número de pessoas que moram na sua casa ________
Contato com água contaminada/ rio, lago ou represa: ( )
1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
Local de Contato ____________________Último contato _____/_____/_________
Renda Familiar: ( )
1=Menos que um salário mínimo
2=Entre um e quatro salários mínimos
3=Entre quatro e dez salários mínimos
4=Mais que dez salários mínimos
9=Não sabe
Já viveu fora do Brasil? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
Locais fora do Brasil:_______________________________________________
Você já recebeu transfusão de sangue? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
Quantas transfusões ( ) 1= Uma 2= 2-4 vezes 3= mais que 4 vezes 6= não se
aplica
Em que ano ocorreu sua primeira transfusão _____/_____/________
Você tem alguma tatuagem? ( ) 1= Sim; 2= Não; 9= Sem Informação
137
Você foi amamentado na Infância ( ) 1= Sim 2= Não 9 =. não sabe
Com que idade você deixou de ser amamentado? ( )
1= menos de 6 meses
2= 6 meses a 1 ano
3= 1 a 2 anos
4= 2 a 3 anos
5= mais de 3 anos
9= não sabe
Já teve relações sexuais com algum homem? ( ) 1= Sim; 2= Não; 9 = Sem
Informação
Já teve relações sexuais com alguma mulher? ( ) 1= Sim; 2= Não; 9 = Sem
Informação
Atividade Sexual ( ) Não Perguntar. Concluir pelas perguntas acima
0= Não Tem ; 1= Heterossexual; 2= Homossexual; 3= Bissexual; 9= Sem Informação
Faz uso de preservativo? ( )
0= Não usa; 1= Usa eventualmente; 2= Usa frequentemente
Você já utilizou drogas injetáveis? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
III – Questionário Clínico
1. Você está em uso de algum medicamento? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem
Informação
Med1:________________________________________
Med2:________________________________________
Med3:________________________________________
138
2.a Nos últimos doze meses você tem sentido dormência ou formigamento em suas
mãos? ( )
1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
2.b.Nos últimos doze meses você tem sentido dormência ou formigamento nos seus
pés? ( )
1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
3 Em média quantas vezes por dia você urina? ( )
1. Menos que 4 vezes
2. 4 a 6 vezes
3. 7 a 10 vezes
4. Mais que 10 vezes
9. Não informado
4.a. Você levanta a noite para urinar habitualmente? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem
Informação
Se a resposta for Sim, siga para a questão 4.b; Se Não, siga para a 5.
4.b. Em média, quantas vezes por noite você se levanta para urinar? ( )
1. De 1 a 2 vezes
2. De 3 a 4 vezes
3. Mais que 4 vezes
6= Não se aplica
9. Não informado
5. Quando você tem vontade de urinar tem que ir correndo ao banheiro porque não
consegue controlar a bexiga? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
6.Você perde urina na roupa? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
Se sim, provocado por esforço ou não ( )
139
1= provocado por esforço / 2= sem esforço / 6= Não se aplica/ 9= não informado
7 Você faz força para esvaziar a bexiga? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
8. Você sente dor ou ardor ao urinar? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
9. Nos últimos 12 meses você sentiu fraqueza em seus braços que durou
mais que uma semana? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
10.Nos últimos 12 meses você sentiu fraqueza em suas pernas que durou
mais que uma semana? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
11.Nos últimos 12 meses você sentiu alguma dificuldade para andar? ( )
1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
12.Nos últimos 12 meses você sentiu alguma dificuldade para correr? ( )
1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
13.Nos últimos 12 meses você teve dores em alguma de suas articulações
que duraram mais que uma semana? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
Se a resposta for: Sim, siga para a questão 13.a se não, siga para 14.
As questões 13.a. e 13.b. serão respondidas mediante exame físico
13.a. Presença de edema/calor (sinovite) ( ) 1=Sim;( ) 2=Não; ( ) 9= S/
informação
Lado direito Lado esquerdo
DC ombro ( ) EC ombro ( )
DC Cotovelo ( ) EC cotovelo ( )
DC punho ( ) EC punho ( )
DC mão ( ) EC mão ( )
DC Quadril ( ) EC quadril ( )
DC joelho ( ) Ec joelho ( )
DC Tornozelo ( ) EC tornozelo ( )
140
DC pé ( ) EC pé ( )
13.b Presença de rigidez articular) ( ) 1=Sim;( ) 2=Não; ( ) 9= S/
informação ( )
Lado direito Lado esquerdo
Dm ombro ( ) Em ombro ( )
Dm cotovelo ( ) Em cotovelo ( )
Dm punho ( ) Em punho ( )
Dm mão ( ) Em mão ( )
Dm quadril ( ) Em quadril ( )
Dm joelho ( ) Em joelho ( )
Dm tornozelo ( ) Em tornozelo ( )
Dm pé ( ) Em pé ( )
13.c. Deformidade articular: 1=Sim; ( ) 2=Não; ( ) 9= Sem informação ( )
Lado direito Lado esquerdo
Dm ombro ( ) Em ombro ( )
Dm cotovelo ( ) Em cotovelo ( )
Dm punho ( ) Em punho ( )
Dm mão ( ) Em mão ( )
Dm quadril ( ) Em quadril ( )
Dm joelho ( ) Em joelho ( )
Dm tornozelo ( ) Em tornozelo ( )
Dm pé ( ) Em pé ( )
13.d. Diminuição da mobilidade articular
1=Sim; ( ) 2=Não; ( ) 9= Sem informação ( )
13.e. Doença articular associada ao HTLV?
