UPDATE EN DISLIPEMIA ATEROGÉNICA

CAUSAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS, DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

MONOGRAFÍA 2: RIESGO CARDIOVASCULAR ASOCIADO A DISLIPEMIA ATEROGÉNICA

AUTOR:

VICENTE PASCUAL FUSTERC.S. PALLETER

UNIVERSIDAD CEU-CARDENAL HERRERA

CASTELLÓN

ESTA SEPARATA FORMA PARTE DE LA SERIE: ACTUALIZACIONES EN DISLIPEMIAS. EDITOR: DR. XAVIER PINTÓ. UNIDAD DE LÍPIDOS Y RIESGO VASCULAR.

SERVICIO DE MEDICINA INTERNA. HOSPITAL UNIVERSITARIO DE BELLVITGE. BARCELONA.

Con el aval de:

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Introducción

El colesterol y los triglicéridos (TG) circulan en la sangre vehiculizados por lipoproteínas que de menor a mayor densidad y de mayor a menor tamaño. Se clasifican en: quilomicrones, lipopro-teínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL). En relación con su composición lipídica y proteica, los quilomicrones son los que tienen una mayor proporción de TG, mientras que las LDL son las más ricas en colesterol y las HDL son las más densas porque contienen una mayor proporción de proteínas.

Las características de la dislipemia aterogénica (DA) son: un incremento de la concentración plasmática de las lipoproteínas ricas en TG, una disminución de la concentración de HDL (c-HDL), con la presencia de una concentración de LDL (c-LDL) normal o ligeramente aumen-tada pero con una mayor proporción de partículas LDL pequeñas y densas1. La alteración de estos tres parámetros propia de la DA también es denominada “triada lipídica”. En esta dislipe-mia se presenta un disbalance entre el incremento de la concentración de las lipoproteínas ate-rogénicas que contienen apolipoproteína B (ApoB), y la disminución de la concentración de las lipoproteínas antiaterogénicas que contienen apoliproteina A-I (HDL)2. Podemos definir de forma sencilla la DA como la combinación de un exceso de TG en ayunas (>150 mg/dl) y un déficit de c-HDL (<40mg/dl y <45mg/dl en hombres y mujeres, respectivamente)3. Tabla 1.

La DA es especialmente prevalente en pacientes de alto y muy alto Riesgo Cardiovascular (RCV), y promueve un mayor RCV debido a las modificaciones estructurales y funcionales de las lipoproteínas. Las partículas LDL pequeñas y densas abundantes en la DA se mantienen durante mayor tiempo en el plasma, presentan mayor susceptibilidad a la agregación, a la oxidación, a la fagocitosis subendotelial, y a la permeabilidad endotelial (penetrando más fácilmente en la pared vascular), conduciendo al acúmulo de lípidos en los macrófagos de la íntima, con la for-mación de células espumosas como inicio de la estría grasa y la placa de ateroma1.

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Alteraciones del metabolismo lipídico presentes en la DA1, 3.

Tabla 1

Para el diagnóstico de la DA es fundamental la valoración del perfil lipídico básico con la de-terminación de la concentración plasmática de colesterol total (CT), TG, c-LDL y c-HDL4.

El c-LDL se puede determinar de forma indirecta, empleando la fórmula de Friedewald:c-LDL = CT – [c-HDL / triglicéridos/5] (en mg/dl).c-LDL = CT – [c-HDL / triglicéridos/2,21] (en mmol/l).

Pero si existe hipertrigliceridemia no aparece concordancia entre el c-LDL calculado y el c-LDL directo, y no es adecuada la utilización de la fórmula de Friedewald. En este caso, además de la determinación del c-LDL directo, también se debe emplear el cálculo del colesterol-no-HDL, que incluye todas las lipoproteínas que contienen ApoB es decir: las VLDL, LDL, IDL, lipoproteína-a (Lp(a), y otros remanentes; y es la suma del colesterol vehiculizado por partícu-las aterogénicas5. Se calcula con la siguiente fórmula: c-no-HDL = CT – c-HDL.

DIAGNÓSTICO DE LA DISLIPEMIA ATEROGÉNICA

Hipertrigliceridemia

Disminución de la concentración de las partículas HDL

Aumento de la concentración de las partículas LDL pequeñas y densas(con niveles de c-LDL normales o ligeramente aumentados)

Aumento del número de partículas aterogénicas (VLDL, IDL, LDL)

Aumento de la concentración de ApoB y de los niveles plasmáticos del colesterol no-HDL(c-no-HDL = Colesterol total [CT] – [C-HDL])

Aumento de partículas remanentes de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (LRT)

Disminución de la concentración de apo A-I

Aumento de la actividad enzimática de CETP

Disminución de la actividad de la lipoprotein lipasa (LPL) y de la lipasa hepática(disminución del catabolismo de las LRT)

*Tabla adaptada Millán J., y col. (2018)1

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El c-no-HDL puede mostrar una mejor estimación del RCV comparado con el c-LDL, espe-cialmente en pacientes con hipertrigliceridemia y diabetes mellitus, síndrome metabólico o enfermedad renal crónica (ERC)6. Un metaanálisis que incluyó 62.154 sujetos en 8 estudios, demostró que el c-no-HDL tenía mejor correlación con el RCV que el c-LDL7.

Asímismo, el valor de la ApoB puede ofrecer una buena evaluación de la concentración de partí-culas aterogénicas. Un nivel elevado de ApoB para similares valores de c-LDL refleja la presen-cia de LDL pequeñas y densas (características de la DA) que tienen una proporción de Apo B superior a la normal, de tal forma que aunque tengan menor riqueza en colesterol, adquieren una mayor densidad, presentando un fenotipo de especial aterogenicidad. No obstante, no parece que la determinación de la ApoB ofrezca mayor beneficio que el cálculo del c-no-HDL8, por lo que este es el parámetro a utilizar de forma rutinaria en la práctica clínica por su sencillez, fiabi-lidad y economía. En la tabla 2 se reseña la importancia de medir el c-no-HDL en la DA.

Se estima necesario disponer de al menos dos determinaciones lipídicas diferentes previas al diagnóstico, separadas por un intervalo superior a 1 semana e inferior a los 3 meses y en caso de diferencias mayores de 25% para CT o del 65% para los TG, se debería de realizar una tercera muestra; se utilizará la media de las determinaciones para la toma de decisiones4.

Las guías europeas EAS/ESC 2016 recomiendan que la muestra de sangre para la determi-nación del perfil lipídico debe tomarse después de un ayuno de 12 horas, aunque especifican que esta condición es solo indispensable para el análisis de los TG9. Recientemente un con-senso en el que participa la Sociedad Europea de Arteriosclerosis10 indica que habitualmente no es necesario el ayuno para evaluar el perfil lipídico, y recomienda de forma rutinaria la utili-zación de la muestra de sangre sin necesidad de ayuno previo, aunque matiza que cuando la concentración de TG en plasma es superior a 440 mg/dl se debe considerar la posibilidad de

Beneficios del cálculo del c-no HDL3, 5, 7, 8.

