Lívia Clemente Motta Teixeira

Exercício físico, neurogênese e memória

Exercise, neurogenesis and memory

São Paulo

2013

Resumo

MOTTA-TEIXEIRA, L.C. Universidade de São Paulo, novembro de 2013. Exercício Físico,

aprendizado e Memória. Orientador: Gilberto Fernando Xavier

A neurogênese hipocampal é modulada por muitos fatores que incluem

envelhecimento, estresse, enriquecimento ambiental, atividade física e aprendizado.

Atividade física voluntária (espontânea) estimula a proliferação celular no giro denteado e

facilita a aquisição e/ou retenção de tarefas dependentes do hipocampo, incluindo o

Labirinto Aquático de Morris. Embora seja bem estabelecido que o exercício físico regular

melhore o desempenho em tarefas de memória e aprendizado, não está claro qual a duração

desses benefícios após o final da atividade física. Neste estudo investigamos a relação

temporal entre os efeitos benéficos da atividade física associado ao aprendizado de tarefa

dependente da função hipocampal, e sua relação com a neurogênese, levando em

consideração também o tempo decorrido desde o término da atividade física. Grupos

independentes de ratos tiveram acesso a roda de atividade ao longo de 7 dias (Grupo EXE)

ou roda bloqueada (Grupo Ñ-EXE) e receberam injeções de BrdU nos últimos 3 dias de

exposição roda. Após um INTERVALO de 1, 3 ou 6 semanas após o final da exposição a

roda de atividade após o final da exposição a roda de atividade, os animais foram testados no

labirinto aquático de Morris, sendo uma parte deles expostos a tarefa de memória

operacional espacial, dependente da função hipocampal (H), e outra parte a uma tarefa de

busca por uma plataforma visível, independente da função hipocampal (ÑH). Em ambos os

casos, o intervalo entre as tentativas (ITI) foi de 10 minutos durante as sessões 1-6 e

(virtualmente) zero minutos durante as sessões 7-10. Concluída a tarefa os cérebros foram

processados para imuno-histoquímica. Foram feitas imunoistoquímicas para a detecção de

Ki-67 (proliferação celular), BrdU, NeuN (para identificar neurónios maduros), e DCX

(para identificar imaturo neurônios). Nossos dados suportam a ideia que atividade física

voluntária induz um aumento na proliferação celular e na diferenciação neuronal

(neurogênese) no giro denteado. A introdução de um período de intervalo entre o final do

exercício e a execução da tarefa comportamental causa uma redução significativa na

sobrevivência dos novos neurônios, como observado com 1 semana de intervalo em

comparação com os animais testados com 6 semanas de intervalo. Em contraste, entretanto,

o presente resultado não confirma que esse aumento da neurogênese é acompanhado por

melhora na memória espacial, como avaliado por meio da versão que envolve memória

operacional no labirinto aquático de Morris. O aprendizado da tarefa do labirinto aquático de

Morris, na versão de memória operacional que é dependente do hipocampo, leva a um

aumento da sobrevivência dos novos neurônios que foram produzidos no período de

exercício, ao passo que o aprendizado da versão independente da tarefa leva a uma redução

do número absoluto de novos neurônios.

Palavras-chave: neurogênese, atividade física, aprendizado espacial, memória

espacial

Abstract

MOTTA-TEIXEIRA, L.C. University of São Paulo, in november 2013. Exercise, neurogenesis and memory.

Advisor: Gilberto Fernando Xavier

Hippocampal adult neurogenesis is modulated by many factors including age, stress,

environmental enrichment, physical exercise and learning. Spontaneous exercise in a

running wheel stimulates cell proliferation in the adult dentate gyrus and facilitates

acquisition and/or retention of hippocampal-dependent tasks including the Morris water

maze. While it is well established that regular physical exercise improves cognitive

performance, it is unclear for how long these benefits last after its interruption. In this

study, we investigate the temporal relation between exercise-induced benefits associated

with learning of a hippocampal-dependent task, this relationship with neurogenesis,

considering the time after exercise has ended. Independent groups of rats were given free

access to either unlocked (EXE Group) or locked (No-EXE Group) running wheels for 7

days, having received daily injections of BrdU for the last 3 days. The animals were then

transferred to standard home cages. After a time period of either 1, 3 or 6 weeks, the animals

were tested in the Morris water maze, one of them being exposed to the spatial working

memory task dependent on hippocampal function (H) and partly to a task search for a

visible platform, independent of hippocampal function (NH). In both cases, the interval

between trials (ITI) was 10 minutes during sessions and 1-6 and (virtually) zero minute

during the sessions 7-10. After the task brains were processed for immunohistochemistry.

Cell proliferation and net neurogenesis were assessed in hippocampal sections using

antibodies against BrdU, NeuN (to identify mature neurons), and DCX (to identify

immature neurons). Data of the present study confirm that exposure of rats to 7 days of

spontaneous wheel running increases cell proliferation and neurogenesis. In contrast,

however, the present results did not confirm that this neurogenesis is accompanied by a

significant improvement in spatial learning, as evaluated using the working memory version

of the Morris’ water maze task. The introduction of a delay period between the end of

exercise and cognitive training on the Morris water maze reduces cell survival; the number

of new neurons was higher in the EXE1 week delay group as compared to the EXE6 week

delay. We showed that learning the Morris water maze in the working memory task

dependent on hippocampal function (H) increases the new neurons survival, in contrast,

learning hippocampal-independent version of the task decreases number of new neurons.

keywords: neurogenesis, physical activity, spatial learning, spatial memory

INTRODUÇÃO

1

1. INTRODUÇÃO

A contínua geração e integração de novos neurônios no giro denteado, estrutura que

corresponde à principal via de entrada de informações no hipocampo e que regula do fluxo de

informações nesta estrutura nervosa, leva à ideia de uma relação entre neurogênese e

memória. Embora essa relação venha sendo extensivamente investigada, os resultados são

ainda controversos, requerendo estudos adicionais para se avaliar a contribuição desses

novos neurônios para funções cognitivas.

Neste trabalho, buscamos compreender a relação temporal entre neurogênese

estimulada por atividade física e o aprendizado de tarefas dependentes do hipocampo, após o

término do exercício. Essa abordagem permitirá avaliar os benefícios gerados pelo exercício

físico regular nas funções cognitivas e como os mecanismos de plasticidade ativados pelo

exercício evoluem após o final do mesmo.

1.1 Neurogênese adulta

1.1.1Uma perspectiva histórica

“In the adult centres, the nerve paths are something fixed, ended and immutable.

Everything may die, nothing may be regenerated.” Santiago Ramon y Cajal, 1928 pag. 750

No final do século XIX, utilizando técnicas de coloração desenvolvidas por Camilo

Golgi, Ramón y Cajal (1928) estudou as diferentes fases de desenvolvimento dos neurônios

em mamíferos, concluindo que não havia surgimento de novas células no encéfalo adulto,

além daquelas já estabelecidas no período pré-natal. Entretanto, no final do século XIX,

alguns grupos relatavam figuras mitóticas no encéfalo adulto (e.g., SCHAPER, 1897; LEVI

1898 apud MENINI, 2010). Em 1912, Ezra Allen propôs a primeira evidência de que novos

neurônios poderiam ser gerados no encéfalo de ratos adultos, mostrando figuras mitóticas na

parede dos ventrículos laterais de ratos albinos com mais de 120 dias de vida (ALLEN, 1912).

Esses relatos, contrários às ideias preponderantes na época, não tiveram notoriedade uma vez

que as técnicas disponíveis na época não eram capazes de demonstrar com precisão que essas

células eram neurônios propriamente ditos.

INTRODUÇÃO

2

Desde então, a suposta “incapacidade” do cérebro adulto gerar novos neurônios

tornou-se um dos principais dogmas da neurociência por quase um século. No final dos anos

50, com o desenvolvimento do método da timidina tritiada ([H3]-Timidina), que é

incorporada ao DNA durante a fase S do ciclo celular, foi possível marcar células em divisão

e detectá-las com a técnica de autorradiografia. O primeiro relato de geração de novos

neurônios utilizando essa técnica foi feito em ratos neonatos com 3 dias de idade (SMART,

1961). Posteriormente, Joseph Altman e colaboradores publicaram uma série de artigos

relatando a ocorrência de neurogênese em várias estruturas cerebrais de ratos jovens e

adultos, incluindo giro denteado do hipocampo, bulbo olfatório e neocórtex (ALTMAN e

DAS, 1965; ALTMAN, 1966; ALTMAN, 1969). Esse grupo foi o primeiro a descrever de

geração de células na zona subventricular (ALTMAN e DAS, 1965a) e a descrever com

detalhes o caminho de migração para o bulbo olfatório, onde essas células se diferenciam em

neurônios (ALTMAN, 1969). Entretanto, nessa época, esses resultados não reconhecidos;

alegava-se que não havia evidências suficientes de que as células marcadas eram neurônios.

