11. Descrever o mecanismo de ação e as ações farmacológicas dos anti-

inflamatórios não esteróides. (Documento PDF “Anti-

inflammatory drugs”)

Inibidores da Ciclo-Oxigenase

Este grupo inclui os medicamentos "tradicionais" anti-inflamatórios não-

esteroides (AINEs) assim como os mais recentes coxibes, que são mais seletivos para

COX-2.

Estes medicamentos provocam alívio sintomático da dor e inchaço na doença

articular crónica tal como na osteoartrite e na artrite reumatoide, bem como em

condições inflamatórias agudas, tais com fraturas, entorses, desportos e em outras

lesões dos tecidos moles. Também são úteis no tratamento de dor pós-operatória, dor

dentária e menstrual e, ainda, de dores de cabeça e enxaqueca. Vários AINEs estão

disponíveis ao balcão e são amplamente utilizados para outros tipos de pequenas dores

e sofrimentos. Existem muitas formulações diferentes disponíveis como comprimidos,

injeções e géis. Todos estes medicamentos, em particular os AINEs "tradicionais",

podem ter efeitos indesejados significativos, especialmente nos idosos. Agentes mais

novos têm menos ações adversas. Algumas estruturas representadas na Figura 1 e as

características específicas no Quadro 1.

Mecanismo de Ação

Vane e seus colegas estabeleceram, em 1971, que as principais ações de AINEs

eram na inibição da oxidação do ácido araquidónico pelas COXs de ácidos gordos.

Embora hajam diferenças entre os diversos AINEs, a sua ação farmacológica primária

está relacionada com a sua capacidade de inibir a enzima COX do ácido gordo, inibindo

assim a produção de prostaglandinas e tromboxanos. Existem duas isoformas comuns

desta enzima, COX-1 e COX-2. Também pode haver outras enzimas COX que podem

gerar prostaglandinas, mas estes não foram completamente esclarecidos. COX-1 e

COX-2 estão intimamente relacionados (> 60% de identidade de sequência) e

catalisam a mesma reação, é evidente que existem diferenças importantes entre a

expressão e papel destas duas isoformas. COX-1 é uma enzima constitutiva expressa

na maioria dos tecidos, incluindo as plaquetas do sangue; tem um papel

“housekeeping” no corpo, pode estar envolvido na hemóstase dos tecidos e é

responsável pela produção de prostaglandinas (envolvidos na proteção gástrica, na

agregação plaquetar, na autorregulação do fluxo sanguíneo renal e na iniciação do

parto.

COX-2 é induzida em células inflamatórias quando são infetadas, feridas ou

ativadas (por citoquinas inflamatórias - interleucina (IL-1) e factor de necrose tumoral

(TNF)- . Assim, a COX-2 é a principal isoforma responsável pela produção dosα

mediadores prostanóides da inflamação, embora haja algumas exceções significativas.

Por exemplo, existe um considerável conjunto "constitutivo" de COX-2 presente no

sistema nervoso central (SNC) e em alguns outros tecidos, embora a sua função nestes

locais ainda não é completamente clara.

A maioria dos AINEs "tradicionais" inibem tanto a COX-1 como a COX-2, embora

variem no grau ao qual eles inibem cada isoforma. Acredita-se que a ação anti-

inflamatória (e provavelmente a maior parte analgésica e antipirética) dos AINEs esteja

relacionada com a inibição da COX-2, enquanto os seus efeitos indesejados

(particularmente os que afetam o trato gastrointestinal) são, em grande parte, um

resultado da inibição da COX-1. Os compostos que inibem seletivamente a COX-2 são

usados na clínica, mas, enquanto estes fármacos mostrarem efeitos colaterais

gastrointestinais, eles não são tão bem tolerados. Existe uma preocupação sobre os

efeitos cardiovasculares de todos os AINEs quando estes são tomados por um longo

tempo.

Outras ações para além da inibição da COX podem contribuir para os efeitos anti-

inflamatórios de alguns AINEs. Os radicais reativos de oxigénio produzidos pelos

macrófagos e neutrófilos estão implicados nos danos dos tecidos e alguns AINEs

(sulindac) têm o efeito sequestrador dos radicais de oxigénio, bem como atividade

inibidora da COX, o que pode diminuir o dano tecidual. A aspirina inibe também a

expressão do fator de transcrição NFkB, que tem um papel chave na transcrição dos

genes para a mediadores inflamatórios.

Ação Terapêutica

Todos os AINEs têm ações muito similares às da aspirina. Os AINEs padrão foram

introduzidos na medicina clínica na década de 1890.

Efeitos Anti-inflamatórios

Muitos mediadores coordenam reações inflamatórias e alérgicas. Os AINEs

reduzem principalmente os componentes da resposta inflamatória e imune na qual, as

prostaglandinas, derivadas principalmente da COX-2, desempenham um papel

significativo. Esses incluem:

Vasodilatação (redução da síntese de prostaglandinas

vasodilatadoras);

Edema (ação indireta: a vasodilatação facilita e potencia a ação de

mediadores como a histamina, que aumenta a permeabilidade das

vênulas pós-capilares).~

Enquanto os AINEs suprimirem os sinais e sintomas de inflamação, têm pouca ou

nenhuma ação na doença crónica subjacente. Como classe, geralmente, não têm efeito

direto sobre outros aspetos da inflamação, como a citocina/libertação de quimiocina, a

migração de leucócitos, a libertação da enzima lisossomal e a produção de radicais de

oxigénio tóxicos, que contribuem para o dano tecidual em condições inflamatórias

crónicas tais como artrite reumatoide, vasculite e nefrite.

