Autacoides

Autos = “self” ou próprio; Akos = remédio (Greek).

Autacoides são substâncias endógenas que tem ação farmacológica ou fisiológica, mas não são hormônios e nem neurotransmissores.

Exemplos de autacoides

• Aminas: histamina, serotonina (5HT)

• Polipeptideos: cininas (bradicinina), oxitocina, angiotensina II, vasopressina, fator natriuretico atrial, endotelinas.

• Ácidos graxos: prostaglandinas, leukotrienos, tromboxane, fator ativador de plaquetas (PAF).

• Outros: fator relaxante derivado de endotelium (NO), citocinas (proteinas).

Histamina – amina tecido (-aminoetilimidazol)

•Isolada inicialmente como contaminante de extrato de ergot.

•Estudos de Dale e Laidlaw – estimulação de músculo liso e vasodilatação

•Observação de que a injeção de proteína inerte em animais previamnete sensibilizados levavam a reação semelhante a produzida por envenenamento por histamina.

•Histamina participa na reação de hipersensibilidade imediata e lesão tissular - Lewis et al

•Best et al – isoladas em tecidos (pulmões e fígado)

•Outras descobertas

Histamina (-aminoetilimidazol): hidrofílica – anel imidazólico; forma ativa - tautômero basico

COOH

Histamina é formada a partir de histidina pela histidina decarboxilase.

Pequenas quantidades de histamina formadas por bactérias do trato digestório são quebradas na parede do TGI e fígado.

Distribuição de histamina

• Amplamente distribuída:

• - bacterias

• - plantas

• - animais

• - venenos and fluidos de insetos (vespas, abelhas...)

Estoques de histamina• ‘Slow-turnover’ - histamina é estocada em

complexo ligado a heparina, proteases, sulfato de condroitina em grânulos citoplasmáticos de mastócitos (pele, pulmões e TGI) e basófilos.

• São produzidas, acumuladas para depois serem liberadas após estímulo

Estoques de histamina• ‘Fast-turnover’ - histamina é estocada em

neurônios no SNC, células da pele e enterocromafins do estômago – mucosa gástrica. (também em células que se regeneram ou se multiplicam rapidamente).

• São continuamente produzidas e liberadas.

Receptores de histamina (Há 4 tipos de receptores)

• H1- maior número de aminoácidos. Ativado por 2-metil-histamina

– Depende de acoplamento à proteína G, e tem como segundo mensageiro aumento de Ca e de AMPc. Ativa a via diacilglicerol -PLC-IP3-Ca++ (proteina cinase C...calmodulina)

– Existem em maior quantidade no músculo liso, endotélio e SNC.

– Quando ativados levam a contração de músculos lisos em brônquios, TGI e pele, músculo esquelético e coronárias principais. O que acontece? Lentifica condução AV.

– Levam a constrição de células do endotélio vascular, especialmente vênula pós-capilar. Isto favorece a passagem de partículas e células para o extravascular e o edema.

– Levam a relaxamento de pequenos vasos (vasodilata) devido a ação de NO local, que ocorre rapidamente, mas tem curta duração. O que acontece?

– Estimulam as terminações nervosas sensoriais (prurido e dor) e levam a formação de edema.

Receptores de histamina (Há 4 tipos de receptores)

• H2- ativado por 4(5)-metil-histamina.

– depende de acoplamento à ptna G, que leva a aumento de AMPc sem mudança de Ca. Ativa a via da adenililciclaseAMPc-cinase.

– Existem em células gástricas parietais, músculo cardíaco, mastócitos e SNC.

– Quando ativados levam a vasodilatação mais lenta e prolongada (AMPc eproteina cinase C).

– Aumenta contratilidade do miocárdio e leva ataquicardia

– No estômago leva a aumento na produção ácida.

Receptores de histamina (Há 4 tipos de receptores)

• H3- (R)-alfa-metil-histamina

– depende de acoplamento à ptna G, que leva a inibição da adenililciclase, com redução de AMPc sem mudança de Ca.

