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2013/2014
Daniel Filipe Guimarães Tato Ramos de
Oliveira
Biomarcadores nas Demências –
Análise de uma população
portuguesa
março, 2014
Mestrado Integrado em Medicina
Área: Neurologia
Trabalho efetuado sob a Orientação de:
Doutora Joana Guimarães
Trabalho organizado de acordo com as normas da revista:
Acta Médica Portuguesa
Daniel Filipe Guimarães Tato Ramos de
Oliveira
Biomarcadores nas Demências –
Análise de uma população
portuguesa
março, 2014
A meu pai.
1
Título em Português:
Biomarcadores nas Demências: análise de uma população portuguesa
Título em Inglês:
Biomarkers in Dementia – analysis of a portuguese population
Autores
Daniel Oliveira1; Carolina Garrett
2; Maria José Sá
3; Joana Guimarães
2
1. Estudante do 6º ano do Mestrado Integrado em Medicina da Faculdade de Medicina da
Universidade do Porto
2. Carolina Garrett, MD, PhD; Joana Guimarães, MD, PhD; Departamento de Neurologia
do Hospital de São João, Porto; Unidade de Neurologia e Neurocirurgia do Departamento
de Neurociências Clínicas e Saúde Mental, Faculdade de Medicina, Universidade do
Porto; Instituto de Biologia Celular e Molecular, Universidade do Porto
3. Maria José Sá, MD, PhD; Departamento de Neurologia do Hospital de São João, Porto;
Faculdade de Ciências da Vida, Universidade Fernando Pessoa
Direcção para correspondência:
Joana Guimarães
Departamento de Neurologia, Hospital de São João
2
Al. Hernâni Monteiro, 4200-319
Porto, Portugal
Título para cabeçalho: Biomarcadores nas demências
3
Biomarcadores nas Demências: análise de uma população portuguesa
Resumo
Introdução: Não se conhece o comportamento e utilidade no diagnóstico dos biomarcadores de
líquido cefalo-raquidiano Aβ42 e T-Tau numa consulta de demências hospitalar portuguesa.
Materiais e Métodos: Valores de Aβ42 e T-Tau reportados no processo clínico de 25 doentes a
quem foi realizada punção lombar. Também obtivemos idade, sexo, tempo de evolução da
doença bem como resultados da avaliação neuropsicológica. Os dados foram submetidos a
análise estatística.
Resultados: 10 doentes (40% do total) apresentaram um perfil de biomarcadores compatível com
Doença de Alzheimer (DA), dos quais 4 viram a suspeita inicial confirmada e 4 mudaram de
diagnóstico para DA. Os outros 2 mantiveram a suspeita inicial. Em 2 doentes (8% do total)
excluiu-se DA por perfil negativo. Os biomarcadores não diferenciaram entre doentes com e sem
demência. O rácio Aβ42/T-Tau distinguiu entre diagnósticos (p=0,029). Apenas entre demências
também a T-Tau (p=0,022) foi significativamente diferente. Os resultados dos biomarcadores
concordaram com a hipótese diagnóstica em 68% dos casos e alteraram o diagnóstico em 6
(24%) dos doentes.
Discussão: O facto de não se conseguir diferenciar os diferentes grupos apenas pela Aβ42 e T-
Tau poderá ser explicado pelo pequeno número da amostra e pequena variação de idades. A T-
Tau é significativamente diferente em alguns subgrupos de análise, sugerindo que poderá ser
mais sensível do que a Aβ42. O rácio combinado Aβ42/T-Tau provavelmente potencia a
informação de cada biomarcador.
4
Conclusão: Conhecer o perfil de biomarcadores mudou 6 (24%) dos diagnósticos e nos outros
permitiu confirmar com maior grau de certeza a hipótese clínica inicial.
Abstract
Introduction: How the cerebrospinal fluid biomarkers AB42 and T-Tau behave and their
diagnostic usefulness at a dementia clinic of a portuguese hospital is unknown.
Materials and methods: The values of Aβ42 and T-Tau reported in the medical records of 25
patients submitted to a lumbar puncture. Age, sex, duration of the disease and MMSE results
were also obtained. The data was submitted to a statistical analysis.
Results: 10 patients (40% of total) had a biomarker profile compatible with Alzheimer Disease
(DA), of which 4 had their initial clinical suspicion confirmed and other 4 had their diagnoses
changed to DA. The other 2 patients maintained the initial suspicion. In 2 patients (8% of total)
the diagnosis of DA was excluded because of a negative profile. Biomarkers were incapable of
distinguishing between demented and non-demented patients. The Aβ42/T-tau ratio
differentiated between diagnostic groups (p=0.029). In the sub-group of dementia-only patients
T-Tau (p=0.022) was also significantly different. Biomarker results agreed with the initial
diagnostic suspicion in 68% of patients and changed the diagnosis in 6 (24%) patients.
Discussion: The fact that we cannot distinguish between groups using only Aβ42 and T-Tau
might be explained by the small sample size and age variation. T-Tau is significantly different in
some sub-group analysis suggesting it might have a bigger sensitivity than Aβ42. The combined
Aβ42/T-Tau ratio probably potentiates the information of each biomarker.
5
Conclusion: Knowing the biomarker profile lead to a change in 6 (24%) of diagnoses and in the
others allowed for a higher degree of certainty of the initial clinical suspicion.
Keywords: dementia, Alzheimer Disease, biological markers, amyloid beta-protein (1-42), tau
proteins
6
Introdução
Em 1906, Alois Alzheimer descrevia pela primeira vez 1 2
a doença que mais de cem anos
depois é reconhecida entre nós como a principal causa de demência no Mundo – a Doença de
Alzheimer (DA). 3
Demência é um diagnóstico clínico que se refere a sintomas cognitivos ou
neuropsiquiátricos que 1) interferem com a funcionalidade normal do doente, sejam actividades
de vida diária ou função laboral; 2) representam um declínio a partir de um nível prévio de
funcionamento; e 3) não podem ser explicadas por síndrome confusional nem por patologia
psiquiátrica major. 4
Nas últimas duas décadas, têm sido grandes os avanços na compreensão da patofisiologia
da DA e outras demências. Apesar disso, na prática clínica habitual, o diagnóstico continua a ser
de probabilidade. A DA só é dada como provada após o exame anatomo-patológico post-mortem
(ou, em casos raros, após biópsia cerebral por qualquer motivo). 5
Biomarcadores são parâmetros biológicos objectivos, passíveis de quantificação/análise
qualitativa que se correlacionam com a presença e/ou gravidade de uma doença. 6
Estes biomarcadores surgem separados em duas categorias teóricas distintas –
marcadores da acumulação de amilóide-β (Aβ) e marcadores de dano ou degeneração neuronal.
Uma das características patológicas fundamentais na doença de Alzheimer é a
acumulação extracelular de placas de β-amilóide – as chamadas “placas senis”. A amilóide-β é
criada por acção enzimática da β-secretase e γ-secretase, actuando sucessivamente sobre a APP
(amyloid precursor protein), uma proteína ligada à membrana de função ainda incerta. 7 Daqui
7
podem resultar diversas isoformas, sendo a Aβ-42 aquela a que se atribui maior risco de
agregação e depósito como placa amilóide. 8
Nos doentes com DA, a Aβ-42 está presente em níveis reduzidos no LCR. 8 Apesar de
largamente estudada como biomarcador na DA, a razão para este declínio da Aβ-42 no LCR
continua a ser um mistério. Depois de produzida intracelularmente, a Aβ-42 pode ser retida na
célula ou secretada para o líquido intersticial. Em qualquer um destes compartimentos estaria
submetida a degradação proteolítica. No compartimento extracelular pode ser degradada pela
microglia activada ou removida do líquido intersticial para o sangue através da barreira hemato-
encefálica e para o líquido cefalo-raquidiano (LCR). Numa revisão de 2012, Spies e colegas 7
analisam os mecanismos propostos para a evidência de diminuição da Aβ-42 no LCR - aumento
da degradação, diminuição da produção ou alterações no clearance da Aβ que explicariam este
decréscimo. Á luz da evidência científica actual, o aumento da agregação da Aβ-42 em placas
senis insolúveis no parênquima cerebral que impedem o clearance para o LCR parece ser a
melhor explicação, e está em concordância com o facto de a Aβ-40 (uma outra isoforma de Aβ),
que é removida pelo mesmo mecanismo, mas não tem tanta facilidade de agregação, continuar a
estar presente no LCR em níveis normais. 7
O segundo processo anatomopatológico de lesão na DA são as tranças neurofibrilares
intracelulares encontradas nestes doentes. Estas tranças neurofibrilares consistem em proteína
Tau – uma proteína normalmente solúvel associada aos microtúbulos - hiperfosforilada e
agregada em filamentos insolúveis em forma de hélice. 8
A tau total (T-Tau) indica morte neuronal enquanto que a pTau181 (proteína Tau
fosforilada na posição 181) é um marcador de dano neuronal.