Efeito Antipirético

O hipotálamo controla o equilíbrio entre a perda de calor e a produção de calor,

regulando a temperatura corporal. A febre ocorre quando há um distúrbio do

'termostato' hipotalamico, o que leva ao aumento da temperatura do corpo. AINEs

'reiniciam' este termostato. Uma vez que ocorre um retorno ao estado normal, os

mecanismos de regulação de temperatura (dilatação dos vasos sanguíneos superficiais,

sudorese, etc.) operaram no sentido de reduzir a temperatura. Temperatura normal do

corpo em seres humanos não é afetada pelos AINEs.

Os AINEs exercerem a sua ação antipirética, em grande medida, através da

inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo. Durante uma reação

inflamatória, endotoxinas bacterianas provocam a libertação, por macrófagos, de IL-1, o

qual estimula a gerar, no hipotálamo, prostaglandinas de tipo E- que elevam a

temperatura. COX-2 pode ter um papel aqui, porque a IL-1 induz o endotélio vascular

do hipotálamo. Há algumas evidências que as prostaglandinas não são os únicos

mediadores de febre. Os AINEs podem ter um efeito antipirético adicional por

mecanismos ainda desconhecidos.

Efeito Analgésico

Os AINEs são eficazes contra a dor leve ou moderada, especialmente as

decorrentes da inflamação ou dano tecidual. Dois locais de ação foram identificados:

1. Periférica: diminuem a produção de prostaglandinas que sensibilizam os

nociceptores de mediadores inflamatórios (como a bradicinina) e são

eficazes em casos de artrite, bursite, dores musculares e de origem

vascular, dor de dentes, dismenorreia, dores pós-parto e dores de

metástases de cancro no osso. Todas as condições estão associadas com o

aumento da síntese local de prostaglandinas provavelmente como

resultado da indução da COX-2. Sozinha, ou em combinação com opióides,

diminuem a dor de pós-operatório e em alguns casos, pode reduzir a

necessidade de opióides. A sua capacidade para aliviar a dor de cabeça

pode estar relacionada com a redução de prostaglandinas vasodilatadoras

que atuam na vasculatura cerebral.

2. Para além de efeitos periféricos, existe uma segunda ação central (menos

bem definida) possivelmente na medula espinal. Lesões inflamatórias

aumentam a COX-2 e libertação de prostaglandina, causando uma

facilitação da transmissão, pelas fibras de dor aferentes, para retransmitir

neurónios no corno dorsal.

Efeitos Indesejados

No geral, os efeitos indesejáveis são bastantes, provavelmente refletido no facto de

os AINEs serem extensivamente usados na população idosa vulnerável, e frequentemente

por períodos de tempo prolongados. Quando usado para doenças de articulações (o que

geralmente necessita de doses bastante elevadas e uso continuado longo), há uma

incidência elevada de efeitos colaterais, particularmente no trato gastrointestinal mas

também no fígado, rim, baço, o sangue e medula óssea.

Como as prostaglandinas estão envolvidas na proteção gástrica, na agregação

plaquetária, na autorregulação vascular renal e na indução do parto, todos os AINEs

compartilham um perfil semelhante de efeitos secundários dependentes do mecanismo,

embora possam haver outros efeitos indesejados adicionais. Inibidores seletivos da COX-2

têm menos, mas não desprezáveis, toxicidade gastrointestinal.

Distúrbios Gastrointestinais

Efeitos gastrointestinais são os efeitos indesejados mais comuns dos AINEs.

Acredita-se que resultam, principalmente, da inibição de COX-1 gástrica, que é

responsável pela síntese das prostaglandinas que normalmente inibem a secreção de

ácido e protegem a mucosa. Incluem desconforto gástrico, dispepsia, diarreia (mas às

vezes obstipação), náuseas e vómitos, e em alguns casos, sangramento e ulceração

gástrica. Foi estimado que 34-46% dos utilizadores de AINEs irá sustentar algum dano

gastrointestinal que, embora possa ser um sintomático, acarreta um risco de

hemorragia e/ou perfuração grave. O dano é observado quando os fármacos são

administrados oral ou sistemicamente. A Figura 2 apresenta os riscos relativos aos

danos gastrointestinais de alguns AINEs. A administração oral de análogos de

prostaglandinas, como o misoprostol, pode diminuir o dano gástrico produzido por

estes agentes.

Efeitos gastrointestinais dos AINEs diferem da úlcera péptica pela localização

das lesões mais frequentemente no estômago e não no duodeno. Além disso, as lesões

induzidas pelos AINEs ocorrem com mais frequência nos idosos, do que as úlceras

pépticas típicas. Normalmente, o estômago protege-se contra os efeitos nocivos de

ácido clorídrico e da pepsina por uma série de mecanismos protetores referidos como a

barreira da mucosa gástrica, a qual é constituída por células epiteliais, camada de muco

e bicarbonato, e o fluxo de sangue na mucosa. A mucosa gástrica é um gel constituído

por polímeros de glicoproteína, que limitam a difusão de iões de hidrogénio. Estes

polímeros reduzem a taxa com que os iões de hidrogénio (produzida no lúmen) e iões

de bicarbonato (secretada pela mucosa) se misturam; Deste modo, um gradiente de pH

é criado através da camada de muco. Normalmente, as células da mucosa gástrica são

rapidamente reparadas quando são danificados por diversos fatores, como alimentos,

etanol, ou ingestão aguda de AINEs. Entre os mecanismos citoprotetores, está a

capacidade de prostaglandinas das séries PGE, particularmente PGE-1, para aumentar a

secreção de muco e bicarbonato de iões e para manter o fluxo de sangue na mucosa. As

prostaglandinas também diminuem a secreção de ácido, permitindo que a barreira da

mucosa gástrica permaneça intacta. O uso de PGE-1 para reduzir lesões gástricas

induzidas pelos AINEs é limitada pelo facto de não ser eficaz por via oral e degradar-se

rapidamente na administração parentérica, principalmente por oxidação do grupo 15-

hidroxi. Para superar estas limitações, o misoprostol foi sintetizado como um pró-

fármaco análogo de prostaglandina onde a atividade oral foi conseguida por

administração do fármaco como éster metílico, permitindo que o ácido bioativo seja

libertado após a absorção.