– Existem em pré-sinapses SNC (núcleos da base, hipocampo e córtex) e plexos mioentéricos (auto-receptores em neurônios histaminérgicos – semelhante mec do alfa2-pré sináptico – inibe lib de histamina e modula neurotransmissores).

– Heteroreceptor: liberação de norepinefrina, dopamina, serotonina and acetilcolina.

– Agonistas promovem sono. Talvez participem na cognição e na ansiedade.

Receptores de histamina (Há 4 tipos de receptores)

• H4- tem certa similaridade com H3

– depende de acoplamento à ptna G, que leva a redução de AMPc e aumento de Ca. Muito

– Existem em células imune como eosinófilos(hematopoiéticas), alguns neurônios e células do TGI.

– Causa aumento na expressão de adesinas em eosinófilos (ICAM-1, CD11b/CD18).

– Agonista H4 pode inibir apetite

• Neurônios com receptores de histamina participam na reguklação de temperatura, secreção de HAD, controle de PA e percepção da dor.

Liberação de histamina ‘fast turnover’ por células gástricas

• Células enterocromafins possuem receptores para gastrina e ACh, que quando ativadas, liberam histamina.

• Estimula H2-receptor da célula parietal: → Ativa adenilil ciclase → ↑cAMP → secreta H+ (via H+/K+ ATPase ou bomba de prótons).

Liberação de histamina ‘Slow turnover’

Reação Alergica – antígenos atuam sobre anticorpos IgE, que está na superfície de mastócitos e basófilos.

Induz degranulação: libera vários mediadores além da histamina, incluindo PAF, fosfolipase A2, leucotrieno D4 .

liberação por fármacos - bases orgânicas, tubocurare, morfina, vancomicina., alcalóides, dextran (expansor plasmático), polimixina B, polipeptídeos de venenos, C3a e C5a.

Outros: urticária do frio, urticária colinérgica e solar, arranhadura (resposta familiar), tumores carcinóides)

Urticaria

Tríplice reação de Lewis

A Injeção de histamina na pele (ou indução local de degranulação de mastócitos):

- Ponto vermelho “Local red spot”: vasodilatação de arteriolas (ação local direta mediada por NO)

- Resplandecência “Flare”: até 1 cm do ponto vermelho por ação axonal reflexa que vasodilata.

- Urticária “Wheal”: edema no local do ponto vermelho

Ações da histamina

• Mediador da resposta de hipersensibilidade do tipo 1: febre do feno.

• Vômito

• Choque histamínico (hipotensão pode evoliur para choque): anafilaxia.

• Ingestão de peixe estragado

Degradação / metabolismo

• Duas vias

• A) n-metil-transferase forma n-metil-histamina que vai formar, na presença da enzima MAO-B, o ácido n-metilimida-zolacético

• B) por ação da dianina-oxidase forma o ácido imidazolacético, que após adição de ribose, transforma-se no ribosídio do ác.imidazolacético

O que fazer?

Histamina pode ser dosada no sangue, mas tem pouco valor clínico. Melhor dosar a n-metil-histamina na urina. Mastocitose e bactérias no TGI podem falsear resultados.

Antihistamínico. Ex.:Cromoglicato de sódio (usado na asma, rinite e conjuntivite alergica ) – inibe libaração de histamina de mastócitos e em pulmões

Agonistas β2 – levam a broncodilatação

Antagonistas de receptores histamínicos(H1)

• Bovet e Staub (1937) – identificam substância que protege animais contra doses maiores de histamina.

• Bovet (1944) identifica pirilamina; depois difenidramina. Primeira geração. Solúveis em gordura e com alguma ação sedativa (crianças podem apresentar excitação). Ação anti-muscarínica, anti-emética, anestésica local.

• Anos 80 – sintetizam-se compostos não sedatrivos (segunda geração). Há compostos (metabólits ativos) que não sofrem metabolismo hepático e tem efeito adicional (bloqueia -adrenoceptores e receptores para bradicinina, serotonina ou tem propriedades anestésicas locais).

