Avanços na Identificação de Protótipos NN ... · Alguns Exemplos de Estruturas Privilegiadas N O S O OH O OH N O H N O O N CH3 RS-504393 Antagonista CCR2B L-366,509 Antagonista

Avanços na Identificação de Avanços na Identificação de Protótipos Protótipos NN--AcilidrazônicosAcilidrazônicos

CardioativosCardioativos: Caracterização de : Caracterização de Fragmento Molecular PrivilegiadoFragmento Molecular Privilegiado

Carlos Alberto Manssour Fraga

LASSBio, Universidade Federal do Rio de [email protected]

28 de Janeiro de 2011

Estruturas PrivilegiadasEstruturas Privilegiadas

““...... singlesingle molecularmolecularframeworkframework capablecapable totoprovideprovide usefuluseful ligandsligands forformoremore thanthan oneone receptorreceptorandand thatthat judiciousjudiciousmodificationmodification ofof suchsuchstructuresstructures couldcould bebe aa viableviablealternativealternative inin thethe searchsearchforfor newnew receptorreceptor agonistsagonistsansans antagonistsantagonists..””

Citações do termo “Citações do termo “privilegedprivileged structuresstructures””

15

20

25

30

35

webofscience

acs

science direct

scifinder

Evans, B. E. et al. (1988) J. Med. Chem. 31, 2235

““TheseThese structuresstructures appearappeartoto containcontain commoncommonfeaturesfeatures whichwhich facilitatefacilitatebindingbinding toto variousvariousproteinaceousproteinaceous receptorreceptorsurfacessurfaces,, perhapsperhaps throughthroughbindingbinding elementselements differentdifferentfromfrom thosethose employedemployed forforbindingbinding ofof thethe naturalnaturalligandsligands..””

*resultados com a *resultados com a opcãoopcão fullfull texttext, quando disponível., quando disponível.

ScifinderScifinder ScholarScholar®®, acessado em 05/03/2006, acessado em 05/03/2006www.sciencedirect.comwww.sciencedirect.com, acessado em 01/03/2006, acessado em 01/03/2006pubs.acs.orgpubs.acs.org, acessado em 01/03/2006, acessado em 01/03/2006isiknowledge.comisiknowledge.com, acessado em 01/03/2006, acessado em 01/03/2006

0

5

10

1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

Teoria das Estruturas PrivilegiadasTeoria das Estruturas Privilegiadas

AsperlicinaIC50 CCK-1 = 1,4 µM

NH

N

N

O

O

N

HN

O

CH3

H3C

H

OH HH

N

N

H3CO

NH

O

NH

IC50 CCK-1 = 1,4 µM

DevazepideIC50 CCK-1 = 0,0008 µMIC50 BZD = >100 µM

Evans, B. E. et al. (1986) Proc. Natl. Acad. Sci. 83, 4918Evans, B. E. et al. (1988) J. Med. Chem. 31, 2235

BZD L-TrpBZD D-Trp

DiazepamIC50 CCK-1 = >100 µMIC50 BZD = 0,007 µM

N

N

H3CO

Cl

Estruturas PrivilegiadasEstruturas Privilegiadas

Benzodiazepínicos

Lorazepam Ansiolítico – BZD/GABASternbach, L. E. (1979) J. Med. Chem. 22, 1 Tifluadom

Antagonista PAF Walser, A. et al. (1991) J. Med. Chem. 34, 1209

Antagonista NK-1 Armour, D. R. et al.(1997) Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 2037

N

HN

O

Cl

OH

Cl N

N

F

H3C

HN

O

S

N

N

Cl

S

N

N

N

H3C N

HN

O

N

O

CH3

CF3

CF3

J. Med. Chem. 22, 1 TifluadomAgonista κ-opióideRömer, D. et al. (1982) Nature 298, 759

J. Med. Chem. 34, 1209

Antagonista GPIIbIIIaMcDowell, R. S. et al. (1994) J. Am. Chem. Soc. 116, 5077

NevirapineInibidor RTHargrave, K. D. et al. (1991) J. Med. Chem. 34, 2231

BMS-214662Inibidor Ras-FarnesiltransferaseHunt, J. T. et al. (2000) J. Med. Chem. 43, 3587