8
Não é assim surpreendente que níveis altos de T-Tau e pTau sejam preditores de
progressão para demência e declínio na pontuação do MMSE, em doentes com alterações
indicativas de MCI. Isto verificou-se apesar da correcção para os níveis basais de MMSE,
indicando um possível papel prognóstico para a Tau. 9
O facto de a DA ser uma doença crónica, de início insidioso, torna difícil o estudo dos
doentes na sua fase subclínica, inviabilizando a caracterização fisiopatológica desse período.
Cada vez mais estudos enfatizam a cronicidade desta doença, a necessidade de detecção precoce
e de terapias que permitam atrasar ou impedir o avanço da cadeia patológica. 10,
11
A verdadeira utilidade clínica dos biomarcadores na DA continua incerta. A EFNS
(European Federation of Neurological Societies) recomenda actualmente a análise de rotina do
LCR no diagnóstico diferencial de apresentações atípicas de DA. 5 As recomendações da NIA-
AA (National Institute on Aging – Alzheimer’s Association) de 2011 referem a utilidade e
necessidade dos biomarcadores nos estudos de investigação, mas não recomendam ainda o seu
uso clínico rotineiro.4 É necessário ter em atenção que os métodos analíticos não estão
estandardizados e os valores de cut-off diferem de país para país e mesmo dentro de cada país,
tornando difícil a generalização dos resultados. 12
Já estão em curso iniciativas de larga escala
para promover a estandardização. 13
Numa revisão portuguesa orientada para a clínica, Alves e colegas 14
sugerem a utilização
dos biomarcadores nos casos de dificuldade etiológica em doentes com MCI (Mild Cognitive
Impairment) ou demência, dependendo a escolha dos biomarcadores da disponibilidade e custo
dos mesmos, bem como do diagnóstico diferencial.
9
Em Portugal, conta-se até à data apenas um estudo a utilizar biomarcadores numa
situação de prática clínica para o diagnóstico da DA. Foi o primeiro a verificar a utilidade de
biomarcadores de LCR em doentes portugueses com MCI para o diagnóstico de MCI tipo
Alzheimer, utilizando níveis de cut-off calculados a partir de uma amostra de doentes com DA do
mesmo hospital, com bons resultados. 15
O primeiro estudo a utilizar biomarcadores de LCR para prever progressão de doentes
com MCI numa população espanhola também parece confirmar a sua utilidade na clínica e a
reprodutibilidade dos estudos internacionais nas populações ibéricas. 16
Mais informação acerca do uso de biomarcadores de LCR na demência em Portugal pode
ser obtida a partir do inquérito da taskforce da EFNS (European Federation of Neurological
Societies) de 2009 que revela que, à data, as análises eram realizadas em apenas 2 laboratórios
nacionais, para o diagnóstico diferencial de demência. São utilizados os valores de 445 pg/mL
(para mediana europeia de 500 com intervalo entre 300-849 pg/mL em todos os países no
estudo) para Aβ e 300 (367; 195-450 pg/mL) para Tau-T, bem como 61 (60; 40-85 pg/mL) para
pTau. 12
A experiência portuguesa publicada no uso de biomarcadores de LCR para as demências
é assim escassa, e face às variações conhecidas é premente aprofundar o conhecimento e
aplicabilidade dos biomarcadores à população portuguesa.
É objectivo deste trabalho caracterizar uma população de doentes com demência da
consulta demências de um centro hospitalar de referência português (Hospital de São João, EPE)
quanto ao seu perfil de biomarcadores seleccionados (T-Tau e Aβ-42) e outras características de
carácter demográfico e clínico. Isto permitirá a comparação desta amostra nacional com a da
10
literatura internacional publicada, tornando possível averiguar a comparabilidade e aplicabilidade
de resultados e intervenções entre doentes portugueses e populações internacionais.
11
Materiais e métodos
Foram incluídos neste estudo 25 doentes da consulta de demências do Serviço de
Neurologia do Hospital de São João, EPE. A todos os doentes tinha sido realizado anamnese e
exame físico como rastreio para demência, bem como testes laboratoriais, de imagem e avaliação
neuropsicológica (por psicóloga especializada do serviço de Neurologia). A estes doentes foi
também realizada punção lombar (PL) para exclusão de infecção ou toxicidade, na suspeita de
outro diagnóstico não demencial ou para diagnóstico diferencial com outras demências. O
líquido cefalo-raquidiano (LCR) obtido foi analisado por ELISA para os níveis de Aβ42 e T-Tau.
A hipótese diagnóstica inicial considerada neste estudo é a referida no processo clínico pelo
médico neurologista do paciente na consulta imediatamente anterior à realização da PL. O
diagnóstico final considerado é o da consulta de seguimento após o resultado dos biomarcadores
nos doentes seguidos em consulta, ou o diagnóstico à data de alta nos doentes em que ocorreu
internamento.
Foi utilizado o programa SPSS ® 22 para o tratamento e análise estatística dos dados.
Utilizou-se o teste ANOVA para comparar sexo, idade e MMSE entre grupos. Utilizou-se o teste
de Kruskal-Wallis para comparar os niveis de Aβ42, T-Tau e Rácio Aβ42/T-Tau entre grupos de
diagnóstico (tanto hipótese inicial como diagnóstico final) e como análise pós-hoc a função de
comparação interpares do programa SPSS ® 22 para procura de diferenças estatísticas entre
pares de grupos diagnósticos. As correlações foram estimadas com o coeficiente de Spearman. A
significância estatística foi assumida para um valor de p < 0,05.
O estudo foi autorizado pela Comissão de Ética do Hospital de São João, EPE.
12
Resultados
Previamente à análise do LCR, dos 25 doentes deste estudo, 6 tinham suspeita clínica de
Doença de Alzheimer (DA) (24%), 6 (24%) de Demência de Corpos de Lewis (DCL), 4 (16%)
de Demência Fronto-Temporal (DFT), 3 (12%) Demência Vascular (DV), 2 (8%) Hidrocefalia
de Pressão Normal (HPN), 2 (8%) doença psiquiátrica (Psiq), e 2 (8%) tinham outras suspeitas
(Outros) (1 paciente com suspeita de encefalite e outro com suspeita de consumo de substâncias
de abuso).
A Tabela 1 apresenta as características base dos doentes distribuídos pela hipótese
diagnóstica inicial.
Os diferentes grupos diagnósticos não apresentavam diferenças significativas quanto à
idade, MMSE e sexo. A ausência de diferenças significativas manteve-se mesmo quando se
consideraram os diagnósticos finais em vez da suspeita inicial.
Em termos gerais, 10 dos doentes (40%) revelaram um perfil de biomarcadores no LCR
compatível com DA (AB < 500 pg/mL e Tau-T > 450 pg/mL) (ver Tabela 2). De entre estes, 4
acabaram por mudar de diagnóstico e 6 não.
No total, conhecer os níveis de biomarcadores no LCR levou a mudança do diagnóstico
em 6 (24%) dos doentes (Tabela 2). Entre estes contam-se 2 que mudaram de diagnóstico por se
ter excluído DA uma vez que não apresentavam perfil de biomarcadores compatível. Por outro
lado, em 4 doentes inicialmente diagnosticados como tendo outra demência e doença
psiquiátrica, o perfil de biomarcadores levou a uma reconsideração a favor do diagnóstico final
de DA (Tabela 2).
13
Assim, dos 6 doentes com suspeita clínica inicial de DA (ver Tabela 3), em 4 (66,7%) os
biomarcadores de LCR eram iguais à suspeita dos neurologistas; nos outros 2 o perfil de
biomarcadores desfavorável levou à mudança de diagnóstico. Dos restantes 19 doentes com
outra suspeita clínica inicial, 4 (21,1%) foram reavaliados como tendo DA devido aos resultados
dos testes ao LCR. Entre estes contam-se 2 com DCL (percentagem de erro diagnóstico inicial de
33%), 1 com diagnóstico inicial de DFT (25%), e 1 com suspeita inicial de doença psiquiátrica
(50%). Nos outros 2, apesar de perfil compatível com DA, o diagnóstico final manteve-se
inalterado (1 DCL e 1 DFT). Isto poder-se-á explicar pelo facto de estes doentes ainda não terem
sido reavaliados em consulta após a análise da Aβ42 e T-Tau, ou, em caso positivo, pelo juízo
clínico do respectivo médico, uma vez que os diagnósticos de demência continuam a ser
maioritariamente clínicos e baseados na resposta a terapêutica dos doentes.
