Director: J. A. Aranda da Silva

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Boletim do CIMc e n t r o d e i n f o r m a ç ã o d o m e d i c a m e n t o

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Importância dos Estereoisómeros na Terapêutica

ESTEREOISOMERISMO E ACTIVIDADE BIOLÓGICA (*)Quando moléculas compostas pelos mesmos átomos têm a mesma fórmula estrutural, mas diferem uma da outra unicamente na forma como átomos ou grupos es­tão orientados no espaço, elas são definidas como este­reoisómeros.1 Os estereoisómeros englobam os enantiómeros e os dias­tereoisómeros, incluindo estes também os isómeros geo­métricos. Os enantiómeros exibem quiralidade devido à assimetria molecular.1

Considerando que o local último onde um fármaco irá exercer a sua acção – o receptor alvo – é maioritaria­mente de natureza quiral, incluindo proteínas e polissa­

(*) Para definições ver Quadro 1.

carídeos, fácil é deduzir que a tridimensionalidade tem um papel determinante no fenómeno do reconhecimento molecular entre a molécula do fármaco e a biomacro­molécula receptora1. Esse fenómeno é fundamental para que a bioactividade se manifeste; daí que a existência de qualquer tipo de isomeria, e muito especialmente a estereoisomeria, tenha implicações na actividade de um fármaco. Esta influência pode ser encontrada em várias famílias de compostos existentes na terapêutica, com aplicações tão importantes e variadas como agentes antidepressores, antiarrítmicos, anti­hipertensivos, anti­‑inflamatórios, anti‑histamínicos, antitumorais, opióides, psicotrópicos, antibióticos, antifúngicos, antitrombóticos, entre outros.2

Quadro 1 ‑ Definições de termos utilizados

Compostos meso: diastereoisómeros com dois ou mais centros estereogénicos, em que os quatro grupos em cada um dos centros

contêm um plano de simetria interna.

Configuração: arranjo espacial que distingue um estereoisómero de outro e pode ser expresso pelas designações R ou S, de

acordo com as regras de Cahn­Ingold­Prelog.

Diastereoisómeros: isómeros ópticos que não se relacionam como objecto­imagem num espelho plano, ou seja, não correspondem

a enantiómeros.

Enantiómeros: isómeros ópticos que se comportam um em relação ao outro como objecto e respectiva imagem num espelho

plano ou como mão direita/mão esquerda, ou seja, não são sobreponíveis. O isómero que roda o plano da luz

polarizada para a direita é designado dextrógiro (+) e o que roda para a esquerda é levógiro (­).

Enantiosselectividade: escolha entre dois enantiómeros por uma entidade quiral. A nível biológico refere as diferenças entre enantióme­

ros relativamente aos seus efeitos farmacológicos e terapêuticos, assim como na respectiva toxicidade.

Estereoisómeros: moléculas compostas pelos mesmos átomos, contendo a mesma fórmula estrutural; diferem uma da outra unica­

mente na forma como átomos ou grupos estão orientados no espaço. Podem ser isómeros ópticos (enantiómeros

e diastereoisómeros) ou geométricos.

Isómeros geométricos: não relacionados com actividade óptica e podem ser classificados como cis/trans ou Z/E.

Mistura racémica: contém quantidade igual dos dois enantiómeros. Um processo pelo qual os enantiómeros são separados é desig­

nado resolução.

Quiralidade: propriedade geométrica que, na maior parte dos casos, está associada à existência de, pelo menos, um centro

estereogénico e consequentemente a assimetria molecular. A designação quiralidade deriva da palavra grega

para mão; reflecte assim que as moléculas que se comportam como mão esquerda/mão direita são quirais.

Razão eudísmica: corresponde à razão da actividade do enantiómero mais activo (eutómero) e a do enantiómero menos activo

(distómero).

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IM INFLUÊNCIA DA ISOMERIA GEOMÉTRICA Embora os isómeros geométricos se encontrem muito menos representados na terapêutica que os fármacos quirais, um dos exemplos significativos da influência da isomeria geométrica na potência da bioactividade pode ser ilustrado pelo dietilestilbestrol (Fig.1). Este composto

INFLUÊNCIA DO ENANTIOISOMERISMOEssa influência manifesta‑se a vários níveis, sendo de crucial importância reter que a enantiosselectividade é exibida, não só na fase farmacodinâmica (interacção com biomacromoléculas como receptores, enzimas, etc.), mas também na fase farmacocinética (absorção, distribuição, metabolismo e excreção).4­6

