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1Haga clic para modificar el estilo de subttulo del patrn
22/07/2011
Carcinognese
Silvina [email protected]
Processo de desenvolvimento de um cncer, desde as alteraes mais
precoces no DNA, que supostamente ocorrem em uma s clula ou em um
pequeno grupo delas, at a formao de um
tumor que pode destruir o organismo hospedeiro, processo lento
de vrios anos.
Carcinognese
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2Acmulo de alteraes no genoma de uma clula que adquire vantagens
seletivas quanto a:
Autosuficincia em fatores de crescimento
Insensibilidade a fatores inibitrios
Capacidade de invaso e metstases
Imortalizao
Angiognese sustentada
Evaso da morte celular
Hanahan & Weinberg (2001,2011) Cell
Multiplos estgios:
HALLMARKS emergentes:
- Reprogramao do metabolismo energtico -Evaso da resposta
imune.-Outras caractersticas
Fator de incidncia : idade
Weinberg, R. The biology of Cancer,2006
PrstataPulmo /bronquiosbexiga urinria
Clon/ retoestmago pncreas
MamaPulmo /bronquiosbexiga urinriatero
Clon/ retopncreasovrio
MulherHomem
taxa
s p
or
10
0,0
00
taxa
s p
or
10
0,0
00
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3 Friedewald & Rous descrevem em 1944 as etapas da
carcinognese , confirmadas posteriormente por Deelman (1964).
Vogelstein e Fearon (1990) mostram como diversas alteraes so
acumuladas no processo de carcinognese
Carcinognese
Mishra et al, Oncogene,2005
Fatores ambientais
ProgressoEventos
intrnsecos do tumor
Primeiro evento de mutao somtica (APC), espordico
Primeira mutao de APC
na linhagem germinal
Segunda mutao somtica em APC, outros? Instabilidade
gentica K-ras
Sinalizao TGF-outras alteraes
Epitlio normal
Criptas aberrantes
Adenoma tardio
Adenoma intermedirio
Adenoma precoce
Invaso Metastase
Carcinoma in situ
Processo de carcinognese
IniciaoAlterao no DNA seja
espontaneamente ou por um carcingeno Promoo
A clula alterada continua a sofrer ao de agentes que
estimulam a sua multiplicao e transforma-
se em clulas malignas ou cancerosas, expanso .
Alteraes que podem causar transformao
ProgressoGanho de heterogeneidade da
populao, alterao estvel.Evoluo at o surgimento das primeiras
manifestaes clnicas.
Regresso
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4Situaes de exposio das clulas a agentes iniciadores e
promotores
Tempo
Tempo
Agente Iniciador:
Agente Promotor:
Ocorrncia decncer:
Externas : meio ambiente e os hbitos ou costumes prprios deum
ambiente social e cultural (carcingenos).
Internas : pr-determinadas geneticamente hereditrias.
Mutaes espontneas
Qual a contribuio dos fatores ambientais e genticos para a
causa
do cncer?
Causas do cncer
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5 < do 10 % dos pacientes apresentam mutaes herdadas
Predisposio gentica ao cncer
Sndromes de reparo defectivo do DNA. Ex:
Xerodermapigmentosum
Sndromes heredades (autossmico dominante). Ex: gene RB, BRCA
1,2
Cncer familiar. Ex: Cncer de ovrio, de mama.
Podem ser:
Interaes entre genes e o ambiente
Gene-Environment Interaction and Likelihood of Developing
Cancer
Ambiente
Exposio a radiao
(Chernobyl)
Poliposeadenomatosafamiliar (APC)
Co
ntr
ibu
io
aod
ese
nvo
lvim
en
tod
e
cn
cer
%
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6Carcingenos
No genotxicosGenotxicos
Alteram a estrutura do DNA ou de cromossomos. Ex: Alteraes,
relacionado ao aumento do
potencial oxidativo
EndgenosExgenos
Espcies reativas.Oxidao .
Aumento da oxidao do
DNA, proliferao de peroxissomos
No h modificao direta
do DNA.
Alterao na regulao de processos metablicos e alterao do
ciclo,mitgenos
Carcingenos
Agentes carcinognicos
QumicosFsicosBiolgicos
Completos
IncompletosCapaz de iniciar as
clulas. DMBA
([7,12-dimethylbenz[]anthracene)
Promovem a iniciao e a
promoo. TPA
(12-O-tetradecanoyl-phorbol-13-acetate)
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7Carcingenos qumicos
John Hill : Sculo XVIII, InglaterraAssociao de plipos nasais e
uso de rap
Pott (1775, Inglaterra) : atribuiu a elevada incidnciade cncer
de pele escrotal dos limpadores dechamins aos produtos de combusto
do carvocomo fuligem.