141
( ) 1=Sim ( ) 2=Não ( ) 3=Suspeita
14. Você já teve a sensação de boca seca? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
Se sim, por mais de 3 meses ou por menos de 3 meses? ( )
1=Por menos de 3 meses; 2= Por mais de 3 meses; 6= Não se aplica; 9= não
informado
15. Você tem dentes moles? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
15.a Você fuma ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
16. Extraiu algum dente? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
Se sim, há mais de 6 meses ou a menos de 6 meses? ( )
1= Por mais de 6 meses; 2= Por menos de 6 meses; 6= Não se aplica; 9= Não
informado
17.a. Você tem sangramento nas gengivas? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
As questões 18 a 20 serão respondidas mediante exame físico
18. Presença de gengivite? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
19. Presença de periodontite? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
20. Presença de mucosa seca ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
21. Você já teve a sensação de areia nos olhos? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem
Informação
22. Você já teve dor nos olhos? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
23. Você já teve visão embaçada? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
24. Você já teve incomodo com a luz ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
25. Você teve falta de ar nos últimos 12 meses ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem
Informação
Se sim,em repouso ou em exercício? ( )
1= em repouso 2= em exercício 6= Não se aplica 9= não informado
142
26. Você teve tosse persistente por mais de uma semana nos últimos 12 meses? ( )
1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
Se sim, com ou sem catarro? ( )
1= com catarro; 2= sem catarro; 6= Não se aplica 9= não informado.
27.a. Você teve diarréia nos últimos 6 meses? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem
Informação
Se a resposta for, Sim, siga para a questão 28 ; se Não, siga para 29.
27.b. Quantas vezes você teve diarréia nesse período? ( )
1=Uma vez; 2= De 2 a 4 vezes; 3= Mais de 4 vezes ; 6= Não se aplica 9= Não
informado
28. Você já teve uma dessas doenças? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
Diabetes ( )
Hipertensão Arterial ( )
Hipotireoidismo ( )
Anemia Falciforme ( )
Tuberculose ( )
29. Você bebe bebida alcoólica? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
As perguntas de 30 até 35 serão feitas só aos homens
Agora eu vou fazer perguntas sobre sua atividade sexual nas últimas 4 semanas
30. Utilizando as categorias a seguir, como você se descreve ( )
1. Sempre capaz de ter e manter uma ereção boa o suficiente para uma relação sexual
2. Geralmente capaz de ter e manter uma ereção boa o suficiente para uma relação
sexual
3. Ás vezes capaz de ter e manter uma ereção boa o suficiente para uma relação
sexual
143
4. Nunca capaz de ter e manter uma ereção boa o suficiente para uma relação sexual
6. Não se aplica
9. Não Informado
Se a resposta for a numero 1 ou 4, siga para 36
Se a resposta for a numero 2 ou 3 siga para 31
31. Qual foi o seu nível de confiança em obter uma ereção? ( )
1= Muito baixa; 2= Baixa; 3= Moderada; 4= Alta; 5= Muito Alta; 6= Não se aplica
9= Não Informado.
32. Suas ereções foram duras o suficiente para conseguir penetração? ( )
0. Sem atividade sexual
1. Quase nunca ou nunca
2. Poucas vezes (muito menos que a metade das vezes)
3. Algumas vezes (aproximadamente a metade das vezes)
4. A maioria das vezes (muito mais que a metade das vezes)
6. Não se aplica
5. Quase sempre ou sempre
9. Não informado
33. Foi capaz de manter a ereção após ter penetrado sua parceira? ( )
0. Sem atividade sexual
1. Quase nunca ou nunca
2. Poucas Vezes (muito menos que a metade das vezes)
3. Algumas vezes (aproximadamente a metade das vezes)
4. A maioria das vezes (muito mais que a metade das vezes)
5. Quase sempre ou sempre
6. Não se aplica
144
9. Não informado
34. Teve dificuldade para manter a ereção até o fim da relação sexual? ( )
0. Não tentei ter relação sexual
1. Quase sempre ou sempre
2. A maioria das vezes (muito mais que a metade das vezes)
3. Algumas vezes (aproximadamente a metade das vezes)
4. Poucas vezes (muito menos que a metade das vezes)
5. Quase nunca ou nunca
6. Não se aplica
9. Não informado
35. Suas relações sexuais foram satisfatórias nas últimas quatro semanas? ( )
0. Sem atividade sexual
1. Quase nunca ou nunca
2. Poucas vezes (muito menos que a metade das vezes)
3. Algumas vezes (aproximadamente a metade das vezes)
4. A maioria das vezes (muito mais que a metade das vezes)
5. Quase sempre ou sempre
6. Não se aplica
9. Não informado
Avaliação do nível da disfunção erétil ( ) Somar os pontos das questões de 31 a
35
1. Menor que 11 = grave
2. Entre 11 e 16 = moderada
3. Entre 17 e 21 = leve
4. Maior que 22 = normal
145
6. Não se aplica
9. Não informado
36. Você faz uso de medicação para disfunção erétil? ( )
1=Sim; 2=Não; 6= não se aplica; 9=Sem Informação
37. Você faz uso de cateterismo vesical? ( )
1=Sim; 2=Não; 6= não se aplica; 9=Sem Informação
38. Diminuição ou perda de libido ( )
1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
Mini exame do estado mental
Cálculo do escore total (escore máximo 30) ( )
Número de respostas corretas (máximo 30)
23-30 = normal / 19-23 = borderline/ menos 19 = déficit; 99 Não realizado
IV - QUESTIONÁRIOS EXAMES
EXAM 200____
39. Exame Neurológico - Escalas neurológicas
EIFS (0-5); 9= Não realizado
FP ( ) F.VESICAIS ( )
FC ( ) FI ( )