N

N

H3CO

O OH

OH2N

NH

N N

HN

N

CH3O

N

N

NC

S

NHN

S

O

O

� Alguns Exemplos de Estruturas Privilegiadas

N

SO

O

OH

O

OH

N

O

HN O

O

N

CH3

RS-504393Antagonista CCR2B

L-366,509Antagonista oxitocina

Espiropiperidinas Aminopiridazinas

SR 46559 A Ligante muscarínico M1

Wermuth, C. G. et al. (1992)Bioorg. Med. Chem. Lett. 2, 833

N N

NH

NH3C

OH

Inibidor AChEContreras, J.-M. et al. (2001)

NH

N

Antagonista CCR2BMirzadegan, T. et al. (2000) J. Biol. Chem. 275, 25562

Antagonista oxitocinaEvans, D. E. et al. (1992) J. Med. Chem. 35, 3919

Contreras, J.-M. et al. (2001) J. Med. Chem. 44, 2707N

N

Diarilheterocíclicos

Celecoxib Inibidor COX-2

Penning, T. D. et al. (1997)J. Med. Chem. 40, 1347

N

N

F3C

SO2NH2

CH3

Rimonabant Antagonista CB1Barth, F. (2005)Ann. Rep. Med. Chem. 40, 103

N

N

Cl

CH3HN

ON

ClCl

Duarte, C. D.; Barreiro, E. J.; Fraga, C. A. M. (2007)

Mini Rev. Med. Chem. 7, 1108

Farmacologia/BioquímicaPROPRIEDADESBIOLÓGICAS Avaliação do Perfil

De Bioatividade:SAR, SAFIRIdentificação do Composto Protótipo

Avaliação do PerfilDe Bioatividade:Composto-Protótipo;

Descoberta e Desenvolvimento de Protótipos Candidatos a Fármacos no LASSBio-UFRJ“Medicinal chemistry is a chemistry-based discipline, also involving aspects of biological, medical and pharmaceutical

sciences. It is concerned with the invention, discovery, design, identification and preparation of biologically active

compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their mode of action at the molecular level and the

construction of structure-activity relationships.” (IUPAC Definition – Wermuth C-G. et al., 1998)

Química Medicinal

Química Orgânica(Síntese Orgânica Medicinal)

REATIVIDADE QUÍMICA

Química Orgânica(Computacional)PROPRIEDADES ESTRUTURAIS

Planejamento Estrutural: Bioisosterismo, Hibridação Molecular,

Simbiose, Intuição Química

Protótipo Composto-Protótipo;Otimização Estrutural

Novas Entidades Químicas

agonista inverso do receptor canabinóide subtipo-2 (CB2 )

(Diaz et al., 2009) The University of Texas

inibidores da proteína docapsídeo de HIV-1(Tian et al., 2009)

Peking University, Center for Biologics Evaluation and

Research, (FDA)

Inibidor de COX-1Antiinflamatório

(Tributino et al., 2009)Inibidores de IKK-β

Caracterização do Fragmento N-Acilhidrazona como Estrutura Privilegiada

(Tributino et al., 2009)Universidade Federal do

Rio de Janeiroantagonista do receptor de

potencial transiente vanilóide subtipo-1 (TRPV-1)

(Tributino et al., 2010)Universidade Federal do Rio

de Janeiro

Inibidores de IKK-β(Avila et al., 2011)

Universidade Federal do Rio de Janeiro

Duarte, C. D.; Barreiro, E. J.; Fraga, C. A. M. (2007) Mini Rev. Med. Chem. 7,

1108.

DIAZ, P. et al. (2009) J. Med. Chem., 52, 444. TIAN, B. et al. (2009) Bioorg. Med. Chem. Lett., 19, 2162.TRIBUTINO, J. L. M. et al. (2009) Bioorg. Med. Chem., 17, 1125.TRIBUTINO, J. L. M. et al. (2010) Brit. J. Pharmacol., 159, 1716. AVILA, C. M. et al. (2011) Eur. J. Med. Chem., 46, in press.

Definindo uma Fisiopatologia: Insuficiência Cardíaca Congestiva

Pulmões PulmõesCirculaçãoSistémica

CirculaçãoSistémica

CongestãoEdema

Glicosídeos CardiotônicosDigoxina: LD50 = 8,2 mg/Kg (po) [RATOS]

Aspirina: LD50 = 1,5 g/Kg (po) [RATOS]

Comparativamente.....