Katsusaburo e Yamagiwa (1915, Japo) : Primeirocaso de induo de
cncerCarvo (alcatro) induziu cncer em orelhas de coelho
Diretos: so eletroflicos, podendo seconjugar com DNA,RNA,
protenas.
Indiretos: no reativos,insolveis.Requerem de
ativaometablica.Pro-carcingenos!
Inativo AtivoBiotransformao
Caractersticas:Reatividade qumica eletroflicos : interagem
commolculas negativamente carregadas formando adutos.
Carcingenos qumicos
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8Agentes de baixa carcinogenicidade
Alguns atuam como agentes alquilantes (adio de grupos alquilas
ao DNA)
Agente quimioterpico:propriedade de reagir com o
DNA e danific-lo .
CnH2n+1
Indues de mutao
G:C A:T
Compostos inorganicos: Cr, Ni ? Cncer
de pulmo ou carcinoma broncognico
Caringenos diretos
Carcingenos diretos
- Hidrocarbonetos policclicos aromticos -Carcinognicos de maior
potnciaCombusto incompleta de combustveisfosseis e matria
vegetal.Lipossolveis....MPEncontrados no: Cigarro (Alcatro)
Churrasco (grelhados)
- Aminas aromticas -
Encontradas em tintas
Carcingenos indiretos
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9- Carcingenos naturais -
Baixssima potncia Aafro, manjerico, pimenta
Alta potncia Aflatoxina de fungos (Aspergilus flavus, A.
parasiticus) Amendoim,gros,cereais
- Nitrosaminas -Elementos orgnicos altamente txicos.Peixes
defumados ,carnes e tabaco.
Carcingenos indiretos
Etanol
Consumo crnico: relacionadoao 4% das neoplasiasmalignas.
Baixo potencial carcinognico
Atua inibindo a metilao doDNA e atravs da ao doacetaldedo.
Cloreto de Vinilo Produo de PVC (monmero )
Carcingenos indiretos
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10
Ligao ao DNA:
Formao de adutos
Leso permanente do DNA
- Clula iniciada -
Clone pr-neoplsico
Carcingeno
Iniciao
Proliferao celular
- Diferenciao alterada -
Promoo
Neoplasia maligna
Proliferao Mutaes adicionais
Excreo
Detoxificao
Intermedirios eletroflicos
Ativao metablica
Detoxificao
Morte celular
Clula normalReparo de DNA
Intermediarios electroflicosA
o
dir
eta
o cncer que mais mata; e a segunda maior causa demortalidade
feminina (30% das mortes por cncer)
Cerca de 85% dos pacientes com cncer de pulmo sofumantes
O cigarro composto pelo menos por 43 substnciascancergenas
Composio da fumaa do cigarro, entre outros:Nicotina (dependncia;
pesticida)Monxido de carbonoAlcatro (alta toxicidade)
Cigarro e cncer de pulmo
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Fumo responsvel:
30% das mortes por cncer
90% das mortes por cncer de pulmo
25% das mortes por doena coronariana
85% das mortes por doena pulmonar obstrutiva crnica
25% das mortes por doena cerebrovascular
A fumaa est envolvida nagerao de diversos tipos decncer:
PulmoFaringeLaringeEstomagoPncreasFgadoRimDoena
leucomieloides
Oxidao de GSHDiminui os nveis de antioxidantes na sangue
Aumenta a liberao de radicais livresFalha no reparo
Mutaes ganho de funo de oncogenes e perda de supressores de
tumor
Tabaco
Carcinognese biolgicaCapacidade de diferentes agentes biolgicos
como vrus, bactrias e outros parasitas atuarem na transformao
maligna da clula.
No mundo, estima-se que 18% dos casos de cncer se devam a
agentesinfecciosos
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12
Bactrias
Heliobacter pylori
Bactria gram-negativa, espiral..........Vivem no muco, protegida
do efeito agressivo do cido gstrico
Atinge de 40 a 70% da populao ....... Gastrite crnica
(sintomtica ou no)
-Coloniza estmago e duodeno humano pudendo gerar cncer
.Responsvel por 80% dos cnceres de estomago .
Responsvel por mais de 90% das lceras duodenais e de 80% das
lceras
gstricas.
"Os cientistas australianos fizeram a notria e inesperada
descoberta
de que tanto a inflamao no estmago (gastrite) como a lcera
de
estmago so o resultado de uma infeco causada pela bactria
Helicobacter pylori",
H. pylori considerada um carcingeno pelo IARC -
International
Agency for Research in Cancer ,associada a cncer
gastroduodenal
Descoberta da funo de H.pylori
Premio Nobel de Medicina e fisiologia em 2005. Barry Marshall e
J. Robin Warren
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Destri a mucosa gstrica.Ocorre apenas em 3% dos pacientes
infectados e demora dcadas para acontecerem todas as etapas da
infeco.