• Terceira geração – não pode ter efeito cardiotóxico, sofrer interação grave, sem efeitos sobre SNC e possuidor de possíveis efeitos benéficos (Ex.: anti-inflamatório)

Antagonistas de receptores H1-

• São inibidores competitivos reversíveis.

• Diferente da histamina que possui um grupo amina primária e anel aromático único, a maioria dos antihistamínicos possui grupo amina terciário ligados por uma cadeia de 2 a 3 átomos a dois substituintes aromáticos

• Second generation antihistamines: Non-sedative (why?): loratadine (claritin)

Antagonistas H1-

Sedative Antimuscarinic

Ethanolamines: diphenhydramine (Benedryl)

+++ +++

Anti-emetic

Phenothiazines: promethazine +++ +++

Anti-emetic

Piperazines: cyclizine + -

Anti-emetic

Alkylamines: brompheniramine (Dimetane)

+ +

Ethylene diamines: pyrilamine + +

1a Geração Antihistaminicos (H1)

N

S

CH3

CH3

NCH3

Promethazine (Phenergan) Diphenhydramine (Benadryl)

ON

CH3

CH3

Clemastine (Tavist)

O

Cl

H3C

NCH3

Chlorpheniramine (Chlortrimeton)

N

N

CH3

CH3

Cl

Estrutura

• Hidrofóbico, grupos de anéis aromáticos

• Grupo ionizável presente• Distância definida entre hidrofobicidade

e grupo ionizável (amina)• Additional bulk allowed• What do these agents mimic?

– Why don’t they activate the histamine receptor?

Efeitos terapêuticos

• Reduz parcialmente broncoconstrição em humanos (participam outros mediadores)

• Reduz efeito de vasodilatação rápida local, reduz formação de edema e das placas de urticária. Reduz prurido e fase de resplandecência .

• Reduz secreção nasal, coceira ou queimação ocular

Antihistamínicos de primeira geração

• Boa absorção oral. Pico em 2 a 3h.• Metabolização hepática e eliminação renal. Ampla

distribuição, incluindo SNC.• Maiores efeitos antimuscarínicos (antieméticos para

enjôo de viagem) e anestésicos – prometazina• Maiores efeitos sedativos - etanolaminas

(difenidramina)• Após eliminação sérica, permanecem na pele por

até 36 horas, o que explica ação anti-urticária. Doxepina (antidepressivo tricíclico)

Antihistamínicos de primeira geração

• Dibenzoxepinas tricíclicas – doxepina – indicada para pacientes com problemas alérgicos e depressão. Ação antimuscarínica e sedatica pronunciada

• Etanolaminas – difenidramina - Ação antimuscarínica e sedatica pronunciada

• Etilenodiaminas – pirilamina – bem específico – com poucos colaterais sob SNC, TGI

• Alquilaminas – clorfeniramina – mais freq estimulam SNC, mas podem sedar.

• Piperazinas de primeira – hidroxizine – muito usado em problemas cutâneos e boa ação anti-prurido

• Fenotiazina de primeira – prometazina – anti-emético, anticolnérgico, anti-prurido e sedativo

• Piperidina de primeira – ciproheptadine - antiserotoninérgico

2a Geração Antihistaminicos (H1)

Fexofenadine(Allegra)

HO

NOH

CH3C CO2H

CH3N

N

Cl

O OCH2CH3

Loratidine(Claritin)

N

OOH

O

N

ClCetirizine(Zyrtec)

Estrutura

• Hidrofobicidade, grupos aromáticos

• Pontes curtas e aminas – grupos ionizáveis

• Hidrofilicidade maior (mais polar)

