Câncer de ovário: doença

recidivada

Prof. Angélica Nogueira-Rodrigues, PhD

Oncologista ANVISA e UFMG

Presidente EVA, Grupo Brasileiro de Tumores Ginecológicos

Potenciais conflitos de interessesResolução CFM nº 1.595/2000

• Consultoria– ANVISA (Membro permanente CATEME e Consultora Ad hoc)

– Eurofarma, Roche, Astra Zeneca

• Financiamento de Pesquisas– CNPq, INCA/MS, FAPEMIG

• Palestras e atividades educacionais e Treinamentos– Roche, Eurofarma, Astra Zeneca

• Ações em empresas– Nada a declarar

Carcinoma epitelial de ovário

• 75% FIGO III e IV

• Altas taxas de

recidiva:

Jemal A, 2011

Recurrent Ovarian Cancer: Definition of

Disease Sensitivity

Refractory

1°

THERAPY

Resistant

Sensitive

-6 -3 0 3 6 12 18 24

Time to Recurrence, Months

Really SensitiveSort of Sensitive

Pujade-Lauraine, 2002

Cirurgia Quimioterapia QT #1

Doença recidivada

Cirurgia? QT #2,3..

Primeira linha

Treatment Free Interval and Response to

Second Chemotherapy

PFS

OS

Pijade-Lauraine E, et al. Proc Am Soc Clin Onc. 2002;21:Abstract 829.

Tratamento

Câncer de

ovário recidivado

Cirurgiäo experiente

AGO DESKTOP III: Outcome 2 (PFS, ITT population)<br />(AGO–OVAR OP.4; ENGOT-ov20; NCT01166737)

Presented By Andreas Du Bois at 2017 ASCO Annual Meeting

Proposta de diretrizes para

citorredução na recidiva

Chi, 2006

Secondary Resection of

Ovarian Cancer

DFI One Site Multiple Carcinomatosis

6-12 mo Offer Consider None

12-30 mo Offer Offer Consider

> 30 mo Offer Offer Offer

Consideration of secondary cytoreduction based on DFI and

number of sites

Chi DS, et al. Cancer. 2006;106(9):1933-9.

Factors associated with decreased survival after 2°included DFI,

multiple sites, ascites (carcinomatosis), and residual disease (n = 157)

Se

nsív

ela

Pla

tin

a • Carbo/paclitaxel

• Carbo/doxil

• Carbo/gencitabina

• Platina isoladaR

esis

ten

tea

pla

tin

a • Taxanes

• Gencitabina

• Doxil

• Etoposide

• Topotecano

• Pemetrexede

Cirurgia Quimioterapia QT #1

Primeira linha Recidiva: Sensibilidade a platina ?

Cirurgia? QT #2,3..

Cirurgia Quimioterapia QT #1

IA -IIIC Doença resistente ou recidivada

Cirurgia? QT #2,3..

Drogas alvo específicas

Inibidores de angiogênese

Inibidores de Parp

Outros

GC + PL

GC por 6 (máximo 10) ciclos

CEO platino sensível

recorrente

Bev prévio não permitido

G 1000 mg/m2, D 1 and 8

C AUC 4

PL q3w until progression

C AUC 4

BV 15 mg/kg q3w até progressão

G 1000 mg/m2, D 1 and 8GC + BV

N=484

1:1

Cedido Aghajanian

OCEANS: Taxa de resposta e SLP

INV

GC + PL

(n=242)

GC + BV

(n=242)

GC +

PL

(n=242)

GC + BV

(n=242)

SLP INV

Mediana SLP, m 8.4 12.4

HR (95% CI) 0.484 (0.388 –

0.605)

Log-rank P value <.0001

SLP IRC

Mediana SLP, m 8.6 12.3

Stratified analysis, HR (95%

CI)

0.451 (0.351 –

0.580)

Log-rank P val <.0001

RR INV

RR, % 57 79

Mediana DOR, m 7.4 10.4

HR (95% CI) 0.53 (0.41–0.70)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 6 12 18 24 30

Meses

SL

P

Cedido Aghajanian

Quimioterapia Cirurgia? Platino RCirurgia

Primeira linha Doença recidivada

Platino S

Oceans

Estudos de fase III

Inibidores de angiogênese em CEO PS

ICON 6

GOG 213

Ovário molecular 2017

TCGA, 2011

• Inconstância genômica inter-pacientes

PARPBRC

A 1 &

215

Nature, 2005

Inibição da PARP no reparo de fita simples do DNA

LETALIDADE

SINTÉTICA

A inibição simultânea de

duas vias celulares conduz

à morte celular

Parp Inhibitor

BRCAm, BRCA mutation; PFS, progression free survival; OS, overall survival; TFST, time to first subsequent therapy;

TSST, time to second subsequent therapy

1. Ledermann J, et al. Lancet Oncol. 2014;15:852–861. DCO: 26 November 2012.

2. Ledermann J, et al. ASCO Annual Meeting 2016, Abstract 5501and oral presentation & data on file. DCO: 30

September 2015.