FT ( ) F.Visuais ( )
FM ( ) OF ( )
FS ( )
40. Escala ; 99 = Não realizado
EDSS (0-10) ( )
Escala OSAME (0-13) ( )
146
Ambulatorial (tempo / 8m) ( )
Espasticidade (0-4) ( )
Escala de Espasticidade (Escala de Ashworth modificada)
0= Tônus muscular normal
1= Aumento leve do tônus mucular, sinal do canivete (resistência inicial e facilita no
final)
1a= Aumento leve do tônus muscular (resistência maior inicial e resistência mínima
no restante)
2= Aumento acentuado do tônus muscular na maior parte da extensão do movimento,
mas parte afetado e facilmente movimentada passivamente
3= Aumento acentuado do tônus muscular na maior parte da extensão do movimento,
movimento passivo dificultado
4 = postura viciosa da parte afetada
41. Escala motora (graus: 0 a 5 em cada segmento); 9= Não realizado
Direito Esquerdo
Superior proximal D ( ) Superior proximal E ( )
Superior distal D ( ) Superior distal E ( )
Inferior proximal D ( ) Inferior proximal E ( )
Inferior distal D ( ) Inferior distal E ( )
42. Reflexos Profundos (graus 0 a 4) 9= Não realizado
Direito Esquerdo
bíceps D ( ) bíceps E ( )
tríceps D ( ) tríceps E ( )
braquiorradial D ( ) braquiorradial E ( )
147
patelar D ( ) patelar ( )
aquíleo D ( ) aquíleo ( )
Cutâneo - plantar D ( ) Cutâneo - plantar ( ) (flexor, extensor,
indiferente)
43. Avaliação Laboratorial
WB HTLV ( )
0 = negativo; 1= HTLVI ; 2= HTLV II; 3= HTLV I/II; 4= indeterminado; 5 = soro
positivo para HTLV; 9= Não realizado
Sorologias (positivo (P), negativo (N)); não realizado = (NR)
HIV ( )
Hepatite B (AgHBs) ( )
Hepatite C (Anti-HCV) ( )
Sífilis (VDRL) ( )
Doença de Chagas ( )
Citocinas 99999= não realizado
IFN _______
TNF _______
IL10 _______
IL5 _______
Fator reumatóide ( Se 1:20=P, se < 1:20=N): ( )
VHS ( ) 9999999= Não realizado
PCR (Se > 6 =P, se <6=N ): ( ); 9999999= Não realizado
148
FAN (P) ou (N): ( ) 9999999= Não realizado
Líquor: 9999= NÃO REALIZADO
Leucócitos (CSF) : ______________células
Proteínas (CSF) :________ mg
Glicose (CSF): _________g/dl
HTLV no líquor ( ) 0=negativo; 1=positivo; 9= Não realizou
Sífilis (VDRL no líquor) ( ) 0=negativo; 1=positivo; 9= Não realizou
Esquistossomose ( ) 0=negativo; 1=positivo; 9= Não realizou
Hemograma:
hematócrito (HCT) _____%
hemoglobina (HB) _____g/dl
leucócitos _____X 1000 células
bastões ______%
segmentados ______%
linfócitos ______%
linf. atípicos ______%
eosinófilos ______%
monócitos ______%
basófilos ______%
plaquetas ______X 1000
Sumário de Urina
Leucócitos ( ) (se numerosos =100, se raros= O; se não realizado= 999):
149
Se no questionario tiver "sem alteracao", preencha Leucócitos=O
Nº de cels./campo ( )
Parasitológico de fezes: Preencha com N se negativo ou P se positivo: ( ); NR=
Não realizado
Se positivo, preencha a seguir: 1. S. stercoralis / 2. S. mansoni / 3=A.lumbricoides/
4=A duodenalis/ 5=T. treich/ 6= E. hystolitica/ 7=E. nana/ 8= E. vermicularis/ 9= I.
butschili / 10= G. lambli / 11=E. coli/ 12= Chilomastix mesnili
EPF1 data ___/____/_____
Parasito ( )
parasito ( )
parasito ( )
parasito ( )
parasito ( )
parasito ( )
parasito ( )
parasito ( )
parasito ( )
parasito ( )
Carga Proviral:________________ ( se não realizado = 99999999)
Log da Carga Proviral:_____________ ( se não realizado = 99999999)
150
Anexo IV
Questionário de Retorno na Coorte.
151
Serviço de Imunologia - Ambulatório Multidisciplinar de HTLV-I/II
Questionário de retorno/ coorte de HTLV-I/II
I - Identificação
Nome: ______________________________________________ Sexo: _____
Idade: ________
Data da entrevista _____/____/_____ Registro da
Pesquisa: _______
Número do retorno: _______ Reg.
HUPES______________
Endereço atual: ______________________________ Telefone atual: ___________
II - Sintomas Urinários
1- Em média quantas vezes por dia você urina? ( )
1. Menos que 4 vezes
2. 4 a 6 vezes
3. 7 a 10 vezes
4. Mais que 10 vezes
9. Não informado
2- Você levanta a noite para urinar habitualmente? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem
Informação
Se a resposta for Sim, siga para a questão 3; se Não, siga para a 4
3- Em média, quantas vezes por noite você se levanta para urinar? ( )
1. De 1 a 2 vezes
152
2. De 3 a 4 vezes
3. Mais que 4 vezes
6. Não se aplica
9. Não informado
4- Quando você tem vontade de urinar tem que ir correndo ao banheiro porque não
consegue controlar a bexiga? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
5- Você perde urina na roupa? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
Se sim, provocado por esforço ou não ( )
1 = provocado por esforço; 2 = sem esforço; 6 = Não se aplica; 9 = não informado
6- Você faz força para esvaziar a bexiga? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
7- Você sente dor ou ardor ao urinar? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
As perguntas de 8 até 13 serão feitas só aos homens
Agora eu vou fazer perguntas sobre sua atividade sexual nas últimas 4 semanas
8- Utilizando as categorias a seguir, como você se descreve ( )
1. Sempre capaz de ter e manter uma ereção boa o suficiente para uma relação sexual
2. Geralmente capaz de ter e manter uma ereção boa o suficiente para uma relação
sexual
153
3. Ás vezes capaz de ter e manter uma ereção boa o suficiente para uma relação
sexual
4. Nunca capaz de ter e manter uma ereção boa o suficiente para uma relação sexual
6. Não se aplica
9. Não Informado
9- Qual foi o seu nível de confiança em obter uma ereção? ( )
1. Muito baixa; 2. Baixa; 3. Moderada; 4. Alta; 5. Muito Alta; 9. Não Informado 6
Não se aplica
10- Suas ereções foram duras o suficiente para conseguir penetração? ( )
