Síntese de Neurotransmissor

es

Prof. Adriano Azevedo

• Neurotransmissor das junções neuromusculares esqueléticas;

• Neurotransmissor da sinapse neuromuscular

entre o nervo vago e as fibras musculares cardíacas;

• Neurotransmissor nas sinapses dos gânglios dos sistema motor visceral;

• Diversos sítios do SNC (ações são menos compreendidas)

ACETILCOLINA

ACETILCOLINA(Síntese)

• Catalisada pela enzima ChAT (Colina-Acetiltransferase), no terminal pré-sináptico;

• Colina e Acetil-CoA

• Acetil-CoA a partir da glicose;

• A colina pode ser captada, derivada por hidrólise ou sintetizada;

• Captada do plasma ou da fenda sináptica;

• Derivada da hidrólise da fosfatidilcolina e possivelmente esfingomielina nos lipídeos de membrana;

• Esta tipo de liberação de colina é altamente regulada;

• Sintetizada por adição seqüencial de três metil provenientes da SAM à porção etanolamina da fosfatidiletanolamina para formar a fosfatidilcolina;

• Subseqüentemente hidrolisada para liberar colina ou fosfocolina;

• Após a síntese é carregada para dentro da vesícula por intermédio de um transportador vesicular específico;

ACETILCOLINA(Degradação)

• Acetilcolinesterase;

• Alta velocidade catalítica;

• Libera Acetato e Colina;

• Inibida por uma ampla variedade de drogas e neurotoxinas;

• Sarin e Organofosforados;

• Graus variados de paralisia neuromuscular;

GLUTAMATO(Importância e

Síntese)

• Aminoácido polar, não essencial, que não cruza a barreira hematoencefálica;

• Principal neurotransmissor excitatório do SNC;

• Importante papel na clínica (excitotoxidade);

• Pode ser obtido a partir da Glc ou da Gln;

GLUTAMATO(Ciclo Glu-Gln)

• Inativação ocorre pela remoção da fenda sináptica;

• Transportadores de aminoácidos excitatórios (TAAEs);

• Células gliais e terminais pré-sinápticos;

• Glu captado pelas gliaé convertido em Gln pela Gln sintetase;

• Volta para os terminais nervosos / Convertido Glu;

GLUTAMATO(Receptores)

• Identificados diversos tipos;

• Três Ionotrópicos (NMDA, Receptorees AMPA e Receptores Cainato);

• Três Metabotrópicos # Modulam indiretamente canais iônicos pós-sinápticos e possuem papéis fisiológicos mais variados;

• Todos os ionotrópicos são catiônicos não seletivos (Na+, K+ e, em alguns casos, pequenas quantidades de Ca+2);

• NMDA requer a presença do coagonista Gly

GABA e Gly

• Principais inibitórios do SNC;

• O principal precursor para a síntese do GABA (ácido γ-aminobutírico) é a Glc (CK e Glu);

• Piruvato e Gln também podem ser precursores;

• A enzima Glu-Descarboxilase (GAD) catalisa a conversão em GABA;

• Encontrada quase que exclusivamente nos neurônios GABAérgicos, necessita PP (vit. B6);

GABA(Destinos e Ações)

• Remoção semelhante ao do Glu;

• Neurônios e glia contêm transportadores de alta afinidade (GATs);

• Principal via de degradação: GABA Succinato CK ATP;

• Inibição de sua degradação determina um aumento de concentração e aumento da atividade de neurônios inibitórios;

• Uma outra via de degradação do GABA produz γ-hidroxibutirato;

• Utilizado no “Boa Noite Cinderela” (euforia, déficits de memória e inconsciência);

• Atua em receptores ionotrópicos (GABAA e GABAC) e metabotrópicos (GABAB);

• Agonistas ou moduladores (benzodiazepínicos e barbitúricos) são utilizados para tratar epilepsia e são sedativos e anestésicos eficientes;