A questão da neurogênese em idade adulta foi revista no final da década de 70 por

Michael Kaplan e colaboradores que por meio de técnicas de microscopia mostraram que as

células marcadas com [H3]-Timidina incorporadas no giro denteado e bulbo olfatório de

ratos possuíam características ultra-estruturais de neurônios, tais como dendritos e sinapses,

o que não é observado em astrócitos e oligodendrócitos (KAPLAN e HINDS, 1977;

KAPLAN e BELL 1984; KAPLAN, 1985). Considerando que o fenótipo celular foi baseado

apenas em critérios puramente morfológicos e que marcadores imunohistoquimicos

específicos para neurônios ainda não existiam, a maioria da comunidade em neurociência

não aceitou os resultados do grupo de Kaplan.

Fernando Nottebohn (NOTTEBOHN, 1981) demonstrou que um número

substancial de novos neurônios era gerado no cérebro de canários adultos (Serinus canaria),

sendo esse número dependente da sazonalidade: no período reprodutivo, em que os animais

aumentam e diferenciam suas vocalizações para atração de parceiros, ocorrem as maiores

taxas de neurogênese (SADANANDA,2004)

Heather Cameron e Elizabeth Gould fizeram a terceira redescoberta da neurogênese

em ratos adultos (GOULD e col., 1992; CAMERON e col., 1993). O campo de pesquisa sobre

neurogênese acelerou-se no início dos anos 1990 com a introdução da 5-bromo-3’-deoxiuridina

(BrdU), um análogo sintético de timina, que é captado pelas células durante a fase S da

mitose, sendo desta forma, um marcador de células em proliferação. As células marcadas

com BrdU podem ser visualizadas por técnicas de imunohistoquímica, e podem ser

combinadas com marcadores neuronais ou gliais para análise fenotípica. Com o uso da

INTRODUÇÃO

3

técnica do BrdU diversos estudos em mamíferos confirmaram a neurogênese hipocampal

adulta em roedores (CAMERON e col., 1993; SEKI e ARAI, 1993; KUHN e col., 1996;

GOULD e col., 1998), e primatas não-humanos e humanos (ERIKSSON e col., 1998;

KORNACK e RADIC, 1999). Presentemente, existem relatos de formação de novos

neurônios em quase todos os grupos de vertebrados, e em alguns grupos de invertebrados

(e.g., LINDSEY e TROPEPE, 2006).

Cerca de 9000 novos neurônios são gerados por dia no giro denteado de roedores,

contribuindo para aproximadamente 3,3% por mês ou 0,1% por dia da população de células

granulares (CAMERON e MCKAY, 2001). A taxa de neurogênese hipocampal em macacos

é aproximadamente 10 vezes menor (KORNACK e RAKIC, 1999). Além disso, a taxa de

neurogênese é menor em macacos idosos e há um decréscimo linear com a idade (LEUNER e

col., 2007). Esse declínio ocorre na meia-idade e é comparável ao declínio encontrado em

ratos e camundongos (LEUNER e col, 2007). A neurogênese adulta hipocampal em humanos

foi mensurada post-mortem usando BrdU (ERICKSSON e col., 1998; SPALDING e col.,

2013) e Ki-67 (marcador endógeno de proliferação) (REIF e col., 2006).

Louis Manganas e colaboradores (2007) identificaram, por meio de técnicas de

imageamento in vivo, um biomarcador metabólico para células progenitoras no encéfalo de

humanos. Esse biomarcador permitiu a detecção e quantificação de células precursoras

neurais, e mostrou que há um declínio relacionado à idade de pré-adolescentes (8-10 anos) até

a fase adulta (30-35 anos). Esse declínio na atividade proliferativa relacionado à idade é

contundentemente paralelo ao declínio observado em roedores e primatas.

Recentemente, Spalding e colaboradores (2013) quantificaram a geração post-mortem

de novas células hipocampais em humanos com idade entre 19 e 92 anos (N=55), por meio de

uma técnica de datação de carbono 14. Esses autores mostraram que cerca de 700 neurônios

são adicionados a cada hipocampo por dia em seres humanos adultos, correspondendo a um

volume anual de 1,75% de neurônios numa fração de renovação, com declínio modesto

durante o envelhecimento. As taxas de neurogênese hipocampal de humanos são

comparáveis com aquelas encontradas em roedores. Uma vez que o hipocampo é uma região

reconhecidamente associada aos processos de memória, tem havido sugestões de que a adição

de novos neurônios possa contribuir para o aperfeiçoamento dessas funções (GOULD e col.,

1999; KEMPERMANN e col., 2010).

INTRODUÇÃO

4

1.2. Nichos neurogênicos

Para que um nicho neurogênico seja caracterizado é necessário que além da presença

de células precursoras imaturas haja um microambiente propício para a produção de novos

neurônios. Em mamíferos adultos, pelo menos duas regiões nervosas são reconhecidamente

classificadas como nichos neurogênicos, o sistema olfatório e o hipocampo (GAGE, 2002;

2004).

No sistema olfatório, as células precursoras localizam-se na porção anterior da zona

subventricular na parede dos ventrículos laterais (ZSV), de onde migram pela via de

migração rostral (do inglês- rostral migratory stream ou RMS-Figura 1A) até o bulbo olfatório,

onde se diferenciam em interneurônios inibitórios granulares ou periglomerulares (LOIS &

ALVAREZ-BUYLLA, 1993; DOESTCH e col., 1999).

O hipocampo é uma estrutura do sistema nervoso central, localizado no lobo

temporal de cada hemisfério encefálico, com alto grau de plasticidade, que está diretamente

relacionado a funções de aprendizagem e memória, com base na morfologia celular e

projeções de fibras, o hipocampo é subdividido em regiões CA (cornu anmonis), organizadas

em subregiões denominadas CA1, CA2, CA3, e CA4 (Figura 1 A e B, painel direito) e Giro

Denteado (GD).

O giro denteado é uma estrutura trilaminar dividido em a camada molecular

(relativamente livre de células e ocupada basicamente pelos dendritos das células granulares

em cesto e polimórficas), a camada granular (camada principal de células que têm corpos

celulares pequenos e esféricos (8-12 µm de diâmetro) e tem sua disposição próxima) e a

camada polimórfica (também chamada de hilo ou região hilar e onde se encontram as células

musgosas).

Na região hipocampal, as células progenitoras encontram-se na zona subgranular do

giro denteado (ZSG) ( Figura 1 painel B- painel esquerdo), local em que iniciam sua

diferenciação e de onde, ao longo da primeira semana, migram para a camada granular onde

passam pelo processo de maturação dando origem a células granulares propriamente ditas,

com sinapses funcionais (GAGE, 2002; KEMPERMANN e col., 2004; SERI e col., 2004;

DUAN e col., 2008; DENG e col., 2010).

INTRODUÇÃO

5

Em adição a essas duas regiões, existem evidências de produção de novos neurônios

em outras regiões do encéfalo adulto (Figura 2), incluindo neocórtex (GOULD e col., 1999a;

GOULD e col., 2001; DAYER e col., 2005), córtex entorrinal (SHAPIRO e col., 2009), córtex

piriforme (BERNIER e col., 2002); substância negra (BEDARD e col., 2006; LUZZATI e

FIGURA 1- Nichos neurogênicos e circuitaria trissináptica. A) Desenho ilustrativo dos dois principais

nichos neurogênicos conhecidos no cérebro: a zona subventricular (ZSV) e o hipocampo. B)

Representação das divisões do hipocampo e camadas do giro denteado C) Circuitaria trissináptica.

Representação esquemática da circuitaria trissináptica, que conecta o córtex entorrinal (CE) ao

hipocampo (GD, CA3 e CA1). A via de projeção excitatória origina-se no CE e chega a CA1 passando por

GD e CA3 em série. De CA1 estas projeções chegam novamente ao CE, principalmente através de relé no

subículo (não representado em C). Legenda: ZSG – zona subgranular do giro denteado; cg - camada

granular; cm - camada molecular; hi-hilo ZSV-zona subventricular RSM- via de migração rostral CE –

Córtex Entorrinal. GD – Giro Denteado. Subículo (SB). CA4-Área CA4 do corno de Ammon. CA3 –

Área CA3 do corno de Ammon. CA2 - Área CA2 do corno de Ammon. CA1 - Área CA1 do corno de

Ammon.

Circuito trisináptico

A)

C)

B)

INTRODUÇÃO

6

col., 2006), amídala (BERNIER e col., 2002; FOWLER e col.,2002; AKBARI e col., 2007;

OKUDA e col., 2009), área pré-ótica medial (MPOA) (AKBARI e col., 2007) e hipotálamo

(HUANG e col., 1998; FOWLER e col., 2002; KOKOEVA e col., 2005; LEE e col., 2012;

CHENG, 2013), apesar de existirem relatos conflitantes (BENRAISS e col., 2001;

KORNACK & RAKIC, 2001; EHNINGER & KEMPERMANN, 2003; CHMIELNICKI e

col., 2004).

