BOLETIM MÉDICO

Câncer de Ovário: Atualização dosMarcadores Tumorais

Diretor Técnico Responsável:Dra. Marla Cruz - CRM-BA 10794Setembro de 2016

O câncer de ovário é o tumor ginecológico mais difícil de ser diagnosticado e o de menor chance de cura, sendo que cerca de 3/4 dos cânceres desse órgão apresentam-se em estágio avançado no momento do diagnóstico. O tipo mais comum é o epitelial, correspondendo a 90% dos casos. Segun-do o INCA, estima-se 6.150 novos casos em 2016. Entre os principais fatores de risco a considerar no diagnóstico de neoplasia maligna epitelial de ovário, incluem-se história familiar de câncer de ovário (familiares de primeiro grau), nuliparidade, infertilidade, obesidade, mutações nos genes BRCA1 / BRCA2 e, possivelmente, uso de reposição hormonal. Fatores aparentemente prote-tores são gestação prévia, amamentação, uso de contraceptivos orais e ligadura tubária.O câncer de ovário frequentemente se manifesta em estágios avançados, com a ocorrência de sinto-

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mas vagos, como distensão abdominal, dor abdominal ou pélvica, sintomas urinários, surgi-mento de massa abdominal, flatulência ou sacie-dade precoce relacionada a metástases peritoneais. Em alguns casos, pode ocorrer dispneia devido à ascite ou a derrame pleural associado. Inicialmente, os sintomas, não levam de imediato à suspeita de câncer. Sua evolução e persistência em mulheres entre 40 e 65 anos, faixa etária na qual a incidência torna-se mais frequente, pode levar o médico a suspeitar e diagnosticar esta neoplasia.O diagnóstico deve se basear em história familiar, marcadores tumorais (CA125, HE4), ultrassono-grafia transvaginal, TC de abdômen, raio x de tórax e investigação gastrointestinal.

Uso do CA 125O antígeno cancerígeno 125 (CA 125) foi descrito

Julho de 2016

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inicialmente como biomarcador para câncer ovari-ano epitelial em 1983. Atualmente, o CA 125 é amplamente utilizado como marcador tumoral para COE e é aprovado pelo FDA para monitorar a resposta terapêutica nas mulheres com este diagnóstico. O CA 125 é geralmente utilizado off-label para avaliação de massa pélvica sozinho ou em combinação com HE4 e/ou ultrassonogra-fia.O CA 125, sozinho, tem uma baixa sensibilidade, particularmente para estádios precoces e baixa especificidade, principalmente em mulheres pré menopausadas.

O desempenho diagnóstico do CA 125 para câncer de ovário foi revisado numa meta análise de 77 estudos. Um nível elevado de CA 125 maior que 35 U/mL tem uma sensibilidade de 78% e especifici-dade de 78%. Alguns estudos têm relatado uma variação grande de sensibilidade tão baixa quanto 25% para o estádio I e tão baixa quanto 61% para estádio II. O nível do CA 125 em mulheres pós menopausadas comparado com mulheres pré menopausadas foi demonstrado em outra meta análise. Entre 6 estudos, nas mulheres pós menopausadas, o CA 125 apresentou sensibilidade para câncer ovariano de 69 – 87%, especificidade de 81 – 93%. Nas mulheres pré menopausadas, a sensibilidade foi de 50 – 74%, especificidade de 69 – 78%.

Elevações dos valores do CA 125 foram relatados em aproximadamente 1 – 2% dos indivíduos saudáveis, assim como em indivíduos com condições não malignas como cirrose, hepatite, endometriose, primeiro trimestre da gravidez, cistos ovarianos e doença pélvica inflamatória. Elevações do CA 125 durante o ciclo menstrual também foram relatadas. Malignidades não-ovaria-nas em que os valores do CA 125 foram relatados incluem carcinoma endocervical, hepático, pancreático, de pulmão, cólon, estômago, trato biliar, útero, trompa de Falópio, mama e endométrio.O CA 125 não é recomendado como procedimen-to de triagem para detectar câncer na população em geral; no entanto foi reportado o uso dos valores do CA 125 como auxiliar no gerenciamento de pacientes com câncer de ovário.

Uso do HE4O HE4 (proteína epidídimo humano 4), que tem expressão no ovário e tecido respiratório, é o biomarcador efetivo no carcinoma de ovário e é complementar ao CA 125, aumentando a sensibili-dade e especificidade quando combinados.

PRÁTICA CLÍNICA DO CÂNCER DE OVÁRIOCA 125 - Prós e Contras

Aumentado em80% dos pacientes

Aumentado na maioria dospacientes com estádios

Seguimento durante a QTsistêmica

Especi�cidade limitadaAumentado também em doençasbenignas como endometrioseou cirrose hepática

Sensibilidade limitadaAumentado apenas em ~50% dos pacientes esádio I

CA 125 isolado não está disponívelcomo método de screening

+ -1,2

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9%9% 91% (n=117)91% (n=117)

IMPORTÂNCIA DO HE4 EM CÂNCER DE OVÁRIOCom CA125 e HE4 mais cânceres de ovário serão

detectados

Assim como o CA 124, o HE4 só é liberado pelo FDA para monitorar o câncer de ovário epitelial na recorrência e progressão, não devendo ser utilizado para o diagnóstico de câncer de ovário epitelial. No entanto, muitos estudos estão mostrando a importância do HE4 na detecção do câncer.

