CITOCINAS

CITOCINAS

18/04/07 A 24/04/07

CITOCINAS

Substâncias secretadas pelas células do Sistema Imune que têm como função mediar as funções do

Sistema Imunológico, servindo também como mecanismo de comunicação entre as células

PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS

• A produção de citocinas é rápida e autolimitada• Suas ações podem ser locais ou sistêmicas• Podem agir na mesma célula que a produziu ou

em outras• Para agir, ligam-se a receptores específicos na

membrana das células-alvo. A expressão desses receptores tb é regulada por outras citocinas

• A resposta à ação das citocinas ocorre como uma expressão de genes nas células-alvo, resultando na produção de novas moléculas, novas funções e até mesmo na proliferação destas.


PleiotropismoQuando uma citocina tem diferentes ações em

diferentes tipos celulares

RedundânciaQuando diferentes citocinas possuem um mesmo

efeito sobre determinado tipo celular


SinergiaDuas ou mais citocinas agem em conjunto para

Induzir determinada função na células


AntagonismoDuas ou mais citocinas possuem efeitos

Contrários entre si em determinado tipo celular


CATEGORIAS DE CITOCINAS

• Mediadores e reguladores da Imunidade Inata

• Mediadores e Reguladores da Imunidade Adquirida

• Estimuladores da Hematopoiese

COMPARAÇÃOCITOCINAS DA RI INATA X RI ADQUIRIDA

Citocinas da Resposta Imune Inata

TNF-alpha(Tumor necrosis factor)

• Principal mediador da resposta inflamatória aguda• Produzida por fagócitos mononucleares ativados, NK e

mastócitos em resposta a antígenos bacterianos (LPS)• Estimulam neutrófilos e monócitos a migrarem para o

sítio de infecção• Induz a expressão de moléculas de adesão pelas

células do endotélio vascular, permitindo assim a migração de células para os tecidos

• Induz macrófagos e células endoteliais a produzirem quimiocinas

• Induz a produção de IL-1 por fagócitos momonucleares


• Quando produzido em larga escala, em infecções severas, leva a alterações patológicas severas

• Induz aumento da temperatura corporal no hipotálamo

• Aumenta a síntese de proteína amilóide A e fibrinogênio pelos hepatócitos (proteínas de fase aguda)

• Altas quantidades: perda de tônus muscular, bradicardia, trombose vascular, hipoglicemia


IL-1(Interleucina 1)

• Funciona em conjunto com TNF-a na inflamação

• Células produtoras: fagócitos mononucleares, neutrófilos, células epiteliais, células endoteliais

• Sua produção é induzida por moléculas bacterianas (LPS) e por TNF-a.

IL-1(Interleucina 1)

• Mediador da inflamação local – atua sobre endotélio aumentando a expressão de moléculas de adesão.

• Assim como TNF-a, pode ter efeitos sistêmicos em altas concentrações, como indução de proteínas de fase aguda e febre, mas por si só não causa choque séptico.

QUIMIOCINAS

• Família de citocinas homólogas estruturalmente possuem ação principalmente quimiotática, regulando a migração dos leucócitos para os tecidos.

• Classificam-se de acordo com sua estrutura molecular: se os resíduos de cisteína que participam das pontes dissulfeto estão juntos (CC)ou separados por n aminoácidos (CXnC)

• CC atuam principalmente sobre neutrófilos, e CXC atuam sobre monócitos, linfócitos e eosinófilos.

QUIMIOCINAS

QUIMIOCINAS

• Recrutam células de defesa para o sítio de infecção – aumenta mobilidade celular e afinidade dos receptores para moléculas de adesão

• Regulam o trânsito dos linfócitos através dos órgãos linfóides periféricos

• Envolvidas na linfopoiese e na angiogênese

QUIMIOCINAS

• Recrutam células de defesa para o sítio de infecção – aumenta mobilidade celular e afinidade dos receptores para moléculas de adesão

• Regulam o trânsito dos linfócitos através dos órgãos linfóides periféricos

• Envolvidas na linfopoiese e na angiogênese

QUIMIOCINAS

QUIMIOCINAS

IL-12 (Interleucina 12)

• Principal mediador da RI Inata a microorganismos intracelulares e a ponte entre o SI Inato e o Adquirido

• Produzida pelas células dendríticas e macrófagos ativados, em resposta à identificação de antígenos de microorganismos, quando da apresentação destes à linfócitos T auxiliares



• Estimula a produção de IFN-gamma pelas células NK e pelos linfócitos T.

• Estimula a diferenciação de linfócitos T CD4 em células Th1 produtoras de interferon.

• Aumenta a capacidade citotóxica de células NK e de linfócitos CD8 citotóxicos.

INTERFERONS TIPO I

• Dois tipos principais: IFN-alpha e Interferon-beta

• Produzidos por fagócitos mononucleares (IFN-a) e fibroblastos (IFN-b em resposta à infecção viral.

• Agem inibindo a replicação viral e aumentando a expressão de MHC Tipo I, na própria células que o produziu e nas células vizinhas.

INTERFERONS TIPO I

IL 10 (Interleucina 10)

• Produzida por macrófagos ativados.

• Função principal de inibir a atividade dos próprios macrófagos (feedback negativo)

• Inibe a produção de IL-12 e TNF

• Inibe a expressão de co-estimuladores e de MHC II nos macrófagos

• CITOCINA REGULADORA DA R.I.