FIGURA 2. Desenho esquemático de regiões encefálicas onde ocorre o processo de

neurogênese. Em vermelho - regiões canônicas de ocorrência de neurogênese no encéfalo de

roedores adultos, a zona subgranular do giro denteado (ZSG) e a zona subventricular (ZSV)

onde são encontradas células precursoras que migram para o bulbo olfatório. Em rosa - áreas

sobre as quais há relatos esparsos de neurogênese, havendo, porém, controvérsias. Adaptado

de Gould, 2008.

1.3 Estágios da Neurogênese A neurogênese adulta envolve a produção de novos neurônios no encéfalo adulto. O

termo neurogênese refere-se a um processo complexo que se inicia com a proliferação de

células progenitoras, seguido pela diferenciação, i.e., determinação do fenótipo neuronal,

INTRODUÇÃO

7

maturação morfológica e fisiológica para o desenvolvimento das características de

funcionamento neuronal, e finaliza-se com a existência de um novo neurônio funcional e

integrado a redes já existentes (ver Figura 3). Os experimentos da presente dissertação estão

focados na neurogênese hipocampal que ocorre na zona subgranular do giro denteado.

Portanto, não será descrito em detalhes a neurogênese que o ocorre na zona subventricular,

embora boas revisões estejam disponíveis (MENINI, 2010; ALVAREZ-BUYLLA &

GARCIA-VERDUGO, 2002; MING & SONG, 2005).

Proliferação

As células tronco-neurais (Neural stem cells ou NSC’s) do sistema nervoso central

(SNC) são um tipo especial de células somáticas que possuem capacidade de auto renovação,

ou seja, capacidade de originar outra NSC com características idênticas, potencial para se

diferenciar em mais de uma linhagem celular, e capacidade de originar células funcionais nos

tecidos derivados da mesma linhagem (SOHUER e col., 2006). Esses tipo celular é

classificados de maneira geral como precursoras. Entretanto, a definição de uma

“verdadeira” célula tronco neural ainda é incerta (ENCINAS & SIERRA, 2012).

No hipocampo adulto, as células precursoras do giro denteado têm o seu corpo

celular localizado na zona subgranular (ZSG) região localizada entre o hilo e a camada

granular caracterizada por uma frouxa matriz extracelular. O primeiro precursor celular foi

descrito como um tipo de astrócito radial (SERI e col., 2001), sendo atualmente conhecido

como progenitor neural quiescente (PNQ) (ENCINAS & SIERRA, 2012).

Evidências genéticas, bioquímicas e farmacológicas sugerem que essas células PNQ’s

seriam tipos especiais de astrócitos que expressam proteína glial fibrilar ácida (GFAP- do

inglês- glial fibrillary acidic protein) e nestina (Duan et al., 2008). E possuem como principal

característica funcional baixa taxa de divisão. Pensa-se que devido à sua morfologia

ramificada e à extensa penetração por entre vasos sanguíneos, estas se dividam apenas

raramente (KRONENBERG e col., 2003) e, que quando o fazem, fazem-no

assimetricamente, dando origem a outra célula semelhante a si e ao segundo tipo de células,

as células do tipo II ou C.

Diferenciação e migração

As células do tipo II ou C expressam nestina (filamento intermediário tipo IV) e

SOX2 (DUAN e col., 2008), e não mais expressam GFAP (KEMPERMANN e col., 2004).

Essas células são mitoticamente ativas e atuam como progenitores neurais amplificadoras

INTRODUÇÃO

8

(PNA) nome pelo qual são identificadas (ENCINAS e col., 2006). Menos de uma semana

após seu nascimento, as PNA’s param suas divisões e começam a expressar marcadores de

neurônios imaturos e estender neuritos (futuros axônios e dendritos), sendo nessa etapa

denominados de neuroblastos (ENCINAS & SIERRA, 2012). É durante essa etapa de

transição entre PNA e neuroblastos, que mais de 60% das novas células morrem por

apoptose e são fagocitadas por microglia (Figura 3) (SIERRA e col., 2010).

Esses neuroblastos pós-mitóticos possuem soma grande, redondo ou ovoide com

curtas extensões citoplasmáticas orientadas tangencialmente e um complexo padrão

eletrofisiológico com características claramente diferentes de astrócitos (FILIPPOV e col.,

2003). Eles já não expressam nestina ou SOX2, mas começam a expressar molécula de adesão

neuronal polissiálica (PSA-NCAM) (SERI e col., 2004). Esses neuroblastos são subdivididos

em duas subclasses, 3A e 3B, e ambas expressam a proteína associada de microtúbulos, a

doublecortina (DCX) (ENCINAS & ENIKOLOPOV, 2008). Os neuroblastos do tipo 3A

têm prolongamentos apicais curtos e finos, enquanto neuroblastos do tipo 3B já possuem

características de um neurônio granular imaturo, incluindo processo radial ramificado e

proeminente que se estende através da camada granular e um fino prolongamento para o hilo

(SERI e col., 2004). Existem evidências que as células progenitoras amplificadoras dividem-

se dando origem a neuroblastos pós-mitóticos tipo 3A que maturam dando origem ao estágio

3B para a formação de um novo neurônio granular (SERI e col., 2004).

Maturação Neuronal

A diferenciação pós-mitótica é caracterizada pela expressão transitória de DCX e da

proteína ligante de cálcio Calretinina, e a expressão de Proteína Nuclear Neuronal (NeuN),

um marcador neuronal, e Calbindina ( KEMPERMANN, 2005). A maior parte a formação

axonal e dendrítica ocorre durante esse período (BRANDT e col., 2003; AMBROGINI e col.,

2004), incluindo o aparecimento transitório de denditros basais (RIBAK e col., 2004). O

alongamento do axônio dá-se imediatamente no período pós-mitótico (HASTINGS &

GOULD, 1999) e suas conexões para o Cornum Ammonis (CA), particularmente a região

CA3, ocorre nos 4º. a 10º. dias seguintes (MARKAKIS & GAGE, 1999).

Para conclusão da diferenciação e maturação neuronal completa, é condição sine qua

non a integração sináptica dos novos neuroblastos (TOZUKA e col., 2005). Os novos

neurônios passam por um processo estereotipado para integração sináptica na circuitaria

existente (revisado por GE e col., 2008). Durante os estágios iniciais de maturação os

neuroblastos são tonicamente ativados pelo neurotransmissor ácido gama aminobutírico

(GABA) liberado por interneurônios locais (BHATTACHARYYA e col., 2008; GE e col.,

INTRODUÇÃO

9

2006), que é seguido pelo estabelecimento de conexões sinápticas gabaérgicas e

posteriormente glutamatérgicas (ESPOSITO e col., 2005; GE e col., 2006; OVERSTREET-

WADICHE e col., 2006b) e sinapses eferentes projetando-se para a região CA3 (Figura 1)

(FAULKNER e col., 2008; TONI e col., 2008).

Comparados a células granulares maduras, os novos neurônios exibem alta

plasticidade sináptica durante estágios específicos do desenvolvimento (GE e col., 2008;

SCHMIDT-HIEBER e col., 2004). Sete semanas após a divisão, os novos neurônios exibem

propriedades eletrofisiológicas de neurônios maduros, como disparo de potenciais de ação

(revisado por MONGIANT & SCHINDER, 2011), podendo ser finalmente integrados à

circuitaria hipocampal. As células não recrutadas para maturação são eliminadas por

apoptose (ZHAO e col., 2006; DAYER e col., 2003).

INTRODUÇÃO

10

FIGURA 3. Representação esquemática da neurogênese adulta hipocampal: A)

Estágios do processo de neurogênese. Progenitores neurais quiescentes (PNQ) atuam como

células-tronco dividindo-se assimetricamente e dando origem a progenitores neurais

amplificadores (PNA) que proliferam rapidamente antes de entrar no processo de apoptose

ou diferenciar-se em neuroblastos. Esses neuroblastos passam por um estágio de neurônios

imaturos antes de se integrarem à circuitaria hipocampal como um neurônio granular

maduro. B) Resumo dos principais marcadores de desenvolvimento neuronal expressos

durante a neurogênese pós-natal, os marcadores sinalizados em vermelho foram utilizados

nesse trabalho. Abreviações: ZSG – zona subgranular do giro denteado; cg - camada

granular; cm - camada molecular.

A)

B)

INTRODUÇÃO

11

1.4.Regulação da neurogênese

A neurogênese no encéfalo adulto pode ser regulada por fatores intrínsecos e

extrínsecos. Há na literatura um crescente número de estudos mostrando o impacto desses

fatores na neurogênese (Tabela 1).

O processo de neurogênese é dinamicamente regulado por muitos estímulos

fisiológicos. Por exemplo, o envelhecimento leva a uma redução drástica da proliferação

celular na ZSG e ZSV (revisado por ROSSI e col., 2008); outro importante regulador

negativo neurogênese adulta é a inflamação induzida por lesões, doenças neurodegenerativas

e irradiação (revisado por CARPENTIER & PALMER, 2009).