As frequências de acordo com cada diagnóstico final podem ser vistas na Tabela 4.
Assim, no total, os resultados dos biomarcadores eram concordantes com a hipótese
diagnóstica (como DA ou não-DA, ver tabela 3) inicial em 17 (13 não-DA sem perfil favorável;
4 DA com perfil favorável) dos 25 doentes (68%).
Doentes com perfil de biomarcadores compatível com DA apresentavam maior tempo de
evolução da doença ao diagnóstico (r = 0,485, para p<0,05). Os doentes com maior tempo de
evolução também tinham resultados menores no MMSE (r = -0,463, para p<0,05). As
pontuações de MMSE estavam correlacionadas negativamente com os níveis de T-Tau (r=-0,457
para p<0,05). Os biomarcadores não apresentavam correlação com a idade.
Considerando os biomarcadores em si, não se encontraram diferenças significativas nos
valores de Aβ42 e T-Tau entre os doentes dos diferentes grupos de diagnóstico final, apesar de
14
quase se atingir a significância para a T-Tau (Fig. 1) (p= 0,098 e p = 0,055, para Aβ42 e T-Tau,
respectivamente).
No entanto, comparando o rácio Aβ42/T-Tau em vez de cada biomarcador
independentemente, há diferenças significativas entre os grupos, de uma forma geral (p=0,029).
No entanto, a pequena amostra deste estudo é insuficiente para individualizar quais as diferenças
responsáveis. Na análise do subgrupo apenas das demências (DA, DCL, DFT e DV), as
diferenças quanto ao rácio Aβ42/T-Tau são ainda maiores (p=0,012) (Fig. 2), sendo possível
individualizar nas comparações pós-hoc intergrupos uma diferença significativamente estatística
entre DA e DCL (p= 0,025) para o rácio Aβ42/T-Tau nestes 19 doentes. Obtiveram-se também
diferenças estatisticamente significativas para o valor de T-Tau entre os diferentes grupos de
demências (p=0,022)
Analisando um outro subgrupo de doentes, sem os 2 doentes que apesar de terem um
perfil de biomarcadores favorável a DA têm reportado outro diagnóstico final, obtemos
diferenças significativas entre os diversos grupos para T-Tau (p= 0,024) e para o rácio Aβ42/T-
Tau (p=0,009, com p=0,032 para a análise pós-hoc para DA e DFT e p=0.045 para DA e DCL).
Sobrepondo os dois subgrupos, i.e. excluindo os 2 doentes acima e comparando apenas os
diagnósticos de demência, obtemos então para a T-Tau um p=0,07 com diferenças significativas
pós-hoc entre DA e DCL (p=0,027) e para o rácio Aβ42/T-Tau um p=0,005 (com diferenças
significativas entre DA e DFT – p=0,035 e DA e DCL – p=0,028).
Nenhum dos biomarcadores nem o rácio Aβ42/T-Tau demonstraram ser capazes de
distinguir entre os subgrupos Demência (DA, DCL, DFT e DV) e Sem Demência (HPN, Psiq e
Outros) na amostra deste estudo. O mesmo aconteceu para a Aβ42 e T-Tau quando consideramos
15
como demência apenas a DA e sem demência todos os outros (p=0,121 para Aβ42 e p=0,093
para T-Tau). No entanto, o rácio Aβ42/T-Tau conseguiu distinguir entre DA e não demência (p =
0,002).
16
Discussão
O objectivo deste estudo era caracterizar uma população de 25 doentes neurológicos de
um hospital português quanto aos níveis de Amilóide Beta 42 (AB42) e proteína Tau Total (T-
Tau) no líquido cefalo-raquidiano (LCR) e averiguar a sua importância no diagnóstico de
demência.
Verificou-se que conhecer o perfil de biomarcadores resultou em mudança de diagnóstico
em 24% dos doentes.
O diagnóstico clínico de DA foi confirmado pelo perfil de biomarcadores em 66,7% dos
casos. Considerando os grupos DA e não-DA (visto que aqui avaliamos os biomarcadores quanto
a perfil compatível com DA), novamente dois terços dos casos são correctamente classificados.
Na avaliação deste número devemos ter em consideração que os doentes avaliados com punção
lombar e estudo de biomarcadores são aqueles para os quais há maiores dúvidas diagnósticas.
Ainda assim, em dois terços dos casos os respectivos neurologistas tinham proposto uma correcta
hipótese diagnóstica, o que está em concordância com as séries reportadas noutros estudos. 17
Obviamente, o facto de a DA ser a demência mais prevalente não será alheio a estes resultados.
Não encontramos diferenças estatisticamente significativas entre os diversos grupos de
diagnóstico quanto à Aβ42 e T-Tau no LCR. É conhecido que os níveis de Aβ42 e T-Tau
aumentam com a idade dos doentes 18
e que estas mudanças se fazem acompanhar de alterações
na capacidade diagnóstica dos biomarcadores. 19
O facto de na nossa amostra contarmos apenas
com doentes com relativa pouca variação de idades provavelmente atenua o efeito diferenciador
destes biomarcadores, apesar de nesta amostra a idade não estar correlacionada com os
biomarcadores.
17
Apesar do reportado noutros estudos que preconizam que tanto a Aβ42 como a T-Tau são
úteis para diferenciar entre DA e controlos sem demência, bem como no rastreio de DA em
doentes com demência de qualquer tipo 20
, nenhum dos biomarcadores do nosso estudo foi capaz
de distinguir entre os subgrupos combinados Demência (DA, DCL, DFT e DV) e não-Demência
(HPN, Psiq e Outros), nem entre DA e não-Demência. Isto poderá dever-se não só à pequena
amostra e pequena variação de idades dos doentes, como também ao facto de doentes não
classificados como tendo DA poderem ter MCI tipo DA ou DA incipiente, sobrepostas ao
diagnóstico principal. No entanto, o rácio Aβ42/T-Tau demonstrou – de uma forma inesperada
para uma amostra tão pequena - diferenças estatisticamente significativas entre DA e outras
patologias não demenciais.
Ainda mais surpreendente foi o facto de este marcador composto - rácio Aβ42/T-Tau - ter
conseguido demonstrar diferenças significativas quando consideramos todos os grupos de
diagnóstico. Isto sugere que poderá ser mais eficaz na distinção entre patologias do que cada
biomarcador individual, e vai de encontro ao sugerido em diversos outros estudos. 16,21-25
Efectivamente, enquanto tanto a Aβ42 e a T-Tau não apresentavam diferenças entre grupos, no
nosso estudo conseguimos demonstrar que o rácio Aβ42/T-Tau distinguia significativamente
entre DA e DCL, quando considerámos apenas o subgrupo das demências. Na sub-análise sem os
2 doentes que não mudaram de diagnóstico, o rácio Aβ42/T-Tau conseguiu ainda distinguir entre
DA e DFT. A presença de um perfil de biomarcadores típico de DA noutras demências está
descrito em amostras muito maiores da deste estudo 21,26,27
e é um possível factor confundidor no
diagnóstico diferencial das demências. Daqui advém a importância de um índice composto como
o rácio Aβ42/T-tau e o seu maior poder para distinguir entre patologias demenciais.
Provavelmente, este maior poder resultará da especificidade da fisiopatologia da DA em relação
18
às outras demências, em termos de grau e proporção das alterações na Aβ42 e T-Tau. Por outras
palavras, não seria apenas a diminuição da Aβ42 e o aumento na T-Tau no LCR que
conseguiriam distinguir a DA de outras demências, mas sim a proporção destas alterações.
Como já descrito na literatura 9,28
, menor pontuação de MMSE estava relacionada com
maiores níveis de T-Tau nestes doentes. Sendo que do ponto de vista fisiopatológico a T-Tau é
um marcador de morte neuronal, esta correlação faz sentido. No entanto, devemos levar sempre
em linha de conta a reserva cognitiva dos doentes, que sendo diferente entre indivíduos pode
fazer com que a mesma quantidade de morte neuronal (por nível de T-Tau) não corresponda
sempre à mesma descida de pontuação no MMSE, confundindo assim esta associação. 29
Curiosamente, na nossa amostra, a Aβ42 não é diferente entre grupos, independentemente
do tipo de análise. Face à discriminação permitida pela T-Tau e especialmente pelo Rácio
Aβ42/T-Tau, insinua-se a possibilidade de que a T-Tau seja mais sensível que a Aβ42 como
marcador de demência, algo a comprovar com amostras maiores.
