Clostridium difficile, microbioma y envejecimiento

Objetivos

� Introducción al microbioma y sus funciones

� Cambios en el microbioma con el envejecimiento

� C.difficile y microbioma

� Infección por C.difficile en el anciano

� Nuevos tratamientos en la infección por C.difficile

del anciano

� Reflexiones

23.000 genes (GENOMA HUMANO)

MICROBIOTA:750.000 genes (METAGENOMA) en un

individuo (en total identificados >9 millones)

1/3 de moléculas

pequeñas en la sangre

(METABOLOMA)

• 1014 arqueas y bacterias (2 phylum principales Firmicutes y Bacteroidetes)

• >1000 especies diferentes

• Anaerobias, la mayoría no cultivables• 1,5 kg del peso corporal de un adulto

• 50% de la materia fecal

G+ (Lactobacillales, Clostridiales,

Bacillales…)

G- (Bacteroidales, Porphyomonas,

Flavobacteria…)

HMP:US Human microbioma Projet

Meta HIT:European metageomics of the human intestinal tract

• NUTRICIÓN-METABOLISMO fermentación de carbohidratos no digeribles,

metabolismo de lípidos-inhibición liprpoteinlipasa,

metabolismo de polifenoles y flavonoides,

transporte de aminoácidos, síntesis de vitaminas…

• INTEGRIDAD BARRERA MUCOSA Y RESISTENCIA A LA COLONIZACIÓN integridad capa mucosa, desarrollo de la

vasculatura intestinal, proteínas antimicrobianas,

activación células dendríticas y síntesis local de

inmunoglobulinas

• INTERACCIÓN CON EL SISTEMA NERVISOO CENTRAL producción de neurotransmisores a partir del

metabolismo bacteriano

• MOTILIDAD INTESTINAL interacción con el péptido glucagón-like,

producción de serotonina…

• INMUNOMODULACIÓN interacción con el sistema linfoide intestinal

RELACIÓN SIMBIÓTICA (mutuo beneficio)

Does Any Aspect of Human Biology Escape from The Influence of the Microbiome?

Swchabe. Science 2012

CANCER Cryan. Nat. Rev 2012

CNS

Kamada. Nat. Rev Immunol 2013

AUTOIMMUNE DISEASE

Sharon.PNAS 2010

MATING

Koeth. Nat Med 2012

ATHEROSCLEROSIS

Cortesía Dr. S. Serrano

C.Carlucci. EBioMedicine2016

Modelo de la copa (la profundidad representaría la resiliencia del ecosistema) y la bola.

Una menor diversidad inducida por una perturbación externa conduce a una menor

resiliencia y, por tanto a un equilibrio más inestable.

Evolución, diversidad y modificadores de la microbiota

� La adquisición de la microbiota

comienza en el parto (probablemente

antes)

• Diferencias según mecanismo del parto

• Diferencias según alimentación (lactancia

artificial vs. materna)

� A los 3 años la microbiota del niño es

similar a la del adulto

� Existe una microbiota “core” pero se

observa una enorme diversidad entre

individuos y entre áreas geográficas

Objetivos

� Introducción al microbioma y sus funciones

� Cambios en el microbioma con el envejecimiento

� C.difficile y microbioma

� Infección por C.difficile en el anciano

� Nuevos tratamientos en la infección por C.difficile

del anciano

� Reflexiones

Cambios en la

microbiota intestinal

Cambios en la

microbiota intestinal

Cambios en la dentición

Cambios en la dentición

Reducción de la salivación

Reducción de la salivación

Enlentecimiento del tránsito intestinal

Enlentecimiento del tránsito intestinal

MedicamentosMedicamentos

• El envejecimiento consiste en un declive multifactorial complejo

• Se acompaña de una activación del sistema inmune innato que contribuye a la

fragilidad e incrementa la susceptibilidad a las infecciones

• ¿Cómo influye -si es que lo hace- el microbioma- en este proceso?