Mecanismos Alternativos para o Aumento do Mecanismos Alternativos para o Aumento do InotropismoInotropismo

CardíacoCardíaco

Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J. (1996) Química Nova 19, 182-189.

Inibidores Seletivos de PDEInibidores Seletivos de PDE--IIIIIIA FOSFODIESTERASEA FOSFODIESTERASE

ATP

O Tratamento da Insuficiência Cardíaca – PDE3

Perry, M.J.; Higgs, G.A. (1998) Curr. Opin. Chem. Biol., 2, 472; Beavo,J.A. (1999) Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 96, 7071; Montana, J.G. & Dyke, H.J. (2001) Ann. Rep. Med. Chem., 36, 41; Fraga, C.A.M.; Barreiro, E.J. (1996) Quim. Nova, 19, 182; Janis, R.A.; Triggle, D. (1983) J. Med. Chem., 26, 775.

AMPc

5´AMP

ADENILATO ADENILATO CICLASECICLASE

MITOCÔNDRIAMITOCÔNDRIA

PDEPDE

N

A DESCOBERTA DE NOVO COMPOSTO-PROTÓTIPO CARDIOATIVO: LASSBio-294A DESCOBERTA DE NOVO COMPOSTO-PROTÓTIPO CARDIOATIVO: LASSBio-294

a

O O LASSBioLASSBio--294 apresentou potente 294 apresentou potente atividade inotrópica positiva no atividade inotrópica positiva no

músculo cardíaco, com aumento de músculo cardíaco, com aumento de até duas vezes na força de contração até duas vezes na força de contração

de feixes de músculo isolados.de feixes de músculo isolados.

Apresentou um efeito vasodilatador Apresentou um efeito vasodilatador dose dependente de 75% a 100 dose dependente de 75% a 100 µµµµµµµµM, M,

com CIcom CI5050 de 74de 74µµµµµµµµM, em aortas M, em aortas isoladas de cobaia mediada pela via isoladas de cobaia mediada pela via

da guanilato ciclase .da guanilato ciclase .

Os outros compostos da série não Os outros compostos da série não foram capazes de apresentar perfil foram capazes de apresentar perfil

de atividade similar ao LASSBiode atividade similar ao LASSBio--294. 294.

Os resultados obtidos não Os resultados obtidos não evidenciaram nenhuma reação de evidenciaram nenhuma reação de toxicidade aguda até 1000 µM/kg.toxicidade aguda até 1000 µM/kg.

Gonzalez-Serratos, H.; Chang, R.; Pereira, E. F. R.; Castro, N. G.; Aracava, Y.; Melo, P. A.; Lima, P. C.; Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J.; Albuquerque, E. X. (2001) J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 558-566; Barreiro, E.J. (2002) Quim. Nova, 25, 129; Silva, C.L.M. et al. (2002) Brit. J. Pharm., 135, 293; Sudo, R.T. et al. (2001) Brit. J. Pharm., 134, 603; Sudo, R.T. et al. (2006) US Pat. 7,091,238 (Concedida em 15 de Agosto de 2006)

LASSBio-294

Estratégia Sintética Empregada na Obtenção de LASSBio-294 e AnálogosEstratégia Sintética Empregada na Obtenção de LASSBio-294 e Análogos

O

O

O

O

O

O

H

O

OOCH3

O

ONHNH2

O

a b

c d e

Gonzalez-Serratos, H.; Chang, R.; Pereira, E. F. R.; Castro, N. G.; Aracava, Y.; Melo, P. A.; Lima, P. C.; Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J.; Albuquerque, E. X. (2001) J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 558-566; Lima. P. C., Lima, L. M.; Silva, K. C. M.; Leda, P. H. O.; Miranda, A. L. P.; Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J. (2000) Eur. J. Med. Chem. 35, 187-203.