As principais desvantagens deste estudo são o pequeno número da amostra e não existir
um período de follow-up como confirmação do diagnóstico pela progressão da doença.
Adicionalmente, por razões a que não tivemos acesso, 2 doentes com perfil de biomarcadores
compatível com DA mantiveram outro diagnóstico. O facto de, analisando um sub-grupo sem
estes 2 doentes, os níveis de significância aumentarem faz-nos crer que a correlação
efectivamente é verdadeira, e que se estes estivessem classificados como DA, de acordo com o
perfil, as significâncias seriam ainda maiores. Este trabalho é particularmente vulnerável a estes
casos por ter uma amostra pequena.
19
No entanto, estas são as condições “de vida real” que se apresentam no quotidiano de
uma consulta de demências hospitalar e que exigem o recurso a biomarcadores para diagnósticos
diferenciais de difícil resolução. Neste sentido, este trabalho cumpriu o seu objectivo de
caracterizar esta amostra quanto a estes biomarcadores e permitiu inferir que estes são
efectivamente úteis na prática clínica, no contexto de uma consulta hospitalar portuguesa,
ajudando o médico neurologista a melhorar o diagnóstico de doentes com demência.
20
Conclusões
Conhecer o perfil de biomarcadores de líquido cefalo-raquidiano mudou 6 (24%) dos
diagnósticos e permitiu confirmar com maior grau de certeza a hipótese clínica inicial. Não
testámos o efeito de conhecer os resultados destes biomarcadores no tratamento a longo-prazo
destas patologias. São necessários estudos de custo-benefício para conhecer o efeito completo de
testar estes marcadores biológicos em populações de doentes com demência.
21
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15. Baldeiras I, Santana I, Garrucho MH, Pascoal R, Lemos R, Santiago B, et al. CSF biomarkers for the early diagnosis of Alzheimer's disease in a routine clinical setting - the first portuguese study. Sinapse 2012;12(2):7.
16. Monge-Argiles JA, Munoz-Ruiz C, Pampliega-Perez A, Gomez-Lopez MJ, Sanchez-Paya J, Rodriguez Borja E, et al. Biomarkers of Alzheimer's disease in the cerebrospinal fluid of Spanish patients with mild cognitive impairment. Neurochemical research 2011;36(6):986-93.
17. Kester MI, Boelaarts L, Bouwman FH, Vogels RL, Groot ER, van Elk EJ, et al. Diagnostic impact of CSF biomarkers in a local hospital memory clinic. Dementia and geriatric cognitive disorders 2010;29(6):491-7.
18. Shoji M. Biomarkers of the dementia. International journal of Alzheimer's disease 2011;2011:564321.
22
19. Mattsson N, Rosen E, Hansson O, Andreasen N, Parnetti L, Jonsson M, et al. Age and diagnostic performance of Alzheimer disease CSF biomarkers. Neurology 2012;78(7):468-76.
20. Agarwal R, Tripathi CB. Diagnostic Utility of CSF Tau and Abeta(42) in Dementia: A Meta-Analysis. International journal of Alzheimer's disease 2011;2011:503293.
21. Jellinger KA. CSF biomarkers in different phenotypes of Parkinson disease. Journal of neural transmission (Vienna, Austria : 1996) 2012;119(4):455-6.
22. de Rino F, Martinelli-Boneschi F, Caso F, Zuffi M, Zabeo M, Passerini G, et al. CSF metabolites in the differential diagnosis of Alzheimer's disease from frontal variant of frontotemporal dementia. Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology 2011.
23. Shaw LM, Vanderstichele H, Knapik-Czajka M, Figurski M, Coart E, Blennow K, et al. Qualification of the analytical and clinical performance of CSF biomarker analyses in ADNI. Acta neuropathologica 2011;121(5):597-609.
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26. Schoonenboom NS, Reesink FE, Verwey NA, Kester MI, Teunissen CE, van de Ven PM, et al. Cerebrospinal fluid markers for differential dementia diagnosis in a large memory clinic cohort. Neurology 2012;78(1):47-54.
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28. Jack CR, Jr., Vemuri P, Wiste HJ, Weigand SD, Lesnick TG, Lowe V, et al. Shapes of the Trajectories of 5 Major Biomarkers of Alzheimer Disease. Archives of neurology 2012.
29. Sole-Padulles C, Llado A, Bartres-Faz D, Fortea J, Sanchez-Valle R, Bosch B, et al. Association between cerebrospinal fluid tau and brain atrophy is not related to clinical severity in the Alzheimer's disease continuum. Psychiatry research 2011;192(3):140-6.
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Legendas
Figura 1 - Teste de Kruskal-Wallis para T-Tau entre Grupos Diagnóstico Final; DA = Doença de
Alzheimer; DCL = Demência de Corpos de Lewis; DFT = Demência Fronto-Temporal; DV =
Demência Vascular; HPN = Hidrocefalia de Pressão Normal; Psiq = Doença Psiquiátrica; Outros
= Outros diagnósticos
Figura 2 - Teste de Kruskal-Wallis o rácio Aβ42/T-Tau no sub-grupo de Demências; DA =
Doença de Alzheimer; DCL = Demência de Corpos de Lewis; DFT = Demência Fronto-
Temporal; DV = Demência Vascular
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Tabelas e Figuras
Tabela 1 - Características Base quanto à hipótese diagnóstica inicial
Dx
Inicial
Idade
(anos)
MMSE Tempo
Evolução (anos)
AB42 (pg/mL) T-Tau (pg/mL)
DA 62,7 (14) 17,8 (7,9) 3 (0,7) 452,3 (156,4) 581,7 (252)
DCL 64,2 (10,7) 25,3 (2,4) 2,1 (1,6) 357,7 (68,7) 328,1 (226)
DFT 61,5 (1,9) 19,5 (6,5) 2,5 (0,6) 508,3 (338,6) 309 (255,1)
DV 71,3 (9) 16,7 (7,6) 2,3 (1,5) 306,7 (90,6) 181,1 (107,4)
HPN 75 (11,3) 23 (0) 2 (1,4) 284,5 (22,6) 181,9 (151,1)
Psiq 66,5 (16,3) 22 1 (0) 480,4 (94) 420 (331,5)
Outros 62,5 (17,7) 22 (11,3) 0,6 (0,6) 683,9 (138) 464,9 (402,4)
MÉDIA
TOTAL
65,16
(10,9)
21,05 (6,24) 2,15 (1,22) 428,41
(184,33)
374,86
(256,63)
Resultados expressos em média (desvio-padrão); DA = Doença de Alzheimer; DCL = Demência
de Corpos de Lewis; DFT = Demência Fronto-Temporal; DV = Demência Vascular; HPN =
Hidrocefalia de Pressão Normal; Psiq = Doença Psiquiátrica; Outros = Outros diagnósticos; Dx =
Diagnóstico; MMSE = Mini Mental State Examination
25
Tabela 2 - Distribuição de pacientes quanto a Perfil favorável a DA e Mudança de Diagnóstico
Mudou Diagnóstico Total
Não Sim
Perfil DA? Não 13 2 15
Sim 6 4 10
Total 19 6 25
DA = Doença de Alzheimer
26
Tabela 3 - Análise cruzada Concordância Hipótese Inicial e Perfil Biomarcadores
DA como dx inicial Total
Não Sim
Perfil DA? Não 13 2 15
Sim 6 4 10
Total 19 6 25
DA = Doença de Alzheimer; dx = diagnóstico
27
Tabela 4 - Tabela de Frequências quanto ao Diagnóstico Final
Diagnóstico Final n (%)
DA 8 (32)
DCL 5 (20)
DFT 3 (12)
DV 3 (12)
HPN 2 (8)
Psiq 1 (4)
Outros 3 (12)
Total 25 (100)
DA = Doença de Alzheimer; DCL = Demência de Corpos de Lewis; DFT = Demência Fronto-
Temporal; DV = Demência Vascular; HPN = Hidrocefalia de Pressão Normal; Psiq = Doença
Psiquiátrica; Outros = Outros diagnósticos
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Figura 1
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Figura 2
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Normas de Publicação da Acta Médica Portuguesa
Acta Médica Portuguesa’s Publishing Guidelines
Conselho Editorial ACtA MédiCA PORtuguEsAActa Med Port 2013, 5 de Novembro de 2013
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1. MISSÃO Publicar trabalhos científicos originais e de revisão na área biomédica da mais elevada qualidade, abrangendo várias áreas do conhecimento médico, e ajudar os médicos a tomar melhores decisões. Para atingir estes objectivos a Acta Médica Portuguesa publica artigos originais, artigos de revisão, casos clínicos, editoriais, entre outros, comentando sobre os factores clí-nicos, científicos, sociais, políticos e económicos que afec-tam a saúde. A Acta Médica Portuguesa pode considerar artigos para publicação de autores de qualquer país.