Antihistamínicos de segunda geração

• Hidrofóbico com grupos planares• Pontes curtas como grupos ionizáveis além das aminas • Mais hidrofílico que os de primeira geração, o que dificulta a

passagem para SNC (menos sedativo)• Boa absorção VO• Alguns sofrem metabolismo hepático (loratadina). Existe o

metabólito ativo (desloratadina)• Acúmulo de astemizol e terfenadina foram associados a arritmia

ventricular fatal (TV).• Eliminação fecal de fenoxifenadina (metabólito ativo da

terfenadina).• Eliminação urinária da cetirizaina e loratadina• Não possuem efeitos antimuscarínicos

Antihistamínicos de segunda geração

• Alquilaminas - acrivastina

• Piperazinas – cetirizina – único com algum mínimo efeito anticolinérgico, sedativo (pouca penetração em SNC)

• Ftazolazinonas - azelastina

• Piperídinas - loratadina, desloratadina

Indicações de antagonistas H1-

• Reações de hipersensibilidade: febre feno/rinite alérgica (oral); rash, urticaria/picadas (oral ou topico)

• Anestésico local (bloqueia canais de Na+ em membranas excitáveis (tópico)

• Auxílio ao sono (quais e porque?)

• Anti-emético

Efeitos colaterais de antagonistas H1

• Anticolinergicos (boca seca, visão borrada, constipação, retenção urinária).

• Sedação (potencializada por outros depressores de SNC); excitação central em crianças ou em grandes doses em adultos.

• Convulsões

• Hipotensão ortostática (why?).

• Fotosensibilização, principalmente com o uso tópico.

• Cruzam a placenta. Alguns são teratogênicos (hidroxizina)

• Cardiotoxicidade (rara, arritmia ventricular fatal em grandes doses devido a bloqueio de canal de K+, IK, responsáveis por repolarização).

Perspectivas de antagonistas de H3/H4

• Transtorno de deficit de atenção

• Alzheimer

• Antiepiléptico

• Narcolepsia

• Obesidade

• Asma

• Anti-inflamatório

• Rinite alérgica

• Artrite reumatóide

BRADICININA e CALIDINAS

•Nonapeptídeo formado após lesão tissular, infecção viral ou resposta alérgica. •Peptídeos com ação local – causam dor, vasodilatação e aumento de permeabilidade vascular •Estimulam a liberação de Pg, NO ou fator hiperpolarizante derivado de endotélio.•Cininas e produtos da ação de carboxipeptidases agem em dois receptores diferentes

Membrana carregada negativamente (colageno, membrana basal, LPS de bacteria)

fator coagulação XII (Hageman)

Precalicreina Calicreina (no plasma)

(alto PM) cininogenio Bradicinina peptides degradados

(baixo PM) cininogenio calidina (10 amino acid) pept inativos

calicreina (nos rins, pancreas, gland salivares e sudoríparas

cininase II ou ECA

Bradicinina (ativa receptores B1 e B2; t½ = 15 s)

Receptor B1- predominam na dor crônica

Receptores B2 – predominam na dor aguda

Mesmo ação urticária e resplandecer

Vasodilatação (direta ou via NO, Pgs) → pressão capilar

permeabilidade Venular → edema.

Contração de músculo liso: intestine, utero veias, bronquiolos.

transporte de Ion e secreção nas vias aéreas e TGI → rinite alérgica, diaréia, pancreatite.

Bradicinina (ativa receptores B1 e B2; t½ = 15 s)

Papel na inflamação crônica (e.g., angioedema hereditário, gota, artrite reumatoide, doença inflamatória de colon, asma).

Dor no local da injeção – estímulo nociceptivo aferente.

B1 estimula reabsorção óssea

Causa broncoespasmo – bloqueado com anticolinérgico e não outros

No indivíduo hipertenso – favorece a vasodilatação

Cardioprotetor – estimula a produção de tPA

Aumentam fluxo sanguíneo renal, aumenta excreçãode sódio.

Participa de muitos dos efeitos dos inibidores de ECA

Bradicinina (ativa receptores B1 e B2; t½ = 15 s)

Aprotinina – inibidor de calicreína – reduz necessidade de transfusões em pacientes com by pass coronário (inibe mediadores inflamatórios, fibrinólise e geração de trombina)

Aprotinina- Associada a reações anafiláticas e anafilactóides em 1% dos pacientes que recebem pela primeira vez e até 9% nos que recebem pela segunda.