Tabla 2

Determina la suma del colesterol vehiculizado por las partículas aterogénicas

Tiene mejor correlación con el RCV que el c-LDL (especialmente en caso de hipertrigiceridemia)

Es un objetivo de control lipídico que se asocia a reducción del RCV en pacientes con DA cuyo c-LDL está controlado

Es un parámetro a utilizar de forma rutinaria por su sencillez, fiabilidad y economía

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repetir el perfil lipídico en ayunas. Las determinaciones con o sin ayuno pueden ser comple-mentarias y no mutuamente excluyentes10.

No existe una recomendación de cribado universal de la DA, aconsejándose una detección oportunista de casos en pacientes de alto y muy alto RCV y en aquellos casos en los que la DA tenga una expresión fenotípica más frecuente. El fenotipo del perfil lipídico de la DA aparece especialmente en situaciones de resistencia a la insulina (diabetes, prediabetes, obesidad, síndrome metabólico), en la hiperlipemia mixta poligénica, en el síndrome de ovario poliquístico y en la ERC11. Hay evidencias clínicas indicativas de que los tres componentes de esta alteración lipídica, confieren mayor aterogenicidad de forma independiente y adicional al c-LDL que presenten1, 12.

El riesgo residual se define como el RCV que persiste a pesar de la consecución de los ob-jetivos para c-LDL, presión arterial y glucemia, una vez tomadas las medidas terapéuticas convencionales2,3.

La DA, caracterizada por el descenso del c-HDL e hipertrigliceridemia, representa la princi-pal causa de riesgo residual elevado tras la consecución de los objetivos de c-LDL con el tratamiento con estatinas, debido al control subóptimo del c-no-HDL13 y a la influencia de otros factores de RCV14.

Existe mayor RCV cuando los valores de c-HDL son inferiores a 40 mg/dl en hombres y de 45 mg/dl en mujeres. Estos bajos niveles del c-HDL condicionan una reducción de su actividad vasculoprotectora y de prevención de la oxidación de las partículas LDL; además en la DA las partículas HDL, son pobres en apo A-I y presentan una menor funcionalidad para promover el transporte reverso del colesterol desde los tejidos periféricos hacia el hígado para su excre-ción, condicionando una disminución de las funciones antiaterogénicas del c-HDL1. También los TG vehiculizados en las partículas remanentes presentan mayor aterogenicidad.

En la población española, la prevalencia de DA es del 21% de los pacientes de alto riesgo con LDL controlado y del 21-34% de los pacientes con antecedentes de enfermedad vascular

Riesgo residual asociado al descenso del c-HDL e hipertrigliceridemia

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arteriosclerótica12. Suele ser un proceso infradiagnosticado para el que con frecuencia no se adecua el tratamiento para conseguir el control global de “la tríada lipídica”. El objetivo tera-péutico debe ir encaminado al control del c-LDL, pero sin obviar estrategias que disminuyan la trigliceridemia e incrementen la concentración de c-HDL.

En la DA existe un incremento de la concentración plasmática de c-no-HDL3, y se considera éste, un objetivo de control que debemos alcanzar con los necesarios cambios en el estilo de vida, y el tra-tamiento farmacológico en el que además de las estatinas, los fibratos juegan un importante papel.

La DA es muy prevalente en diabéticos12, y se asocia con un mayor riesgo de cardiopatía isqué-mica o enfermedad coronaria angiográfica silente en pacientes con c-LDL <130 mg/dl15, siendo por sí misma un indicador de alto RCV3. Por ello la optimización del tratamiento farmacológico, debe considerar el impacto que tiene la DA sobre el RCV residual, y el control del c-no-HDL cuyos valores son 30 mg/dl más que los propuestos para el c-LDL para cada categoría de RCV3. (Tabla 3)

Tabla 3

Objetivos secundarios de control son las concentraciones de TG y el c-HDL; se estima un adecuado control si la concentración plasmática de TG <150 mg/dl y el c-HDL <40 mg/dl en hombres y <45 mg/dl en mujeres. Una trigliceridemia superior a 150 mg/dl se considera mar-cador de aumento de riesgo ya que suele asociarse a una mayor cantidad de partículas de LDL densas, de pequeño tamaño, que poseen un mayor carácter aterogénico.

Un estudio de 4.957 pacientes con enfermedad coronaria que evaluó la asociación entre los cambios del volumen de las placas de ateroma coronarias y el c-no-HDL y los TG, encontró que los niveles del c-no HDL parecen estar más estrechamente asociados con la progresión del ateroma coronario que el c-LDL, y que la progresión de la placa se relaciona con la trigli-ceridemia solo por encima de 200 mg/dl16.

Objetivos de control del c-no HDL en la DA3.

FRCV: Factor de Riesgo Cardiovascular

RCV moderado (poco frecuente) < 145 mg/dl

Alto RCV: obesidad abdominal, síndrome metabólico, asociación de FRCV, diabetes < 130 mg/dl

Muy alto RCV: enfermedad cardiovascular, diabetes tipo 2 con lesión de órgano diana o FRCV grave < 100 mg/dl

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En un subanálisis del estudio TNT17 con pacientes en prevención secundaria que alcanzaron el objetivo terapéutico de C-LDL <70 mg/dl, se observaba una reducción del 39% del RCV en aquellos que tenían el c-HDL >55 mg/dl frente a los que presentaban c-HDL <37 mg/dl. Estas observaciones respaldan el importante papel del control del c-no-HDL y de los TG en la reducción del RCV residual.

Riesgo cardiovascular asociado alas hiperlipemias mixtas.

Se considera la existencia de una hiperlipemia mixta con CT ≥ 200 mg/dl y TG ≥150 mg/dl. Se debe determinar la etiología de la dislipemia y realizar un estudio completo para evaluar el RCV global del paciente.

Las dislipemias se pueden clasificar en primarias (causa no filiada o por alteración genética) y secundarias (producidas por enfermedades o factores externos capaces de alterar el metabo-lismo lipoproteico). En la tabla 4 aparecen las causas secundarias más comunes de hiperco-lesterolemia e hipertrigliceridemia4 y hay que considerar que el tratamiento etiológico o el cese de la causa, puede corregir las alteraciones lipídicas.

Una vez descartadas las causas secundarias, hemos de valorar factores hereditarios que in-fluyen en las concentraciones plasmáticas de los lípidos.

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Tabla 4Principales causas de hiperlipemia secundaria4.

* Las tiazidas a dosis bajas no modifican significativamente las concentraciones de TG y/o de CT a largo plazo.** Los betabloqueantes de acción cardioselectiva no modifican significativamente las concentraciones de TG a largo plazo.