Fatores dinâmicos podem afetar diferentes estágios do processo de neurogênese,

incluindo expansão (proliferação), diferenciação (i.e. neuronal vs. glial), e sobrevivência.

Cada estágio da neurogênese adulta pode ser regulado por estímulos diferentes e cada

estímulo pode atuar em múltiplos alvos. Além disso, o impacto na rede de neurogênese quase

sempre resulta diferentes combinações de efeitos nos estágios individuais do

desenvolvimento neuronal e da interação de diferentes fatores. Em geral, a regulação da

neurogênese adulta por estímulos externos é complexa e o efeito depende do tempo, da dose

/ duração, paradigmas específicos, modelos animais (idade, sexo, linhagem), e métodos de

análise.

Nesse tópico será enfatizada a ação modulatória do aprendizado e atividade física na

neurogênese hipocampal.

INTRODUÇÃO

12

Tabela 1. Alguns fatores que modulam a neurogênese hipocampal

Fator

Efeito Referências

Enriquecimento ambiental

+

Kempermann e col., 1997

Fatores de crescimento BDNF

+ Pencea e col., 2001

EGF + Kunh e col., 1997

FGF-2 + Kunh e col., 1997

IGF-1 + Alberg e col., 2000

VEGF + Jin e col., 2002

Hormônios Corticosterona + Cameron e col., 1994

Estrogênio + Tanapat e col., 1999

Testosterona + Brannvall e col., 2005

Isquemia Isquemia + Takagi e col.,1999

Atividade física Corrida em esteira voluntária

+ Van Praag e col., 1999

Corrida em esteira forçada + Uda e col., 2006

Stress Odor de predador - Tanapat e col., 2001

Psicosocial - Gould e col, 1997

Restrição - Pham e col., 2003

Isolamento social - Lu e col., 2003

Dieta Restrição calórica

+ Kumar e col., 2009

Dieta hipercalórica

- Lindqvist e col., 2006

INTRODUÇÃO

13

Atividade física

Roedores expostos a uma roda de atividade em sua gaiola usam essa oportunidade

para se exercitar durante seu período ativo. Camundongos e ratos chegam a correr de um a

oito quilômetros por noite, sendo esse montante de atividade estimado como um reflexo da

atividade física natural (KEMPERMMAN, 2010).

Diversos estudos demonstram que atividade física é um indutor robusto do aumento

da neurogênese no giro denteado em animais jovens, adultos e idosos (KEMPERMANN e

col., 1998; VAN PRAAG e col., 1999a, 1999b; TREJO e col., 2001; RA e col., 2002; KIM e col.,

2007; NAYLOR e col., 2005; WOLF e col., 2006; KRONENBERG e col., 2003; 2006; BICK-

SANDER e col., 2006; STEINER e col., 2008; WU e col., 2008; FABEL & KEMPERMANN,

2008; KANNANGARA e col., 2010; KOHMAN e col., 2012). Supreendentemente, a

atividade física voluntária não exerce qualquer tipo de influência na neurogênese do sistema

olfatório (BROWN e col., 2003).

A atividade física tem um efeito pro-proliferativo agindo primeiramente sobre os

progenitores neurais amplificadores (células tipo II) do hipocampo (Figura 4)

(KRONENBERG e col., 2003; STEINER E COL., 2008). Existe um efeito não-independente

presumível nos estágios subsequentes do desenvolvimento neuronal, envolvendo a promoção

de sobrevivência. Mesmo quando o efeito da proliferação retorna a níveis basais, a população

de células positivas para DCX continua a aumentar (KRONENBERG e col., 2003).

O efeito da atividade física na fase de proliferação não é necessariamente refletido na

neurogênese; i.e., na ausência de um estímulo apropriado para a sobrevivência,

presumivelmente esse potencial não será traduzido em aumento de neurogênese

(KEMPPERMAN, 2010).

INTRODUÇÃO

14

Figura 4. Efeito da atividade física na neurogênese adulta hipocampal. A atividade

física não induz alterações nos progenitores neurais quiescentes (PNQ), mas leva a uma

expansão dos progenitores neurais amplificadores (PNA) e pode ter efeito em neuroblastos

que expressam doublecortina.

INTRODUÇÃO

15

Aprendizado

O aprendizado é o processo de aquisição de informações provenientes do ambiente e

de representações endógenas, enquanto memória é o processo pelo qual essas informações

são codificadas e armazenadas, sendo posteriormente, conforme a necessidade, decodificadas

e utilizadas.

O hipocampo exerce papel fundamental para a consolidação de memórias

declarativas em todas as espécies de mamíferos (Squire & Zola, 1996). Diversas tarefas

comportamentais que são utilizadas para análise do efeito modulatório do aprendizado no

processo de neurogênese são hipocampo-dependentes (Tabela 2).

Tabela 2. Tarefas comportamentais utilizadas para avaliar os efeitos do aprendizado na

neurogênese (KEMPERMANN , 2010).

Função alvo Tarefas

Dependentes da

função hipocampal Espaciais

Labirinto Aquático de Morris (plataforma submersa)

Labirinto de Barnes

Labirinto Radial

Reconhecimento de objetos

Não espaciais Condicionamento de medo ao contexto

Independentes da

função hipocampal

Labirinto Aquático de Morris (Plataforma visível)

Esquiva ativa

O primeiro relato de modulação do processo de neurogênese pelo aprendizado foi

feito por Elizabeth Gould e colaboradores, em 1999. Nesse estudo, BrdU foi utilizado para

marcar células em divisão uma semana antes do início dos testes comportamentais. Ratos

INTRODUÇÃO

16

treinados no labirinto aquático de Morris, uma tarefa de memória espacial dependente da

função hipocampal, exibiram maior número de novos neurônios no giro denteado. Em ratos

jovens a taxa de proliferação celular é maior em relação ao número de neurônios imaturos

que sobrevivem até a maturidade. Uma grande quantidade de novos neurônios imaturos

morre durante as duas primeiras semanas pós-mitose (CAMERON e col., 1993). Entretanto,

Elizabeth Gould e colaboradores (1999) demonstram que o aprendizado de tarefas

dependentes do hipocampo é capaz de “resgatar” essas células do processo de apoptose,

promovendo aumento da sobrevivência e incorporação dessas na circuitaria do giro denteado.

Esse estudo pioneiro proporcionou evidências convincentes da interação entre o

aprendizado e a neurogênese adulta, dando suporte à idéia de um possível papel funcional

dos novos neurônios na memória (ver adiante). Diversos estudos posteriores mostraram que

o aprendizado de diferentes tarefas dependentes do hipocampo leva ao aumento da

neurogênese e da sobrevivência dos novos neurônios (LEMAIRE e col., 2000; AMBROGINI

e col., 2000; SHORS e col., 2001; DÖBRÖSSY e col., 2003; HAIRSTON e col., 2005;

OLARIU e col., 2005; LEUNER e col., 2006; DUPRET e col., 2007), ao passo que a

aprendizagem de tarefas independentes do hipocampo não alteraria o número de novos

neurônios na mesma região (GOULD e col., 1999; SHORS e col., 2001; VAN DER

BORGHT e col., 2005; revisado por DENG e col., 2010).

Existem controvérsias sobre o efeito do aprendizado na regulação da neurogênese,

notadamente a respeito da aprendizagem espacial. Enquanto alguns estudos apontam que o

aprendizado espacial possui efeito na sobrevivência de novos neurônios (AMBROGINI e

col., 2000; HAIRSTON e col., 2005; EPP e col., 2007, 2010, 2011), outros estudos referem-se a

uma redução do número de novos neurônios no giro denteado (DOBROSSY e col., 2003;

AMBROGINI e col., 2004; MOHAPEL e col., 2006; EPP e col., 2011). Existem ainda relatos

de que o aprendizado não teria qualquer efeito na sobrevivência desses novos neurônios

(DÖBRÖSSY e col., 2003; EHNINGER & KEMPERMANN, 2006; MOHAPEL e col.,

2006; VAN DER BORGHT e col., 2006; DUPRET e col., 2007).

A falta de resultados consistentes nos estudos descritos acima sugere que embora a

aprendizagem espacial possa influenciar positivamente a sobrevivência dos novos neurônios,

esse efeito não deve ser considerado universal. É possível que existam condições em que a

sobrevivência de novos neurônios seja maior, ao passo que em outras condições esse efeito de

sobrevivência é reduzido ou não é afetado.

Uma análise desses estudos revela uma variedade de diferenças metodológicas que

poderiam explicar os resultados diferentes, entre eles, a idade dos neurônios imaturos no

INTRODUÇÃO

17

momento de exposição à aprendizagem espacial, a espécie / linhagem de animal empregado,

os protocolos de injeção de BrdU , as diferenças de gênero e tipo de paradigma de

aprendizado empregado, entre outros (EPP e col., 2007; 2010; 2011; GARTHE e col., 2009;

CHOW e col, 2012).