2. VALOReS Promover a qualidade científica. Promover o conhecimento e actualidade científica. independência e imparcialidade editorial. ética e respeito pela dignidade humana. Responsabilidade social.
3. VISÃO ser reconhecida como uma revista médica portuguesa de grande impacto internacional. Promover a publicação científica da mais elevada quali-dade privilegiando o trabalho original de investigação (clíni-co, epidemiológico, multicêntrico, ciência básica). Constituir o fórum de publicação de normas de orienta-ção. Ampliar a divulgação internacional. Lema: “Primum non nocere, primeiro a Acta Médica Portuguesa”
4. INfORMAÇÃO GeRAL A Acta Médica Portuguesa é a revista científica com revisão pelos pares (peer-review) da Ordem dos Médicos. é publicada continuamente desde 1979, estando indexa-da na PubMed / Medline desde o primeiro número. desde 2010 tem Factor de impacto atribuído pelo Journal Citation Reports - thomson Reuters. A Acta Médica Portuguesa segue a política do livre acesso. todos os seus artigos estão disponíveis de for-ma integral, aberta e gratuita desde 1999 no seu site www.actamedicaportuguesa.com e através da Medline com interface PubMed. A taxa de aceitação da Acta Médica Portuguesa é apro-
ximadamente de 55% dos mais de 300 manuscritos recebi-dos anualmente. Os manuscritos devem ser submetidos online via “submissões Online” http://www.atamedicaportuguesa.com / revista/ index.php/amp/about/submissions#onl ine submissions. A Acta Médica Portuguesa rege-se de acordo com as boas normas de edição biomédica do international Com-mittee of Medical Journal Editors (iCMJE), do Committee on Publication Ethics (COPE), e do EQuAtOR Network Resource Centre guidance on good Research Report (de-senho de estudos). A política editorial da Revista incorpora no processo de revisão e publicação as Recomendações de Política Edi-torial (Editorial Policy Statements) emitidas pelo Conselho de Editores Científicos (Council of science Editors), dispo-níveis em http://www.councilscienceeditors.org/i4a/pages/index.cfm?pageid=3331, que cobre responsabilidades e direitos dos editores das revistas com arbitragem científica.Os artigos propostos não podem ter sido objecto de qual-quer outro tipo de publicação. As opiniões expressas são da inteira responsabilidade dos autores. Os artigos publica-dos ficarão propriedade conjunta da Acta Médica Portugue-sa e dos autores. A Acta Médica Portuguesa reserva-se o direito de co-mercialização do artigo enquanto parte integrante da revis-ta (na elaboração de separatas, por exemplo). O autor de-verá acompanhar a carta de submissão com a declaração de cedência de direitos de autor para fins comerciais. Relativamente à utilização por terceiros a Acta Médica Portuguesa rege-se pelos termos da licença Creative Com-mons ‘Atribuição – uso Não-Comercial – Proibição de Rea-lização de Obras derivadas (by-nc-nd)’. Após publicação na Acta Médica Portuguesa, os auto-res ficam autorizados a disponibilizar os seus artigos em repositórios das suas instituições de origem, desde que mencionem sempre onde foram publicados.
5. CRItéRIO de AUtORIA A revista segue os critérios de autoria do “international Commitee of Medical Journal Editors” (iCMJE). todos designados como autores devem ter participado significativamente no trabalho para tomar responsabilidade
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pública sobre o conteúdo e o crédito da autoria. Autores são todos que:1. têm uma contribuição intelectual substancial, directa, no desenho e elaboração do artigo2. Participam na análise e interpretação dos dados3. Participam na escrita do manuscrito, revendo os rascu-nhos; ou na revisão crítica do conteúdo; ou na aprovação da versão final As condições 1, 2 e 3 têm de ser reunidas. Autoria requer uma contribuição substancial para o ma-nuscrito, sendo pois necessário especificar em carta de apresentação o contributo de cada autor para o trabalho. ser listado como autor, quando não cumpre os critérios de elegibilidade, é considerado fraude. todos os que contribuíram para o artigo, mas que não encaixam nos critérios de autoria, devem ser listados nos agradecimentos. todos os autores, (isto é, o autor correspondente e cada um dos autores) terão de preencher e assinar o “Formulá-rio de Autoria” com a responsabilidade da autoria, critérios e contribuições; conflitos de interesse e financiamento e transferência de direitos autorais / copyright. O autor Correspondente deve ser o intermediário em nome de todos os co-autores em todos os contactos com a Acta Médica Portuguesa, durante todo o processo de sub-missão e de revisão. O autor correspondente é responsável por garantir que todos os potenciais conflitos de interesse mencionados são correctos. O autor correspondente deve atestar, ainda, em nome de todos os co-autores, a origi-nalidade do trabalho e obter a permissão escrita de cada pessoa mencionada na secção “Agradecimentos”.
6. CoPyriGht / dIReItOS AUtORAIS Quando o artigo é aceite para publicação é mandatório o envio via e-mail de documento digitalizado, assinado por todos os Autores, com a partilha dos direitos de autor entre autores e a Acta Médica Portuguesa. O(s) Autor(es) deve(m) assinar uma cópia de partilha dos direitos de autor entre autores e a Acta Médica Portu-guesa quando submetem o manuscrito, conforme minuta publicada em anexo:Nota: Este documento assinado só deverá ser enviado quando o manuscrito for aceite para publicação.
Editor da Acta Médica PortuguesaO(s) Autor(es) certifica(m) que o manuscrito intitulado: ____________________________________________ (ref. AMP________) é original, que todas as afirmações apre-sentadas como factos são baseados na investigação do(s) Autor(es), que o manuscrito, quer em parte quer no todo, não infringe nenhum copyright e não viola nenhum direi-to da privacidade, que não foi publicado em parte ou no todo e que não foi submetido para publicação, no todo ou em parte, noutra revista, e que os Autores têm o direito ao copyright. todos os Autores declaram ainda que participaram no trabalho, se responsabilizam por ele e que não existe, da
parte de qualquer dos Autores conflito de interesses nas afirmações proferidas no trabalho. Os Autores, ao submeterem o trabalho para publicação, partilham com a Acta Médica Portuguesa todos os direitos a interesses do copyright do artigo.todos os Autores devem assinardata:__________________________________________Nome (maiúsculas):______________________________Assinatura:_____________________________________
7. CONfLItOS de INteReSSe O rigor e a exactidão dos conteúdos, assim como as opiniões expressas são da exclusiva responsabilidade dos Autores. Os Autores devem declarar potenciais conflitos de interesse. Os autores são obrigados a divulgar todas as relações financeiras e pessoais que possam enviesar o trabalho. Para prevenir ambiguidade, os autores têm que explici-tamente mencionar se existe ou não conflitos de interesse. Essa informação não influenciará a decisão editorial mas antes da submissão do manuscrito, os autores têm que assegurar todas as autorizações necessárias para a publicação do material submetido. se os autores têm dúvidas sobre o que constitui um re-levante interesse financeiro ou pessoal, devem contactar o editor.
8. CONSeNtIMeNtO INfORMAdO e APROVAÇÃO étICA todos os doentes (ou seus representantes legais) que possam ser identificados nas descrições escritas, fotogra-fias e vídeos deverão assinar um formulário de consenti-mento informado para descrição de doentes, fotografia e vídeos. Estes formulários devem ser submetidos com o manuscrito. A Acta Médica Portuguesa considera aceitável a omis-são de dados ou a apresentação de dados menos específi-cos para identificação dos doentes. Contudo, não aceitare-mos a alteração de quaisquer dados. Os autores devem informar se o trabalho foi aprovado pela Comissão de ética da instituição de acordo com a de-claração de Helsínquia.
9. LíNGUA Os artigos devem ser redigidos em português ou em inglês. Os títulos e os resumos têm de ser sempre em por-tuguês e em inglês.