0. Sem atividade sexual
1. Quase nunca ou nunca
2. Poucas vezes (muito menos que a metade das vezes)
3. Algumas vezes (aproximadamente a metade das vezes)
4. A maioria das vezes (muito mais que a metade das vezes)
5. Quase sempre ou sempre
6 Não se aplica
9. Não informado
11- Foi capaz de manter a ereção após ter penetrado sua parceira ? ( )
0. Sem atividade sexual
1. Quase nunca ou nunca
154
2. Poucas Vezes (muito menos que a metade das vezes)
3. Algumas vezes (aproximadamente a metade das vezes)
4. A maioria das vezes (muito mais que a metade das vezes)
5. Quase sempre ou sempre
6. Não se aplica
9. Não informado
12- Teve dificuldade para manter a ereção até o fim da relação sexual? ( )
0. Não tentei ter relação sexual
1. Quase sempre ou sempre
2. A maioria das vezes (muito mais que a metade das vezes)
3. Algumas vezes (aproximadamente a metade das vezes)
4. Poucas vezes (muito menos que a metade das vezes)
5. Quase nunca ou nunca
6. Não se aplica
9. Não informado
13- Suas relações sexuais foram satisfatórias nas últimas quatro semanas? ( )
0. Sem atividade sexual
1. Quase nunca ou nunca
2. Poucas vezes (muito menos que a metade das vezes)
3. Algumas vezes (aproximadamente a metade das vezes)
4. A maioria das vezes (muito mais que a metade das vezes)
155
5. Quase sempre ou sempre
6. Não se aplica
9. Não se aplica
14.a- Avaliação do nível de gravidade da disfunção erétil ( )
Somar os pontos das questões de 8.a 13
1. Menor que 11 = grave
2. Entre 11 e 16 = moderada
3. Entre 17 e 21 = leve
4. Maior que 22 = normal
6. Não se aplica
9. Não informado
14.b- Diminuição ou perda da libido ( )
1=Sim ; 2=Não; 9= Não informado
15- Você faz uso de medicação para disfunção erétil? ( )
1 = Sim; 2 = Não; 6 = Não se aplica; 9 = Não informado
16- Você faz uso de cateterismo vesical? ( )
1 = Sim; 2 = Não; 6 = Não se aplica; 9 = Não informado
III - Exame Neurológico
156
17- Nos últimos 12 meses você tem sentido dormência ou formigamento nas mãos? (
)
1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
18- Nos últimos 12 meses você tem sentido dormência ou formigamento nos seus
pés? ( )
1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
19- Nos últimos 12 meses você sentiu fraqueza nos braços que durou mais que uma
semana? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
20- Nos últimos 12 meses você sentiu fraqueza nas pernas que durou mais que uma
semana? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
21- Nos últimos 12 meses você sentiu alguma dificuldade para andar? ( )
1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
22- Nos últimos 12 meses você sentiu alguma dificuldade para correr? ( )
1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
As questões de 23 a 37 serão preenchidas mediante exame físico.
Escalas neurológicas
23- Escala EIFS (0-5):
FP ( )
157
FC ( )
FT ( )
FM ( )
FS ( )
F.VESICAIS ( )
FI ( )
F.Visuais ( )
OF ( )
24. Escala EDSS (0-10) ( )
25. Escala OSAME (0-13) ( )
26. Ambulatorial (tempo / 8m) ( )
27. Espasticidade (0-4) ( )
Escala de Espasticidade (Escala de Ashworth modificada)
0= Tônus muscular normal
1= Aumento leve do tônus muscular, sinal do canivete (resistência inicial e facilita no
final)
1a= Aumento leve do tônus muscular (resistência maior inicial e resistência mínima
no restante)
2= Aumento acentuado do tônus muscular na maior parte da extensão do movimento,
mas parte afetado e facilmente movimentada passivamente
3= Aumento acentuado do tônus muscular na maior parte da extensão do movimento,
Movimento passivo dificultado
4 = postura viciosa da parte afetada
158
28- Escala motora (graus: 0 a 5 em cada segmento)
superior proximal D ( ) superior proximal E ( )
superior distal D ( ) superior distal E ( )
Inferior proximal D ( ) inferior proximal E ( )
Inferior distal D ( ) inferior distal E ( )
29- Reflexos Profundos (graus 0 a 4)
biceps D ( ) bíceps E ( )
triceps D ( ) tríceps E ( )
braquiorradial D ( ) braquiorradial E ( )
patelar D ( ) patelar E ( )
aquíleo D ( ) aquíleo E ( )
Cutâneo - plantar D ( ) Cutâneo – plantar ( ) (flexor, extensor,
indiferente)
IV - Exame reumatológico
30-. Nos últimos 12 meses você teve dores em alguma de suas articulações
que duraram mais que uma semana? ( )
(0=NAO, 1=Monoarticular, 2=Oligoarticular, 3=Poliarticular, 9= sem informação)
31- Presença de sinovite? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
159
32- Presença de rigidez articular? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
32.b-Diminuição da mobilidade articular. ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
33- Presença de deformidade articular? ( ) 1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
33.b – Doença articular associada ao HTLV ( )
1=Sim; 2= Não; 3= Suspeita
V - Avaliação Odontológica
34- Você tem sensação de boca seca? ( ) 1-=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
35- Presença de gengivite? ( ) 1-=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
36- Presença de inflamação periodontal? ( ) 1-=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
37- Presença de mucosa seca? ( ) 1-=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
VI - Avaliação Laboratorial
38- Hemograma
Hematocrito ______%
Hemoglobina ____g
Leucócitos ______x1000
Bastões ______%
Segmentados ______%
Linfocitos ______%
Linfócitos atípicos ______%
Eosinofilos _____%
Monócitos _______%
Basofilos ______%
160
Plaquetas ______x1000
39- Parasitológico de fezes: Preencha com N se negativo ou P se positivo: ( )
Se positivo, preencha a seguir: 1. S. stercoralis, 2. S. mansoni, 3 A. lumbricoides, 4.