Um aspecto importante a ser considerado nesse tipo de estudo é o curso temporal

envolvido na produção de células e sua relação com mudanças na capacidade de adquirir

novas informações. Por exemplo, novos neurônios podem ser críticos para o aprendizado

apenas quando são maduros e integrados em uma rede neural pré-existente. Muitos estudos

têm investigado a incorporação funcional de neurônios imaturos no hipocampo por meio da

expressão de genes de expressão imediata (IEG), usados como marcadores da atividade

neuronal (RAMIREZ-AMAYA e col., 2006; KEE e col., 2007; TASHIRO e col., 2007). O

processo de integração e ativação envolvendo uma tarefa espacial parece levar entre 4 e 8

semanas para ser completado (KEE e col., 2007; OVERSTREET e col., 2004; VAN PRAAG

e col., 2002 SNYDER e col., 2009), sendo este tempo de maturação variável para diferentes

espécies de roedores (SNYDER e col., 2009).

1.5. Possíveis funções da neurogênese

hipocampal

Imediatamente após a descoberta da neurogênese hipocampal adulta, foi proposto

que ela pode determinar mudanças comportamentais, tanto no que tange ao aprendizado e

memória, quanto em relação a funções emocionais (ALTMAN & DAS, 1965; CAMERON e

col., 1994; GOULD e col., 1999). Considerando que mudanças permanentes na expressão dos

genes codificam memórias de longo prazo, e que a aquisição destas memórias são em última

instancia uma etapa final e irreversível da diferenciação celular, então o neurônio inteiro,

não apenas a sinapse, pode ser considerado uma unidade de aprendizagem e o número de

neurônios disponíveis para o armazenamento de novas memórias de longo prazo seria

inversamente relacionado com o número de memórias previamente adquiridas (BARNEA,

2009). Esse mecanismo remete a uma função importante da neurogênese sobre o aumento da

capacidade de aprendizado e armazenamento de novas informações.

Embora ainda em fase de intenso debate, análises envolvendo os níveis celular, de

circuitos, sistemas e de comportamento têm gerado, ao longo dos últimos anos, evidências de

INTRODUÇÃO

18

contribuições críticas dos novos neurônios para as funções hipocampais (DENG e col., 2010;

LAZARINI & LLEDO, 2011; AIMONE e col., 2011; SAHAY e col., 2011).

No nível celular, os novos neurônios apresentam propriedades especiais que são

distintas dos neurônios maduros. Quando sinapticamente conectados os novos neurônios

exibem hiperexcitabilidade e aumento da plasticidade sináptica de suas aferências

glutamatérgicos durante um período crítico de maturação, o que pode permitir que os novos

neurônios recentemente integrados contribuam para o processamento de informações. No

nível de circuitos, esses novos neurônios são responsáveis por determinadas propriedades

especiais do circuito local (SNYDER; 2001; SCHMIDT-HIEBER e col., 2004; GE e col.,

2008;). Impedimento da neurogênese leva a diminuição da amplitude da resposta evocada

pela via perfurante (LACEFIELD e col., 2010).

No nível de sistemas, uma série de modelos computacionais da neurogênese adulta

tem fornecido pistas de como a adição de novos neurônios pode alterar propriedades de redes

neurais e têm sugerido papéis distintos para os novos neurônios em diferentes estágios de

maturação neuronal (AIMONE & GAGE, 2011).

No nível comportamental, várias condições que diminuem a neurogênese no giro

denteado em roedores são associadas com déficits de aprendizado. Isso inclui estresse, níveis

elevados de glicocorticóides, e envelhecimento (DRAPEAU e col., 2003; MONTARON e

col., 2006;). Reciprocamente, condições que aumentam a neurogênese, como enriquecimento

ambiental e atividade física, tendem a aumentar o desempenho de tarefas dependentes do

hipocampo (KEMPERMANN e col., 1997; VAN PRAAG e col., 1999; 2005). Há também

inúmeros estudos que não encontram correlação ou encontram correlação negativa entre

neurogênese e aprendizado (LEUNER e col., 2006). Entretanto, é importante ressaltar que a

correlação positiva entre o número de neurônios e o desempenho de aprendizado não implica

necessariamente numa relação causal.

Uma questão a ser considerada é que a linha de tempo para a alteração na produção

de células pode não corresponder diretamente a mudanças nas habilidades de aprendizado.

Por exemplo, parece improvável que a produção de novos neurônios possa ter um efeito

imediato no processo de aprendizado, porque as células provavelmente requerem certo nível

de diferenciação para ter impacto no comportamento. Além disso, deve-se considerar

também o fato que muitos fatores que afetam a neurogênese alteram outros aspectos da

estrutura cerebral, como a arquitetura dendrítica e o número de sinapses. Essas alterações

também estão relacionadas com o aprendizado dependente do hipocampo, assim torna-se

difícil interpretar a correlação entre novos neurônios e aprendizagem.

INTRODUÇÃO

19

Uma metodologia direta para avaliar as implicações funcionais dos novos neurônios

para função hipocampal é através da ablação seletiva da neurogênese (Tabela 3). A ablação de

progenitores neurais tem sido atingida farmacologicamente pela administração sistêmica de

agentes anti-mitóticos como acetato de metilazoximetanol (MAM; BRUEL-JUNGERMAN

e col., 2005; SHORS e col., 2001). A irradiação ionizante aplicada focalmente é outro método

bastante utilizado para ablação da neurogênese (BAYER & ALTMAN, 1975; MOREIRA,

MOREIRA, BUENO e XAVIER, 1997; SANTARELLI e col., 2003; SAXE e col., 2006;

WINOCUR e col., 2006; CLELLAND e col., 2009).

Ambos os métodos podem induzir efeitos não específicos no desempenho da função

cerebral aumentando as chances de resultados falsos positivos. A presença desses vieses

levou ao desenvolvimento de novos modelos de ablação genética, que podem ser utilizados

para eliminar células progenitoras ou novos neurônios ou torna-los disfuncionais (SAXE e

col., 2006; BERGAMI e col., 2008; DUPRET e col., 2008; IMAYOSHI e col., 2008;

JESSESBERG e col., 2009; KITAMURA e col., 2009). Além disso, há poucos casos de

animais knockout (ex: Ciclina D2, Preinilina.1) que expressam reduzida neurogênese e tem

sido utilizados para elucidar aspectos funcionais dos novos neurônios (KEMPERMANN,

2010).

A Tabela 3 resume os resultados de uma longa lista estudos de ablação que tem

variadas metodologias de redução ou bloqueio da neurogênese e seus resultados funcionais.

INTRODUÇÃO

20

Tabela 3. Estudos de ablação da neurogênese e seus efeitos no comportamento

Teste comportamental

Método de Ablação

Espécie Resultado Referências

Labirinto aquático

de Morris

Irradiação

Camundongo

Déficit

Rola e col., 2004 Raber e col., 2004

Irradiação Camundongo Sem Déficit Meshi e col.,2006

Irradiação e Ablação genética

Camundongo

Sem Déficit

Saxe e col.,2006

Ablação genética

Droga anti-

mitótica

Camundongo

Camundongo Rato

Déficit Déficit Sem défict

Zhang e col.,2008;Deng e col., 2009;Dupret e col., 2008 Imayoshi e col.,2008 Garthe e col, 2009 Shors e col., 2002

Irradiação

Rato Déficit Sem déficit

Snyder e col., 2005 Madsen e col.,2003 Hernandez-Rabaza e col., 2009

Knockdown Rato Déficit Jessberger e col.,2009

Medo Condicionado

ao contexto

Irradiação Camundongo Déficit Saxe e col.,2006 Ko e col., 2009

Ablação genética

Camundongo Déficit Imayoshi e col.,2008

Ablação genética

Camundongo Sem déficit Zhang e col.,2008

Drogas anti-mitóticas

Rato Sem déficit Shors e col.,2002

Irradiação Rato Déficit Winocur e col.,2006 Wojtowicz e col., 2008

Reconheciment0 de objetos

Irradiação Irradiação

Irradicação

Drogas anti-mitóticas Knockout

Camundongo Camundongo

Rato Rato Rato

Sem déficit Déficit

Sem déficit Déficit

Rola e col.,2004 Kim e col., 2007

Madsen e col.,2003 Bruel-Jungerman e col.,2005 Jessberger e col.,2009

INTRODUÇÃO

21

A principal crítica aos modelos de ablação refere-se a questionável especificidade de

seu efeito. Outros aspectos a serem considerados são o tempo e a extensão da ablação dos

novos neurônios sendo esses fatores críticos na detecção de déficits de aprendizagem. Novos

neurônios podem participar no aprendizado apenas por um período discreto depois de sua

produção e a detecção de déficits de aprendizado pode requerer ablação de forma mais

extensa para que possam ser percebidas alterações comportamentais. Falsos negativos podem

ocorrer se a ablação é insuficiente em extensão ou se o intervalo entre ablação e treinamento

for inapropriado. Além disso, mecanismos compensatórios podem entrar em ação

dependendo do tempo em que a ablação ocorre, gerando resultados controversos.