Hipertrigliceridemia

- Consumo excesivo de alcohol - Diabetes mellitus

- Obesidad - Hipotiroidismo

- Infección por VIH - Sepsis

- Embarazo - Ovario poliquístico

- Síndrome nefrótico - Glucogenosis

- Enfermedades autoinmunes - Hepatitis agudas

- Lipodistrofias - Linfomas y gammapatías monoclonales

- Fármacos: antirretrovirales, retinoides, resinas, tiazidas*, betabloqueantes**, estrógenos, corticoides, interferón, tamoxifeno, raloxifeno, antipsicóticos atípicos, tacrolimus, ciclosporina, L-asparaginasa.

Hipercolesterolemia

- Hipotiroidismo - Síndrome de Cushing

- Proteinuria y síndrome nefrótico. - Anorexia nerviosa

- Colestasis - Gamapatía monoclonal

- Embarazo - Síndrome nefrótico

- Fármacos: ciclosporina, venlafaxina, progestágenos, corticoides, azatioprina, diuréticos tiazídicos* y de asa, anabolizantes hormonales, retinoides, inhibidores de la proteasa, carbamazepina,fenobarbital, fenitoína, hormona de crecimiento, amiodarona, ciclosporina y tacrolimus

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Los pacientes con hiperlipemias mixtas primarias son portadores de defectos genéticos que en muchos casos les predisponen a una aterosclerosis precoz, aún en ausencia de otros fac-tores de riesgo:

-Hiperlipemia mixta poligénica

La hiperlipemia mixta poligénica también denominada clásicamente hiperlipemia familiar com-binada, puede cursar con tres fenotipos diferentes: hipercolesterolemia aislada por aumento de LDL, hipertrigliceridemia aislada por aumento de VLDL o hiperlipemia mixta por el incremento de ambos, que se observan, tanto en el paciente, como en la mitad de sus familiares de primer grado, con una gran variación fenotípica intraindividual e interindividual. Los factores externos (dieta, aumento de peso corporal, consumo de alcohol, fármacos) modulan su expresividad clínica y pueden hacer que los individuos afectos pasen de un fenotipo a otro18. Su prevalencia es del 1% de la población general y se asocia con un riesgo elevado de cardiopatía isquémica.

Aunque se puede presentar en niños, habitualmente aparece a partir de la segunda década de la vida. Es el trastorno genético más frecuente del metabolismo lipídico asociado con hiper-lipemia mixta y enfermedad cardiovascular (ECV) precoz. Se transmite de forma autosómica dominante, pero no aparece un único gen asociado al trastorno, afecta aproximadamente al 50% de la descendencia19, 20.

No existe una prueba diagnóstica concluyente para la hiperlipemia mixta poligénica. Los pa-cientes presentan hipercolesterolemia (>200 mg/dl) que no suele exceder los 350 mg/dl, y/o hipertrigliceridemia, en general, entre 200 y 500 mg/dl. También suelen estar elevados los niveles de ApoB (>120 mg/dl) y en muchas ocasiones existe un c-HDL inferior a 40 mg/dl. No presentan xantomas, aunque pueden aparecer xantelasmas o arco corneal.

Los pacientes con hiperlipemia mixta poligénica con frecuencia muestran resistencia a la in-sulina, diabetes mellitus tipo 2, hiperuricemia, esteatosis hepática, hipertensión arterial u obe-sidad de predominio central, indicando su estrecha relación con el síndrome metabólico19. Es importante la presencia de historia familiar de hiperlipemia.

-Disbetalipoproteinemia

La disbetalipoproteinemia es un trastorno del metabolismo lipídico de origen genético que se transmite con carácter autosómico recesivo, cuya frecuencia es de alrededor de 1 caso cada 10.000 personas y se presenta en la clínica como una hiperlipemia mixta severa, es decir, con elevación de CT y TG, habitualmente por encima de 350 mg/dl, secundaria al incremento de

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IDL y de quilomicrones residuales4. Fue caracterizada por Fredrickson, que la incluyó en su clasificación fenotípica como hiperlipoproteinemia tipo III. Se le ha dado el sobrenombre de “disbetalipoproteinemia”, dado que se produce por acúmulo de partículas beta (remanentes).

En esta dislipemia existe una alteración de la apo E. Esta apolipoproteína es imprescindible para la unión de las LRT a los receptores hepáticos. La apo E es polimórfica en la población general en la que se encuentran tres alelos frecuentes (el más común es el apo3). La mutación frecuentemente asociada a la disbetaliproteinemia es la 2/2, es decir, homocigosidad para el alelo 2, que en presencia de otros factores extrínsecos (edad, sobrepeso, hipotiroidismo, diabetes, etc.) da lugar a las manifestaciones clínico-analíticas de la disbetalipoproteinemia21.

Son patognomónicos de la disbetalipoproteinemia la presencia de depósitos lipídicos en los surcos de las palmas de las manos, llamados xantomas de las estrías palmares22. La arteriopa-tía periférica suele ser casi tan frecuente como la coronaria23, siendo la cardiopatía isquémica su principal causa de muerte.

El diagnóstico de certeza de la disbetalipoproteinemia se realizará en unidades especializadas ante la presencia de una hiperlipemia mixta en presencia de un genotipo de apo E compatible con 2/2 o mutantes dominantes de la apo E24.

Los pacientes con hiperlipemias genéticas aterogénicas, como la HFC o la disbetalipoprotei-nemia, son considerados directamente de alto RCV en ausencia de antecedentes de ECV, en cuyo caso serían de muy alto RCV, y no debe aplicarse el cálculo por SCORE.

En general, debemos detectar otros factores de riesgo y la existencia de manifestaciones de aterosclerosis previa, que nos permitirá catalogar al paciente en una de las categorías de ries-go y fijar los objetivos de control lipídico y la estrategia terapéutica. Hay que considerar que en la hiperlipemia mixta el objetivo primario es el c-LDL y el secundario el c-no-HDL, siendo los objetivos para éste, como ya se ha reseñado, 30 mg/dl superiores a los propuestos para el c-LDL en cada categoría de riesgo.

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Principales ensayos clínicos de tratamiento dela hipertrigliceridemia y de la dislipemia mixta

El Helsinki Heart Study, que incluyó 4081 sujetos con un c-no-HDL ≥200 mg/dl, demostró que el tratamiento con gemfibrozilo (1200 mg/día) en comparación con placebo, redujo un 34% los eventos coronarios mayores a los 5 años (p <0.02), así como un 37% el infarto agudo de miocardio no mortal (p <0.05). Se produjo con una disminución del 35% de la trigliceridemia, un aumento del 11% del c-HDL, y una reducción del 11% del c-LDL. Estos beneficios fue-ron mayores entre los pacientes con dislipidemia mixta, especialmente aquellos en el tercil superior para la trigliceridemia25. No obstante, cabe precisar que este estudio se realizó con gemfibrozilo en monoterapia, y en caso de combinación de una estatina con un fibrato, el riesgo de miopatía es mayor con gemfibrozilo y, por lo tanto, se debe evitar la asociación de este fármaco con las estatinas. Las estatinas son un sustrato del transportador OATP1B1 y el gemfibrozilo es un potente inhibidor del mismo.