Odamaki et al. BMC Microbiology (2016) 16:90

Cell. Mol. Life Sci. (2018) 75:119–128

Envejecimiento: activación persistente del sistema immune innato “Imflam-aging”

Se constata una pérdida de diversidad asociada al envejecimiento y la fragilidad (disminución de Bacteroides/Prevotella y de Faecalibacterium prausnitzii)

Diferencias dependiendo de vivir en la comunidad o en residencias (predominio de Firmicutes o Bacteroidetes, respectivamente)

Diferencias en función de la dieta: dietas más “sanas” (rica en cereales, vegetales, frutas y pobres en carnes rojas y grasas) se asocian a mayor diversidad

http://eldermet.ucc.ie/

Metagenoma sujetos sanos

Ácidos grasos cadena corta

Homeostasis colonocitos, protección

barrera intestinal

Microbiota “empobrecida”Pérdida de

homeostasis/barrera intestinal

Endotoxemia Inflamación crónica

R. Nagpal. Nutrition Health Aging 2018

• Buscan marcadores o “firmas” asociadas con

fragilidad en cohorte de mujeres gemelas

• La presencia de Eubacterium dolichum y

Eggertella lenta se asoció con fragilidad

• Faecalibacterum prausnitzii es menos

frecuente en los individuos frágiles

• Aparte de la diversidad, determinados

marcadores podrían identificar precozmente el

riesgo de fragilidad o incluso proporcionar

dianas de intervención

RI. Clarck. Cell Reports 2015

• En Drsosphila la disbiosis asociada a la

edad se caracteriza por la expansión

de Gammaproteobacterias (incluye

enterobacterias)

• La disbiosis precede y predice la

disfunción de la barrera intestinal

relacionada con el envejecimiento y el

rápido declive de la salud

• La pérdida del control comensal que

ocurre tras la disfunción de la barrera

intestinal conduce a la muerte

Nuevas posibilidades terapéuticas

TMF

Consorcios bacterianos

Probióticos

Fármacos

Intervenciones dietéticas

Objetivos

� Introducción al microbioma y sus funciones

� Cambios en el microbioma con el envejecimiento

� C.difficile y microbioma

� Infección por C.difficile en el anciano

� Nuevos tratamientos en la infección por C.difficile

del anciano

� Reflexiones

Estudio metagenómico de tres poblaciones (>65 años con similar índice de

fragilidad):

• Pacientes sin tratamiento antibiótico sin diarrea (AB-)

• Pacientes con tratamiento antibiótico sin diarrea (AB+)

• Pacientes con ICD (muestra previa al tratamiento)

C.difficile y microbioma

El grupo CDI muestra una menor biodiversidad

El grupo CDI presenta mayores diferencias en la composición general respecto a la microbiota de los AB + cuando ambos se comparan con sujetos AB

Alfa y beta diversidad

C.Milani. Scientific Reports 2016

Implicaciones en el conocimiento de la fisiopatología de la

ICD, la distinción entre colonización e infección y posibles

futuros tratmientos…

◉CDImb (biomarcadores microbianos de infección por C.difficile)

Klebsiella

Enterobacteriaceae

Gammaproteocbacterias

Butyriciomonas

Alistipes

Oscillospira

Lachnospira

Barnesiella

C.Milani. Scientific Reports 2016

Sobre-represen

tacón

Infra-represen

tacón

Tal vez la presencia o ausencia de determinados taxones sea más

importante para la susceptibilidad a C.difficile que la propia

diversidad…(C. Ross. Anaerobe,

2016)

Innate Immune Response and Outcome of Clostridium difficile Infection Are Dependent on Fecal Bacterial Composition in the Aged Host

J. Hyun Shin. JID 2018

J. Hyun Shin. JID 2018

Principales resultados

◉El intercambio de jaula (y microbiota) mejoró los resultados clínicos en los ratones viejos y eliminó las diferencias en las respuestas inmunes

◉El microbioma intestinal de ratón viejo es significativamente diferente del del joven, lo que se corrige con cambio de jaula

◉La microbiota de ratón viejo es deficiente en bacterias específicas (Bacteroides, Alistipes y género rc4-4) , que son reabastecidos con el cambio de jaula

