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Metabolismo de lipídios
► Os ácidos graxos são estocados sob a forma de triacilgliceróis (TGs).
Ácidos graxos possuem uma longa cadeia de hidrocarb onetoe um grupo carboxílico terminal final.
Principais funções dos ácidos graxos:- São importantes moléculas combustíveis- Constituem fosfolipídios e glicolipídios ( present es nas
membranas biológicas)- Derivados de ácidos graxos servem como hormônios
Os TGs são estoquesaltamente concentrados deenergia!
São moléculas reduzidas eanidras.TGs são o principal reservatórioenergético de nosso organismo!São armazenados no citoplasmadas células adiposas.
Nos adipócitos ocorre síntese,estocagem e mobilização de TGs.
Os TGs são hidrolisados por lipases presentes nas célulasadiposas.
O glucagon estimula a lipólise enquanto a insulina inibe!
Ação da lipase sensível a hormônio sobre o triacilglicerol: Hidrólise do triglicerídeo em ácidos graxos e glicerol.
Os ácidos graxos poderão ser:• Oxidados a acetil-CoA na β-
Oxidação• Reesterificados a TAGs
(síntese de TAGs)
O glicerol poderá ser:• Oxidado a CO2 e H2O na
Glicólise e CK• Originar glicose na
Gliconeogênese• Ser reesterificado a TAGs
(síntese de TAGs)
β oxidação Os ácidos graxos sãodegradados pela remoçãosequencial de 2 unidadesde carbono.
Os ácidos graxos são ligadosà coenzima A (ativados)antes de serem oxidados namitocôndria.A ligação à coenzima Aocorre na m.m.emitocondrial externa.
Uma vez ativados deverão ser transportados para amatriz mitocondrial (onde ocorre β-oxidação).
►A carnitina carreia ácidos graxosde cadeia longa para a matrizmitocondrial.OBS: Moléculas de acil CoA decadeia longa não atravessam amembrana mitocondrial interna.Um defeito na translocase, ou umadeficiência de carnitina deve impedira oxidação de ácidos graxos decadeia longa.
β-oxidação
Cada etapa de oxidaçãode ácidos graxos geraacetil-CoA, NADH e FADH2.
A oxidação completa depalmitato (16 C) gera 129ATPs!
Estágios da β-oxidação
Por exemplo, a β-oxidação de um ácido graxo de 16 carbonos irá gerar 8 moléculas de Acetil CoA , 7 moléculas de NADH e 7 moléculas de FADH2.
Rendimento Energético da Oxidação do Ácido Palmítico (C16)
8 acetil-CoA,7 NADH e 7 FADH2
TOTAL:131 ATPs -2 ATPs da ativação = 129 ATPs
Cetogênese
Produção de corpos cetônicos: acetoacetato, β-hidroxibutiratoe acetona.Ocorre nas mitocôndrias do tecido hepático a partir demoléculas de Acetil-CoA.
acetoacetato acetona β-hidroxibutirato
Em condições normais os corpos cetônicos são utilizadoscomo fonte de energia em tecidos extra-hepáticos como:neurônios, músculo cardíaco e córtex renal.
CH3 C
O
CH3CH3 C
O
CH2 CO
O-CH3 C
OH
H
CH2 CO
O-
Corpos cetônicos sãoformados no fígado apartir de acetil CoA , sea quebra de gordurapredomina!
A entrada de acetil CoAno ciclo de Krebsdepende se hádisponibilidade deoxaloacetato para aformação de citrato.
Em situações como jejum e diabetes, o oxaloacetato éusado para formar glicose, tornando-se não maisdisponível para condensação com o acetil-CoA.
Nestas condições, o acetil-CoA se acumula e é desviadopara a formação de acetoacetato, β-hidroxibutirato eacetona (corpos cetônicos).O fígado produz acetoacetato e β-hidroxibutirato. Essassubstâncias se difundem da mitocôndria dos hepatócitospara a corrente sanguínea.
OBS: O músculo cardíaco e o córtex renal usam acetoacetato em preferênciaà glicose.