Coletivamente, esses estudos têm sugerido significativa contribuição da neurogênese

adulta para o aprendizado e a retenção da memória espacial de longo prazo, discriminação de

padrões espaciais, medo condicionado ao contexto (revisado por DENG e col., 2010;

AIMONE e col., 2011; MARÍN-BURGIN &. SCHINDER, 2012).

Modelos computacionais (AIMONE e col., 2009) e experimentais (CLELLAND e

col., 2009) sugerem que neurônios imaturos podem ser críticos para criar associações entre

memórias aprendidas próximas no tempo (AIMONE e col., 2009) e podem ajudar a

distinguir memórias relacionadas no espaço (CLELLAND e col., 2009).

Assim, existem fortes evidências de correlação entre neurogênese e função

hipocampal. No entanto, existem controvérsias sugerindo ser necessário o desenvolvimento

de abordagens experimentais que combinem análises em níveis celulares, de circuitos,

sistemas e de comportamento, que controlem mais robustamente o curso temporal desses

diferentes aspectos, almejando esclarecer como a neurogênese adulta pode contribuir para a

aprendizagem, memória e regulação do humor.

2. Memória

Memória é a habilidade dos seres vivos de adquirir, reter e utilizar informações. O

termo aprendizado é utilizado para designar um primeiro estágio da memória que é a

aquisição de novas informações provenientes do ambiente, enquanto o termo memória diz

respeito ao processo de consolidação, a curto ou longo prazo, de conhecimentos ou eventos,

associados á capacidade de evocar e utilizados quando necessário (TULVIN, 1987). Sua

importância reside no fato que o individuo pode alterar seu comportamento ou decisões,

baseado em experiências prévias, que lhe conferem uma vantagem adaptativa frente a

INTRODUÇÃO

22

diversos fatores que a sobrevivência impõe, facilitando, por exemplo, o forrageio de

alimentos, reconhecimento de padrões de um predador (ex: odor) entre outros (HELENE &

XAVIER, 2007).

A formação de memórias é dependente da capacidade do sistema nervoso de

modificar-se frente a experiências. Acredita-se que o arquivamento de informações no

sistema nervoso seja decorrente de alterações transitórias na atividade eletrofisiológica de

populações de neurônios distribuídos no sistema nervoso, para o armazenamento de

informações por curtos períodos de tempo; processos de facilitação de transmissão sináptica,

para o arquivamento de informações por períodos intermediários de tempo e de modificações

estruturais permanentes na conectividade neuronal, para o arquivamento de informações por

períodos prolongados de tempo (HELENE & XAVIER, 2007). O processo de formação da

memória é subdivido em nas seguintes etapas: aquisição, consolidação e evocação (Figura 5).

A aquisição ou aprendizado corresponde ao momento em que informações são

detectadas pelos sistemas sensoriais, ou seja, a exposição à experiência. Durante a aquisição

ocorre uma seleção das informações que são mais significantes (LENT, 2010).

A consolidação das informações adquiridas é o passo seguinte na formação da

memória, após um período de tempo variável (minutos ou horas) posterior ao contato com o

estímulo/experiência a ser memorizado, as informações recém-adquiridas tornam-se estáveis

por meio de uma série de processos que envolvem síntese proteica e modificações sinápticas

resultando na consolidação. Essa é uma fase instável e sujeita a modulações (IZQUIERDO,

2002; SQUIRE & KANDEL, 2003). Muller e Pilzecker (1900) apresentaram o termo

consolidação para indicar que após a aprendizagem, a memória está inicialmente em um

estado lábil, mas que ao longo do tempo ela torna-se estável e resistente (MCGAUGH, 2000;

IZQUIERDO, 2002; DUBAI, 2004; ALBERINI, 2011).

Timothy Bliss e Terje LØmo (1973) mostraram que neurônios hipocampais de

coelhos exibem um aumento na magnitude da resposta pós-sináptica depois da estimulação

elétrica de alta frequência num axônio pré-sináptico durante alguns segundos. Esse potencial

pós-sináptico é muito maior do que o observado a um estímulo anterior de mesma

intensidade. Esse aumento da resposta pode durar horas, dias ou meses. Esse padrão de

respostas neuronais reforçadas e persistentes ficou conhecido como potenciação de longa

duração ou long-term potentiation (LTP). A LTP corresponde a um processo de facilitação,

dependente da duração e frequência do estímulo repetitivo; em condições naturais, esses

estímulos repetitivos seriam desencadeados pelo processo de aprendizagem (IZQUIERDO,

2002; BLUNDON & ZAKHARENKO, 2008 ).

INTRODUÇÃO

23

A evocação corresponde ao momento em que as informações aprendidas podem ser

recuperadas e utilizadas.

O comportamento é a expressão mais notória do funcionamento do sistema nervoso.

Por meio do comportamento é possível deduzir que há evocação de memórias em animais.

Exemplos disso ocorrem na supressão de um comportamento inato (como deixar de explorar

um ambiente devido à presença de um estímulo aversivo nesse ambiente) ou aquisição de

um comportamento “não natural” (como acionar uma alavanca diversas vezes mediante

estímulos apetitivos). Durante a fase de evocação, as memórias podem se tornar instáveis

por um período de tempo limitado, podendo ser novamente estabilizadas, num processo

conhecido como reconsolidação da memória (SARA, 2000; MONFILS e col., 2009) ou

extintas (HERRY e col., 2010).

INTRODUÇÃO

24

Cabe ressaltar que as memórias são moduladas pelas emoções, pelo nível de alerta e

pelo estado de ânimo, em todas as suas etapas, incluindo a evocação (CAHILL &

MCGAUGH, 1998; IZQUIERDO, 2002; MCGAUGH 2004, 2005).

FIGURA 5. Formação de memórias.

INTRODUÇÃO

25

2.1 Memória espacial

A memória espacial é crucial para a sobrevivência, pois está relacionada com a

habilidade para codificar, armazenar e recuperar informações sobre localizações espaciais.

Essas informações permitem ao indivíduo localizar sua toca, além de alimento e água em

determinado hábitat, lembrar locais já forrageados, onde ocorreram experiências que

trouxeram riscos, e recordar se há a presença de coespecífico ou predadores na área (BEST e

col., 2001).

O'Keefe e Nadel (1978) postularam a existência de pelo menos dois tipos de

navegação espacial: o sistema de mapeamento e o sistema de Táxon.

Sistema Hipocampal de Mapeamento

Esse sistema trata do uso de estratégias alocêntricas em que o indivíduo constrói um

mapa cognitivo do ambiente, através de múltiplas triangulações de estímulos presentes no

espaço físico, itens (ou eventos) pertencentes aquele ambiente, incluindo seus valores

atribuídos (vantagem vs prejuízo, e.g., local A contém fonte de alimento, local B contém

risco de injúria ou predador) e estímulos do próprio corpo. Assim, independente da posição

que o animal esteja nesse ambiente, ele é capaz de se localizar por meio das múltiplas

triangulações entre estímulos ambientais e ele próprio, estabelecidos em explorações

anteriores desse ambiente, e mesmo identificar atalhos ou novas possibilidades de trajetos

nunca antes percorridos, mas dedutíveis a partir do mapa espacial estabelecido.

Sistema de Táxon

Nesse sistema o animal utiliza estratégias de guiamento envolvendo uma pista

preponderante do ambiente ou rotas. Estas estratégias subdividem-se em dois grupos:

orientação e guiamento.

A estratégia de orientação egocêntrica tem como base a sinalização proprioceptiva e

rotações do corpo, em relação a um estímulo externo marcante. Os animais aprendem uma

sequencia de movimentos corporais através de informações egocêntricas e aprendem uma

sequência de comportamentos para atingir o local ou pista alvo (ex: virar 45o à direita).

A estratégia de guiamento baseia-se na movimentação (aproximação ou

distanciamento) em relação a um objeto ou pista específica, sem a necessidade de estabelecer

triangulações entre objetos e eventos do ambiente (ex: ir em direção ao prédio azul).

INTRODUÇÃO

26

Segundo O’Keefe e Nadel (1978), a navegação baseada em mapas cognitivos

proporciona uma maior flexibilidade e adaptação a mudanças ambientais, pois mesmo após a

remoção de diversos estímulos ou objetos de um ambiente o animal ainda será capaz de

orientar-se se alguns objetos ou pistas inicialmente presentes ainda estiverem disponíveis. Já

a navegação baseada em estratégias de orientação/ guiamento é pouco flexível, uma vez que

essa é dependente de um estímulo preponderante.