El estudio BIP realizado en pacientes con cardiopatía isquémica, muestra que aquellos con dislipidemia mixta asociada a diabetes tipo 2 o síndrome metabólico obtienen beneficio del tratamiento con bezafibrato. Un análisis post hoc encuentra que en sujetos con trigliceridemia superior a 200 mg/dl se obtuvo una reducción del 39.5% en el riesgo para el objetivo primario de infarto agudo de miocardio o muerte súbita (p = 0.002)26. El seguimiento durante veintidós años de la cohorte de este estudio de prevención secundaria, muestra que la trigliceridemia más elevada se asocia de forma independiente con mayor mortalidad total27.

En el estudio FIELD realizado en diabéticos, fenofibrato no logró reducir los episodios cardio-vasculares, pero sí obtuvo beneficio en en el subgrupo de diabéticos que presentaban una trigliceridemia ≥200 mg/dl y un c-HDL <40 mg/dl en hombres y <50 mg/dl en mujeres (reduc-ción del riesgo relativo del 27%, p = 0.005)28. Asimismo, proporcionó datos sugestivos de que el tratamiento con fenofibrato tiene efectos preventivos sobre la enfermedad microvascular diabética (retinopatía y nefropatía).

En la misma línea, en el estudio ACCORD con pacientes diabéticos, la combinación de fenofi-brato-simvastatina no demostró reducir la mortalidad cardiovascular frente a simvastatina, pero sí evidenció beneficio en el subgrupo con DA (TG ≥ 204 mg/dl y c-HDL < 34 mg/dl). Los recientes hallazgos del seguimiento durante casi 10 años de los pacientes de este estudio, corroboran estos datos29, tal como también ha demostrado un metaanálisis30.

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La guía europea9 señala que “los fibratos y especialmente el fenofibrato por su bajo potencial miopático, están indicados como tratamiento combinado con estatinas para mejorar el control lipídico en pacientes con dislipemia aterogénica combinada, especialmente en pacientes con síndrome metabólico”. El fenofibrato es el fármaco de elección combinado con estatinas si no se alcanzan los objetivos de c-no-HDL. Está principalmente indicado para reducir el riesgo residual en pacientes diabéticos con hiperlipemia mixta o hipertrigliceridemia.

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• La DA es especialmente prevalente en pacientes de alto y muy alto RCV3.

• La DA es la principal causa de riesgo residual ele-vado tras la consecución de los objetivos de c-LDL con el tratamiento con estatinas13.

• El c-no-HDL se considera un objetivo de control en la DA, cuyos valores son 30 mg/dl mayores que los propuestos para el c-LDL en cada categoría de RCV9.

• Las hiperlipemias mixtas genéticas predisponen a una aterosclerosis precoz19, 21.

• Fenofibrato está indicado combinado con estatinas para mejorar el control lipídico en pacientes con DA y reducir el riesgo residual3,9.

Conclusiones

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FFiicchhaa ttééccnniiccaa rreedduucciiddaa

PPRRAAVVAAFFEENNIIXX 4400 mmgg//116600 mmgg ccááppssuullaass dduurraass PPaarraavvaassttaattiinnaa//ffeennooffiibbrraattoo

NNOOMMBBRREE DDEELL MMEEDDIICCAAMMEENNTTOO: Pravafenix 40 mg/160 mg cápsulas duras. CCOOMMPPOOSSIICCIIÓÓNN CCUUAALLIITTAATTIIVVAA YY CCUUAANNTTIITTAATTIIVVAA: Cada cápsula dura contiene 40 mg de pravastatina sódica y 160 mg de fenofibrato. Excipiente(s) con efecto conocido: Cada cápsula dura contiene 19 mg de lactosa. Para consultar la lista completa de excipientes, ver “Lista de excipientes”. FFOORRMMAA FFAARRMMAACCÉÉUUTTIICCAA: Cápsula dura. Cápsulas duras, con un cuerpo de color verde claro y una tapa de color oliva, que contiene en su interior una masa cerosa de color beige blanquecino y un comprimido. DDAATTOOSS CCLLÍÍNNIICCOOSS. IInnddiiccaacciioonneess tteerraappééuuttiiccaass: Pravafenix está indicado como complemento para dietas y otros tratamientos no farmacológicos (por ejemplo, ejercicio, reducción de peso) para el tratamiento de la hiperlipidemia mixta en pacientes adultos con un alto riesgo cardiovascular para reducir los triglicéridos y aumentar el nivel de colesterol HDL cuando los valores de colesterol LDL se controlan suficientemente cuando reciben tratamiento con pravastatina 40 mg en monoterapia. PPoossoollooggííaa yy ffoorrmmaa ddee aaddmmiinniissttrraacciióónn: Antes de iniciar el tratamiento con Pravafenix, se deben descartar otras causas secundarias de dislipemia y prescribir a los pacientes una dieta estándar para reducir el colesterol y los triglicéridos, que deberán seguir durante todo el tratamiento. Posología: La dosis recomendada es de una cápsula al día. Los pacientes deben mantener las restricciones dietéticas instituidas antes del tratamiento. La respuesta al tratamiento debe vigilarse mediante la determinación de los valores de lípidos séricos. El tratamiento con Pravafenix suele ir seguido de una rápida reducción de dichos valores y, si en un plazo de tres meses no ha conseguido una respuesta suficiente, deberá suspendrse. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años de edad): El tratamiento con Pravafenix debe prescribirse después de haber evaluado la función renal (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo: Trastornos renales y urinarios). Se dispone de datos limitados sobre la seguridad de Pravafenix en pacientes mayores de 75 años, por lo que se recomienda administrarlo con precaución. Pacientes con insuficiencia renal: Pravafenix está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (definida como un aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) (ver Contraindicaciones). No es necesario modificar la posología en pacientes con insuficiencia renal leve. Pacientes con insuficiencia hepática: Pravafenix no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática moderada y está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Contraindicaciones). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Población pediátrica (< 18 años de edad): El uso de Pravafenix en la población pediátrica ( 18 años de edad) no es relevante para la indicación de dislipemia mixta (ver Contraindicaciones). Forma de administración: Vía oral. La dosis recomendada es de una cápsula diaria en la cena. Dado que con el estómago vacío se absorbe peor, Pravafenix debe tomarse con alimentos (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). CCoonnttrraaiinnddiiccaacciioonneess: Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en Lista de excipientes. Insuficiencia hepática grave como cirrosis biliar o hepatopatía activa, con elevaciones persistentes e inexplicables de los resultados obtenidos en las pruebas de función hepática (incluida la elevación de las transaminasas) más de 3 veces por encima del límite superior de la normalidad (LSN) (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Niños y adolescentes (menores de 18 años). Insuficiencia renal moderada o grave (definida como un aclaramiento estimado de creatinina < 60 ml/min). Reacción fotoalérgica o fototóxica conocida durante el tratamiento con fibratos o ketoprofeno. Enfermedad de la vesícula biliar (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Pancreatitis aguda y crónica, con excepción de la pancreatitis aguda secundaria a hipertrigliceridemia intensa (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Embarazo y lactancia (ver Embarazo y lactancia). Antecedentes personales de miopatía o rabdomiólisis con estatinas o fibratos, o elevación confirmada de la creatina fosfocinasa (CK) más de 5 veces por encima del (LSN) con un tratamiento previo de estatinas (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). AAddvveerrtteenncciiaass yy pprreeccaauucciioonneess eessppeecciiaalleess ddee eemmpplleeoo: Las propiedades farmacocinéticas de Pravafenix no son totalmente idénticas a las observadas con la administración conjunta de las monoterapias existentes junto con una comida rica en grasas o en condiciones de ayuno. Los pacientes no deben pasar de la administración conjunta de sendos preparados de fenofibrato y pravastaina a Pravafenix. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Al igual que con otros fármacos hipolipemiantes, la pravastatina y el fenofibrato se han asociado a la aparición de mialgia, miopatía y, muy raramente, rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal secundaria. La rabdomiólisis es un trastorno agudo y potencialmente mortal de la musculatura esquelética, que puede aparecer en cualquier momento durante el tratamiento y se caracteriza por una destrucción muscular masiva asociada a una elevación importante de la CK (normalmente entre 30 y 40 veces por encima del LSN) que termina produciendo mioglobinuria. El riesgo de toxicidad muscular aumenta con la administración conjunta de un fibrato y un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-Coenzima A (HMG-CoA) reductasa. En todos los pacientes que presenten síntomas musculares inexplicados, como dolor o hipersensibilidad, debilidad muscular o calambres musculares, se tiene que considerar la posibilidad de una miopatía y se recomienda medir los valores de CK (ver más adelante). Por consiguiente, antes de iniciar el tratamiento se debe sopesar con cuidado la relación entre el beneficio potencial y el riesgo de Pravafenix y vigilar en los pacientes la aparición de signos de toxicidad muscular. Algunos factores de predisposición, como una edad > 70 años, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, hipotiroidismo, antecedentes personales de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato, antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias o abuso de alcohol, pueden aumentar el riesgo de toxicidad muscular, por lo que en estos pacientes se recomienda medir los valores de CK antes de iniciar el tratamiento combinado (ver más adelante). No se debe administrar simultáneamente pravastatina con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (con algunos casos de fallecimientos) en pacientes que recibieron esta combinación (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Se debe interrumpir el