OBS: A acetona não é utilizada pelo corpo como um combustível. Por servolátil, pode ser eliminada pela respiração (odor cetônico- detectado nohálito de diabéticos ou em pessoas em jejum prolongado).
Formação de CC-cetogênese Utilização de β-hidroxibutiratocomo combustível-cetólise
O acetil-CoA gerado na cetólise,será oxidado no ciclo de Krebs
Apesar do principal combustível para o cérebro ser aglicose, durante o jejum e a diabetes, o cérebro sofreadaptações, passando a utilizar acetoacetato comofonte de energia.
Em jejum prolongado, 75% da necessidade energética docérebro é mantida por acetoacetato.
Duas moléculas de acetil-CoA são formadas a partir doacetoacetato (forma transportável de acetil-CoA.)
O fígado não metaboliza acetoacetato, pois não possui umadas enzimas (CoA transferase) necessárias para a formaçãode acetil-CoA, a partir de acetoacetato.
A superprodução de corpos cetônicos no diabetes não tratadoou na ingestão de calorias severamente reduzida, pode levar àacidose ou cetose.
A presença de corpos cetônicos no sangue é chamada de cetonemia e seuaumento de hipercetonemia.A presença de corpos cetônicos na urina é chamada de cetonúria.
Animais não podemconverter ácidosgraxos em glicose.
Acetil-CoA não pode serconvertido em piruvatoou oxaloacetato em animais.Os 2 carbonos que entram noC.K. na forma de acetil-CoAsaem durante as descarboxilaçõesque ocorrem no ciclo, logo ooxaloacetato não é formadoa partir de acetil-CoA.
Síntese de ácidosgraxos
Os ácidos graxos sãosintetizados e degradadospor diferentes vias.
A síntese de ácidos graxosocorre no citossol, emcontraste com a degradaçãoque ocorre na matrizmitocondrial.
Transferência deacetil-CoA, damatriz para ocitoplasma, na forma de citrato
Citrato carreia gruposacetil da mitocôndriapara o citossol, para asíntese de ácidosgraxos.Acetil-CoA, formadona mitocôndria, temque ser carreado parao citossol.A barreira para acetilCoA é transpassadapelo citrato quecarreia grupos acetilatravés da membranamitocondrial interna.
Síntese de malonil-CoA
A produção de malonil-CoA a partir de acetil-CoA e HCO 3
- é a fase inicial da síntese de ácidos graxos.
A reação ocorre em duas etapas:
• Carboxilação da biotina envolvendoATP;
•Transferência da carboxila para a acetil-CoA para formar malonil-CoA.
Enzima: Acetil-CoA-carboxilase
Cofator: Biotina
Síntese de ácidos graxos
• O crescimento da cadeia deácidos graxos é feito pela adição de 2unidades de carbono derivados deacetil-CoA.• O doador ativado de 2 unidades decarbono é o malonil-CoA.• O poder redutor na síntese deácidos graxos é o NADPH. • A elongação da cadeia de ácidosgraxos através do complexoácido graxo sintase pára após aformação de palmitato (C16).
OBS: O acetil-CoA precisa ser previamente ativado a malonil-CoA, por carboxilação e consumo de 1 ATP, para permitir a reação de condensação, levando ao crescimento da cadeia do ácido graxo de uma unidade de 2 C, por ciclo de síntese.
Síntese de ácidos graxos
A síntese de palmitato (16 C) é altamente endergônica, obedecendo a sequinte estequiometria:
AcetilCoA + 7 malonilCoA + 14 NADPH + 7H+ → palmitato + 7 CO 2 + 14 NADP+ + 8 CoA + 6H 2O
A formação de malonil-CoA é o passo comprometido nasíntese de ácidos graxos.
A acetil-CoA carboxilase é o sítio chave de controle nasíntese de ácidos graxos.
Regulação da síntese de ácidos graxos. Nas células de vertebrados, a regulação alostérica e a modificação covalente hormônio-dependente, influenciam a síntese de malonil-CoA
Lipogênese: É regulada pelo estado nutricional.
Velocidade maior: dieta rica em carboidratos;
Velocidade menor: ingestão calórica restrita e dieta rica em gordura.