10. PROCeSSO edItORIAL O autor correspondente receberá notificação da recep-ção do manuscrito e decisões editoriais por email. todos os manuscritos submetidos são inicialmente re-vistos pelo editor da Acta Médica Portuguesa. Os manus-critos são avaliados de acordo com os seguintes critérios: originalidade, actualidade, clareza de escrita, método de estudo apropriado, dados válidos, conclusões adequadas e apoiadas pelos dados, importância, com significância e
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ÃOcontribuição científica para o conhecimento da área, e não
tenham sido publicados, na íntegra ou em parte, nem sub-metidos para publicação noutros locais. A Acta Médica Portuguesa segue um rigoroso processo cego (single-blind) de revisão por pares (peer-review, exter-nos à revista). Os manuscritos recebidos serão enviados a peritos das diversas áreas, os quais deverão fazer os seus comentários, incluindo a sugestão de aceitação, aceitação condicionada a pequenas ou grandes modificações ou re-jeição. Na avaliação, os artigos poderão ser: a) aceites sem alterações; b) aceites após modificações propostas pelos consulto-res científicos; c) recusados. Estipula-se para esse processo o seguinte plano tem-poral: •Após a recepção do artigo, o Editor-Chefe, ou um dos Editores Associados, enviará o manuscrito a, no mínimo, dois revisores, caso esteja de acordo com as normas de publicação e se enquadre na política editorial. Poderá ser recusado nesta fase, sem envio a revisores. •Quando receberem a comunicação de aceitação, os Autores devem remeter de imediato, por correio electróni-co, o formulário de partilha de direitos que se encontra no site da Acta Médica Portuguesa, devidamente preenchido e assinado por todos os Autores. •No prazo máximo de quatro semanas, o revisor de-verá responder ao editor indicando os seus comentários relativos ao manuscrito sujeito a revisão, e a sua sugestão de quanto à aceitação ou rejeição do trabalho. O Conselho Editorial tomará, num prazo de 15 dias, uma primeira deci-são que poderá incluir a aceitação do artigo sem modifica-ções, o envio dos comentários dos revisores para que os Autores procedam de acordo com o indicado, ou a rejeição do artigo. Os Autores dispõem de 20 dias para submeter a nova versão revista do manuscrito, contemplando as modifica-ções recomendadas pelos peritos e pelo Conselho Edito-rial. Quando são propostas alterações, o autor deverá en-viar, no prazo máximo de vinte dias, um e-mail ao editor respondendo a todas as questões colocadas e anexando uma versão revista do artigo com as alterações inseridas destacadas com cor diferente. •O Editor-Chefe dispõe de 15 dias para tomar a deci-são sobre a nova versão: rejeitar ou aceitar o artigo na nova versão, ou submetê-lo a um ou mais revisores externos cujo parecer poderá, ou não, coincidir com os resultantes da primeira revisão. •Caso o manuscrito seja reenviado para revisão exter-na, os peritos dispõem de quatro semanas para o envio dos seus comentários e da sua sugestão quanto à aceitação ou recusa para publicação do mesmo. •Atendendo às sugestões dos revisores, o Editor-Chefe poderá aceitar o artigo nesta nova versão, rejeitá-lo ou vol-tar a solicitar modificações. Neste último caso, os Autores dispõem de um mês para submeter uma versão revista, a qual poderá, caso o Editor-Chefe assim o determine, voltar
a passar por um processo de revisão por peritos externos. •No caso da aceitação, em qualquer das fases ante-riores, a mesma será comunicada ao Autor principal. Num prazo inferior a um mês, o Conselho Editorial enviará o ar-tigo para revisão dos Autores já com a formatação final, mas sem a numeração definitiva. Os Autores dispõem de cinco dias para a revisão do texto e comunicação de quais-quer erros tipográficos. Nesta fase, os Autores não podem fazer qualquer modificação de fundo ao artigo, para além das correcções de erros tipográficos e/ou ortográficos de pequenos erros. Não são permitidas, nomeadamente, alte-rações a dados de tabelas ou gráficos, alterações de fundo do texto, etc. •Após a resposta dos Autores, ou na ausência de res-posta, após o decurso dos cinco dias, o artigo considera-se concluído. •Na fase de revisão de provas tipográficas, alterações de fundo aos artigos não serão aceites e poderão implicar a sua rejeição posterior por decisão do Editor-Chefe. Chama-se a atenção que a transcrição de imagens, quadros ou gráficos de outras publicações deverá ter a pré-via autorização dos respectivos autores para dar cumpri-mentos às normas que regem os direitos de autor.
11. PUBLICAÇÃO FAst-trACk A Acta Médica Portuguesa dispõe do sistema de publi-cação Fast-Track para manuscritos urgentes e importantes desde que cumpram os requisitos da Acta Médica Portu-guesa para o Fast-Track. a) Os autores para requererem a publicação fast-track devem submeter o seu manuscrito em http://www.actame-dicaportuguesa.com/ “submeter artigo” indicando clara-mente porque consideram que o manuscrito é adequado para a publicação rápida. O Conselho Editorial tomará a decisão sobre se o manuscrito é adequado para uma via rápida (fast-track) ou para submissão regular; b) Verifique se o manuscrito cumpre as normas aos au-tores da Acta Médica Portuguesa e que contém as informa-ções necessárias em todos os manuscritos da Acta Médica Portuguesa. c) O gabinete Editorial irá comunicar, dentro de 48 ho-ras, se o manuscrito é apropriado para avaliação fast-track. se o Editor-Chefe decidir não aceitar a avaliação fast-track, o manuscrito pode ser considerado para o processo de re-visão normal. Os autores também terão a oportunidade de retirar a sua submissão. d) Para manuscritos que são aceites para avaliação fast-track, a decisão Editorial será feita no prazo de 5 dias úteis. e) se o manuscrito for aceite para publicação, o objecti-vo será publicá-lo, online, no prazo máximo de 3 semanas após a aceitação.
12. ReGRAS de OURO ACtA MédICA PORtUGUeSA a) O editor é responsável por garantir a qualidade da revista e que o que publica é ético, actual e relevante para os leitores.
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b) A gestão de reclamações passa obrigatoriamente pelo editor-chefe e não pelo bastonário. c) O peer review deve envolver a avaliação de revisores externos. d) A submissão do manuscrito e todos os detalhes asso-ciados são mantidos confidenciais pelo corpo editorial e por todas as pessoas envolvidas no processo de peer-review. e) A identidade dos revisores é confidencial. f) Os revisores aconselham e fazem recomendações; o editor toma decisões. g) O editor-chefe tem total independência editorial. h) A Ordem dos Médicos não interfere directamente na avaliação, selecção e edição de artigos específicos, nem directamente nem por influência indirecta nas decisões edi-toriais. i) As decisões editoriais são baseadas no mérito de tra-balho submetido e adequação à revista. j) As decisões do editor-chefe não são influenciadas pela origem do manuscrito nem determinadas por agentes exteriores. k) As razões para rejeição imediata sem peer review ex-terno são: falta de originalidade; interesse limitado para os leitores da Acta Médica Portuguesa; conter graves falhas científicas ou metodológicas; o tópico não é coberto com a profundidade necessária; é preliminar de mais e/ou espe-culativo; informação desactualizada. l) todos os elementos envolvidos no processo de peer review devem actuar de acordo com os mais elevados pa-drões éticos. m) todas as partes envolvidas no processo de peer re-view devem declarar qualquer potencial conflito de interes-ses e solicitar escusa de rever manuscritos que sintam que não conseguirão rever objectivamente.
13. NORMAS GeRAISeStILO todos os manuscritos devem ser preparados de acordo com o “AMA Manual of style”, 10th ed. e/ou “uniform Re-quirements for Manuscripts submitted to Biomedical Jour-nals”. Escreva num estilo claro, directo e activo. geralmente, escreva usando a primeira pessoa, voz activa, por exemplo, “Analisámos dados”, e não “Os dados foram analisados”. Os agradecimentos são as excepções a essa directriz, e deve ser escrito na terceira pessoa, voz activa; “Os auto-res gostariam de agradecer”. Palavras em latim ou noutra língua que não seja a do texto deverão ser colocadas em itálico. Os componentes do manuscrito são: Página de título, Resumo, texto, Referências, e se apropriado, legendas de figuras. inicie cada uma dessas secções em uma nova página, numeradas consecutivamente, começando com a página de título. Os formatos de arquivo dos manuscritos autorizados in-cluem o Word e o WordPerfect. Não submeta o manuscrito em formato PdF.
SUBMISSÃO Os manuscritos devem ser submetidos online, via “sub-missão Online” da Acta Médica Portuguesa http://www.actamedicaportuguesa.com/revista/index.php/amp/about/submissions#onlinesubmissions. todos os campos solicitados no sistema de submissão online terão de ser respondidos. Após submissão do manuscrito o autor receberá a con-firmação de recepção e um número para o manuscrito.