Além disso, os autores sugerem que as informações espaciais ficariam armazenadas

em algum sistema de memória adaptado para reter e codificar informações espaciais, sendo

proposto que a formação hipocampal corresponderia a esse sistema. A orientação baseada em

estratégias de guiamento (sistema de Táxon) seria independente da integridade hipocampal.

A proposta de O'Keefe e Nadel (1978) de que integridade da formação hipocampal é

essencial para a formação de mapas cognitivos é corroborada por diversas evidências

experimentais. Entre elas, estudos de neurofisiologia que mostram que o disparo de células

piramidais hipocampais está associado a localização do animal no ambiente. Essas células

foram denominadas células de lugar (do inglês place cells) e sugeridas como substrato inicial

das habilidades espaciais inerentes à navegação espacial (O'KEEFE & DOSTROVSKY, 1971;

SHAPIRO, 1997; MORRIS, 2000; D´HOOGE E DE DEYEN, 2001; MOSER e col., 2008;

LANGSTON e col., 2010) e estudos envolvendo lesões ou danos ao hipocampo que resultam

em marcados prejuízos de orientação espacial, particularmente em tarefas que dependem do

sistema de mapeamento espacial (ver adiante).

2.2 Labirinto aquático de Morris como instrumento

de avaliação da memória espacial

Os estudos sobre o envolvimento da formação hipocampal no sistema de navegação

por mapeamento cognitivo foram impulsionados com a descrição da tarefa do labirinto

aquático de Morris (LAM) introduzido por Richard Morris (1982) há mais de que 30 anos

atrás, que se tornou uma das tarefas mais amplamente utilizadas na neurociência

comportamental para avaliar o processamento de memórias espaciais (MORRIS e col., 1982;

GARTHE & KEMPERMANN, 2013).

O labirinto aquático consiste de uma piscina circular preenchida com a água (opaca

pela adição de um pigmento branco - leite ou tinta não tóxica), em uma sala com pistas

INTRODUÇÃO

27

evidentes nas paredes e uma câmera de registro acoplada a um software de análise (Figura 6).

Essa piscina contém uma plataforma submersa, 1-2 cm abaixo do nível de água, que é

utilizada pelos animais como forma de escapar da água, mantida a 26oC.

Nesta tarefa, o animal deve navegar pela piscina para encontrar a plataforma

submersa que não é visível. Esse arranjo permite que pistas intra-labirinto sejam

minimizadas; ademais, os animais não podem utilizar seu olfato para encontrar a plataforma,

sendo sua localização estabelecida com base nas pistas distais da sala, i.e., as pistas ou pontos

de referencia do ambiente externo ao labirinto (piscina). A cada tentativa o animal inicia a

tarefa em diferentes pontos de partida da borda da piscina, o que estimula a adoção de uma

estratégia de orientação alocêntrica para a execução da tarefa. Ademais, essa manipulação

minimiza o uso de estratégias de guiamento (MORRIS, 1983; WISHAW e MITTLEMAN,

1986; SANTOS, 1999; XAVIER, 1999).

Uma grande variedade de protocolos tem sido desenvolvida com esta tarefa, mas eles

podem ser agrupados em duas categorias principais, uma que envolve a versão para avaliar

memória de referência e outra que envolve a versão para avaliar memória operacional

(XAVIER e col., 1999; SANTOS, 1999; ANDERSON e col., 2006).

Para avaliar a memória de referência espacial, a plataforma é mantida na mesma

localização ao longo dos dias de treino, e a cada tentativa o animal parte de um ponto

distinto da borda da piscina. Assim, o animal formula uma memória sobre a localização da

plataforma que é aplicável a vários dias diferentes, sendo portanto relevante armazenar esta

informação ao longo dos dias de treino. Admite-se que haja a formação de um mapa

cognitivo que contém não só informações sobre a distribuição espacial das diferentes regiões

da piscina como dos estímulos da sala, permitindo reconhecer locais específicos que podem

ser lembrados como parte de uma rota e, portanto, mais utilizado em

tentativas subseqüentes. Essa versão está relacionada com a formação de uma memória de

“longo prazo” ou memória de referência (OLTON, 1983).

Diferentemente para avaliar a memória operacional espacial, a localização da

plataforma é modificada a cada dia, permanecendo fixa nas tentativas de um mesmo dia. O

ponto de partida varia de tentativa para tentativa, estimulando a adoção de estratégias de

mapeamento cognitivo. Esse tipo de protocolo permite avaliar um tipo de memória

temporária em que o animal deve, a cada dia, procurar pela plataforma em um local diferente

em relação ao dia anterior. Porém, como a localização da plataforma é mantida constante ao

longo das tentativas de um mesmo dia, os animais devem reter a informação sobre a

localização da plataforma de modo a encontrá-la mais prontamente na segunda e demais

INTRODUÇÃO

28

tentativas de um dia. Como a localização da plataforma a cada dia é variada aleatoriamente,

a informação sobre sua localização num dado dia é irrelevante para os dias subsequentes.

Portanto, trata-se de uma informação útil para facilitar o desempenho da tarefa na segunda e

demais tentativas de um dia, sendo irrelevante para os demais dias. Portanto, esse tipo de

memória está associada a um contexto temporal específico e válido para aquele dia e pode ser

“apagado” após seu uso. Em outras palavras, este teste permite avaliar se o animal se vale da

informação adquirida na primeira tentativa para encontrar a plataforma mais rapidamente,

na segunda e demais tentativas do dia para melhorar seu desempenho, sendo que a

informação da localização da plataforma deixa de ser útil quando as tentativas daquele dia

são concluídas. Ademais, como o intervalo de tempo entre as tentativas pode ser variado,

pode-se avaliar a duração da memória operacional, pela variação do intervalo entre as

tentativas (OlTON, 1983; SANTOS, 1999).

Diversos estudos mostram que lesões ou danos ao hipocampo e/ou suas conexões

resultam em um profundo déficit de memória espacial, sem prejuízo no desempenho de

tarefas de natureza não espacial (MORRIS e col., 1992; EICHNBAUM, 1999; XAVIER e

col., 1999; BEST e col., 2004; BROADBENT e col., 2004;).

XAVIER e col. (1999) testaram ratos com perda seletiva de células granulares do giro

denteado, lesados pela aplicação múltipla e tópica de colchicina, nas versões de memória de

referencia e operacional do labirinto aquático de Morris. Os animais lesados exibiram

prejuízos notórios em ambas as versões da tarefa, sinalizando desorganização do sistema de

orientação alocêntrica; no entanto, na versão de referência os animais foram capazes de

adquirir, por meio do sistema de orientação/guiamento, informações relevantes para o

desempenho da tarefa, ao passo que na versão envolvendo memória operacional, os ratos não

exibiram qualquer melhora em seu desempenho mesmo quanto o intervalo entre tentativas

foi virtualmente zero. Outros estudos com resultados similares sugerem que o hipocampo e

estruturas relacionadas parecem necessários para o desempenho de tarefas de memória

operacional (para uma completa revisão sobre a importância do giro denteado para a

orientação espacial ver XAVIER & COSTA, 2009).

INTRODUÇÃO

29

FIGURA 6- Esquema representativo do labirinto aquático de Morris.

INTRODUÇÃO

30

2.3 Atividade física, neurogênese e memória espacial

Sabe-se que a prática regular de atividades físicas resulta em adaptações orgânicas,

decorrentes de alterações metabólicas, endócrinas e neuro-humorais, capazes de melhorar a

saúde física e mental (MATTSON, 2000; COTMAN & BERCHTOLD, 2002; WINTER e

col., 2007; VAYNMAN & GOMEZ-PINILLA, 2006; COTMAN e col., 2007).

A atividade física, independente da modalidade, traz diversos benefícios para o

sistema nervoso de animais em estado saudável, patológico e em diferentes faixas etárias

(DUSTMAN e col., 1990; KRAMER e col., 1999; GOMEZ-PINILLA e col., 2002; MARIN e

col., 2003; VAYNMAN e col., 2004; HUANG e col., 2006; KIM e col., 2007; LOU e col.,

2008; BERCHTOLD e col., 2010).

A visão em torno da importância da atividade física mudou significativamente

quando foi demonstrado que o exercício físico é um fator indutor da neurogênese

hipocampal em mamíferos adultos (VAN PRAAG e col., 1999). Surpreendentemente o

exercício não somente atuava na melhora de funções metabólicas, mas também no

aprimoramento de funções cognitivas (FABEL e KEMPERMANN, 2008).

Em humanos, exercícios aeróbicos regulares têm sido associados à melhora de

desempenho em tarefas que requerem funções executivas, memória operacional e memória

espacial (COLCOMBRE & KRAMER, 2003; COTMAN e col., 2007; BERCHTOLD e col.,

2010; RUSCHWEYH e col., 2011). Estudos em roedores comprovam melhoras no

aprendizado, na memória, e na plasticidade do sistema nervoso como resposta ao exercício

físico (LAMBERT e col., 2005; MOLTENI e col., 2002; 2004; NEPPER e col., 1995; VAN

PRAAG e col., 2005; VAYNMAN e col., 2004).