O

OCH3

O

NHNH2

O

O

NH

O

N Ar

c d e

a) KOHaq. 3N, tBuOH, 95%; b) O3-O2, AcOH, -10oC,

4h; Zn, AcOH, 0oC, 2h, 80%; c) I2, KOH, MeOH,

90%; d) N2H4.H2O, EtOH, 95%; e) heteroaril-CHO

ou aril-CHO, HCl (cat)

ON

O

N

H

S

EtOHO

N

O

N

H

S

-H O

E Z

ON

O

N

NH

H

H

H2O

S

O

R

O

O

HNOH2H

O

SH

O

O

R

confôrmeros

ON

O

N

H

S

EtOHO

N

O

N

H

S

-H O

E Z

ON

O

N

NH

H

H

H2O

S

O

R

O

O

HNOH2H

O

SH

O

O

R

confôrmeros

Proposta de Proposta de MecanismoMecanismoPara a Para a EtapaEtapaChaveChave

Proposta de Proposta de MecanismoMecanismoPara a Para a EtapaEtapaChaveChave

face si

O

O

NHNH2

O

R

H

O

O

O

N

O

R

H

N

H H

O H

SEtOH2

O

O

N

O

R

H

N

H H

HO H

S

EtOH

EtOH EtOH2

O

N

R

H HO H

EtOH2

EtOH O

N

R

H H2O H

-H2O

(Ib)(IIb)

(IIIb)(IVb)

(67-69) (71)

O

N

R

H H(56-57)

(70)

face si

O

O

NHNH2

O

R

H

O

O

O

N

O

R

H

N

H H

O H

SEtOH2

O

O

N

O

R

H

N

H H

HO H

S

EtOH

O

O

N

O

R

H

N

H H

O H

SEtOH2

O

O

N

O

R

H

N

H H

HO H

S

EtOH

EtOH EtOH2EtOH EtOH2

O

N

R

H HO H

EtOH2

EtOH O

N

R

H H2O H

-H2O

(Ib)(IIb)

(IIIb)(IVb)

(67-69) (71)

O

N

R

H H(56-57)

(70)

Carolina D. Duarte, C. (2007) Tese de Doutorado, IQ-UFRJ.

Análise espectroscópica e por difração de Raios X da configuração relativa de LASSBio-294

Kummerle, A. E.; Raimundo, J. M.; Leal, C. M.; Silva, G. S.; Balliano, T. A.; Pereira, M. A.; DeSimone, C. A.; Sudo, R. T.; Zapata-Sudo, G.; Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J. (2009) Eur. J. Med. Chem. 44, 4004-4009.

Isol

ated

Hea

rt T

ensi

on (

g)

4

6

8

10ControlL-294 5 µML-294 10 µML-294 50 µM

*

* *

Efeito Efeito CardioinotrópicoCardioinotrópico de de LASSBioLASSBio--294294

Papillary

Atrial

VentricularMuscle

20 166 ms

200 mg

200 mg

500 mg

L-294 0 10 50 0 µM

Sudo, R.T. et al. (2001) Brit. J. Pharm., 134, 603; Sudo, R.T. et al. (2006) US Pat. 7,091,238 (Concedida em 15 de Agosto de 2006)

Isol

ated

Hea

rt T

ensi

on (

g)

0

2

4 L-294 0 10 50 0 µM

LASSBio-294

Efeito de Efeito de LASSBioLASSBio--294 em Fibras de Músculo 294 em Fibras de Músculo Esquelético HumanoEsquelético Humano

LASSBio-294

Zapata-Sudo, G.; Sudo, R. T.; Maronas, P. A.; Silva, G. L. M.; Moreira, O. R.; Aguiar, M. I. S.; Barreiro, E. J. (2003) Eur. J. Pharmacol. 470, 79-85.

LASSBioLASSBio 294 RELAXA ANÉIS DE AORTA DE RATO 294 RELAXA ANÉIS DE AORTA DE RATO PREPRE--CONTRAÍDOS COM 1 CONTRAÍDOS COM 1 µµµµµµµµM DE NORADRENALINA DE M DE NORADRENALINA DE

FORMA CONCENTRAÇÃOFORMA CONCENTRAÇÃO--DEPENDENTE DEPENDENTE

LASSBio-294

� LASSBio-294 (100 µM) NÃO TEM EFEITO INIBIDOR

DIRETO

Silva, C. L. M.; Noel, F.; Barreiro, E. J. (2002) Brit. J. Pharmacol. 135, 293-298.