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tratamiento con estatinas a los pacientes para los que el uso sistémico de ácido fusídico sea imprescindible, durante todo el periodo de tratamiento con el ácido fusídico. Se debe advertir al paciente que acuda al médico de inmediato si nota algún síntoma de debilidad, dolor o sensibilidad muscular. El tratamiento con estatinas se podrá reiniciar transcurridos siete días tras la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales en los que se precise un tratamiento sistémico prolongado con ácido fusídico (p.ej., para el tratamiento de infecciones graves), únicamente se debe considerar la administración simultánea de pravastatina y ácido fusídico caso por caso y siempre bajo una supervisión médica intensiva. Antes de iniciar el tratamiento: Se deben medir los valores de CK antes del inicio del tratamiento. Los valores basales de CK obtenidos antes del inicio del tratamiento pueden servir de referencia en el caso de que se produzca posteriormente una elevación durante el tratamiento combinado. Los valores obtenidos de CK deben interpretarse teniendo en cuenta otros factores potenciales que pueden causar daño muscular transitorio, como ejercicio físico intenso o traumatismo muscular, y la medición de estos valores debe repetirse cuando sea necesario. Si el valor basal de CK está significativamente elevado más de 5 veces por encima del LSN, se tendrá que repetir la medición al cabo de 5-7 días. Si se confirma la elevación, el tratamiento no se podrá instaurar definitivamente (ver Contraindicaciones). Durante el tratamiento: En todos los pacientes se recomienda realizar controles de rutina de la CK cada 3 meses durante los primeros 12 meses de tratamiento combinado y posteriormente con la frecuencia que el médico considere oportuna. Se debe pedir a los pacientes que informen a su médico de inmediato si presentan dolor, hipersensibilidad, debilidad o calambres musculares inexplicados. En estos casos deben medirse los valores de CK. Si se detecta y confirma una marcada elevación de los valores de CK (más de 5 veces el LSN), tendrá que interrumpirse el tratamiento con Pravafenix. Se debe considerar también la interrupción del tratamiento si los síntomas musculares son intensos y causan un malestar continuo (con independencia de cuáles sean los valores de CK). Si se sospecha una enfermedad muscular hereditaria en estos pacientes, no se recomienda reanudar el tratamiento con Pravafenix. Se han notificado, en muy raras ocasiones, casos de miopatía necrotizante inmunomediada (MNIM) durante o después del tratamiento con algunas estatinas. Clínicamente, la MNIM se caracteriza por debilidad muscular proximal persistente y elevación de la creatinina kinasa sérica, que persiste a pesar de la suspensión del tratamiento con la estatina. Trastornos hepatobiliares: Al igual que otros productos hipolipemiantes, se han observado incrementos moderados de los valores de las transaminasas en algunos pacientes tratados con pravastatina o fenofibrato. En la mayoría de los casos, las transaminasas vuelven a su valor basal sin necesidad de suspender el tratamiento. Se recomienda vigilar los valores de transaminasas cada tres meses durante los 12 primeros meses de tratamiento y posteriormente con la frecuencia que el médico considere necesaria. Los pacientes con elevación de las transaminasas deben recibir una atención especial y suspender el tratamiento si la elevación de la aspartato aminotransferasa (AST) y la alanina aminotransferasa (ALT) excede en más de 3 veces el LSN y es persistente. Se recomienda precaución cuando se administre Pravafenix a pacientes con antecedentes de hepatopatía o consumo elevado de alcohol. Pancreatitis: Se han notificado algunos casos de pancreatitis en pacientes tratados con fenofibrato o pravastatina (ver Contraindicaciones). Este hecho puede deberse a su falta de eficacia en pacientes con hipertrigliceridemia intensa, a un efecto directo del medicamento o a un fenómeno secundario mediado por la formación de cálculos o sedimentos en los conductos biliares que producen la obstrucción del colédoco. Trastornos renales y urinarios: Pravafenix está contraindicado en la insuficiencia renal moderada o grave (ver Contraindicaciones). En todos los pacientes se recomienda evaluar el aclaramiento de creatinina al inicio del tratamiento, cada 3 meses durante los 12 primeros meses de tratamiento combinado y posteriormente con la frecuencia que el médico considere necesaria. El tratamiento debe suspenderse si se estima que el aclaramiento de la creatinina es < 60 ml/min. Neumopatía intersticial: Se han notificado casos excepcionales de neumopatía intersticial con algunas estatinas, especialmente en tratamientos de larga duración (ver Reacciones adversas). Las manifetaciones iniciales pueden consistir en disnea, tos no productiva y deterioro del estado de salud general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente presenta neumopatía intersticial, se debe suspender el tratamiento con Pravafenix. Colelitiasis: El fenofibrato puede aumentar la eliminación de colesterol en la bilis y llegar a producir una colelitiasis. Si se sospecha la presencia de colelitiasis, habrá que realizar estudios de la vesícula biliar. La administración de Pravafenix debe interrumpirse si se encuentran cálculos biliares. Episodios venotromboembólicos: En el estudio FIELD se observó un incremento estadísticamente significativo de la incidencia de embolia pulmonar (0,7% en el grupo de placebo frente a 1,1% en el grupo de fenofibrato; p = 0,022) y un incremento estadísticamente no significativo de la incidencia de trombosis venosa profunda (1,0% en el grupo de placebo (48/4.900 pacientes) frente a 1,4% en el grupo de fenofibrato (67/4.895); p = 0.074). Este riesgo de episodios trombóticos venosos puede deberse a un aumento de la concentración de homocisteína, que es un factor de riesgo para la trombosis y otros factores no identificados. La importancia clínica de este hecho no está clara. Por consiguiente, se recomienda precaución en pacientes con antecedentes de embolia pulmonar. Diabetes mellitus: Algunas evidencias sugieren que las estatinas elevan la glucemia y en algunos pacientes, con elevado riesgo de desarrollar diabetes, pueden originar niveles de hiperglucemia que requieran cuidados propios de la diabetes. Este riesgo, sin embargo, es en parte contrarrestado por la reducción del riesgo vascular que se obtiene con las estatinas y, por tanto, no debe haber razón para suprimir el tratamiento. Los pacientes de riesgo (glucemia en ayunas 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, hipertrigliceridemia e hipertensión) deberán ser monitorizados tanto clínica como bioquímicamente de acuerdo con las guías clínicas apropiadas. Lactosa: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de los lapones o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. IInntteerraacccciióónn ccoonn oottrrooss mmeeddiiccaammeennttooss yy oottrraass ffoorrmmaass ddee iinntteerraacccciióónn: No se han realizado estudios formales de interacciones con Pravafenix; sin embargo, el uso simultáneo de los principios activos en pacientes que estaban participando en estudios clínicos no ha producido interacciones inesperadas. A continuación se presenta la información disponible sobre los principios activos administrados en monoterapia (fenofibrato y pravastatina). Interacciones con la pravastatina: Colestiramina/colestipol: La administración concomitante redujo en aproximadamente el 40% o el 50% la biodisponibilidad de la pravastatina. No se produjo ninguna disminución clínicamente significativa de la biodisponibilidad ni del efecto terapéutico cuando la pravastatina se administró una hora antes o cuatro horas después que la colestiramina, o un ahora antes que el colestipol. Ciclosporina: La