A. duodenalis, 5 T. trichi 6. E. histolitica, 7. E. nana, 8. E. vermicularis, 9. I.
butschili, 10. G. lamblia, 11. E. coli, 12. Chilomastix mesnili
parasito 1 ( )
parasito 2 ( )
parasito 3 ( )
40- Carga proviral : log
41- Citocinas: IFN TNF: IL10 IL5
VII - Uso de Medicamentos
42- Você está em uso de algum medicamento? ( )
1=Sim; 2=Não; 9=Sem Informação
Med1:________________________________________
Med2:________________________________________
Med3:________________________________________
161
Anexo V
Escala de Incapacidade Funcional por Sitemas e Escala de
Incapacidade Funcional Ampliada.
162
ESCALA DE INCAPACIDADE FUNCIONAL POR SISTEMAS (EIFS)
(KURTZKE, 1965; KURTZKE, 1983; GOODKIN et al., 1992)
Registro da Pesquisa Data Examinador
FUNÇÕES PIRAMIDAIS:
0. Normal.
1. Sinais anormais sem incapacidade motora.
2. Incapacidade mínima.
3. Paraparesia ou hemiparesia discreta ou moderada; monoparesia grave.
4. Paraparesia ou hemiparesia acentuada; tetraparesia moderada; ou monoplegia.
5. Paraplegia, hemiplegia ou acentuada tetraparesia.
6. Tetraplegia.
V. Desconhecido.
FUNÇÕES CEREBELARES:
0. Normal.
1. Sinais anormais sem incapacidade motora.
2. Ataxia discreta em qualquer membro.
3. Ataxia moderada do tronco ou de membros.
4. Ataxia severa dos quatro membros.
5. Incapacidade de realizar movimentos coordenados devido a ataxia.
163
V. Desconhecido.
X.
Utilizado depois de cada número quando a fraqueza (grau 03 ou mais na função
piramidal) interfere com o teste.
FUNÇÕES DO TRONCO CEREBRAL:
0. Normal.
1. Somente sinais anormais.
2. Nistagmo moderado ou outra incapacidade leve.
3. Nistagmo grave, acentuada paresia da musculatura extra-ocular ou
incapacidade moderada de outros nervos cranianos.
4. Disartria acentuada ou outra incapacidade acentuada.
5. Incapacidade de deglutir ou falar.
V. Desconhecido.
FUNÇÕES MENTAIS:
0. Normal.
1. Alteração apenas do humor (não altera o índice de incapacidade).
2. Leve comprometimento mental.
3. Moderado comprometimento mental.
4. Acentuado comprometimento mental (moderada síndrome cerebral crônica).
5. Demência ou grave síndrome crônica.
V. Desconhecido.
FUNÇÕES SENSITIVAS (revisado 1982):
164
0. Normal.
1. Sensibilidade vibratória ou estereognosia diminuída, somente em um ou dois
membros.
2. Diminuição leve da sensibilidade tátil ou dolorosa ou de posição, e/ou diminuição
moderada da sensibilidade vibratória em um ou dois membros; ou diminuição
somente da vibratória (com ou sem estereognosia) em três ou quatro membros.
3. Diminuição moderada da sensibilidade tátil ou dolorosa ou de posição, e/ou perda
da sensibilidade vibratória em um ou dois membros; ou leve diminuição da
sensibilidade tátil dolorosa e/ou
diminuição moderada da sensibilidade proprioceptiva, em três ou quatro membros.
4. Diminuição acentuada da sensibilidade tátil ou dolorosa e/ou perda da
sensibilidade proprioceptiva em um a dois membros; ou diminuição moderada da
sensibilidade tátil dolorosa e/ou diminuição severa da sensibilidade proprioceptiva
em mais de dois membros.
5. Perda da sensibilidade de um ou dois membros; ou moderada diminuição de
sensibilidade tátil ou dolorosa e/ou perda da sensibilidade proprioceptiva na maior
parte do corpo abaixo da linha da cabeça.
6. Perda da sensibilidade abaixo da cabeça.
V. Desconhecido.
FUNÇÕES VESICAIS (revisado 1992):
0. Normal.
1. Sintomas urinários sem incontinência.
165
2. Incontinência menor ou uma vez por semana.
3. Incontinência mais de uma vez por semana.
4. Incontinência diária ou mais que 01 vez por dia.
5. Cateterização contínua.
6. Grau 5 para bexiga e grau 5 para disfunção retal.
V. Desconhecido.
X. Adicionar se o paciente for classificado de 1-4 e fazer uso de cateterismo
intermitente.
FUNÇÕES INTESTINAIS (revisado 1992):
0. Normal.
1. < obstipação diária e sem incontinência.
2. Obstipação diária e sem incontinência.
3. Incontinência < uma vez por semana.
4. Incontinência > uma vez por semana e não diária.
5. Sem controle de esfíncter retal.
6. Grau 5 para bexiga e grau 5 para disfunção retal.
V Desconhecido.
FUNÇÕES VISUAIS:
0. Normal.
1. Escotoma com acuidade visual (corrigida) igual ou melhor que 20/30.
166
2. Pior olho com escotoma com acuidade visual máxima (corrigida) de 20/30 a 20/59.
3. Pior olho com amplo escotoma, ou diminuição moderada nos campos, porém com
acuidade visual máxima (corrigida) de 20/60 a 20/99.
4. Pior olho com diminuição acentuada nos campos e acuidade visual máxima
(corrigida) de 20/100 a 20/200; ou grau 3 com acuidade visual do melhor olho
igual ou menor que 20/60.
5. Pior olho com acuidade visual máxima (corrigida) menor que 20/200; ou grau 4
com acuidade visual do melhor olho igual ou menor que 20/60.
6. Grau 5 com acuidade visual do melhor olho igual ou menor que 20/60.
V. Desconhecido.
X. É adicionado aos graus de 0 a 6 se existir palidez temporal.
167
ESCALA DE INCAPACIDADE FUNCIONAL AMPLIADA (EDSS)
(KURTZKE, 1965; KURTZKE, 1983)
0. Exame neurológico normal (grau 0) em todas as avaliações do sistema funcional
- SF.