O consenso atual de que o exercício promove melhoras no aprendizado e memória de

roedores é baseada em dois regimes principais de atividade física, o exercício voluntário [e.g.,

atividade voluntária na roda de atividade - o animal tem livre acesso à roda e exibe atividade

voluntária que é também intermitente (COTMAN e col., 2005), influenciada pelo ritmo

circadiano, tem velocidade auto-determinada e predominância do metabolismo aeróbico], e

atividade forçada [corrida em esteira ou natação (o animal é obrigado a realizar exercício

físico em intensidade e duração determinados pelo experimentador, impondo maior

demanda energética - esse tipo de atividade ativa respostas neuroendócrinas de estresse, em

função das configurações de treinamento (SHERWIN, 1998; ARIDA e col., 2004)].

INTRODUÇÃO

31

Os efeitos benéficos da atividade física sobre a plasticidade cerebral e função

cognitiva podem ser mediados em parte por um incremento na vasculatura do encéfalo

(angiogênese), bem como do fluxo sanguíneo neste tecido (BLACK e col., 1990; VAN DER

BORGHT e col., 2009; RHYU e col., 2010), que levam a otimização do transporte de

nutrientes, oxigênio e neurotrofinas (CLARK e col., 2009).

Dentre as neurotrofinas, é importante destacar o fator neurotrófico derivado do

cérebro (BDNF) que está envolvido na regulação da sobrevivência neuronal e neurogênese

(BERCHTOLD e col., 2005; COTMAN e BERCHTOLD, 2002) e pode estar diretamente

envolvido nos efeitos benéficos proporcionados pelo exercício físico (GOMEZ-PINILLA e

col., 2008; LISTA e SORRENTINO, 2010). Sabe- se que a administração de BDNF exógeno

é capaz de reverter déficits no processo de aprendizagem e memória, indicando que esta

neurotrofina possui papel importante nos processos cognitivos (COTMAN e

BERCHTOLD, 2007). Contudo, outros fatores neurotróficos também atuam nesses

processos, dentre eles vale destacar o fator de crescimento derivado do endotélio (VEGF), o

fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1) e Nerve growth fator (NGF) que

promovem crescimento e reparo celular (NEEPER e col., 1995; BERCHTHOLD e col., 2005;

VAYNMAN e col., 2006; HUANG e col., 2006; BLACKMORE e col., 2009; LAFENETRE

e col., 2010).

Faz-se importante também destacar que a atividade física induz a uma cascata de

alterações funcionais e estruturais parcialmente interdependentes no sistema nervoso

(Figura 7). Essas alterações incluem: aumento da densidade de espinhas dendríticas

(STRANAHAN e col., 2007), aumento da eficácia de LTP (VAN PRAAG e col., 1999) e

redução das variáveis relacionadas ao estresse oxidativo (OGONOVSZKY e col., 2005;

RADAK e col., 2006). Além disso, o exercício físico afeta os sistemas de neurotransmissão,

por exemplo, aumento crescente dos níveis de serotonina, noradrenalina e de acetilcolina

(LISTA & SORRENTINO, 2010) e aumento da densidade de receptores de dopamina

(FORDYCE & FARRAR, 1991). Todos esses fatores desempenham papéis importantes na

indução da neuroplasticidade.

INTRODUÇÃO

32

Figura 7: Efeitos da atividade física no encéfalo. A atividade física regula a

aprendizagem, através de cascatas de fatores de crescimento, que modulam os processos de

neurogênese, angiogênese e sinaptogenese.

No presente estudo, entretanto, avaliaremos apenas os efeitos da atividade física na

neurogênese hipocampal adulta.

Os efeitos decorrentes do exercício físico sobre o giro denteado de roedores podem

ser observados 24 horas após a primeira sessão de treinamento, entretanto, a detecção dos

efeitos mais pronunciados se dá após 3 dias de atividade física (VAN PRAAG e col., 1999).

Estudos que investigam a indução da neurogênese pela atividade física espontânea utilizam

diferentes períodos de exercício, variando de 3 dias a 6 meses. Com relação à duração que a

atividade física espontânea deve ser praticada para que seja obtidos maiores taxa de indução

da neurogênese, foi observado que corrida por períodos curtos (3-9 dias) provocam um

aumento de proliferação celular de até 5 vezes nos valores encontrados em animais controles,

em contrapartida, corrida por períodos prolongados (24- 32 dias) faz com que a taxa de

proliferação retorne ao seu nível de basal (NAYLOR e col.,2005; KRONENBERG e col.,

2006).

O aumento na taxa de neurogênese pós-exercício é acompanhado por melhor

desempenho em tarefas de memória espacial (UYSALET e col., 2005; VAN PRAAG e col.,

INTRODUÇÃO

33

2005; ALBECK e col., 2006; UDA e col., 2006; BARRIENTOS e col., 2011; AQUIAR e col.,

2011), assim como uma melhor consolidação de memórias associadas ao contexto

(KOHMAN e col., 2012). Estudos com roedores demonstram que o exercício facilita a

aquisição e/ou retenção em tarefas dependentes do hipocampo incluindo o labirinto aquático

de Morris (VAYNMAN e col., 2004; VAN PRAAG e col., 2005; RHODES e col., 2008;

MARLLAT e col., 2012), labirinto radial (NICHOL e col., 2007), labirinto aquático radial

(KHABOUR e col., 2010, 2012; BERCHTOLD e col., 2010; ALOMARI e col., 2013) e

reconhecimento de objetos (O’CALLAGHAN e col., 2007). Diante dessas evidências, o

exercício físico parece mobilizar uma cascata de eventos moleculares que culmina na

formação de novos neurônios no hipocampo, com consequente aumento da plasticidade

sináptica e melhora nos processos de aprendizagem e memória.

Embora esteja bem estabelecido que o exercício aumenta a aquisição e/ou retenção de

uma tarefa cognitiva, não se sabe por quanto tempo os benefícios trazidos pelo exercício se

mantêm após o término da atividade física. Os relatos que abordam essa questão temporal

ainda são escassos na literatura. Por exemplo, Radak e colaboradores (2006) mostraram que

os benefícios da atividade física na memória de esquiva passiva são perdidos após 6 semanas

do final do treinamento. Kitamura e colaboradores (2003) mostraram que a neurogênese

dependente de exercício cessa após 3 semanas de sua interrupção, o curso temporal dos

benefícios após o término da atividade física parece ser importante para a melhora cognitiva

subsequente. A atividade física por curtos períodos de tempo mantêm a proliferação de

células precursoras elevadas. Presumivelmente, na presença de estímulo apropriado para a

sobrevivência, essas células são incorporadas às redes neurais (ver KRONENBERG e col.,

2003). Em outras palavras, considerando que o aprendizado de tarefas dependentes do

hipocampo modula a neurogênese, é possível que o exercício físico associado à exposição a

tarefas dependentes da função hipocampal, promovam não apenas a neurogênese, mas

também a sobrevivência e o recrutamento desses novos neurônios e sua integração a

circuitos hipocampais. Esse processo, porém, pode ser dependente do intervalo temporal

entre a neurogênese estimulada por exercício físico e a incorporação dessas novas células aos

circuitos hipocampais, estimulada pelo desempenho de tarefas dependentes da função

hipocampal.

Neste estudo investigamos a relação temporal entre os efeitos benéficos da atividade

física associado ao aprendizado de tarefa dependente da função hipocampal, e sua relação

com a neurogênese, levando em consideração também o tempo decorrido desde o término da

atividade física.

INTRODUÇÃO

34

Neste trabalho utilizamos a atividade física voluntária como um fator indutor de

neurogênese e como forma de mobilizar esses novos neurônios utilizaremos duas versões do

labirinto aquático de Morris, uma dependente da função hipocampal e outra independente, e

avaliaremos como o aprendizado modula sua sobrevivência. A introdução de diferentes

intervalos de tempo entre o nascimento desses novos neurônios e seu engajamento na tarefa,

permitiu avaliar se a idade dos neurônios imaturos pode influenciar o aprendizado e

determinar sua sobrevivência.

CONCLUSÕES

70

7 . CONCLUSÕES

I. O protocolo de 7 dias de atividade física voluntária leva a um aumento

na proliferação e na diferenciação neuronal (neurogênese).

II. O aumento da neurogênese hipocampal não refletiu em uma melhora na

memória espacial.

III. A interrupção da atividade física anterior à execução da tarefa comportamental

leva a uma redução significativa na sobrevivência dos neurônios gerados pela

atividade física.

IV. O aprendizado da tarefa do labirinto aquático de Morris, na versão de memória

operacional que é dependente do hipocampo, leva a um aumento da

sobrevivência dos novos neurônios que foram produzidos no período de

exercício, ao passo que o aprendizado da versão independente da tarefa leva a

uma redução do número absoluto de novos neurônios.

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