(IC50 = 74 µµµµM)

DIRETO SOBRE PDE3 e PDE4,

DUAS ISOFORMAS MAISIMPORTANTES

PRESENTES NO MÚSCULO LISO VASCULAR

DE RATO;�LASSBio-294 AUMENTA OS NÍVEIS DE GMPc (PDE

5i???)

EFEITO DE EFEITO DE LASSBioLASSBio 294 EM ANIMAIS COM INFARTO DO 294 EM ANIMAIS COM INFARTO DO MIOCÁRDIO MIOCÁRDIO

Costa, D.G.; Silva, J.S. da; Kümmerle, A.E.; Sudo, R.T.; Landgraf, S.S.; Caruso-Neves, C.; Fraga, C.A.M.; Barreiro, E.J.L.; Zapata-Sudo, G. (2010) Am. J. Hypertens. 23, 1220-1227.

PRINCIPAIS MODIFICAÇÕES ESTRUTURAIS INTRODUZIDAS NO PROTÓTIPO LASSBio-294PRINCIPAIS MODIFICAÇÕES ESTRUTURAIS INTRODUZIDAS NO PROTÓTIPO LASSBio-294

“lead optimisation is defined as those activitiesthat are required to optimise a screening hit toa pre-clinical candidate. Thus, lead optimisationinvariably comprises synthetic and medicinalchemistry, biochemical and functionalscreening, computer-aided drug design, in vitroand in vivo pharmacokinetic studies andphysicochemical (e.g. solubility, partitioncoefficient and acidity) studies”Baxter, A. D. & Lockey, P. M. (2001) DrugDiscov. World 2, 9–15.

a = Introdução de grupos com diferente perfil de contribuição estereoeletrônica;

b = Substituinte R na posição 6 do anel benzodioxola – efeitos estereoeletrônicos;

c = Alquilação do grupamento farmacofõrico – Modificação da habilidade como doador de

ligação de H; Alterações conformacionais;

d = Introdução de substituintes alquila – Efeitos estéricos e/ou conformacionais;

e = Redução da dupla ligação imínica – Modificação da extensão de conjugação do

grupamento farmacofórico; aumento da liberadade conformacional;

f = Troca do anel tiofeno por núcleos isostéricos com diferentes contribuições eletrônicas;

g = Introdução de grupos com diferente perfil de contribuição estereoeletrönica. CAMF@2010

Novos Análogos do Protótipo Cardioativo LASSBio-294

LASSBio-791

LASSBio-294

LASSBio-1029

N

Silva, A.G.; Zapata-Sudo, G.; Kummerle, A. E.; Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J.; Sudo, R. T. (2005) Bioorg.Med. Chem., 13, 3431; Zapata-Sudo, G.; Pereira, S. L.; Beiral, H. J. V.; Kummerle, A. E.; Raimundo, J. M.;Antunes, F.; Sudo, R. T.; Barreiro, E. J.; Fraga, C. A. M. (2010) Am. J. Hypertens. 23, 135-141.

LASSBio-785 R=CH3LASSBio-788 R=CH2CHCH2LASSBio-786 R=CH2Ph

LASSBio-787 R=CH3LASSBio-789 R=BrLASSBio-790 R=NO2

LASSBio-129 R=furilaLASSBio-123 R=fenila

LASSBio-1003 R=furilaLASSBio-1004 R=fenila LASSBio-1026

LASSBio-897

N

S

H

O

EtOH, HCl(cat.)

LASSBio-897 (88%)

Síntese dos Análogos do Protótipo Cardioativo LASSBio-294

Silva, A.G.; Zapata-Sudo, G.; Kummerle, A. E.; Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J.; Sudo, R. T. (2005) Bioorg.Med. Chem., 13, 3431; Zapata-Sudo, G.; Pereira, S. L.; Beiral, H. J. V.; Kummerle, A. E.; Raimundo, J. M.;Antunes, F.; Sudo, R. T.; Barreiro, E. J.; Fraga, C. A. M. (2010) Am. J. Hypertens. 23, 135-141.