1,0. Nenhuma incapacidade; sinais mínimos em um SF (ou seja grau 1).
1,5. Nenhuma incapacidade; sinais mínimos em mais de um SF (mais de um SF grau
1).
2,0. Incapacidade mínima em um SF (um SF grau 2; outros graus 0 ou 1).
2,5. Incapacidade em dois SF (dois SF grau 2; outros graus 0 ou 1).
3,0. Incapacidade moderada em um SF (um SF grau 3 , outros grau 0 ou 1),ou discreta
incapacidade em três ou quatro SF (três ou quatro SF grau 2 ;outros 0 ou 1)
embora completamente ambulatorial.
3,5. Deambulação plena, com incapacidade moderada em um SF (um SF grau 3) e um
ou dois SF grau 2; ou dois SF grau 3; ou cinco SF grau 2 (outros 0 ou 1).
4,0. Deambulação plena sem ajuda; auto-suficiente; ativo por cerca de 12 horas por
dia, apesar da incapacidade relativamente grave consistindo de um SF grau 4
(outros 0 ou 1), ou combinações de graus menores excedendo os limites das
etapas anteriores capaz de caminhar cerca de 500 metros sem ajuda ou descanso.
4,5. Deambulação plena sem ajuda; ativo durante grande parte do dia; capaz de
trabalhar por um dia inteiro; porém, pode apresentar alguma limitação da
atividade completa ou precisar de um pouco de ajuda; caracteriza-se por
incapacidade relativamente grave, geralmente consistindo de um SF grau 4
168
(outros 0 ou 1), ou combinações de graus menores excedendo os limites das
etapas anteriores; capaz de caminhar cerca de 300 metros sem ajuda ou descanso.
5,0. Deambulação sem ajuda ou descanso para caminhar cerca de 200 metros;
incapacidade grave o suficiente para comprometer as atividades diárias (por
exemplo, trabalhar o dia inteiro sem dispositivos especiais); os equivalentes
comuns do SF são de grau 5, isoladamente (outros 0 ou 1),ou combinações de
graus menores, geralmente excedendo os limites da etapa 4,0.
5,5. Deambulação sem ajuda ou descanso para caminhar por 100 metros;
incapacidade grave o suficiente para impedir a realização de atividades diárias; os
equivalentes comuns do SF são de
grau 5, isoladamente (outros 0 ou 1), ou combinações de graus menores,
geralmente excedendo os limites da etapa 4,0.
6,0. Assistência intermitente ou com auxílio unilateral constante (bengala, muleta ou
suporte) para caminhar cerca de 100 metros com ou sem descanso; os
equivalentes comuns do SF são combinações com mais de 2 SF grau 3+.
6,5. Assistência bilateral constante (bengala, muleta, suporte) para caminhar cerca de
20 metros sem descanso; os equivalentes comuns do SF são combinações com
mais de dois SF grau 3 +.
7,0. Incapacidade para caminhar além de cerca de 5 metros, mesmo com auxílio;
restrito a cadeira de rodas; capaz de conduzir a cadeira de rodas comum sem
auxílio, além de entrar e sair da cadeira sem ajuda; consegue permanecer em
atividade, na cadeira de rodas, por cerca de 12 horas por dia; os equivalentes
169
comuns do SF são combinações com mais de um SF grau 4+; muito raramente,
função piramidal grau 5 isoladamente.
7,5. Incapacidade para dar mais do que alguns passos; confinamento à cadeira de
rodas; pode precisar de ajuda para sair e sentar na cadeira; capaz de conduzir a
cadeira sem ajuda, mas não consegue permanecer na cadeira de rodas comum o
dia inteiro; precisa de cadeira de rodas motorizada; os equivalentes comuns do SF
são combinações com mais de um SF grau 4+.
8,0. Restrito ao leito ou a cadeira, ou consegue se locomover com a cadeira de rodas,
porém não consegue ficar fora da cama por muito tempo; consegue realizar
algumas funções para cuidar da sua própria higiene e mantém o uso dos braços;
os equivalentes comuns do SF são combinações com grau 4+ em diferentes
sistemas.
8,5. Essencialmente confinado a cama na maior parte do dia; consegue realizar
algumas funções para cuidar de sua própria higiene e mantém algum uso dos
braços; os equivalentes comuns do SF são combinações com grau 4+ em
diferentes sistemas.
9,0. Paciente acamado e desamparado; consegue se comunicar e comer; os
equivalentes comuns do SF são combinações, em sua maioria, do grau 4+
9,5. Paciente totalmente desamparado e acamado; incapaz de se comunicar com
eficácia ou comer/ engolir; os equivalentes comuns do SF são combinações,
quase todos do grau 4+.
10. Morte devida a complicações da Esclerose Múltipla.
170
Anexo VI
Escala de Incapacidade Motora de Osame.
171
ESCALA DE INCAPACIDADE MOTORA DE OSAME (OMDS)
(IZUMO et al., 1996)
0. anda e corre normalmente.
1. Marcha normal mas corre lentamente.
2. Marcha anormal.
3. Marcha anormal e não consegue correr.
4. Necessita de apoio em escadas.
5. Necessita de apoio em uma das mãos para andar.
6. Necessita de apoio bilateral para andar.
7. Necessita de apoio bilateral para andar mas é limitado a 10 metros.
8. Necessita de apoio bilateral para andar mas é limitado a 5 metros.
9. não consegue andar mas pode engatinhar com a ajuda das mãos e joelhos.
10. rasteja com as mãos.
11. não consegue rastejar mas pode se virar na cama.
12. não se vira mas pode movimentar os dedos dos pés acamado e imóvel.
13. completamente restrito ao leito
172
Anexo VII
Escala Ambulatorial de Hauser.