PFS1

Primário

TFST2

Exploratório

TSST2

Exploratório

OS2

Secondário

34,9

22

15,6

11,2

30,2

15,3

6.2

4,3

0 5 10 15 20 25 30 35Tempo (meses)

PlaceboOlaparib

6.9 meses

de diferença

9.4 meses

de diferença

6.7 meses

de diferença

4.7 meses

de diferença

HR: 0.18 (95% CI 0.10–0.31), p<0.0001

HR: 0.32 (95% CI 0.22–0.48), p<0.00001

HR: 0.41 (95% CI 0.28–0.62), p=0.00001

HR: 0.62 (95% CI 0.41–0.94), p=0.02480

Tempo para segunda terapia subsequente:

Matulonis, 2016

Mirza , 2016

Enrollment and Outcomes.

Mirza, 2016

Quimioterapia Cirurgia? Platino RCirurgia

Primeira Linha Doença recidivada

Platino S

Platino resistência é um desafio

25% das pacientes na primeira recidiva 1

Praticamente todas as pacientes que recidivam

desenvolverão

1Pujade-Lauraine, 2002

Estudo Controle Experimental n TPP p SG p

Ten Bokkel 1997 paclitaxel topotecano 236 15 vs 23 N.S. 61 vs 43 N.S.

Bolis 1999 paclitaxelPaclitaxel +

epidoxorrubicina81 39 vs 60 N.S.

Piccart 2000 paclitaxel oxaliplatina 63 N.S. N.S.

Rosemberg 2002 paclitaxel Paclitaxel semanal 108 N.S.

Gordon 2004 paclitaxel PLD 254 14 vs 9 N.S. 41 vs 36 N.S.

Buda 2004 paclitaxelPaclitaxel +

epidoxorrubicina234 26 vs 26 N.S. 61 vs 52 N.S.

Much 2007 PLD gencitabina 195 16 vs 13 N.S. 59 vs 55 N.S.

Ferrandina 2008 PLD gencitabina 153 16 vs 20 N.S. 55 vs 50 N.S.

Meier 2009 topotecano treosulfan 114 18 vs 9 0.001 49 vs 32 0.02

Vergote 2009PLD ou

topotecanocanfosfamide 461 19 vs 10 <0.01 59 vs 37 <0.0001

Monk 2010 Doxo lipoDoxo lipo +

trabectedina228 16 vs 17 N.S.

Naumann 2011 Doxi lipo Doxo lipo + EC145 149 12 vs 22 0.03 N.S.

Colombo 2010 Doxi lipo patupilon 839 16 vs 16 N.S. 55 vs 57 N.S.

QT até

progressão

QT até

progressão

Bevacizumabe 15 mg/kg q3w* até

progressão

Platino-

resistente

Bevacizumabe

prévio

permitidoSC

Escolha do investigador:

SC ou bevacizumabe 15

mg/kg q3w

AURELIA (GINECO)

Pro

ba

bil

idad

e E

sti

ma

da

QT BEV+QT

(N=182) (N=179)

__________________________________________

__Eventos, n (%) 166 (91%) 135 (75%)

SLP mediana, meses 3.4 6.7

(95% IC) (2.2-3.7) (5.7-7.9)

HR 0.48

(95% IC) (0.38-0.60)

Log-rank p-valor <.001

(Bicaudado)

__________________________________________

__

N em risco:

QT 182 93 37 20 8 1 1 0 0

BEV+QT 179 140 88 49 18 4 1 1 0

Duração média de seguimento: 13,9 meses vs 13.0 meses (BEV + QT)

Tempo (meses)

AURELIA: SLP

Pujade-Lauraine, 2012

Quimioterapia Cirurgia? Platino RCirurgia

Primeira linha Doença recidivada

Platino S

Oceans Aurelia

Inibidores de angiogênese

em câncer de ovário

ICON 6

Ced + olap Mito 11

GOG 213

Conclusões e perspectivas

• Escores preditores

• Combinações

• Inibidores seletivos

• Biópsia líquida

Perspectivas

Fluxo de controle do câncer hereditário

Suspeitar

Encaminhar aooncogeticista

Análise históriafamiliar

Aconselhamentogenético

Teste genético

Planejamento de cuidados