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administración concomitante de pravastatina y ciclosporina multiplica aproximadamente por cuatro la exposición sistémica a pravastatina. En algunos pacientes, sin embargo, el aumento de dicha exposición puede ser mayor. Se recomienda la vigilancia clínica y bioquímica de los pacientes que reciban esta combinación. Medicamentos metabolizados por el citocromo P450: La pravastatina no es metabolizada en un grado clínicamente significativo por el sistema del citocromo P450. Por ello se pueden añadir medicamentos que son metabolizados por el sistema del citocromo P450 o que lo inhiben a un régimen estable de pravastatina sin alterar significativamente la concentración plasmática de esta última, como ocurre con otras estatinas. La ausencia de una interacción farmacocinética significativa con pravastatina se ha demostrado específicamente para una serie de medicamentos, sobre todo los que son sustratos o inhibidores de CYP3A4, como diltiazem, verapamilo, itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa o zumo de pomelo, y los inhibidores de la CYP2C9 (por ejemplo, fluconazol). En uno de los estudios sobre interacciones con pravastatina y eritromicina, se observó un incremento estadísticamente significativo del área bajo la curva (AUC) (70%) y de la Cmax (121%) en el grupo de pravastatina. En un estudio similar con claritromicina, se observó un incremento estadísticamente significativo del AUC (110%) y de la Cmax (127%). Aunque estos cambios fueron pequeños, se recomienda precaución cuando se administre pravastatina en combinación con eritromicina o claritromicina. Ácido fusídico: Una interacción entre la pravastatina y el ácido fusídico puede provocar un aumento del riesgo de rabdomiólisis. La administración conjunta de ácido fusídico y estatinas podría aumentar el riesgo de miopatías, inclusive rabdomiólisis. La administración conjunta de esta combinación puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de los dos fármacos. Todavía no se conoce el mecanismo de esta interacción (si se trata de un mecanismo farmacodinámico o farmacocinético, o ambos). Se han notificado casos de rabdomiólisis (con algunos casos de fallecimientos) en pacientes que recibieron esta combinación. En el caso de que el tratamiento con ácido fusídico sea necesario, se debe interrumpir el tratamiento con pravastatina mientras dure el tratamiento con el ácido fusídico. Ver también Advertencias y precauciones especiales de empleo. Otros medicamentos: En un estudio de interacciones no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la biodisponibilidad cuando la pravastatina se administró con ácido acetilsalicílico, antiácidos (administrados una hora antes que la pravastatina), ácido nicotínico o probucol. Interacciones con fenofibrato: Resinas secuestradoras de ácidos biliares: Las resinas secuestradoras de ácidos biliares reducen con frecuencia la absorción de otros medicamentos y cuando se administran conjuntamente con fenofibrato, éste debe tomarse una hora antes, o entre cuatro y seis horas después, para que las resinas no interfieran con la absorción de fenofibrato. Anticoagulantes orales: El fenofibrato potencia el efecto anticoagulante oral y puede aumentar el riesgo de hemorragia. Se recomienda reducir la dosis del anticoagulante en casi un tercio al inicio del tratamiento, para luego ajustarla gradualmente en caso necesario de acuerdo con los controles del cociente internacional normalizado (INR). Por tanto, no se recomienda esta combinación. Ciclosporina: Se han notificado algunos casos graves de insuficiencia renal reversible durante la administración conjunta de fenofibrato y ciclosporina. Por consiguiente, en estos pacientes se recomienda vigilar estrechamente la función renal e interrumpir el tratamiento con fenofibrato si se produce una alteración significativa de los parámetros clínicos. Interacción con los alimentos: Pravafenix debe tomarse con las comidas, puesto que los alimentos aumentan la biodisponibilidad del fenofibrato (ver Posología y forma de administración). En todos los ensayos clínicos, los pacientes recibieron instrucciones de tomar Pravafenix diariamente con la cena y de mantener las restricciones dietéticas instituidas antes del tratamiento. Puesto que los datos disponibles sobre seguridad y eficacia se basan en la administración con alimentos y con restricciones dietéticas, se recomienda tomar Pravafenix con alimentos (ver Posología y forma de administración). FFeerrttiilliiddaadd,, eemmbbaarraazzoo yy llaaccttaanncciiaa: Embarazo: Pravafenix: No se dispone de datos sobre el uso combinado de pravastatina y fenofibrato en mujeres embarazadas. Esta combinación no se ha evaluado en estudios de toxicidad para la reproducción. Se desconoce el riesgo potencial para el ser humano. Por consiguiente, teniendo en cuenta que la pravastatina está contraindicada durante el embarazo (ver más adelante), Pravafenix también lo está (ver Contraindicaciones). Pravastatina sódica: La pravastatina está contraindicada durante el embarazo y debe administrarse a mujeres en edad fértil solo cuando estas pacientes tengan escasas probabilidades de concebir y hayan sido informadas de los posibles riesgos. Se recomienda especial precaución en mujeres en edad fértil y siempre debe comprobarse que hayan entendido correctamente los posibles riesgos que conlleva el tratamiento con pravastatina durante el embarazo. Si una paciente tiene previsto quedarse o se queda embarazada, debe informar al médico de inmediato y suspender el tratamiento con pravastatina debido al posible riesgo para el feto. Fenofibrato: No hay datos sobre el uso del fenofibrato en pacientes embarazadas. Los estudios realizados en animales no han demostrado efectos teratógenos. Se ha demostrado toxicidad fetal con dosis que están dentro del intervalo de la toxicidad materna. Se desconoce el riesgo potencial para el ser humano. Lactancia: Pravafenix: No se han realizado estudios de Pravafenix en animales lactantes. Por consiguiente, teniendo en cuenta que la pravastatina está contraindicada durante la lactancia, Pravafenix también lo está (ver Contraindicaciones). Pravastatina sódica: Una pequeña cantidad de pravastatina se excreta en la leche materna humana; por consiguiente, la pravastatina está contraindicada durante la lactancia (ver Contraindicaciones). Fenofibrato: El fenofibrato se excreta en la leche de ratas hembra. No existen datos sobre la excreción del fenofibrato o de sus metabolitos en la leche materna humana. Fertilidad: No se han observado efectos en la fertilidad del fenofibrato o de la pravastatina en estudios de toxicidad para la reproducción. No se dispone de datos relativos a la fertilidad con el uso combinado de fenofibrato y pravastatina. EEffeeccttooss ssoobbrree llaa ccaappaacciiddaadd ppaarraa ccoonndduucciirr yy uuttiilliizzaarr mmááqquuiinnaass: La influencia de Pravafenix sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. No obstante, si es necesario conducir vehículos o utilizar máquinas, hay que tener en cuenta que se pueden sufrir mareos y alteraciones visuales durante el tratamiento. RReeaacccciioonneess aaddvveerrssaass: Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia durante el tratamiento con Pravafenix son transaminasas elevadas y trastornos gastrointestinales. Tabla de reacciones adversas: Más de 1.566 pacientes han recibido Pravafenix en ensayos clínicos. Las reacciones adversas han sido generalmente leves y transitorias. Las frecuencias de las reacciones adversas se clasifican en el orden siguiente: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000). Trastornos del sistema inmunológico: Poco frecuentes: Reacciones de hipersensibilidad. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Poco frecuentes: Diabetes mellitus