K2CO3Acetona,MeI, 45oC

CRISTALOGRAFIA DE RAIOS-X DOS COMPOSTOS LASSBio-785 E LASSBio-786CRISTALOGRAFIA DE RAIOS-X DOS COMPOSTOS LASSBio-785 E LASSBio-786

LASSBio-785 LASSBio-786LASSBio-294

Vista Frontal

Vista Paralela

Kummerle, A. E.; Raimundo, J. M.; Leal, C. M.; Silva, G. S.; Balliano, T. A.; Peeira, M. A.; DeSimone, C. A.; Sudo, R. T.; Zapata-Sudo, G.; Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J. (2009) Eur. J. Med. Chem. 44, 4004-4009.

NH

N

O

O

O

S

NH

N

O

O

O

O

R

NH

N

O

O

LASSBio129LASSBio129

LASSBio-294 R=H

LASSBio-787 R=CH3

LASSBio-789 R=Br

LASSBio-790 R=NO2

ENSAIO DE CONTRAÇÃO DO MÚSCULO PAPILAR CARDÍACO

NN

O

R

O

O

S

H

O

NH

HN

O

O

O

S

LASSBio-123

LASSBio-791

Silva, A.G.; Zapata-Sudo, G.; Kummerle, A. E.; Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J.; Sudo, R. T. (2005) Bioorg. Med. Chem., 13, 3431.

LASSBio-785 R=CH3

LASSBio-785 R=CH2CHCH2

LASSBio-786 R=CH2Ph

NH

N

O

O

O

S

NH

N

O

O

O

O

R

N

O

O

LASSBio129LASSBio129

LASSBio-294 R=H

LASSBio-787 R=CH3

LASSBio-789 R=Br

LASSBio-790 R=NO2

Endotélio Vascular ÍntegroEndotélio Vascular Íntegro

ENSAIO DE CONTRATILIDADE VASCULAR INDUZIDA POR FENILEFRINA

NN

O

R

O

O

S

NH

NO

O

NH

HN

O

O

O

S

LASSBio-123

LASSBio-791

LASSBio-785 R=CH3


LASSBio-786 R=CH2Ph


NH

N

O

O

O

S

R

N

HN

O

O

S

LASSBio-294 R=H

LASSBio-787 R=CH3

LASSBio-789 R=Br

LASSBio-790 R=NO2

Sem Endotélio VascularSem Endotélio Vascular

ENSAIO DE CONTRATILIDADE VASCULAR INDUZIDA POR FENILEFRINA

NN

O

R

O

O

S

NH

O

OLASSBio-791

LASSBio-785 R=CH3


LASSBio-786 R=CH2Ph


Sem Endotélio VascularSem Endotélio VascularEndotélio Vascular ÍntegroEndotélio Vascular Íntegro

ENSAIO DE CONTRATILIDADE VASCULAR INDUZIDA POR KCl


Identificação da Provável Conformação Bioativa de N-Acilidrazonas Vasoativas

NN

O

R H

O

O

NN

O

R H

O

O

SN

NO

R H

O

O

O NN

O

R H

O

O

NH

LASSBio-294 (R = H)LASSBio-785 (R = CH3)




Kummerle, A. E.; Raimundo, J. M.; Leal, C. M.; Silva, G. S.; Balliano, T. A.; Peeira, M. A.; DeSimone, C. A.; Sudo, R. T.; Zapata-Sudo, G.; Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J. (2009) Eur. J. Med. Chem. 44, 4004-4009.

ENSAIO DE CONTRATILIDADE VASCULAR INDUZIDA POR FENILEFRINA EM AORTA COM E SEM ENDOTÉLIO

Fe ACh Fe

Lavagem

30 min100 s

1g

1µM0,05 0,1 0,2 0,5 0,8

Con

trat

ura-

Fen

ilefr

ina

(% C

ontr

ole)

60

80

100

Influência da produção de NO para o efeito vasodilatador do LASSBio-897

N

LASSBio-897 IC50 = 0,46±0,02 µM

Concentração (µM)0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

Con

trat

ura-

Fen

ilefr

ina

(% C

ontr

ole)

0

20

40

LASSBio-897com endotélio LASSBio-897sem endotélio

Zapata-Sudo, G.; Pereira, S. L.; Beiral, H. J. V.; Kummerle, A. E.; Raimundo, J. M.; Antunes, F.; Sudo, R. T.; Barreiro, E. J.; Fraga, C. A. M. (2010) Am. J. Hypertens. 23, 135-141.