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A sensibilidade do HE4 isolado varia de 72,9 a 78,6% e a especificidade é de 95% em pacientes pré e pós menopausadas.

O nível de HE4 em estágio iniciais (I e II) encon-tra-se elevado, com muito mais nitidez do que encontramos no CA 125 mostrando a precisão do HE4 no diagnóstico do câncer de ovário.Os valores de HE4 obtidos com diferentes méto-dos de ensaio não podem ser utilizados de maneira alternada devido a diferenças nos métodos de ensaio e especificidade dos reagentes. Se, durante o monitoramento de um paciente, o método de ensaio utilizado para determinar os níveis de HE4 em série for alterado, outros testes sequenciais deverão ser realizados.O aumento percentual nos valores de HE4 é utilizado como meio de monitorar a recorrência ou progressão da doença em pacientes com câncer epitelial de ovário invasivo. Os valores de testes sequenciais de HE4 devem ser utilizados em conjunto com outros métodos clínicos para o monitoramento do câncer de ovário.

IMPORTÂNCIA DO HE4 EM CÂNCER DE OVÁRIOCom CA125 e HE4 mais cânceres de ovário serão detectados

Em um estudo de caso controle comparando pacientes com câncer de ovário a condições saudáveis e benignas, Hellström et al. descobriram que o HE4 pode detectar o câncer de ovário com sensibilidade de 67% e um nível de especificidade de 96%. Em um estudo subsequente avaliando os numerosos biomarcadores conhecidos de câncer de ovário, o HE4 apresentou a maior sensibilidade dentre os marcadores.Neste estudo, a combinação de HE4 e CA 125 foi considerada a forma mais precisa de prever malignidade em comparação a qualquer marcador sozinho, com sensibilidade de 76% e especificidade de 95%.

ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm)Para melhorar ainda mais a avaliação de pacientes apresentando massa anexial, um algoritmo de risco de malignidade ovariana (ROMA) foi desenvolvido utilizando o HE4 junto com o CA 125 II, como meio auxiliar para estimar o risco de câncer epitelial de ovário. Os resultados devem ser interpretados em conjunto com outros métodos de acordo com as diretrizes de gestão clínica padrão.O valor de ROMA estima a probabilidade de câncer ovariano em mulheres com massa pélvica baseado nos níveis de HE4 e CA 125 e do status menopausa. Existem diferentes fórmulas e cut offs baseados no status menopausal. Com um nível elevado de ROMA, a mulher deve ser avaliada por um ginecologista oncologista antes da cirurgia. O valor de ROMA deve ser utilizado em conjunto com outros métodos de triagem para o cirurgião se certificar do diagnóstico.

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O ROMA é influenciado fortemente nas mulheres pré menopausadas pelo nível do HE4 e nas mulheres pós menopausadas pelos níveis de HE4 e CA 125 combinados. As pacientes que apresentar-em baixo risco devem checar novamente o ROMA após determinado período para observar evolução.

Seguimento após remissão do câncer ovariano com HE4 e CA 125:Existe 80% de probabilidade de recorrência do câncer de ovário após 5 anos do tratamento e a detecção precoce é essencial para o início do trata-mento. O nível de HE4 começa a se elevar a partir do 4º mês após a cirurgia quando ocorre recorrên-cia, enquanto que o CA 125 apenas no 9º mês.O HE4 deve ser utilizado combinado com o CA 125 no ROMA para estratificação do risco de massa pélvica e apenas o HE4 deve ser utilizado no seguimento do câncer de ovário já que a detecção precoce de recorrência é maior com o HE4.

A determinação do HE4 tem maior sensibilidade na detecção quando utilizado na fórmula ROMA em conjunto com o CA 125. Os níveis de CA 125 e HE4 devem ser avaliados criteriosamente nas mulheres pré menopausadas, considerando-se valores maiores que 200 e 120 U/mL, respectiva-mente, assim como nas mulheres pós menopausa-das com valores maiores que 300 e 180 U/mL, respectivamente para termos alta probabilidade de câncer ovariano.

ReferênciasCollaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23 257 women with ovarian cancer and 87 303 controls. The Lancet. 2008; 371: 303 – 314. Olsen CM, Green AC, Whiteman DC, Sadeghi S, Kolahdooz F, Webb PM.Obesity and the risk of epithelial ovarian cancer: A systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer. 2007;43:690–709. Roberta B. Ness1, Daniel W. Cramer2, Marc T. Goodman3, Susanne Krûger Kjaer4, Kathy Mallin5, Berit Jul Mosgaard6, David M. Purdie7, Harvey A. Risch8, Ronald Vergona1 and Anna H. Wu9. Infertility, Fertility Drugs, and Ovarian Cancer: A Pooled Analysis of Case-Control Studies. Am. J. Epidemiol. 2002; 155 (3): 217-224. Shelley S. Tworoger1,2, Kathleen M. Fairfield3, Graham A. Colditz4, Bernard A. Rosner1,5 and Susan E. Hankinson. Association of Oral Contraceptive Use, Other Contraceptive Methods, and Infertility with Ovarian Cancer Risk. Am. J. Epidemiol. (2007) 166 (8): 894-901. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Ovarian cancer: screening, treatment, and follow-up. Gynecol Oncol. 1994 Dec;55:S4-14. ACOG Practice Bulletin.Obstet Gynecol 2007;110:201-213

Dra. Mª Betânia Moura Senna – Cremeb 9684 BA – 13/09/2016