Baseado na extensa evidência experimental, era previsto que os agentes seletivos

da COX-2 teriam boas ações anti-inflamatórias e analgésicas com menores danos

gástricos. Dois grandes estudos prospetivos compararam os efeitos colaterais

gastrointestinais do celecoxib e rofecoxib com os AINEs padrão em pacientes com

artrite e mostrou algum benefício, embora os resultados não fossem tão claros como

se esperava.

Reações da Pele

Erupções cutâneas são o efeito indesejável idiossincrático comuns dos AINEs, em

particular com ácido mefenâmico (frequência de 10-15%) e sulindac (frequência de 5-

10%). Variam de leve eritematosa, reações de urticária e fotossensibilidade para

doenças mais graves e potencialmente fatais, incluindo síndrome de Stevens-Johnson

(uma erupção vesicular que se estende para o intestino) e necrólise epidérmica tóxica,

caracterizada por necrose epitelial generalizada (felizmente raro). O mecanismo não é

claro.

Efeitos adversos Renais

Doses terapêuticas de AINEs em indivíduos saudáveis representam pouca

ameaça à função renal mas em pacientes suscetíveis causam insuficiência renal aguda,

que é reversível com a suspensão/interrupção do fármaco. Isto ocorre através da

inibição da biossíntese dos prostanóides (PGE2 e PGI2; prostaciclina) envolvidos na

manutenção do fluxo sanguíneo renal, especificamente no PGE2 - vasodilatação

compensatória mediada que ocorre em resposta à ação de noradrenalina

(norepinefrina) ou à angiotensina II. Os recém-nascidos e os idosos estão

especialmente sobe risco, assim como os pacientes com doença ao nível do coração,

rins ou fígado, ou um reduzido volume de sangue circulante.

O consumo crónico de AINEs, especialmente «abuso» AINEs, pode causar

nefropatia analgésica caracterizada por nefrite crónica e necrose papilar renal. O uso

regular de doses prescritas de AINEs é menos perigoso para o rim que o uso intenso e

prolongado de analgésicos “sobre-o- balcão” no contexto social.

Efeitos adversos Cardiovasculares

Embora tivesse sido reconhecido há algum tempo que os AINEs poderiam opor

os efeitos de alguns fármacos hipertensivos, não há atualmente preocupação sobre o

potencial desses fármacos, quando administrado sozinho, para aumentar a pressão

arterial, e, portanto, predispor a eventos cardiovasculares adversos, como acidente

vascular cerebral e enfarte do miocárdio. Este primeiro surgiu durante os ensaios do

inibidor da COX-2 rofecoxib.

Parece agora que a farmacologia cardiovascular adversa, especialmente após uso

prolongado ou em pacientes com risco cardiovascular pré-existente, pode ser um efeito

comum de todos os AINEs, embora alguns (por exemplo, naproxeno) parece ser melhor

tolerado a este respeito do que outros. A explicação mais provável para este efeito é que

a hipertensão é secundária à inibição de COX-2 na secreção de renina na região da

mácula densa do rim. O efeito hipertensivo é dose e tempo-dependente.

Outros efeitos indesejáveis

Aproximadamente 5% dos pacientes expostos aos AINEs podem experimentar

asma sensível à aspirina. O mecanismo exato é desconhecido, mas a inibição da COX

está implicada e a presença de um sensibilizador, pré existência de infeção viral pode

ser culpada. A aspirina é o pior “ofender”, mas não há reação cruzada com os outros

AINEs, exceto inibidores da COX-2 possivelmente. Outros, muito menos comuns, os

efeitos indesejáveis dos AINEs incluem efeitos sobre o SNC, distúrbios da medula

óssea e distúrbios do fígado, sendo o último mais provável se já houver insuficiência

renal.

Overdose de Paracetamol provoca insuficiência hepática. Todos os AINEs (exceto

inibidores COX-2) previnem a agregação de plaquetas e, portanto, podem prolongar

hemorragias. Mais uma vez, a aspirina é o principal problema a este respeito.

PARACETAMOL

Paracetamol (acetaminofeno nos EUA) é um dos analgésicos-antipiréticos não

narcóticos mais vulgarmente utilizados. Em alguns aspetos, o fármaco constitui uma

anomalia: enquanto ele tem excelente atividade analgésica e antipirética, que pode ser

atribuída a inibição da síntese das prostaglandinas no CNS, que tem atividade anti-

inflamatória fraca (exceto em alguns casos específicos) e não compartilha os efeitos

secundários gástricos e plaquetários dos outros AINEs. Por esta razão, o paracetamol

por vezes não é classificado como um AINE.

Uma potencial solução para este problema foi fornecido pela observação de uma

nova isoforma da COX, COX-3 (um produto de splicing alternativo da COX-1) existente,

predominantemente, no SNC de algumas espécies, e que o paracetamol, assim como

outros fármacos com propriedades semelhantes (por exemplo, antipirina e dipirona),

são inibidores seletivos desta isoforma. Esta ideia ainda está sob investigação.