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agravada, obesidad. Trastornos psiquiátricos: Poco frecuentes: Alteraciones del sueño como insomnio y pesadillas. Trastornos del sistema nervioso: Poco frecuentes: Mareo, cefalea, parestesia. Trastornos cardiacos: Poco frecuentes: Palpitaciones. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Distensión abdominal, dolor abdominal, dolor abdominal superior, estreñimiento, diarrea, sequedad de boca, dispepsia, eructos, flatulencia, náuseas, molestias abdominales, vómitos. Trastornos hepatobiliares: Frecuentes: Elevación de las transaminasas. Poco frecuentes: Dolor hepático, elevación de la gammaglutamil transferasa. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Poco frecuentes: Prurito, urticaria. Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y de los huesos: Poco frecuentes: Artralgia, dolor de espalda, elevación de la creatina fosfocinasa sérica, espasmos musculares, dolor musculoesquelético, mialgia, dolor en las extremidades. Trastornos renales y urinarios: Poco frecuentes: Elevación de la creatinina sérica, disminución del aclaramiento renal de creatinina, aumento del aclaramiento renal de creatinina, insuficiencia renal. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Poco frecuentes: Astenia, cansancio, enfermedad pseudogripal. Exploraciones complementarias: Poco frecuentes: Elevación del colesterol en sangre, elevación de los triglicéridos en sangre, aumento de las lipoproteínas de baja densidad, ganancia de peso. Descripción de algunos acontecimientos adversos: Musculoesqueléticos: Rara vez se han notificado elevaciones marcadas y persistentes de la creatina fosfocinasa (CK). En estudios clínicos, la incidencia de elevaciones importantes de la creatina fosfocinasa (CK ≥ 3 veces el LSN, ≤ 5 veces el LSN) fue del 1,92% en los pacientes tratados con Pravafenix. En el 0,38% de los pacientes tratados con Pravafenix se observaron elevaciones clínicamente relevantes de la creatina fosfocinasa (CK ≥ 5 veces el LSN, ≤ 10 veces el LSN sin síntomas musculares). En el 0,06% de los pacientes tratados con Pravafenix se observaron elevaciones clínicamente relevantes (CK ≥ 10 veces el LSN sin síntomas musculares) (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Reacciones hepáticas: Rara vez se han notificado elevaciones marcadas y persistentes de las transaminasas séricas. En estudios clínicos, la incidencia de elevaciones importantes de las transaminasas séricas (ALT o AST ≥ 3 veces el LSN, ≤ 5 veces el LSN) fue del 0,83% en los pacientes tratados con Pravafenix. En el 0,38% de los pacientes tratados con Pravafenix se observaron elevaciones clínicamente relevantes de las transaminasas séricas (AST o ALT ≥ 5 veces el LSN) (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Información adicional sobre los principios activos respectivos de la combinación a dosis fijas: Pravafenix contiene pravastatina y fenofibrato. A continuación se indican otras reacciones adversas relacionadas con otros medicamentos que contienen pravastatina o fenofibrato y observadas en ensayos clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización, y que podrían ocurrir con Pravafenix. Las categorías de frecuencia se basan en la información de la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de la pravastatina y el fenofibrato disponibles en la UE. Reacciones adversas con fenofibrato: Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Raras: Aumento de la hemoglobina, disminución del recuento de leucocitos. Trastornos del sistema nervioso: Raras: Cansancio, vértigo. Trastornos vasculares: Poco frecuentes: Tromboembolia (embolia pulmonar, trombosis venosa profunda)*. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuencia no conocida: Neumopatía intersticial. Trastornos hepatobiliares: Poco frecuentes: Colelitiasis. Frecuencia no conocida: Ictericia, complicaciones de colelitiasis (p.ej., colecistitis, colangitis, cólico biliar, etc). Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Raras: Alopecia, reacciones de fotosensibilidad. Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y de los huesos: Poco frecuentes: Trastornos musculares (p.ej., miositis, debilidad muscular). Frecuencia no conocida: Rabdomiólisis. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Poco frecuentes: Disfunción sexual. Exploraciones complementarias: Raras: Elevación de la urea en sangre.