◉La edad avanzada en ratones condujo a un peor resultado clínico y una pobre respuesta inflamatoria, independiente de carga bacteriana

J. Hyun Shin. JID 2018

Sugieren que la microbiota juega un papel en la respuesta

inmune innata a la ICD

Objetivos

� Introducción al microbioma y sus funciones

� Cambios en el microbioma con el envejecimiento

� C.difficile y microbioma

� Infección por C.difficile en el anciano

� Nuevos tratamientos en la infección por C.difficile

del anciano

� Reflexiones

Zilberberg. Emer Infect Dis 2008

El 68% de las altas hospitalarias con diagnostico de ICD se dan en pacientes

>65 años

0

100

200

300

400

500

600

700

<18 18-44 45-65 >65

Incidencia (por 100.000 personas)

Lessa New Eng J Med 2015

La ICD es más grave y “sistémica” en los ancianos

>80 (47 pacientes) ≤80 (79 pacientes) p

Fracaso renal agudo 23% 11% 0,04

>15.000 leuc/mm3 38% 20% 0,02

Toxina directa + 88% 75% 0,05

Recurrencia 23,5% 11% 0,03

Muerte 19% 14% ns

L. García-Cabrera. 57th Spanish Congress on Geriatrics and Gerontology. S.Sebastián. June 2015

>65 (153 pacientes) ≤65 (72 pacientes) p

Leucocitosis 67% 41% <0,01

Hipoalbuminemia 76% 58% <0,01

Fracaso tto. 1º línea 38% 24% 0,03

Recurrencia 15% 8% ns

Ho Chan Lee. Korean J Gastroenterol 2016

Refractariedad a metronidazol = persistencia de la diarrea en día +7

Age-Stratified Treatment Response Rates in Hospitalize d Patients withClostridium difficile Infection Treated with Metronidazole

Pham. Antimicrob Agents Chemother 2015

0 10 20 30 40

<50

50-70

>70

En el análisis multivariante: gravedad de la ICD e índice de Horn

Resumen de estudios sobre herramientas

predictivas de recurrencia

Autor Estudio Modelo AUC Prec Aplicab.

Hu. Gastroenterology 2009

Prospectivo cohortes, validación externa

Edad >65 , ABCos despuésde CDI, índica Horn

0,83 77% Baja

Zilberberg.J Hosp Med 2014

Retrospectivo cohortes Edad , >2 ingresos 2 meses anteriores, inicio comunitario-asociado a CS, Abcos alto riesgo, supresión sec. Ácida, ingreso UCI

0,64 ND Baja

D’AgostinoCID 2014

Retrospectivo cohortes (EECC), no val. externa

Edad>75 , >10 dep, Creat>1,2, episodio previo, FDX

0,64 ND Alta

Larrainzar-CoghenEur J Clin Microb InfectDis 2016

Prospectivo cohortes. No val.externa

Edad>65 , continuar IBPsdespués de ICD, N. Enteral, Leuc>30000

0,66 ND Baja

Cobo Int J Antimicrob Agents(in press)

Prospectivo cohortes, validación externa

Edad (>70 ó >80 ), episodio previo, toxina+, diarrea día +5

0,72 75% Alta

Loo et al. N Engl J Med 20050

5

10

15

20

0

20

40

60

80

100

<40 41–50 51–60 61–70 71–80 81–90 >90

Atributable mortality (30 days)

CDI /1000 admissions

Wenisch Infection 2012

mo

rta

lity

inci

de

nce

Mortality and Costs in Clostridium difficile Infection Among the Elderly in the United States. AF. Shorr. Infect Control Hosp Epidemiol. 2016

• Cohorte poblacional(Medicare)

• Pacientes >65 años (media 80 y) con ICD (6838)

• “Score” de propensión (edad, sexo, raza, Charlson, hospitalización previa, institucionalización, exposición a

antibióticos, uso de supresores de acidez gástrica): 6871 (98,9%)

Impacto del ribotipo 027

027 (111) Otros ribotipos (22)

Edad 85 83

Curación 30,6 63,6

Mort. atribuible 27% 9,1%

Mort. hospitalaria 48,6% 13,6%

Recurrencia 34,2% 18,2%

Impact of ribotype 027 on Clostridium difficile infection in a geriatric department.