Antipiréticos interferem com os processos em que os fatores pirogénicos

produzem febre, mas não aparecem para baixar a temperatura do corpo em sujeitos

febris. Tinha sido historicamente aceite que os antipiréticos exercem as suas ações no

sistema nervoso central (SNC), principalmente no centro termorregulador do

hipotálamo, mas as evidências mais recentes sugerem que as ações periféricas

também podem contribuir. Pirogénicos leucocitários endógenos podem ser libertados

a partir de células que foram ativadas por vários estímulos.

Antipiréticos podem atuar através da inibição da ativação destas células por

pirogénicos exógenos ou por inibição da libertação de pirogénicos leucocitários

endógenos pelas células que tenham sido ativadas por pirogénicos exógenos. A

evidência substancial sugere um mecanismo central antipirético, um antagonismo que

pode resultar de qualquer uma competição direta de pirogénico e um agente

antipirético nos recetores do SNC, ou uma inibição das prostaglandinas do SNC. O

paracetamol pode inibir impulsos de dor, exercendo um efeito depressor sobre os

recetores periféricos; um efeito antagónico sobre as ações da bradicinina pode ter um

papel. Os efeitos antipiréticos podem não resultar da inibição da libertação de

pirogénicos endógenos a partir de leucócitos, mas sim da inibição da ação de pirogénico

endógeno lançado no centro termorregulador do hipotálamo. O facto de o paracetamol

ser um antipirético/analgésico eficaz, mas um agente anti-inflamatório ineficaz pode

resultar da sua maior inibição da biossíntese de prostaglandina via inibição da isoforma

COX-3 no SNC comparativamente com a na periferia.

Outros estudos têm mostrado que o paracetamol aumenta os níveis de

endocanabinóides nos tecidos traumatizados pela inibição das enzimas

metabolizadoras de endocanabinóides e que isto pode ser um mecanismo importante

para a analgesia. Vários, se não todos, os AINEs exibem a capacidade de inibir a

hidrolase de amida de ácido gordo (FAAH) e elevar os níveis de endocanabinóides. Os

endocanabinóides trouxeram uma maior contribuição para o mecanismo de ação do

paracetamol. É baseado na observação do ibuprofeno e de outros AINEs, que inibem a

FAAH. Outras pesquisas têm sustentado este ponto de vista e podem explicar a

atividade anómala de paracetamol, uma vez que recetores agonistas de canabinóides

são conhecidos por terem ações analgésica e hipotérmica.

Graham e Scott apresentaram uma hipótese onde o paracetamol atua pela

depleção dos stocks de glutationa, que é um co-fator conhecido por PGE sintase. Isto

explicaria a diminuição da produção de PGE e o concomitante efeito analgésico. O

esgotamento da glutationa é a principal causa da toxicidade do paracetamol. A alta

reatividade da benzoquinona-imina, formado pela isoforma CYP2E1, deve ser

conjugada com glutationa antes que possa reagir com outros componentes celulares

cruciais. Em caso de overdose, a falha do mecanismo molecular resulta em sérios danos

no fígado.

Aspetos farmacocinéticos

O paracetamol é administrado por via oral e é bem absorvido, atingindo o pico das

concentrações plasmáticas em 30-60 min. O tempo de semi-vida no plasma das doses

terapêuticas é 2-4h, mas em doses tóxicas, pode ser alargada a 4-8h. O paracetamol é inativado

no fígado, sendo conjugado para dar o glucurónido ou sulfato. Liga-se às proteínas do plasma

(18% a 25%).

Efeitos indesejáveis

Em doses terapêuticas, os efeitos colaterais são poucos e raros, apesar de

reações alérgicas de pele ocorrerem às vezes. É possível que a ingestão regular de

grandes doses num longo período de tempo possa causar danos renais.

Doses tóxicas (10-15 g) causam hepatotoxicidade potencialmente fatal. Isto

ocorre quando as enzimas hepáticas que catalisam as reações de conjugação estão

saturadas. O metabolito tóxico resultante, N-acetil-p-benzoquinona imina, é inativado

pela conjugação com glutationa. Quando esta se esgota, o intermediário tóxico acumula-

se e provoca necrose no fígado e também nos túbulos renais. Há aumento da toxicidade

do paracetamol entre os alcoólatras uma vez que a ingestão de álcool induz tanto a

CYP2E1 e a CYP3A4 e esgota os stocks de glutationa.

Os sintomas iniciais de intoxicação aguda por paracetamol são náuseas e

vómitos, a hepatotoxicidade pode ser uma manifestação atrasada que ocorre 24-48 h

mais tarde. Se o doente for visto logo após a ingestão, a lesão hepática pode ser

impedida por agentes que aumentam a formação de glutationa no fígado (acetilcisteína

por via intravenosa, por via oral ou metionina). Se passarem mais de 12h após a

ingestão de uma dose elevada, os antídotos, que podem causar efeitos adversos

(náusea, reações alérgicas), têm menos probabilidade de serem úteis. Infelizmente, a

ingestão de grandes quantidades de paracetamol é um método comum de suicídio.

Interações

Às 4 g/dia, o paracetamol foi relatado para potenciar a resposta aos

anticoagulantes orais, o aumento do tempo de protrombina (valores internacionais

razão normalizada) de duas a três vezes. Interações com a varfarina, dicumarol,

anisindione, e difenadiona foram sugeridas. O mecanismo destas interações não foi

totalmente elucidado, mas pode ser associado à competição por sítios de ligação às

proteínas do plasma, porque o paracetamol é um ácido fraco e é fracamente ligado,

mas também pode interferir com as enzimas envolvidas na síntese de fatores de

coagulação dependentes de vitamina K. A absorção do paracetamol é reforçada por

polissorbato e sorbitol e é reduzida por anticolinérgicos e analgésicos narcóticos.