173
ESCALA AMBULATORIAL
(Hauser SL et al., 1983)
0. Assintomático
1. Deambula normalmente. Relata fadiga que interfere com as atividades.
2. Marcha anormal ou desequilíbrio, distúrbio na marcha relatado pela família e
amigos, capaz de andar 8 metros em até 10 segundos.
3. Deambula independentemente, capaz de andar 8 metros em até 20 segundos.
4. Necessitando de apoio unilateral para andar (bengala ou auxílio, capaz de andar 8
metros em até 20 segundos).
5. Necessitando de apoio unilateral para andar, capaz de andar 8 metros em até 20
segundos ou com apoio unilateral em até 25 segundos.
6. Necessita de apoio bilateral e mais de 20 segundos para deambular 8 metros, pode
usar cadeiras de rodas esporadicamente.
7. Marcha limitado a vários passos, com apoio bilateral, com incapacidade para andar
8 metros, utilizando cadeira de rodas para várias atividades.
174
Anexo VIII
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
175
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Nome do Projeto: Resposta Imunológica, Fatores Virais e Infecções por Helmintos
na Expressão da Doença Associada ao HTLV-1
Nome do Participante:
Investigador Principal: Edgar M. Carvalho, médico, Hospital Universitário Prof.
Edgard Santos, Rua João das Botas s/n, Canela, 40110-160, Salvador-Bahia-Brazil.
Convite e Objetivo: Você é convidado a participar de um estudo que tem como
objetivo determinar doenças ou manifestações clínicas associadas à infecção causada
pelo vírus HTLV-1 e avaliar as razões pelas quais alguns pacientes apresentam
doença neurológica associada à infecção pelo HTLV-1. Participam do estudo 500
indivíduos infectados pelo HTLV-1, 40 pacientes com mielopatia associada ao
HTLV-1 e 40 pessoas que não estão infectadas por este vírus. Além das informações
aqui prestadas você pode perguntar tudo sobre o estudo ao seu médico. Caso decida
participar do estudo você será solicitado a assinar este formulário de consentimento.
Participação Voluntária: A sua participação é voluntária. Você pode desistir de
participar a qualquer momento, ou seja, agora ou durante a resposta ao questionário e
ao exame físico. Você tem liberdade de se recusar a responder qualquer pergunta do
questionário que considere invasora de privacidade, causadora de constrangimento
e/ou desconforto moral. Caso você decida não participar do estudo, você não terá
nenhuma perda por isso. Participando ou não, você receberá o acompanhamento
médico oferecido aos pacientes do ambulatório de HTLV.
Finalidade: O estudo visa determinar se algumas doenças ou manifestações clínicas
estão associadas à infecção pelo vírus HTLV-1, assim como a relação entre a resposta
176
imune, fatores virais e infecção por helmintos com o desenvolvimento da doença
neurológica. Iremos também comparar a freqüência de manifestações clinicas e
resposta imune em pacientes com e sem infecção por helmintos. Além disso, iremos
determinar a carga pró-viral do HTLV-1 e armazenar o material para determinar se
diferenças virais podem explicar porque alguns pacientes desenvolvem doença e
outros não.
Procedimentos: Caso você concorde em participar do estudo você responderá a um
questionário perguntando sobre queixas clínicas e será examinado por uma equipe de
médicos e um dentista. Você será solicitado a fornecer 30ml de sangue
(aproximadamente o equivalente a duas colheres de sopa) e a realizar anualmente
exame parasitológico de fezes. Em caso de você desenvolver problemas
neurológicos, será feita uma punção na sua coluna para obtenção de líquor e
determinar se você tem anticorpos contra o HTLV-1 no sistema nervoso central. Caso
você não deseje responder alguma pergunta do questionário você poderá não fazê-lo
sem que haja qualquer prejuízo. A coleta de sangue será solicitada novamente se você
apresentar novas manifestações neurológicas e no final do estudo.
Duração do estudo: Após a assinatura do termo de consentimento sua participação
no estudo será de 8 anos sendo que a cada ano você deverá comparecer ao
ambulatório de HTLV-1 para avaliação clínica e neurológica. Coleta de sangue para
estudos imunológicos será feita duas vezes no início e fim do estudo.
Confidencialidade: Qualquer informação obtida durante o estudo só será do
conhecimento da equipe e do órgão internacional que protege indivíduos em pesquisa
(Escritório de Proteção de Pesquisa em Humanos dos Estados Unidos). Você e
qualquer participante deste estudo não serão identificados por nome nas publicações
177
dos resultados do estudo. A confidencialidade estará de acordo com a Constituição
Brasileira e a Resolução 196/96.
Análise de Riscos e Benefícios: Pequena dor no local da coleta de sangue poderá
ocorrer. Em alguns casos, a coleta de sangue pode ser acompanhada por pequeno
sangramento ou formação de hematoma. Os riscos da punção da coluna para coleta
de líquor são sangramentos e infecção, ambos raros. Mais de 50% dos pacientes
apresentam dor de cabeça, que quando necessária é tratada com hidratação e repouso.
A resposta ao questionário e a realização de exames clínicos e de exame físico
poderão identificar alguma anormalidade na sua saúde que não estava sendo
observada por você. Caso seja identificado algum problema clínico ou neurológico as
providências devidas serão tomadas para que se faça o diagnóstico e tratamento do
problema.
Retorno de Benefícios para o Sujeito e para a Sociedade: Como muitas queixas
clínicas são comuns e não necessariamente relacionadas à infecção pelo vírus HTLV-
1, é importante determinar que alterações clínicas e neurológicas estão relacionadas
com a infecção pelo HTLV-1. Isto permitirá um melhor esclarecimento à população
sobre mielopatia associada ao HTLV-1. Os estudos imunológicos contribuirão para
identificar marcadores laboratoriais associados ao desenvolvimento da doença
neurológica.
Custos: Você não terá custos com a sua participação no estudo. Adicionalmente as
suas despesas com transporte e alimentação para participar no estudo serão pagas
pelo projeto.