Dosagem de GMPc

AVALIAÇÃO DO EFEITO ANTI-HIPERTENSIVO IN VIVO POR VIA ORAL

Variação da pressão diastólica (A) e sistólica (B) de ratos espontaneamente hipertensos tratados com LASSBio-897 (1 mg kg-1, po) durante 14 dias.

Zapata-Sudo, G.; Pereira, S. L.; Beiral, H. J. V.; Kummerle, A. E.; Raimundo, J. M.; Antunes, F.; Sudo, R. T.; Barreiro, E. J.; Fraga, C. A. M. (2010) Am. J. Hypertens. 23, 135-141.

N

LASSBio-897

CARACTERIZAÇÃO DE PROVÁVEL MECANISMO DE AÇÃO DE LASSBio-294 E LASSBio-897

LASSBio-294E

LASSBio-897

CEREP

Diversity Profile

101Alvos Moleculares

Receptores de Adenosina A2A

IC50= 9.5 µM

IC50= 4.6 µM

NECACGS 21680


LASSBio-294E

LASSBio-897

CEREP

Diversity Profile



IC50= 9.5 µM

IC50= 4.6 µM

Receptor A2A

PDB 3EML

Tesch, R.; Sant’Anna, C. M. R.; Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. (2010) Resultados Não Publicados

Jaakola, V. et al. (2008)Science 322, 1211.


LASSBio-294E

LASSBio-897

CEREP

Diversity Profile



IC50= 9.5 µM

IC50= 4.6 µM


(PDB 3EML)


LASSBio-294E

LASSBio-897

CEREP

Diversity Profile



IC50= 9.5 µM

IC50= 4.6 µM


(PDB 3EML)

CONCLUSÕESCONCLUSÕES

H

N

H

N

O

O

O

S

H

N

H

N

O

O

O

S

LASSBio-897

● Descoberta de novos protótipos N-acilidrazônicos cardioativos com propriedadescardiotônica e anti-hipertensiva respectivamente,atuando através de mecanismo de ação inovadori.e. modulador do trânsito do Ca++ do retículosarcoplasmático e modulador de receptores deadenosina A2A;● Metodologia sintética permitiu a obtenção dosprotótipos alvo em quantidades multigramas,viabilizando a atual realização de ensaios pré-clínicos.

LASSBio-294

Ar=furila (LASSBio-129)Ar=5’metil-tiofenila (LASSBio-787)Ar=5’bromo-tiofenila (LASSBio-789)Ar=5’nitro-tiofenila (LASSBio-790)Ar=fenila (LASSBio-123)

Importante papel farmacofórico para a

atividade cardiovascular

LASSBio, Faculdade de Farmácia, UFRJ Prof. Carlos Alberto Manssour Fraga,

Prof. Eliezer J. Barreiro,Profa. Ana Luisa Palhares de Miranda,Prof. Carlos Maurício R. de Sant’Anna

Equipe/ColaboradoresEquipe/ColaboradoresDepartamento de Farmacologia Básica e Clínica, ICB, UFRJProfa Gisele Zapata-Sudo,Prof. Roberto Takashi Sudo,Dr. Alexandre Godinho SilvaDr. Juliana M. RaimundoHelen, J. V. Beiral, PGSharlene L. Pereira, PGCarla M. Leal, PGDaniele G. Costa, PG

Prof. Carlos Maurício R. de Sant’AnnaDr. Arthur E. Kummerle

Dra. Fernanda Carla F. BritoDra. Aline Guerra Manssour Fraga

Leandro Louback da Silva, PGRoberta Tesch, G

Departamento de Química, UFALProf. Carlos Alberto de Simone

Prof. Mariano AlvesGivanildo S. da Silva, PG

Tatiana Balliano, PG

Apoio Financeiro:CNPq, FAPERJ,

PRONEX, PENSA-Rio, CAPES

CAMF@2011

Daniele G. Costa, PG

http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio/

AgradecimentosAgradecimentosÀ Comissão Organizadora da XVII Escola de Verão em Química Farmacêutica e Medicinal

Documents

Avanços na Identificação de Protótipos NN ... · Alguns Exemplos de Estruturas Privilegiadas N O S O OH O OH N O H N O O N CH3 RS-504393 Antagonista CCR2B L-366,509 Antagonista