Incompatibilidades químicas também foram relatadas com base na hidrólise por

ácidos ou bases fortes, ou por oxidação de compostos fenólicos na presença de agentes

oxidantes. O paracetamol forma misturas “sticky” com HCl difenidramina e quando

descolorado em condições húmidas na presença de cafeína ou codeína fosfato.

Aspirina

A molécula da aspirina é relativamente insolúvel em água, então é

administrada sob a forma de sal cálcio ou sódio.

A aspirina é utilizada na clínica maioritariamente como um fármaco

cardiovascular, devido à sua capacidade de inibir de forma prolongada as COX-1

e desta forma reduzir a agregação plaquetária.

Todos os AINEs possuem a capacidade de reduzir a agregação, no entanto

é a aspirina que possui uma duração mais prolongada. Isto deve-se a capacidade

de acetilar de forma irreversível as COX. As plaquetas, ao contrário do resto dos

tecidos do corpo, são incapazes de formar novas enzimas (COX).

Pequenas doses de aspirina são extremamente eficazes na inibição da

função plaquetária, durante toda a sua vida (10 dias). Desta forma existe uma

menor probabilidade do doente desenvolver problemas cardiovasculares, como

enfarte.

Este fármaco também é utilizado noutras doenças, tais como:

Cancro Rectal e Colónico;

Doença de Alzheimer;

Farmacocinética

Este fármaco é um ácido fraco, protonado no estômago mas que possui

maior absorção no íleo. É rapidamente hidrolisado por esterases, tanto no

plasma como nos tecidos, em especial relevo no fígado. O metabolito é provido

de ação anti-inflamatória, no entanto o mecanismo pelo qual isso acontece não

está completamente explicado, mas pensa-se que envolva o sistema das COX.

Pode ser eliminada de três formas distintas. Pode ser eliminada sob a

forma inalterada na urina, pode ser conjugada a dar glucuronido ou sulfato ou

pode ser oxidada. A eliminação acontece em maiores quantidades numa urina

alcalina.

O tempo de semivida é dependente das doses, mas possui uma duração de

ação elevada, uma vez que inibe irreversivelmente as COX. Possui ainda Uma

elevada ligação às proteínas plasmáticas.

Efeitos Adversos

Efeitos Gástricos;

Salicilismo (tonturas, surdez e zumbido);

Acidose Metabólica em CRIANÇAS;

Encefalite Pós-viral;

Quando dada concomitantemente com Varfarina, aumenta a probabilidade

de sangramentos;

Síndrome de REYES

Desordem rara que ocorre em crianças, caracterizada por encefalite

hepática seguida de uma doença viral aguda e morte.

ASPIRINA NÃO PODE SER DADA A CRIANÇAS!!

Envenenamento Agudo por Salicilatos

Emergência médica que acontece maioritariamente em crianças e

tentativas de suicido. Ocorre uma perturbação no balanço dos electrólitos e de

ácido-base.

O fármaco contribui para uma diminuição da fosforilação oxidativa, que

por sua vez leva a um aumento do consumo de oxigénio pelo músculo

esquelético e desta forma ocorre um aumento da quantidade de dióxido de

carbono produzido. Isto leva a um aumento da frequência respiratória que pode

resultar em situações de hiperventilação. Tudo isto provoca uma alcalose

respiratória que normalmente é compensada pela libertação de bicarbonato de

sódio pelos rins.

Grandes quantidades libertadas de bicarbonato de sódio podem levar a

uma depressão do sistema respiratório, e desta forma vai ocorrer uma retenção

de dióxido de carbono no plasma sanguíneo. Sendo assim ocorre uma acidose

metabólica que leva a acumulação de metabolitos de ácido pirúvico, láctico e

acetoacético.

Tudo isto leva a hiperpirexia secundaria, desidratação e vómitos. Ocorre a

excitação do SNC, seguida de coma e depressão respiratória.

Hipersensibilidade aos Salicilatos

Pouco comum no caso da aspirina, no entanto quando acontece, é fatal. A

hipersensibilidade é composta por vários sintomas, desde secreções, urticária,

edema, broncoconstrição, choque anafilático, etc...

Asmáticos apresentam uma maior risco de hipersensibilidade.

Interações Medicamentosas

Uma vez que é um fármaco com elevada ligação às proteínas plasmáticas,

vai competir pela ligação com outros fármacos (p.e. Metotrexato).

Pode ocorrer um aumento do efeito da Varfarina.

Pode interferir com o efeito de alguns hipertensivos e outros agentes

como o probenicide. Pode aumentar a toxicidade das sulfonamidas.

Ácidos Arilalcanóicos

Tal como os salicilatos, estes ácidos têm a propriedade de inibir a

biossíntese de prostaglandinas através da inibição da COX-1 e COX-2, com vários

graus de seletividade.

Todos os compostos que fazem parte dos ácidos arilalcanóicos são

extensamente metabolizados. Ocorre primariamente através de sistemas

enzimáticos hepáticos microssomais e pode levar a desactivação ou bioactivação

de moléculas parentais.

Possuem uma elevada ligação às proteínas plasmáticas e podem afectar a

ligação de outros, resultando num aumento de atividade e toxicidade. A

Indometacina não apresenta este efeito.

A interação mais comum é observada entre os ácidos arilalcanóicos e

anticoagulantes orais, nomeadamente a Varfarina. A coadministração pode

prolongar o tempo de protrombina.

Potenciais interações com outros fármacos acídicos, tais como

hidantoínas, sulfonamidas e as sulfonilureias, devem ser monitorizadas.