RENINA-ANGIOTENSINA

Angiotensina II é uma peptídeo com 8 aa, derivado do angiotensinogênio (≈ 450 aa), uma α2-globulina circulante sintetizada no fígado.

Potente vasoconstritor e promotor de crescimento

Inibidor de ECA, bloqueia a transformação de Angiotensina I em II

Angiotensinogenio

Angiotensina I (10 amino acid)

Angiotensina II (8 amino acid) – constrição de arterioles e veias

Angiotensina III (7 amino acid) Aldosterona - mineralocorticoide

-- v/c arterioles/veias (retain Na+ / volume sang)

Produtos inativos

Renina PA Renal (via intrarenal baroreceptores)NaCl fluxo nas cél da macula densa (alça espessa ascendente)Nervo Simpat Renal (1)

ECA ( enzima conversora de Angiotensina)no endotélio vascular e sangue

Ações da ANGIOTENSINA II (t½ < 1min)Ativa receptores AT1 e AT2; IP3

1. Constrição arteriolar (renal eferente > renal aferente) e veias.

2. atividade Simpatico ( lib e resp a norepinefrina).

3. Aldosterone (retém Na+/excreta K+ e H+ tubulo distal e duto coletor).

4. reabsorção de Na+ diretamente no Tubulo proximal.

5. sede Drinking.

6. crescimento celular: vaso sang (celula # e tamanho) e coração (tamanho).

7. liberação de Renin [ANG II (-) feed-back – inibição de liberação de renin por células juxtaglomerulares]

Bloqueadores do sistema renina-angiotensina

• Inibidores de ECA.

• Antagonistas de receptores Non-peptidico de receptor AT1.

• Bloqueadores do sistema nervoso simpático.

BLOQUEADORES DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

Inibidores de enzima coversora de Angiotensina:captopril (2 amino acid), enalapril (3 amino acid)

Vasodilatação e redução na PA :

ANG II ( concentração de renina e ANG I) Bradicinina (vasodilator) Atividade do sistema nervoso simpático volume sanguíneo( Na+ reabsorção nos túbulos)

•Dilata arterioles: fluxo sang renal -- taxa de filtração glomerular (GFR) volume sanguineo

•Dilata vasos de capacitancia (venodilatação, retorno venoso e trabalho cardiaco)

•Patients com niveis elevados de atividade de renina plasmatica são particularmente sensíveis a inibidores de ECA

Indicações de Inibidores de ECA

Hipertensão arterial total resistência periférica (RP), PA e mortalidade

Disfunção contrátil de VE:

- póscaraga (RP)

- hipertrofia de VE (precarga, prolifer celular) and tensão na parede

- contratilidade e débito cardíaco

- Retarda progressão de ICC; mortalidade

- Primeira linha no tto de ICC

Infarto do Miocárdio ( mortalidade)

INsuf renal cronica (fluxo sang renal/GFR, proteinuria)

Efeitos adversos

Tosse seca (>10%, por bradicinina)

Angioedema (0.2%, por bradicinina)

Malfomação/hipotensão fetal (2o/3o trimestre)

GFR e pode levar a insuf renal aguda em pacientes com estenose da artéria renal (pois pressão glomerulo-capilar renal)

Hiperpotassemia (why?)

Antagonista não-peptidico de receptor AT1: losartan

Bloqueia efeito de ANG II em receptores AT1; nível de ANG II

Receptor de ANG AT2 em tecido lesado: implicações incertas. Tão eficaz qtro IECA em reduzir PA e melhora de função na

ICC.Dano renal progressivo em pacientes com insuf renal crônica em

DM-II.

Efeitos colaterais de IECA; ↓↓ cough and angioedema. Pode ser usado concomitantemenete com IECA na prevenção de

ICC.