De entre os estereoisómeros assumem especial impor­tância os enantiómeros e os respectivos racematos, prin­cipalmente quando se trata de agentes terapêuticos com possibilidade de exibirem actividades agonista/antagonis­ta. Apesar disso, actualmente a maior parte dos fármacos quirais existe na terapêutica sob a forma de racemato, embora a tendência para a produção/comercialização dos enantiómeros puros tenha vindo a aumentar. Sem dúvida que o caso trágico e sobejamente conhecido da talidomida racémica, em que o enantiómero R mani­festa efeito sedativo e o S é teratogénico, foi marcante para chamar a atenção para esta problemática.Para ilustrar a importância da estereoisomeria na tera­pêutica, serão a seguir indicados alguns casos que exem­plificam as situações mais frequentes quando se trata da administração de fármacos quirais.Um exemplo do “desejável mas pouco comum” é o caso da estrona em que o enantiómero dextrógiro é activo como estrogénio e o levógiro é inactivo.7

No âmbito de uma situação muito “pouco comum” po­demos encontrar o exemplo da prometazina, em que os enantiómeros têm propriedades praticamente idênticas no que se refere à actividade anti­histamínica e toxicida­de, manifestando assim o mesmo tipo de características farmacológicas.7

A situação em que ambos os enantiómeros exibem o mesmo tipo de actividade, mas com potências diferen­tes, sendo um mais activo (eutómero) e o outro menos activo (distómero), é “muito comum” nas famílias dos fármacos quirais.Para o grupo dos designados β‑bloqueadores dos quais o (S)­propranolol e o (S)­metoprolol são exemplos (Fig. 2),

Figura 1 – Relação estrutural entre o estradiol e o (E)­dietilestilbestrol.

Figura 2 – Estereoisómeros de diversos fármacos.

é um derivado estrogénico sintético, que se pode apre­sentar sob a forma Z ou E, dependendo da orientação dos substituintes relativamente à ligação dupla.3

No caso do isómero E, a distância entre os grupos hidro­xilo do dietilestilbestrol biomimetiza a existente no es­tradiol em meio biológico com uma molécula de água de cristalização, o substrato natural para os receptores es­trogénicos. Assim, a potência estrogénica no isómero E é superior à do Z, devido a uma maior complementaridade com o receptor.

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05é mais potente é o (S)­(+). Acontece que in vivo os pro­

fenos sofrem uma inversão quiral metabólica, pelo que o enantiómero (R)­(­) se transforma em (S)­(+) (Fig. 4).9 Essa vantagem é apenas aparente, pois a velocidade e a percentagem de inversão quiral dependem não só da es­trutura do fármaco administrado mas também do indiví­duo, pelo que na maioria dos casos não é completa, per­manecendo assim uma porção do enantiómero (R)­(­) no organismo. 10 É, por exemplo, o caso do (R)­(­)­ibuprofeno, no qual a inversão a (S)­(+)­ibuprofeno activo (Fig. 2) se dá em apenas 60%.10 Para além disso, durante a bio­transformação referida, alguns intermediários levam à formação de “triglicéridos híbridos” que podem exibir toxicidade. Em alguns países é já comercializado o enantiómero ac­tivo (S)­(+) puro do ibuprofeno, designado dexibuprofe­no. Este composto, para além da dose diária necessária em artrite reumatóide ser cerca de um terço da utilizada com o racemato, mostrou também um perfil menor de efeitos adversos.11

Considerando a área dos neurofármacos, é de salientar a importância que a questão da quiralidade tem vindo a suscitar recentemente,12,13 o que não será de estranhar se pensarmos que alguns neurotransmissores, como é o caso da adrenalina e do ácido glutâmico, actuam sob a forma de enantiómeros puros.Um grupo de fármacos em que o estudo da influência da estereoisomeria na actividade, metabolismo e toxicidade tem vindo a sofrer amplo desenvolvimento é o dos agen­tes antidepressivos. 13

Podem ser encontrados vários exemplos no grupo dos inibidores selectivos da recaptação de serotonina. No caso da fluoxetina, ambos os isómeros (Fig. 2) apresen­tam uma inibição equivalente, embora o enantiómero (R)­(­) seja eliminado mais rapidamente. Apesar disso, não foram encontrados benefícios reais para a sua introdução na terapêutica como agente antidepressivo, embora se

os enantiómeros exibem qualitativamente a mesma acti­vidade farmacológica, mas quantitativamente diferente, sendo mais potentes na forma (S)­(­) que na forma (R)­(+). A razão eudísmica é de 130 e 270 respectivamente para o propranolol e para o metoprolol.8

A influência da quiralidade no metabolismo e excreção pode ser exemplificada pelo que se passa com o propra­nolol administrado sob a forma de racemato e se torna mais efectivo por via oral que por via intravenosa.6

Essa aparente anomalia deve­se à estereosselectividade encontrada na primeira passagem do metabolismo, da qual resultam enantiómeros tendo diferente biodisponi­bilidade.O propranolol sofre três passos metabólicos principais (1,2 e 3) a considerar (Fig. 3):

1. glucuronidação no hidroxilo livre 2. oxidação aromática dando o 4­hidroxipropranolol, o

qual por sua vez pode também sofrer conjugação, tanto com sulfato como com ácido glucurónico

3. cisão oxidativa na cadeia lateral aminada.