• Aumentam a transmissão GABAérgica;

GLICINA

• Sintetizada a partir da Ser;

• Enzima mitocondrial Ser Hidroximetiltransferase;

• Transportada para dentro das vesículas pelo mesmo transportador do GABA;

• Removida da fenda por transportadores de Gly;

Dopamina;

Noradrenalina;

Adrenalina;

Pertencem à família das bioaminas;

São sintetizados por uma via comum a partir da Tyr;

CATECOLAMINAS

Presente em diversas regiões encefálicas;

A área com maior concentração é o corpo estriado;

Recebe importantes aferências oriundas da substância nigra;

Desempenha um papel especial na coordenação dos movimentos corporais;

Dopamina

Na doença de Parkinson, p. ex., os neurônios dopaminérgicos da substância nigra degeneram, levando a uma disfunção motora característica;

Acredita-se que a dopamina também esteja envolvida na motivação, na recompensa e no reforço;

P. ex., cocaína e outras drogas causadoras de dependência química atuam através da estimulação da liberação de dopamina em áreas encefálicas específicas;

Uma vez liberada, a dopamina liga-se a receptores específicos, acoplados a proteínas G, assim como a alguns receptores β-adrenérgicos;

A ação é terminada pela recaptação aos terminais nervosos ou células gliais (transportadores de dopamina dependentes de Na+, TDA);

Utilizada pelo locus ceruleus;

Um núcleo do tronco encefálico que se projeta difusamente para vários alvos no prosencéfalo;

Onde influencia o sono e a vigília, a atenção e o comportamento alimentar;

Noradrenalina

A ação é finalizada pela recaptura, utilizando o transportador de noradrenalina (TNA);

Alvo das anfetaminas;

A medula adrenal é o principal local de síntese;

Presente no encéfalo em níveis mais baixos do que as demais catecolaminas;

Neurônios adrenérgicos no SNC são encontrados principalmente no sistema tegmentar lateral e no bulbo e projetam-se para o hipotálamo e para o tálamo;

Adrenalina

↓ [catecolaminas] no citosol;

Conversão de L-DOPA ocorre no citosol;

A dopamina é, então, levada para dentro das vesículas de armazenamento;

Vesicular Monoamine Trnsporter (VMAT2);

A reação de β-hidroxilação ocorre dentro das vesículas;

Armazenamento das Catecolaminas

Enzimas degradativas estão presentes no terminal pré-sináptico, células gliais e células endoteliais;

Duas das principais reações no processo são catalisadas pela MonoAmina-Oxidase (MAO) e a Catecol-O-MetilTransferase (COMT);

Ácido Vanililmandélico;

Degradação das Catecolaminas

Observações Importantes

Fármacos que esvaziam as vesículas de armazenamento indiretamente aumentam a degradação de catecolaminas;

A presença do ácido homovanilmandélico (HVA) no fluido cerebrospinal é um indicador da degradação da dopamina;

Sua concentração nesse fluido está diminuída no cérebro de pacientes com a doença de Parkinson;

Mecanismos coordenam a síntese com a velocidade do disparo;

A Tyr-Hidroxilase é a enzima limitante da velocidade;

Regulada por feedback negativo, que é coordenada com a despolarização do terminal nervoso;

Inibida pelas catecolaminas citosólicas livres, que competem com a BH4 pelo sítio de ligação;

Catecolaminas(Regulação da

Síntese)

A despolarização do terminal nervoso ativa a tirosina-hidroxilase;

Também ativa várias PK, que fosforilam a tirosina-hidroxilase;

Resulta em uma ligação mais forte entre a enzima e a BH4;

Torna a enzima menos sensível à inibição pelo produto final;

Além desses processo regulatórios de curta duração, há um processo de longa duração;

Envolve alterações nas [Tyr-hidroxilase] e de [dopamina-hidroxilase];