Na primeira página/ página de título: a) título em português e inglês, conciso e descritivo b) Na linha da autoria, liste o Nome de todos os Autores (primeiro e último nome) com os títulos académicos e/ou profissionais e respectiva afiliação (departamento, institui-ção, cidade, país) c) subsídio(s) ou bolsa(s) que contribuíram para a rea-lização do trabalho d) Morada e e-mail do Autor responsável pela corres-pondência relativa ao manuscrito e) título breve para cabeçalho
Na segunda página a) título (sem autores) b) Resumo em português e inglês. Nenhuma informa-ção que não conste no manuscrito pode ser mencionada no resumo. Os resumos não podem remeter para o texto, não podendo conter citações nem referencias a figuras. c) Palavras-chave (Keywords). um máximo de 5 Keywords em inglês utilizando a terminologia que consta no Medical subject Headings (MesH), http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html, devem seguir-se ao resumo.
Na terceira página e seguintes: editoriais: Os Editoriais serão apenas submetidos por convite do Editor. serão comentários sobre tópicos actuais. Não de-vem exceder as 1.200 palavras nem conter tabelas/figuras e terão um máximo de 5 referências bibliográficas. Não pre-cisam de resumo.
Perspectiva: Artigos elaborados apenas por convite do Conselho Editorial. Podem cobrir grande diversidade de temas com interesse nos cuidados de saúde: problemas actuais ou emergentes, gestão e política de saúde, história da medici-na, ligação à sociedade, epidemiologia, etc. um Autor que deseje propor um artigo desta categoria deverá remeter previamente ao Editor-Chefe o respectivo resumo, indicação dos autores e título do artigo para ava-liação. deve conter no máximo 1200 palavras (excluindo as re-ferências e as legendas) e até 10 referências bibliográficas. só pode conter uma tabela ou uma figura. Não precisa de resumo.
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ÃO Artigos Originais:
O texto deve ser apresentado com as seguintes sec-ções: introdução (incluindo Objectivos), Material e Méto-dos, Resultados, discussão, Conclusões, Agradecimentos (se aplicável), Referências, tabelas e Figuras. Os Artigos Originais não deverão exceder as 4.000 pa-lavras, excluindo referências e ilustrações. deve ser acom-panhado de ilustrações, com um máximo de 6 figuras/tabe-las e 60 referências bibliográficas. O resumo dos artigos originais não deve exceder as 250 palavras e serão estruturados (com cabeçalhos: intro-dução, Materiais e Métodos, Resultados, discussão e Con-clusão). A Acta Médica Portuguesa, como membro do iCMJE, exige como condição para publicação, o registo de todos os ensaios num registo público de ensaios aceite pelo iCMJE (ou seja, propriedade de uma instituição sem fins lucrativos e publicamente acessível, por ex. clinicaltrials.gov). todos os manuscritos reportando ensaios clínicos têm de seguir o CONsORt Statement http://www.consort-statement.org/. Numa revisão sistemática ou meta-análise de estudos randomizados siga as PRisMA guidelines. Numa meta-análise de estudos observacionais, siga as MOOsE guidelines e apresente como um ficheiro comple-mentar o protocolo do estudo, se houver um. Num estudo de precisão de diagnóstico, siga as stARd guidelines. Num estudo observacional, siga as stROBE guideli-nes. Num Guideline clínico incentivamos os autores a seguir a gRAdE guidance para classificar a evidência.
Artigos de Revisão: destinam-se a abordar de forma aprofundada, o estado actual do conhecimento referente a temas de importância. Estes artigos serão elaborados a convite da equipa edito-rial, contudo, a título excepcional, será possível a submis-são, por autores não convidados (com ampla experiência no tema) de projectos de artigo de revisão que, julgados relevantes e aprovados pelo editor, poderão ser desenvol-vidos e submetidos às normas de publicação. Comprimento máximo: 3500 palavras de texto (não in-cluindo resumo, legendas e referências). Não pode ter mais do que um total de 4 tabelas e / ou figuras, e não mais de 50-75 referências. O resumo dos artigos de revisão não deve exceder as 250 palavras e serão estruturados (com cabeçalhos: intro-dução, Materiais e Métodos, Resultados, discussão e Con-clusão.
Caso Clínico: O relato de um caso clínico com justificada razão de publicação (raridade, aspectos inusitados, evoluções atípi-cas, inovações terapêuticas e de diagnóstico, entre outras). As secções serão: introdução, Caso Clínico, discussão, Bi-bliografia. O texto não deve exceder as 1.000 palavras e 15 refe-
rências bibliográficas. deve ser acompanhado de figuras ilustrativas. O número de tabelas/figuras não deve ser su-perior a 5. inclua um resumo não estruturado que não exceda 150 palavras, que sumarie o objectivo, pontos principais e con-clusões do artigo.
Imagens em Medicina (Imagem Médica): A imagem em Medicina é um contributo importante da aprendizagem e da prática médica. Poderão ser aceites imagens clínicas, de imagiologia, histopatologia, cirurgia, etc. Podem ser enviadas até duas imagens por caso. deve incluir um título com um máximo de oito palavras e um texto com um máximo de 150 palavras onde se dê informação clínica relevante, incluindo um breve resumo do historial do doente, dados laboratoriais, terapêutica e con-dição actual. Não pode ter mais do que três autores e cinco referências bibliográficas. Não precisa de resumo. só são aceites fotografias originais, de alta qualida-de, que não tenham sido submetidas a prévia publicação. devem ser enviados dois ficheiros: um com a qualidade exigida para a publicação de imagens e outra que serve apenas para referência em que o topo da fotografia deve vir indicado com uma seta. Para informação sobre o envio de imagens digitais, consulte as «Normas técnicas para a submissão de figuras, tabelas ou fotografias».
Guidelines / Normas de orientação: As sociedades médicas, os colégios das especialida-des, as entidades oficiais e / ou grupos de médicos que desejem publicar na Acta Médica Portuguesa recomenda-ções de prática clínica, deverão contactar previamente o Conselho Editorial e submeter o texto completo e a versão para ser publicada. O Editor-Chefe poderá colocar como exigência a publicação exclusiva das recomendações na Acta Médica Portuguesa. Poderá ser acordada a publicação de uma versão resu-mida na edição impressa cumulativamente à publicação da versão completa no site da Acta Médica Portuguesa.
Cartas ao editor: devem constituir um comentário a um artigo da Acta Med Port ou uma pequena nota sobre um tema ou caso clínico. Não devem exceder as 400 palavras, nem conter mais de uma ilustração e ter um máximo de 5 referências bibliográficas. Não precisam de resumo. deve seguir a seguinte estrutura geral: identificar o arti-go (torna-se a referência 1); dizer porque está a escrever; fornecer evidência (a partir da literatura ou a partir de uma experiência pessoal) fornecer uma súmula; citar referên-cias. A(s) resposta(s) do(s) Autor(es) devem observar as mesmas características. uma Carta ao editor discutindo um artigo recente da Acta Med Port terá maior probabilidade de aceitação se for sub-metida quatro semanas após a publicação do artigo.
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Abreviaturas: Não use abreviaturas ou acrónimos no título nem no resumo, e limite o seu uso no texto. O uso de acrónimos deve ser evitado, assim como o uso excessivo e desnecessário de abreviaturas. se for imprescindível re-correr a abreviaturas não consagradas, devem ser defini-das na primeira utilização, por extenso, logo seguido pela abreviatura entre parenteses. Não coloque pontos finais nas abreviaturas. Unidades de Medida: As medidas de comprimento, al-tura, peso e volume devem ser expressas em unidades do sistema métrico (metro, quilograma ou litro) ou seus múlti-plos decimais. As temperaturas devem ser dadas em graus Celsius (ºC) e a pressão arterial em milímetros de mercúrio (mm Hg). Para mais informação consulte a tabela de conversão “units of Measure” no website da AMA Manual style. Nomes de Medicamentos, dispositivos ou outros Produtos: use o nome não comercial de medicamentos, dispositivos ou de outros produtos, a menos que o nome comercial seja essencial para a discussão.