A administração concomitante de aspirina diminui os níveis plasmáticos

de ácidos arilalcanóicos. O Probenecid, por outro lado, tende a aumentar estes

níveis.

Interações com fármacos capazes de induzir os sistemas enzimáticos

microssomais hepáticos, tal como o fenobarbital, podem aumentar ou diminuir a

atividade anti-inflamatória, dependendo se o ácido arilalcanóico é

metabolicamente bioactivado ou inativado pelo sistema enzimático.

Alguns diuréticos, tal como a Furosemida, inibem o metabolismo das

prostaglandinas e o consequente aumento dos níveis de PGE2 induz a actividade

da renina do plasma. Visto que os ácidos arilalcanóicos bloqueiam a biossíntese

de prostaglandinas, os efeitos da furosemida podem ser antagonizados, com uma

interação medicamentosa potencialmente significativa.

Derivados do Ácido Acético

Indometacina

É um dos NSAIDs mais potentes em uso. É

mais potente como antipirético do que a aspirina

ou o acetaminofeno e possui cerca de 10 vezes a

potência analgésica da aspirina. No entanto, o

efeito analgésico é desvalorizado devido à

frequência de efeitos secundários.

As soluções aquosas de indometacina não

são estáveis.

A sua absorção ocorre rapidamente através de administração oral.

Forte ligação às proteínas plasmáticas.

É convertida em metabolitos inactivos, 5-O desmetilados pelas CYP2C9.

A sua capacidade para inibir potencialmente a biossíntese de

prostaglandinas pode explicar a sua acção anti-inflamatória, antipirética e

analgésica.

Efeitos secundários são frequentemente observados em doses anti-

reumáticas. Indivíduos com mais de 70 anos de idade experienciam efeitos

indesejáveis ao nível do TGI (náuseas, dispepsia, diarreia, erosão/úlceras nas

paredes estomacais), do SNC (dores de cabeça, tonturas e vertigens) e das

orelhas (zumbidos). Posto isto, poderá ser necessário interromper seu uso. Tal

como acontece com outros ácidos arilalcanóicos, a administração de

indometacina com alimentos ou leite diminui os efeitos colaterais a nível

gastrointestinal.

É usada no tratamento a curto prazo da artrite gotosa aguda, dor aguda da

espondilite anquilosante e osteoartrite. A sua forma injectável está disponível

como sal sódico tri-hidratado para uso IV em prematuros com ‘patent ductus

arteriosus’. Devido à sua capacidade para suprimir a actividade uterina através

da inibição da biossíntese de prostaglandinas, também é utilizada para evitar o

parto prematuro.

Diclofenac

Possui propriedades anti-inflamatórias,

analgésicas e antipiréticas.

É único entre os AINES na medida em que

possui três possíveis mecanismos de ação:

1) inibição do sistema COX do ácido

araquidónico, tendo como resultado a

diminuição da produção de prostaglandinas e

tromboxanos ;

2) inibição da via da lipoxigenase, o que resulta na diminuição da

produção de leucotrienos, particularmente do LKB4 pró-inflamatório;

3) inibição da libertação do ácido araquidónico e estimulação da sua

recaptação, reduzindo o ácido araquidónico disponível;

É rápida e completamente absorvido por administração oral.

Tem Forte ligação às proteínas plasmáticas.

Apresenta um extenso metabolismo hepático.

Foram identificados 4 metabolitos resultantes da hidroxilação aromática.

O principal, metabolizado pela CYP3A4, é o derivado 4'-hidroxi.

Apesar do metabolito maioritário ser menos ativo que o composto inicial,

pode exibir atividade biológica.

O diclofenac de sódio é indicado para o tratamento de artrite reumatoide,

osteoartrite e espondilite anquilosante.

Ibuprofeno

É comercializado como uma

mistura racémica, embora a

atividade biológica resida quase

exclusivamente no isómero S-(+).

O ibuprofeno é mais potente do que a aspirina, mas menos potente do que

a indometacina, relativamente à inibição da biossíntese de prostaglandinas e à

sua acção anti-inflamatória. Produz irritação gástrica moderada.

É rapidamente absorvido por administração oral.

Forte ligação às proteínas plasmáticas.

O seu metabolismo ocorre rapidamente. É quase totalmente excretado na

urina na sua forma inalterada e como metabolitos oxidativos.

Todos os metabolitos são inativo.

É indicado para alívio dos sinais e sintomas da artrite reumatoide e

osteoartrite, alívio de dor leva a moderada, redução da febre e o tratamento da

dismenorreia moderada.

Naproxeno

Características gerais

Classe de ácidos enólicos de AINESCompostos acídicos, com valores de pKa na gama de 4 a 6

Mecanismo de ação (caso do Piroxicam)

Inibe a migração de células polimorfonucleares em locais inflamados e inibe a libertação de enzimas lisossomais destas célulasInibe a agregação de plaquetas induzida por colagénioInibidor eficaz da COX – conformação assemelha-se ao precursor do radical peroxi de PGG e inibidores da COX

É comercializado como enantiómero S - (+), mas o sal de sódio do isómero

(-), também se encontra no mercado como Anaprox.

É mais potente do que a aspirina e o ibuprofeno, como inibidor da

biossíntese de prostaglandinas, mas é menos potente do que a indometacina.

É absorvido praticamente na sua totalidade após a administração oral.

É eliminado na sua forma inalterada ou como conjugados do fármaco

inalterado. O restante é convertido no metabolito 6-O-desmetil.

O metabolito 6-O-desmetil é desprovido de atividade anti-inflamatória.

O efeito secundário mais comum é a irritação do TGI. Outras reações

adversas encontram-se associadas com distúrbios ao nível do SNC (náuseas e

tonturas).