Mascart. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2013

El empelo de vancomicina

se asoció a menor

mortalidad atribuible en en

al análisis multivariante

Risk factors for short- and long-term mortality in very old patients with C.difficile infection

Mortalidad 30 días: 33,2%Mortalidad 1 año: 64,7%

184 ICDs en >80 años

Y. Leibovici-Weissman. Geriatr Gerointol Int 2017

Albúmina < 2,5

Diabetes mellitus

(No metronidazol)

Albúmina <2,5

Presentación como sepsis

No ser independiente para AVD

Charlson

30 días

1 año

� Base de datos ACS-NSQIP (2005-2010)

� Factores de riesgo de mortalidad tras

colectomía

RESULTS:

� Mortalidad global: 33% (111/335).

� Factores de riesgo:

� edad >80 años (OR: 9)

� shock

� dialisis

� EPOC

� Plaquetas < 150.000

� INR>2

� BUN >40 mg/dL

Ann Surgery 2014

Adapted from J. Hyun Shin. J Gerontology 2016Adapted from J. Hyun Shin. J Gerontology 2016

Comorbilidades

Polifarmacia (antibióticos, IBPs, antidepresivos…)

Sistema sanitario (exposicón a esporas de

C.difficile)

Inadecuada producción de anticuerpos

Fisiología gastrointestinal alterada

Microbiota menos diversa

• Mayor susceptibilidad ICD

• Mayor gravedad y repercusión

• Más recurrencias

• Más riesgo de muerte

• Mayor susceptibilidad ICD

• Mayor gravedad y repercusión

• Más recurrencias

• Más riesgo de muerte

Infección por C.difficile

en el anciano: la tormenta perfecta

Fidaxomicina funciona en los ancianos

J Am Geritar Soc 2013

Bezlotoxumab funciona en los ancianos

◉Fidaxo en ancianos

Gerding. CID 2018

El TMF funciona en los ancianos

� 146 TMF en >65 años (65-97). Media 78,9 años

� Seguimiento medio 12 meses

� Cura “primaria”: 82,9%

� Cura “secundaria”: 95,9%

� Efectos adversos: colitis microscópica (2), linfoma folicular (1),

dermatitis contacto (1), proteinuria B.J (1), S.Sjogren (1), Ca. Laringe (1)

� 10 fallecen (19 días-7 meses) de causas no relacionadas

Agrawald. J Clin Gastroenterol 2016

“

La infección por C.difficile se asocia a una elevadísima

morbimortalidad en los pacientes ancianos… afortunadamente los nuevos tratamientos son eficaces

en esta población.

Microbiota “predispuesta a la ICD

Microbiota “predispuesta a la ICD

ICD más grave y recurrente

ICD más grave y recurrente

Mayor deterioro de la microbiota

Mayor deterioro de la microbiota

Pérdida de funciones de la microbiota

Pérdida de funciones de la microbiota

Deterioro y descompensación de

comorbilidades

Deterioro y descompensación de

comorbilidades

Reflexiones

1 El estudio de la microbiota intestinal y sus funciones abre nuevas perspectivas acerca del

conocimiento del envejecimiento y la fragilidad

2 Tal vez, en el futuro, podamos disponer de marcadores que identifiquen precozmente

procesos asociados al envejecimiento

3 Es posible, también, que se consigan intervenciones sobre la microbiota que influyan

favorablemente en el proceso de envejecer

4 La microbiota del anciano y del paciente frágil predispone a la ICD y probablemente

favorezca su patogenicidad por interacciones con el sistema inmune innato.

5 Es probable que determinados taxones o especies jueguen un papel protector en la ICD, lo

que anticipa posibles dianas terapéuticas y diagnósticas

6 La ICD en los pacientes ancianos se asocia a una elevada morbimortalidad

7 Afortunadamente, los nuevos tratamientos funcionan en los pacientes ancianos con ICD in