O aumento na transcrição gênica pode ser resultado da fosforilação da CREB pela PKA ou outras quinases;

CREB (cAMP Response Element Binding Protein);

HISTAMINA

• Produzida tanto pelos mastócitos quanto por algumas fibras neuronais;

• A enzima requer PP, e possui mecanismo muito similar ao da DOPA-descarboxilase;

• Após a síntese é transportada para dentro das vesículas pelo mesmo VMAT das catecolaminas;

• Age em receptores específicos, é recapturada e degradada (His-Metiltransferase e MAO);

Receptor Localização Mecanismo

H1 Músc. liso, céls. endoteliais e SNC; Gq, ↑IP3, DAG

H2 Céls. gástricas parietais, músc. cardíaco, mastócitos e SNC;

Gs, ↑AMPc

H3 Pré-sinápticos: SNC e plexos mioentéricos;

Gi, ↓AMPc

H4 Eosinófilos, neutrófilos, células T CD4

Gi, ↓AMPc

• Medeiam o alerta e a atenção e controla a reatividade do sistema vestibular;

SEROTONINA

• A via é muito similar à via da noradrenalina a partir da Tyr;

• A Trp-hidroxilase usa um mecanismo similar àquele da Tyr e da Phe-hidroxilase (O2 e BH4);

• Após a síntese entra nas vesículas pelo VMAT;

• Após a ação é recapturada por um transportador específico de 5-HT (TSER);

• A maioria dos receptores são metabotrópicos;

• Relacionados a comportamentos que incluem emoções, ritmos circadianos, comportamentos motores e estado de alerta mental;

• Relacionados a diversos transtornos psiquiátricos (depressão, transtornos de ansiedade e esquizofrenia);

• A ativação de receptores 5-HT também medeia a saciedade e a redução no consumo de alimento (distúrbios alimentares);

ATP e Outras Purinas

• ATP atua como neurotransmissor excitatório:

Neurônios Motores da Medula Espinhal; Gânglios Sensoriais e Neurovegetativos;

• Também foram demonstradas ações pós-sinápticas no SNC (corno dorsal e hipocampo);

• Possibilidade de atuar como cotransmissor;

• Todas as vesículas contêm ATP / Liberado em conjunto com um ou mais neurotransmissores clássicos;

• Adenosina é um neurotransmissor putativo;

• Não é armazenada em vesículas e a liberação independe do cálcio;

• Gerada a partir do ATP pela ação de diversas enzimas extracelulares;

• Diversas enzimas e transportadores de nucleosídeos estão envolvidos na rápida remoção e no catabolismo das purinas;

• Evidências sugerem que a transmissão purinérgica excitatória ocorre de forma amplamente difundida no encéfalo de mamíferos;

Neurotransmissores Peptidérgicos

Peptídeos Encefálicos/Intestinais

Peptídeos Opioides

Peptídeos Hipofisários

Peptídeos Liberadores Hipotalâmicos

Peptídeos Diversos

• Substância P• CCK-8• Peptídeo Vasoativo

Intestinal (VIP)• Leucil-Encefalina• α-Endorfina• Dinorfina A• Vasopressina• Ocitocina• ACTH• TRH• LHRH• Somatostatina 14• Angiotensina II• Neuropeptídeo Y• Neurotensina

Peptídeos Encefálicos/Intestinais

Peptídeos Opioides

Peptídeos Hipofisários

Peptídeos Liberadores Hipotalâmicos

Peptídeos Diversos

Neurotransmissores Não Convencionais

• Podem ser considerados como neurotransmissores: Papéis na sinalização interneuronal; Liberação é regulada por Ca+2;

• Não são armazenados em vesículas sinápticas e não são liberados a partir dos terminais pré-sinápticos por meio de mecanismos de exocitose;

• Não precisam ser liberados a partir dos terminais pré-sinápticos;

• Estão frequentemente associados à sinalização retrógrada;