- H. pylori tambm est associada a tecido linfides associados a
mucosas gstricas (MALT)
Heliobacter pylori
Infeco por H.Pylori
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Progresso a um adenocarcinomagstrico de tipo intestinal
Peek R M et al. Physiol Rev 2010;90:831-858
Via oral-oral
A Helicobacter pylori j foi encontrada em saliva e na
placadentria.
Talheres, copos, beijo?
Via fecal-oral
gua contaminada
A taxa de infeco tem correlao direta com baixos
ndicesscio-econmicos e com condies de saneamento bsico
No se sabe ao certo como se adquire a Helicobacter pylori
Como evitar a infeco por H. pylori e consequentemente diminuir o
risco de desenvolvimento de cncer de estmago?
Outras bactrias:
- Salmonella e cncer de bexiga?
- S. mitis e carcinomas orais ?
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10 a 15% do cnceres humanos esto associados a vrus
Vrus
Os vrus so parasitas intracelulares obrigatrios
Interferem no metabolismo da clula hospedeira (genoma)
Potencialmente carcinognicos!
1911: Rous demonstra que o cncer podia ser transmitido atravs
deextratos tumorais livres de clulas,podendo ser o agente
transsimisvel umvrus
1930: Identificao de vrus tumorais de mamferos.( papilomavirus
emcoelhos)
1964: Descrio do primeiro vrus humano,Epstein-Barr
CONCLUSO: agente carcinognico de tamanho muito pequeno
(capacidade de passar
pelo filtro) vrus
Nobel em 1966
Galinha com Sarcoma
Remoo do sarcoma e
fragmentao tecidual
Triturao do sarcoma em
areiaPassagem por
filtro e coleta do filtrado
Filtrado injetado em galinhas
Observada a formao de
sarcomas
Rous Sarcoma Virus (RSV)
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Segundo o material gentico
Vrus de DNA Vrus de RNA
Vrus
slido
Cncer
Carcinognese viral
Vrus de RNA Retrovirus
Novas partculas viris
Virus integrado contm um oncogene
Ativao de um protooncogene da clula por integrao prxima
do vrus
Transformao tumoral
Lenta
Rpida
Integrao no DNA do
hospedador
Transcriptasereversa
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Vrus de DNA
Clula permisiva(Infeco tpica)
Clula no permisiva(Infeco aberrante)
Produtos genes precoces
Genoma viral
Integrao do DNA viral no DNA
celular
Transformao celular
Produtos genes precoces
Produtos genes tardios
Lise celular e liberao de partculas virais
Transmitido pela saliva Infecta 90% da populao mundial Infeco
assintomtica ou Mononucleose infecciosa Infecta linfcitos B e
clulas epiteliais da faringe
Associado- Linfoma de Burkitt , nos trpicos- Cncer nasofarngeo,
particularmente na China e Sudeste da Asia, onde
certos componentes da dieta podem atuar como co-carcingenos.-
Linfomas de clulas B em indivduos imunosuprimidos (transplante
de
rgano o VIH)
Possveis mecanismos de etiopatogenia do cncer:- EBV fica
epissomal, se mantm na clula pela infeco latente,no integra
no genoma.Infecta linfcitos B e clulas epiteliais da orofaringe
(proliferao).- Protenas simulam o efeito de um receptor de
crescimento ativado,
induzindo proliferao- EBV aumenta a expresso de protenas que
inibem a apoptose, etc
Vrus Epstein-Barr (EBV)
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22/07/2011
Vrus EBV E Linfoma de Burkitt
85% dos Linfomas de Burkitt so causados pelo EBV
Distribuio geogrfica sugere associao com a Malria
(estimula o sistema imunitrio e provoca proliferao de
linfcitos B).
Os portadores apresentam acometimento de estruturas sseas
Vrus da Hepatite B e C
-Associao entre VHB e ocorrncia de cncer de fgado
Carcinognese:Resposta imuneDano heptico crnicoInflamao
Ou a prpria insero do gene viral.
Mais de 50% da populao mundial j foi contaminada pelo vrus da
hepatite B
No Brasil, 15% da populao j foi contaminada e 1% portadora
crnica.