178
Esclarecimentos: Caso você precise de esclarecimentos posteriores pode contar com
os seguintes investigadores pelo telefone 3237-7353: Dr. Edgar M. Carvalho e Dr.
André Luiz Muniz.
Consentimento: Se você leu o consentimento informado ou este lhe foi explicado e
você aceita participar do estudo, favor assinar o nome abaixo. A você será entregue
uma cópia deste formulário para guardar.
Sim, aceito participar do estudo.
Não, não aceito participar do estudo.
______________________________________ ____________
_______
Assinatura do participante Data
Hora
______________________________________ ____________
_______
Assinatura do pesquisador Data
Hora
179
_______________________________________ ______________
________
Assinatura da testemunha Data
Hora
180
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para Controles
Nome do Projeto: Resposta Imunológica, Fatores Virais e Infecções por Helmintos
na Expressão da Doença Associada ao HTLV-1
Investigador Principal: Edgar M. Carvalho, médico, Hospital Universitário Prof.
Edgard Santos, Rua João das Botas s/n, Canela, 40110-160, Salvador-Bahia-Brasil.
Comitê de Ética: CEP/COM/UFBA-Rua Augusto Viana, s/n, Canela – Hospital
Universitário Prof. Edgard Santos, 1º. Andar, CEP 40110-160-Salvador-Bahia, Tel
(71) 3283-8043.
Nome do Participante:
Número de Identificação no Projeto:
Convite e Objetivo: Você é convidado a participar de um estudo que tem como
objetivo avaliar as razões pelas quais alguns pacientes apresentam doença
neurológica associada à infecção pelo HTLV-1. Além das informações aqui presentes
você pode perguntar tudo sobre o estudo aos médicos que fazem parte do projeto.
Antes de concordar em participar desta pesquisa é importante que você leia este
documento, e caso decida participar do estudo você será solicitado (a) a assinar este
formulário de consentimento.
Você foi selecionado como um possível participante nesse estudo porque você doou
sangue a um banco de sangue em Salvador, Bahia e foi identificado como NÃO
estando infectado pelo vírus HTLV-1.
Participação Voluntária:
181
A sua participação no estudo é voluntária e você estará contribuindo para o melhor
entendimento da doença causada pelo vírus HTLV-1. Sua participação nesse estudo
será de apenas 1 dia. Você é livre para recusar a participar no estudo, sem perder os
seus direitos a cuidados médicos de rotina e sem nenhuma conseqüência quanto a
futuros cuidados médicos no Hospital Universitário Prof. Edgard Santos.
Finalidade do Estudo: O objetivo desse estudo é entender as razões porque pessoas
desenvolvem uma doença neurológica associada ao HTLV-1 e quais outros sintomas
elas podem vir a desenvolver por causa dessa infecção.
Procedimentos: Caso você decida participar do estudo será solicitado que você doe
trinta mililitros de sangue (mais ou menos 2 colheres de sopa) que vão ser usados
para avaliar sua resposta imunológica (sua capacidade de combater infecções).
Confidencialidade: Qualquer informação obtida durante este estudo será
confidencial sendo apenas compartilhada com outros membros da equipe cientifica.
Os resultados serão divulgados na forma de comunicação científica, não permitindo a
identificação individual dos participantes.
Análises de Riscos e Benefícios:
A retirada de sangue nos pacientes pode provocar dor leve devido à punção com
agulha. Em casos raros se acompanha de sangramento ou mancha na pele. A retirada
de sangue venoso é um procedimento médico de rotina, e todos os cuidados
apropriados serão tomados.
Retorno de Benefícios para o Sujeito e para a Sociedade: Muito pouco se sabe a
respeito dos sintomas iniciais da doença neurológica associada ao HTLV-1. O
objetivo do presente estudo é identificar anormalidades imunológicas associadas ao
HTLV-1. O conhecimento adquirido através desse estudo poderá no futuro ajudar
182
pessoas infectadas pelo HTLV-1, pois permitirá identificar precocemente pessoas
propensas a desenvolver problemas neurológicos e neste caso poder realizar
precocemente tratamento na perspectiva de evitar o desenvolvimento da doença.
Desta forma, o estudo não traz para você nenhum benefício mas ajudará os
indivíduos que são infectados pelo HTLV-1.
Custos: Você não terá quaisquer custos com os exames de laboratório ou com a
avaliação médica. Você não receberá nenhum pagamento por sua participação nesse
estudo. Adicionalmente as suas despesas com transporte e alimentação para
participar no estudo serão pagas pelo projeto.
Esclarecimentos:
Caso tenha alguma pergunta ou apresente alguma complicação relacionada aos
procedimentos realizados na pesquisa, você pode contatar pelo telefone 3237-7353 os
pesquisadores: Dr. Edgar M. Carvalho e Dr. André Luiz Muniz, no Serviço de
Imunologia do HUPES-UFBA, Rua João das Botas, s/n – Canela, telefone (071)
3237-7353, ou com o Comitê de Ética em Pesquisa CEP/COM/UFBA, na pessoa do
Dr. Eduardo Neto, no endereço Rua Augusto Viana, s/n, Canela – Hospital
Universitário Prof. Edgard Santos, 1º. Andar, CEP 40110-160-Salvador-Bahia, Tel
(71) 3283-8043.
Consentimento:
Se você leu o consentimento informado ou este lhe foi explicado e você concorda em
participar do estudo, favor assinar o nome abaixo. A você será entregue uma cópia
deste formulário para guardar.
Sim, eu concordo que a amostra de sangue possa ser guardada para pesquisa no
futuro.
183
Não, eu não concordo que a amostra de sangue possa ser guardada para pesquisa
no futuro.
Assinatura do participante Data
Hora
Assinatura da testemunha Data
Hora
COMPROMISSO DO PESQUISADOR
Discuti as questões acima apresentadas com os participantes do estudo. É minha
opinião que o indivíduo entende os riscos, benefícios e direitos relacionados a este
projeto.
Assinatura do pesquisador Data Hora
184
Anexo IX
Parecer da CONEP e aprovação do Projeto
185