O naproxeno é usado no tratamento de artrite reumatoide, osteoartrite,

artrite reumatoide juvenil, espondilite anquilosante, tendinite, bursite, artrite

gotosa aguda, e dismenorreia primária e no alívio de dores ligeiras a moderadas.

Oxicams

Piroxicam

Absorvido por administração oral, atingindo os

níveis máximo plasmáticos em 2 horas.

Os níveis plasmáticos máximos parecem ser menores quando

administrado com alimentos, a doses baixas. No entanto, os alimentos não

afetam significativamente a biodisponibilidade.

Elevada ligação às proteínas plasmáticas.

Possui um tempo de meia-vida de 38 horas, tornando possível a

administração única diária.

É indicado para a utilização a longo prazo da artrite reumatoide e

osteoartrite.

É extensivamente metabolizado em humanos, em que menos de 5% da

dose administrada é excretada inalterada na urina. Os principais

metabolitos resultam da hidroxilação do anel piridina catalizada pela

CYP2C9 e subsequente glucuronidação.

Mais potente que a Aspirina e tão potente como a indometacina.

Aproximadamente 20% dos indivíduos que tomam piroxicam relatam

reacções adversas, sendo os distúrbios gastrointestinais os mais

relatados. Menos de 1% reporta a incidência de úlceras gástricas.

Administração concomitante com aspirina tem demonstrado uma

redução de aproximadamente 20% nos níveis de piroxicam no plasma, ao

contrário do efeito concomitante com o anticoagulante acenocoumarin,

sendo este potenciado.

Meloxicam

Em Abril de 2000, o meloxicam foi aprovado

para o tratamento da osteoartrite nos Estados Unidos. Quando foi inicialmente

introduzido foi promovido como um inibidor selectivo da COX-2. O meloxicam

no entanto é menos selectivo para a COX-2 do que o celecoxib.

Bem absorvido por administração oral.

Liga-se fortemente às proteínas plasmáticas,

É extensivamente metabolizado no fígado, principalmente pela CYP2C9, e

em menor extensão pela CYP3A4.

Gastroenteropatia induzida pelos AINEs não seletivos da COX

A eficácia dos AINEs fazem desta classe uma das classes mais

comummente usada na terapêutica. Até à introdução dos inibidores seletivos da

COX-2, a maior parte destes fármacos produziam efeitos prejudiciais para a

mucosa gástrica e intestinal, resultando em erosão, úlceras e hemorragias. Este

tipo de lesões podem ser agudas ou crónicas e são denominadas de gastropatia

dos AINEs e diferem das úlceras pelas localização, uma vez que acontecem em

maior quantidade no estômago.

Estes efeitos adversos levam muitas vezes ao abandono da terapêutica por

parte do doente.

Entre os mecanismos citoprotetores, temos a capacidade das

prostaglandinas aumentarem a secreção de iões bicarbonato, muco e manterem

o fluxo sanguíneo na mucosa. As prostaglandinas também diminuem a secreção

de ácido, permitindo que a barreira da mucosa gástrica permaneça intacta.

O uso de PGE para reduzir os danos gástricos induzidos pelas AINEs é

limitado, uma vez que são ineficazes por via oral e degradam-se rapidamente

quando administrados por via parentérica. Para superar estas limitações, o

misoprostol foi sintetizado como um análogo de um pró-fármaco da

prostaglandina em que a atividade oral é conseguida através da sua

administração como éster metílico, permitindo que o ácido seja bioactivado após

a absorção.

Ácidos fracos não ionizados

permanecem no estômago

Acumulação nas células da

mucosa gástrica

O elevado pH no meio intracelular faz com que haja a dissociação dos ácidos e estes se

tornem "aprisionados" no interior das

células.

Alteração da membrana celular da mucosa e

acumulação de iões de H

Danos nas células das

mucosas

O misoprostol foi introduzido como uma mistura de estereoisómeros,

denominado Cytotec, para a prevenção de úlceras gástricas induzidas pelos

AINEs (mas não úlceras no duodeno) em doente que apresentem maior

sensibilidade a estes efeitos, como por exemplo os idosos.

A aspirina e os AINEs são substâncias ácidas que podem danificar o TGI,

mesmo na ausência de ácido clorídrico, alterando a permeabilidade das

membranas celulares, permitindo uma difusão de iões de hidrogénio.

Como já foi dito anteriormente, o mecanismo primário de ação dos AINEs

é a inibição da biossíntese das prostaglandinas no passo da ciclooxigenase. A

resultante inibição não seletiva da biossíntese de prostaglandinas no TGI impede

que as estas exerçam o seu mecanismo protetor na mucosa gástrica.

Assim, através deste mecanismo, os AINEs induzem lesões gástricas.

Inibidores selectivos da COX2

Os AINEs tradicionais inibem a COX-1, COX-2, e a tromboxano sintetase

em diferentes graus de seletividade.

Estudos levaram ao desenvolvimento de isoformas de inibidores seletivos

da COX-2, com o objectivo de desenvolver o AINE ideal – um que iniba

seletivamente a COX-2, reduzindo assim a resposta inflamatória, mas que não

interfira com as funções protetoras da COX-1. Desta forma foram desenvolvidos

inicialmente dois compostos de chumbo, o NS-398 e o DuP-697. Tanto o NS-398

como a nimesulida são protótipos conhecidos como “sulides”, enquanto que o

DuP-697 pertence a uma classe de inibidores da COX-2, denominados “coxibes”.

Hoje em dia apenas o celecoxib existe no mercado, uma vez que todos os

fármacos pertencentes aos “coxibes” possuíam muitos riscos associados,

incluindo problemas graves cardiovasculares.