*En el estudio FIELD (estudio del fenofibrato), un ensayo aleatorizado y controlado con placebo realizado en 9.795 pacientes con diabetes mellitus tipo 2, se observó un aumento estadísticamente significativo de los casos de pancreatitis en los pacientes que recibieron fenofibrato frente a los que recibieron placebo (0,8% frente al 0,5%; p = 0,031). En ese mismo estudio, se notificó un incremento estadísticamente significativo de la incidencia de embolia pulmonar (0,7% en el grupo placebo frente a 1,1% en el grupo de fenofibrato; p = 0,022) y un incremento estadísticamente no significativo de la incidencia de trombosis venosa profunda (1,0% [48/4900 sujetos] en el grupo de placebo frente a 1,4% en el grupo de fenofibrato [67/4895 pacientes]; p = 0,074).

Reacciones adversas con pravastatina: Trastornos del sistema nervioso: Muy raras: Polineuropatía periférica. Trastornos oculares: Poco frecuentes: Alteraciones de la visión (como visión borrosa y diplopía). Trastornos hepatobiliares: Muy raras: Ictericia, necrosis hepática fulminante. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Poco frecuentes: Erupción cutánea, anomalías del cuero cabelludo/cabello (incluida alopecia). Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y de los huesos: Muy raras: Rabdomiólisis, que puede acompañarse de insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria, miopatía (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo), miositis, polimiositis. Casos aislados de trastornos tendinosos, en ocasiones complicados con rotura. Frecuencia no conocida: Miopatía necrotizante inmunomediada (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). (Trastornos renales y urinarios: Poco frecuentes: Micción anormal (como disuria, frecuencia, nicturia). Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Poco frecuentes: Disfunción sexual. Trastornos generales: Poco frecuentes: Cansancio. Con algunas estatinas se han comunicado los siguientes acontecimientos adversos: pesadillas, pérdida de memoria, depresión, casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con tratamientos de larga duración (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo), diabetes mellitus: la frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, hipertrigliceridemia, antecedentes de hipertensión arterial). Notificación de sospecha de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es. SSoobbrreeddoossiiss: En caso de sobredosis, se deben tomar medidas sintomáticas y de apoyo. Pravastatina: Los casos declarados de sobredosis fueron asintomáticos y no alteraron los valores obtenidos en los análisis. No se conoce ningún antídoto específico. Si se sospecha una sobredosis, se debe administrar un tratamiento sintomático e instituir las medidas de apoyo adecuadas. Fenofibrato: No se conoce ningún antídoto específico. Si se sospecha una sobredosis, se debe administrar un tratamiento sintomático e instituir las medidas de

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apoyo adecuadas. El fenofibrato no se elimina mediante hemodiálisis. DDAATTOOSS FFAARRMMAACCÉÉUUTTIICCOOSS: LLiissttaa ddee eexxcciippiieenntteess: Contenido de la cápsula: Lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, palmitato de ascorbilo, povidona K29-32, carboximetilalmidón sódico, estearato de magnesio, talco, triacetina, bicarbonato sódico, lauril macrogol glicéridos de tipo 1.500, hidroxipropilcelulosa, macrogol 20.000. Recubrimiento de la cápsula: Gelatina, carmín de índigo, óxido de hierro negro, óxido de hierro amarillo, dióxido de titanio. IInnccoommppaattiibbiilliiddaaddeess: No procede. PPeerriiooddoo ddee vvaalliiddeezz: Frascos de HDPE opacos de color blanco: 3 años. PPrreeccaauucciioonneess eessppeecciiaalleess ddee ccoonnsseerrvvaacciióónn: Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. NNaattuurraalleezzaa,, ccoonntteenniiddoo ddeell eennvvaassee: Frasco de HDPE opaco de color blanco con 30 cápsulas duras. PPrreeccaauucciioonneess eessppeecciiaalleess ddee eelliimmiinnaacciióónn: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. TTIITTUULLAARR DDEE LLAA AAUUTTOORRIIZZAACCIIÓÓNN DDEE CCOOMMEERRCCIIAALLIIZZAACCIIÓÓNN: Laboratoires SMB, S.A.; Rue de la Pastorale, 26-28; B-1080 Bruselas (Bélgica). Representante local: LACER, S.A.; C/. Sardenya, 350; 08025 Barcelona (España). FFEECCHHAA DDEE LLAA PPRRIIMMEERRAA AAUUTTOORRIIZZAACCIIÓÓNN RREENNOOVVAACCIIÓÓNN DDEE LLAA AAUUTTOORRIIZZAACCIIÓÓNN: 14 de Abril de 2011. 14 de Enero de 2016. FFEECCHHAA DDEE RREEVVIISSIIÓÓNN DDEELL TTEEXXTTOO: Enero 2016. PPRREESSEENNTTAACCIIÓÓNN YY PPVVPP iivvaa: Pravafenix 40 mg/160 mg cápsulas duras, frasco con 30 cápsulas duras 27,32 €. Medicamento sujeto a prescripción médica. Reembolsable por el Sistema Nacional de Salud con aportación normal. LLOOSS MMEEDDIICCAAMMEENNTTOOSS DDEEBBEENN MMAANNTTEENNEERRSSEE FFUUEERRAA DDEELL AALLCCAANNCCEE DDEE LLOOSS NNIIÑÑOOSS.. CCOONNSSUULLTTEE LLAA FFIICCHHAA TTÉÉCCNNIICCAA CCOOMMPPLLEETTAA AANNTTEESS DDEE PPRREESSCCRRIIBBIIRR..

Versión marzo 2016.

CN. 689957

FEN-2018-0008