IMAGeNS Numere todas as imagens (figuras, gráficos, tabelas, fotografias, ilustrações) pela ordem de citação no texto. inclua um título/legenda para cada imagem (uma frase breve, de preferência com não mais do que 10 a 15 pala-vras). A publicação de imagens a cores é gratuita. No manuscrito, são aceitáveis os seguintes formatos: BMP, EPs, JPg, PdF e tiF, com 300 dpis de resolução, pelo menos 1200 pixeis de largura e altura proporcional. As tabelas/Figuras devem ser numeradas na ordem em que são citadas no texto e assinaladas em numeração árabe e com identificação, figura/tabela. tabelas e figuras devem ter numeração árabe e legenda. Cada Figura e ta-bela incluídas no trabalho têm de ser referidas no texto, da forma que passamos a exemplificar: Estes são alguns exemplos de como uma resposta imunitária anormal pode estar na origem dos sintomas da doença de Behçet (Fig. 4). Esta associa-se a outras duas lesões cutâneas (tabela 1). Figura: Quando referida no texto é abreviada para Fig., enquanto a palavra tabela não é abreviada. Nas legendas ambas as palavras são escritas por extenso. Figuras e tabelas serão numeradas com numeração árabe independentemente e na sequência em que são re-feridas no texto. Exemplo: Fig. 1, Fig. 2, tabela 1
Legendas: Após as referências bibliográficas, ainda no ficheiro de texto do manuscrito, deverá ser enviada le-genda detalhada (sem abreviaturas) para cada imagem. A imagem tem que ser referenciada no texto e indicada a sua localização aproximada com o comentário “inserir Figura nº 1… aqui”. tabelas: é obrigatório o envio das tabelas a preto e
branco no final do ficheiro. As tabelas devem ser elabora-das e submetidas em documento word, em formato de ta-bela simples (simple grid), sem utilização de tabuladores, nem modificações tipográficas. todas as tabelas devem ser mencionadas no texto do artigo e numeradas pela ordem que surgem no texto. indique a sua localização aproximada no corpo do texto com o comentário “inserir tabela nº 1… aqui”. Neste caso os autores autorizam uma reorganização das tabelas caso seja necessário. As tabelas devem ser acompanhadas da respectiva le-genda/título, elaborada de forma sucinta e clara. Legendas devem ser auto-explicativas (sem necessida-de de recorrer ao texto) – é uma declaração descritiva. Legenda/título das tabelas: Colocada por cima do cor-po da tabela e justificada à esquerda. tabelas são lidas de cima para baixo. Na parte inferior serão colocadas todas as notas informativas – notas de rodapé (abreviaturas, signi-ficado estatístico, etc.) As notas de rodapé para conteúdo que não caiba no título ou nas células de dados devem conter estes símbolos *, †, ‡, §, ||, ¶, **, ††, ‡‡, §§, ||||, ¶¶,
figuras: Os ficheiros «figura» podem ser tantos quan-tas imagens tiver o artigo. Cada um destes elementos de-verá ser submetido em ficheiro separado, obrigatoriamente em versão electrónica, pronto para publicação. As figuras (fotografias, desenhos e gráficos) não são aceites em fi-cheiros word. Em formato tiF, JPg, BMP, EPs e PdF com 300 dpis de resolução, pelo menos 1200 pixeis de largura e altura proporcional. As legendas têm que ser colocadas no ficheiro de texto do manuscrito. Caso a figura esteja sujeita a direitos de autor, é res-ponsabilidade dos autores do artigo adquirir esses direitos antes do envio do ficheiro à Acta Médica Portuguesa. Legenda das Figuras: Colocada por baixo da figura, gráfico e justificada à esquerda. gráficos e outras figuras são habitualmente lidos de baixo para cima. só são aceites imagens de doentes quando necessá-rias para a compreensão do artigo. se for usada uma figura em que o doente seja identificável deve ser obtida e reme-tida à Acta Médica Portuguesa a devida autorização. se a fotografia permitir de forma óbvia a identificação do doente, esta poderá não ser aceite. Em caso de dúvida, a decisão final será do Editor-Chefe.
• Fotografias: Em formato tiF, JPg, BMP e PdF com 300 dpis de resolução, pelo menos 1200 pixeis de largura e altura proporcional.
• Desenhos e gráficos: Os desenhos e gráficos devem ser enviados em formato vectorial (Ai, EPs) ou em ficheiro bitmap com uma resolução mínima de 600 dpi. A fonte a utilizar em desenhos e gráficos será obrigatoriamente Arial. As imagens devem ser apresentadas em ficheiros se-parados submetidos como documentos suplementares, em condições de reprodução, de acordo com a ordem em que
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ÃOsão discutidas no texto. As imagens devem ser fornecidas
independentemente do texto.
AGRAdeCIMeNtOS (facultativo) devem vir após o texto, tendo como objectivo agrade-cer a todos os que contribuíram para o estudo mas não têm peso de autoria. Nesta secção é possível agradecer a todas as fontes de apoio, quer financeiro, quer tecnológico ou de consultoria, assim como contribuições individuais. Cada pessoa citada nesta secção de agradecimentos deve enviar uma carta autorizando a inclusão do seu nome.
RefeRêNCIAS Os autores são responsáveis pela exactidão e rigor das suas referências e pela sua correcta citação no texto. As referências bibliográficas devem ser citadas nume-ricamente (algarismos árabes formatados sobrescritos) por ordem de entrada no texto e ser identificadas no texto com algarismos árabes. exemplo: “dimethylfumarate has also been a systemic therapeutic option in moderate to severe psoriasis since 199413 and in multiple sclerosis14.” se forem citados mais de duas referências em sequên-cia, apenas a primeira e a última devem ser indicadas, sen-do separadas por traço5-9. Em caso de citação alternada, todas as referências de-vem ser digitadas, separadas por vírgula12,15,18. As referências são alinhadas à esquerda. Não deverão ser incluídos na lista de referências quais-quer artigos ainda em preparação ou observações não publicadas, comunicações pessoais, etc. tais inclusões só são permitidas no corpo do manuscrito (ex: P. Andrade, co-municação pessoal). As abreviaturas usadas na nomeação das revistas devem ser as utilizadas pelo National Library of Medicine (NLM) Title Journals Abbreviations http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nlmcatalog/journalsNotas: Não indicar mês da publicação.
Nas referências com 6 ou menos Autores devem ser nomeados todos. Nas referências com 7 ou mais autores devem ser nomeados os 6 primeiros seguidos de “et al”. seguem-se alguns exemplos de como devem constar os vários tipos de referências. Artigo: Apelido iniciais do(s) Autor(es). título do artigo. título das revistas [abreviado]. Ano de publicação;Volume: pági-nas. 1. Com menos de 6 autoresMiguel C, Mediavilla MJ. Abordagem actual da gota. Acta Med Port. 2011;24:791-8. 2. Com mais de 6 autoresNorte A, santos C, gamboa F, Ferreira AJ, Marques A, Lei-te C, et al. Pneumonia Necrotizante: uma complicação rara. Acta Med Port. 2012;25:51-5.
Monografia: Autor/Editor AA. título: completo. Edição (se não for a primeira). Vol.(se for trabalho em vários volumes). Local de publicação: Editor comercial; ano. 1. Com Autores:Moore, K. Essential Clinical Anatomy. 4th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins; 2011. 2. Com editor:gilstrap LC 3rd, Cunningham Fg, Vandorsten JP, editors. Operative obstetrics. 2nd ed. New York: Mcgraw-Hill; 2002. Capítulo de monografia:Meltzer Ps, Kallioniemi A, trent JM. Chromosome altera-tions in human solid tumors. in: Vogelstein B, Kinzler KW, editors. the genetic basis of human cancer. New York: Mc-graw-Hill; 2002. p. 93-113. Relatório Científico/Técnico: Lugg dJ. Physiological adaptation and health of an ex-pedition in Antarctica: with comment on behavioural adap-tation. Canberra: A.g.P.s.; 1977. Australian government department of science, Antarctic division. ANARE scientific reports. series B(4), Medical science No. 0126 documento electrónico: 1.Cd-ROMAnderson sC, Poulsen KB. Anderson’s electronic atlas of hematology [Cd-ROM]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002. 2. Monografia da internetVan Belle g, Fisher Ld, Heagerty PJ, Lumley ts. Biosta-tistics: a methodology for the health sciences [e-book]. 2nd ed. somerset: Wiley interscience; 2003 [consultado 2005 Jun 30]. disponível em: Wiley interscience electronic col-lection 3. Homepage/WebsiteCancer-Pain.org [homepage na internet]. New York: Asso-ciation of Cancer Online Resources, inc.; c2000-01; [consul-tado 2002 Jul 9].disponível em: http://www.cancer-pain.org/.
PROVAS tIPOGRáfICAS serão da responsabilidade do Conselho Editorial, se os Autores não indicarem o contrário. Neste caso elas deve-rão ser feitas no prazo determinado pelo Conselho Edito-rial, em função das necessidades editoriais da Revista. Os autores receberão as provas para publicação em formato PdF para correcção e deverão devolvê-las num prazo de 48 horas.
eRRAtA e RetRACÇõeS A Acta Médica Portuguesa publica alterações, emendas ou retracções a um artigo anteriormente publicado. Altera-ções posteriores à publicação assumirão a forma de errata.
NOtA fINAL Para um mais completo esclarecimento sobre este as-sunto aconselha-se a leitura do Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals do interna-tional Commitee of Medical Journal Editors), disponível em http://www.iCMJE.org.