Outras Citocinas de Importância

• IL-6 – produzida por macrófagos, endotélio e fibroblastos, em resposta a IL-1 e TNF, induz a produção de proteínas de fase aguda e serve de fator de crescimento e estímulo em Linf. B

• IL-15- produzida por macrófagos, é homóloga a IL-12, promove proliferação de NK, servindo de fator de crescimento para Linf. T CD8

• IL18- Análoga a IL-1, estimula a produção de IFN pelos Linf. T e NK, indutor da imunidade mediada por células. Produzida por macrófagos.

Observe como o SI Inato chama as células de defesa para auxiliá-las a combater as Infecções nos tecidos, e após chamá-las com TNF e IL-1, principalmente,

produz IL-12 com intuito de ativar essas células.

CITOCINAS DA IMUNIDADE ADQUIRIDA

IL-2

• Produzida pelos LT CD4, e em menor extensão, pelos LT CD8

• Sua síntese é induzida pela apresentação de antígenos e por co-estimuladores

• Responsável pela expansão clonal de linfócitos específicos para o antígeno que está sendo apresentado (mitose)

• Proliferação e diferenciação de NK• Proliferação e expansão de Linf. B

IL-2

IL-4

• Produzida por linfócitos subpopulação Th2, mastócitos e basófilos

• Induz o linfócito B a produzir IgE

• Estimula Linf. CD4 a se diferenciarem para a subpopulação Th2

• Serve como fator de crescimento autócrino para Th2

• Antagoniza os efeitos de IFN-gamma nos macrófagos

IL-4

IL-5

• Produzida por Linf. T CD4 subpopulação Th2 e por mastócitos

• Ativa e estimula o crescimento de eosinófilos, estando então envolvida na imunidade contra helmintos.

• Estimula o crescimento de Linf. B e induz a produção de IgA.

Interferon Gamma

• Produzida pelos Linf. T CD4 subpopulação Th1, Linf. T CD8, NK

• Linfócitos secretam IFN-g em resposta a apresentação de antígenos e a IL-12

• NK secreta IFN-gamma em resposta a reconhecimento de antígenos microbianos e em resposta à estimulação por IL-12

• PRINCIPAL CITOCINA ESTIMULADORA DE MACRÓFAGOS E DA IMUNIDADE CELULAR

Interferon Gamma

Interferon Gamma

• Aumenta a fagocitose, a produção de óxido nítrico e reativos intermediários do oxigênio.

• Estimula a expressão de MHC Classe I e II, e dos co-estimuladores.

• Promove a diferenciação de LT CD4 em Th1 efetores e inibe Th2.

• Induz a produção de anticorpos fixadores do complemento IgG1 e IgG3 em humanos

• Ativa neutrófilos e aumenta ação citotóxica de NK.

Interferon Gamma

Fator de Crescimento e Transformação β (TGF-β)

• Produzida principalmente por Linf. .T ativados e por macrófagos estimulados

• Os Linf. T que produzem TGF-b sintetizam também IL-10 e IL-4, os quais agem sinergicamente.

• Inibe a proliferação e a diferenciação de Linf. T e a ativação de macrófagos – CITOCINA REGULADORA

• Induz a produção de IgA por Linf. B.

• Linfotoxina – produzida por LT, é análoga ao TNF-a (sendo tb chamada de TNF-b)

• Ativa células endoteliais e neutrófilos, servindo de ponte entre a RI Adquirida e a inflamação. Implicada também no desenvolvimento dos órgãos linfóides.

• IL-13- Análoga a IL-4, é produzida por LT Th2, e age sobre macrófagos, inibindo sua ativação e fagocitose, sendo antagônica ao IFN-g

Desenvolvimento e Funções das Subpopulações de Linfócitos T

Auxiliares Th1 e Th2

Quando os linfócitos T são ativados, na apresentação de antígenos por células APC, estes recebem diversos estímulos

Esses linfócitos, dependendo do estímulo que recebem quando recebem a apresentação de antígeno, podem se diferenciar em

subpopulações diferentes, com diferentes funções

As citocinas produzidas por essas subpopulações determinam suas funções efetoras, e também participam do desenvolvimento e da

ativação de mais células para sua própria subpopulação.

A via de diferenciação Th1 é a resposta aos microorganismos que infectam ou ativam macrófagos e aos que ativam NK. É ativada por

microorganismos intracelulares, vírus e protozoários. È induzida por IL-12

A via de diferenciação Th2 ocorre em resposta a helmintos e alérgenos, que causam estimulação crônica de LT, com pouca ativação de

macrófagos. É induzida por IL-4. Participa de respostas mediadas por IgE e pelos eosinófilos e mastócitos.

CITOCINAS HEMATOPOIÉTICAS

• IL-7 – secretada pelas células estromais da medula óssea, estimula a sobrevivência e a expansão dos precursores da linhagem linfóide.

• IL-3 – produzida por LTh, atuam sobre os progenitores imaturos da medula, promovendo a expansão das células.

• GM-CSF (fator estimulador de monócitos e granulócitos) – produzida por LT ativados, macrófagos, células endoteliais e estromais da medula óssea, que atua sobre os progenitores para aumentar a produção de leucócitos, principalmente quando da necessidade de repô-los em processos infecciosos e quando da depleção destes em quimioterapias.



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