Pessoas infectadas pelo vrus da hepatite B tem 100 vezes mais
chance de desenvolver o cncer heptico
HBV integra-se no genoma
Hepatite B
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50-80% dos indivduos infectados desenvolvem cncer de fgado
Nos pases em desenvolvimento, o VHC responsvel por 33,4% dos
casos
de cncer de fgado
- 70-85% dos carcinomas hepatocelulares so devidos a VHB,
VHC
- No codifica oncoprotenas virais.
- Tempo de incubao de 15 a 60 dias
Inflamao crnica Morte do hepatocito
Regenerao e dano genmico
Acmulo de mutaes
Hepatite C
Cirrose
Transmisso das Hepatites B e C
-Transmisso atravs do contato com sangue contaminado, ou
derivados.
- Uso de drogas injetveis
- Hemodilise
- Exposio a sangue por profissionais da rea de sade
- Recm-nascidos de mes portadoras (no frequente no VHC)
- Contatos sexuais (no freqente no VHC)
- Exposio a sangue por material cortante ou perfurante de uso
coletivo sem
esterilizao adequada.
Centers for disease control and prevention.2010
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Associao entre fatores carcinognicos:
AFLATOXINA + Infeco pelo VHB
Ingesto de AFB1 Infeco pelo VHB
Hepatcito normal Hepatcito alterado (pr-canceroso)
Tumor
Schistossoma haematobium
Parasita a bexiga humana
cncer de bexiga em 3% dos casos
Opisthorchis viverrini
parasita heptico
0,4% dos cnceres de fgado.
Tailndia, Camboja
Outros agentes...
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- Agentes fsicos que modificam o DNA - Mutaes
........................ Diretamente
Indiretamente
Radiaes ionizantes:Radiaes gamaRadiao alfa, betaNutronsRaios
X
Radiaes no ionizantes
Hiroshima e Nagasaki; Chernobyl Primeiro leucemias, tumores
slidosposteriormente
Radiaaes
UVC (220-290 nm), UVB (290-320 nm) UVA (320-400 nm).
22/07/2011
Induo de cncer de pele : 25% dos tumores no Brasil
Pessoas de pele clara so mais susceptveis
Pessoas que se expem ou se expuseram excessivamente ao sol
Antecedentes Familiares
UVR
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Mecanismos de defesa celular em relao a carcinognese
Antioxidantes
Autofagia
Reparo de DNA
Apoptose
Sntese de molculas de defesa: Enzimas antioxidantes:SOD,catalase
S-transferases. Catabolizam ROS antes queestas tenham efeito em
diferentes molculas da clulas.
Dano nas bases ,quebra de simples fita Rpido, semerro. Outras
reparo com erros morte ousobrevivncia (transformao).
Previne o desenvolvimento de tumor/Preveno deproliferao de poll
celular .Geneticamente programada(p53,bcl-2).
Processo catablico evolutivamente conservadoCaptao de material e
entrega vesicular ao lissosomoRegulada por genes relacionados a
autofagia (ATGs)Ativada em diferentes situaes: estresse,
carcinognese
Pontos importantes: resumo
Existem diferentes mecanismos de defesa celular
contracarcinognese
Existem diferentes classificaes dos carcingenos:genotxicos/no
genotxicos, dependendo de como afetam oDNA.
Completos e incompletos , dependendo de como interferem
noprocesso . Agentes Qumicos /Fsicos /Biolgicos comsubdivises
dentro de cada grupo, segundo a natureza.
Dependente de vrios fatores e do acmulo de mutaes(vantagem
seletiva)
Acontece atravs de mltiplos estgios : Iniciao, promoo
eprogresso
Carcinognese: Processo de desenvolvimento de um cncer
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23
Steven, F. Dynamics of cancer. Ed.Princeton University Press,
Princeton, New Jersey,2007.
Kumas. Abbas. Fautso. Aster. Pathologic Basis of Disease. Eighth
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Weinberg, R. The biology of Cancer. Ed.Garland Publishing, New
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Lopes, A. Iyeyasu, H. Castro, RMRPS. Oncologia para a graduao.
2a Ed. So Paulo:Tecmedd; 2008.
Rosenfeldt, M. Ryan, K. The multiple roles of autophagy in
cncer. Oxford UniversityPress, 2011
Rong-Jane Chen, LouisW. Chang, Pinpin Lin, and Ying-JanWang.
Epigenetic Effects andMolecular Mechanisms of Tumorigenesis Induced
by Cigarette Smoke: An Overview.Journal of Oncology. Volume
2011.
Ziecha, D. Francob, R. Pappac, A. Panayiotidisd, M.Reactive
Oxygen Species (ROS)Induced genetic and epigenetic alterations in
human carcinogenesis, Mutation Research,2011.
Leitura recomendada
Obrigada!!!