Inibição não-seletiva da COX Diminuição da proteção da mucosa

gástrica

“Stress” induzido pela perfusão renal

Inibição da síntese do tromboxano

Aumento da síntese de

prostaglandinas

Redução da agregação plaquetária

AINEs com maior seletividade para a COX1, por regra, causam maior sangramento gastrointestinal e toxicidade renal do que os que tem maior seletividade para a COX-2 .

Vários estudos tem indicado que os pacientes que tomam AINEs têm uma

incidência mais baixa e uma diminuição da velocidade de progressão da doença

de Alzheimer. Estudos epidemiológicos sugerem uma redução significativa no

risco de cancro do cólon em pacientes que tomam aspirina regularmente. Além

disso, os AINEs têm sido relatados para reduzir a taxa de crescimento de pólipos

no cólon em seres humanos.

Comparação entre a seletividade de vários AINEs e inibidores seletivos da COX-2.

Comparação entre os inibidores seletivos e não seletivos da COX

Celecoxib e Etoricoxib

Primeira NSAID a ser comercializada como inibidor seletivo da

COX-2;

Administração oral com uma boa absorção pelo TGI, atingindo boas

concentrações plasmáticas 1-3 horas após a administração;

Elevada ligação às proteínas plasmáticas;

Extensamente metabolizado pelo fígado e excretado na urina sob a forma

de metabolitos inativos;

Inibe a CYP2D6 e altera os perfis farmacocinéticos de outros fármacos

inibidos por esta isoenzima;

Efeitos secundários

Aumento de riscos cardiovasculares, enfarte de miocárdio e AVC;

Aumento de perturbações gastrointestinais graves, como sangramento,

ulceração e perfuração do estômago ou intestino;

É atualmente indicado para o alívio dos sinais e sintomas de osteoartrite,

artrite reumatoide, entre outras doenças;

A administração concomitante de aspirina e celecoxib pode aumentar a

incidência de efeitos secundários gastrointestinais;

Nimesulide

Indicações terapêuticas

Tratamento da dor aguda;

Tratamento sintomático da osteoartrose dolorosa;

Dismenorreia primária;

Posologia e método de administração

Deve ser usado durante o menor período de tempo possível, como exigido

pela situação clínica;

Contraindicado para crianças com menos de 12 anos;

Deve ser feito um ajuste posológico em adolescentes (12 a 18 anos) e

adultos;

Contraindicado em doentes com insuficiência hepática;

Contraindicações

Hipersensibilidade conhecida ao nimesulide ou a qualquer um dos

excipientes do medicamento;

Histórico de reações de hipersensibilidade (p.ex. broncoespasmo, rinite,

urticária) em resposta ao ácido acetilsalicílico ou outros fármacos não-

esteroides anti-inflamatórios);

Histórico de reações de hepatotoxicidade ao nimesulide:

Histórico de ulceração recorrente ou hemorragia gastrointestinal,

hemorragia cerebrovascular ou outras hemorragias ativas ou doenças

hemorrágicas;

Distúrbios de coagulação severos;

Insuficiência cardíaca grave;

Insuficiência renal grave;

Insuficiência hepática;

Crianças menores de 12 anos;

Terceiro trimestre da gravidez e aleitamento materno;

Advertências e precauções especiais de utilização

Tanto a administração concomitante de fármacos hepatotóxicos , como o

abuso de álcool devem ser evitados durante o tratamento, já que pode

aumentar o risco de reações hepáticas;

Durante a terapia os doentes devem ser aconselhados a não tomarem

outros analgésicos. Não é recomendada a utilização simultânea de outros

AINEs;

Se ocorrer sangramento ou ulceração gastrointestinal, o nimesulide deve

ser interrompido;

Os doentes idosos são particularmente suscetíveis aos efeitos adversos

dos AINEs por isso deve ser realizada monitorização clínica;

O uso de nimesulide pode comprometer a fertilidade feminina e não é

recomendado em mulheres que pretendam engravidar;

Interações medicamentosas

Pacientes que tomaram agentes anticoagulantes, como a Varfarina ou

ácido acetilsalicílico têm um risco aumentado de complicações

hemorrágicas, quando tratados com nimesulide;

A coadministração do nimesulide e furosemida resulta numa diminuição

(cerca de 20%) da AUC e da excreção cumulativa da furosemida, sem

afectar a sua depuração renal;

As concentrações plasmáticas de fármacos que são substratos da CYP2D9

podem ser aumentadas quando o nimesulide é usado concomitantemente;

É necessário ter cuidado se o nimesulide é usado menos de 24 horas antes

ou após o tratamento com metotrexato porque os níveis séricos do

metotrexato podem aumentar e, portanto, a toxicidade do fármaco pode

aumentar;

Devido ao seu efeito sobre as prostaglandinas renais, o nimesulide, pode

levar ao aumento da nefrotoxicidade de ciclosporinas.

Efeitos adversos

Propriedades farmacocinéticas

Bem absorvida quando administrada por via oral;

É atingida a concentração máxima plasmática após 2-3h da

administração;

Liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (97,5%);

É extensivamente metabolizado no fígado;

Principalmente excretado pela urina (aproximadamente 50% da dose

administrada). Apenas 1-3% é excretada de forma inalterada. Cerca de

29% da dose é excretada, após metabolização, nas fezes. Cerca de 29% da

dose é excretada, após metabolização, nas fezes;

Overdoses causadas pelos AINEs, geralmente causam apenas letargia,

náuseas, tonturas e vómitos. Estes efeitos são reversíveis, ao parar a toma

do fármaco, estes efeitos desaparecem;