Cada um destes passos exibe estereosselectividade, sen­do os 1 e 3 selectivos para o enantiómero S e o passo 2 preferencial para o R.Mas, considerando as clearances parciais para os enanti­ómeros de cada um dos passos referidos, verifica‑se que o metabolismo do propranolol é dominado pelo efeito de primeira passagem (pré­sistémico) da 4­hidroxilação, a qual é altamente selectiva para o isómero R menos ac­tivo (o eutómero é o (S)­(­) que é e cerca de 100 vezes mais activo que o (R)­(+). Esta situação leva a um en­riquecimento plasmático no isómero (S)­(­) activo, con­tribuindo assim para a aparente potência aumentada do racemato quando administrado oralmente.6

Os anti‑inflamatórios não esteróides (AINEs) do grupo dos profenos (derivados do ácido propiónico) contêm um carbono estereogénico e o enantiómero que in vitro

Figura 3 – Passos metabólicos principais do propranolol.

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encontre em testes clínicos para ser usado na profilaxia da migraine.11,14

Um dos exemplos mais recentes é o do citalopram. Este antidepressivo foi inicialmente comercializado sob a forma de racemato, estando actualmente já disponível na terapêutica o enantiómero puro (S)­(+), designado escitalopram (Fig. 2). Conclui­se ser este isómero muito mais potente que o seu antípoda, com uma razão eudís­mica de 167.14 Além disso, o eutómero é considerado um inibidor ainda mais selectivo, com um início de acção mais rápido, aparecendo assim como um agente antidepres­sivo potente, efectivo e bem tolerado.13,14

Para além dos anteriormente indicados, uma reavaliação dos fármacos racémicos existentes no mercado levou, nos últimos tempos, à comercialização de alguns deles como enantiómeros puros, nomeadamente anti‑inflamatórios não esteróides, inibidores da bomba de protões, antimi­crobianos, anestésicos locais, anti­histamínicos, bloque­adores neuromusculares, entre outros.11

CONCLUSãOOs exemplos apontados são elucidativos da necessidade de uma utilização criteriosa dos fármacos quirais, pois a presença do “outro” enantiómero pode ser “benéfica” ou “prejudicial”, dependendo da situação em causa.

BolEtim Do Cim - Publicação bimestral de distribuição gratuita da ordem dos Farmacêuticos - Rua da Sociedade Farmacêutica, 18 - 1169-075 lisboa - telf. Cim 213 191 393. Director: J. Aranda da Silva

Comissão de Redacção: A. Simón (coordenadora); J. A. Aranda da Silva; m. E. Araújo Pereira; m. t. isidoro; t. Soares. os artigos assinados são da responsabilidade dos respectivos autores.

Quando se trata de fármacos quirais, verifica‑se que a maioria se encontra na terapêutica sob a forma de mis­tura racémica e muito tem sido discutido, principalmente desde o final dos anos 80, sobre a conveniência ou não da administração de racematos em relação a enantiómeros puros. Tendo em conta a enantiosselectividade biológica já referida, situações diversas podem ser encontradas e devem ser analisadas caso a caso. Embora existam situ­ações em que a comercialização de misturas racémicas possa ser admissível, caso de enantiómeros com potên­cia e actividades similares, por exemplo, genericamente a administração de um enantiómero puro pode oferecer vantagens, nomeadamente doses menores, menos efeitos indesejáveis, perfis farmacológicos superiores e redução de interacções com outros fármacos, pelo que as auto­ridades reguladoras têm vindo a encorajar as indústrias farmacêuticas a desenvolver fármacos enantiomerica­mente puros.A reavaliação das actividades de racematos e dos enan­tiómeros puros poderá também levar a resultados muito interessantes no que concerne à descoberta de novas aplicações terapêuticas para fármacos já conhecidos.

Madalena M. M. PintoFaculdade de Farmácia da Universidade do Porto

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Figura 4 – Representação esquemática da inversão quiral de profenos in vivo.