Xavier Pintó Sala Unidad de Lípidos y Riesgo Vascular

Servicio de Medicina interna

Hospital Universitario de Bellvitge

Fipec. CiberObn

CONCEPTO, CAUSAS Y RIESGO CARDIOVASCULAR DE LA DISLIPEMIA MIXTA

Camfyc - Xula

Barcelona, 14 d’abril de 2016

CONCEPTO DE DISLIPEMIA

CLASIFICACIÓN

FENOTÍPICA

PERFIL LIPÍDICO

Hipercolesterolemia

pura o aislada

Colesterol (> 200 mg/dL; [5,2 mmol/L] )

Triglicéridos normales (< 150 mg/dL)

Hipertrigliceridemia

pura

Triglicéridos (> 150 mg/dL)

Colesterol normal

Hiperlipemia mixta o

combinada

COLESTEROL y TRIGLICÉRIDOS

DISLIPEMIA : ALTERACIÓN DEL METABOLISMO LIPÍDICO QUE SE MANIFIESTA CON UNA

CONCENTRACIÓN DE LÍPIDOS SANGUÍNEOS FUERA DEL INTERVALO DE REFERENCIA

HIPERCOLESTEROLEMIA EN LA HIPERLIPEMIA MIXTA

HIPERCOLESTEROLEMIA =

EXCESO DE COLESTEROL ATEROGÉNICO

(C-LDL o C-No HDL)

ECUACIÓN DE FRIEDEWALD: CÁLCULO DEL C-LDL

Colesterol LDL= Colesterol total – (Colesterol HDL + Triglicéridos/5) (mg/dL)

(Triglicéridos/2,21) (mmol/L)

ECUACIÓN DE FRIEDEWALD: CÁLCULO DEL C-NO HDL

Colesterol No HDL= Colesterol total – Colesterol HDL

C-No HDL

CÁLCULO DEL C-NO HDL y VALORES DE REFERENCIA

Colesterol-No HDL= Colesterol total – Colesterol HDL

Valores de referencia = C-LDL + 30 mg/dL (0,9 mmol/L)

C-LDL C-No HDL

mg/dL (mmol/L) mg/dL (mmol/L)

Muy alto riesgo CV 70 1,8 100 2,6

Alto riesgo CV 100 2,6 130 3,4

Moderado riesgo CV 130 3,4 160 4,1

C-HDL

± LDL pequeñas,

densas

TG

CONCEPTO DE DISLIPEMIA ATEROGÉNICA

TG < 200 mg/dL (patrón A)

VLDL LDL VLDL LDL

C-LDL Y TRIGLICÉRIDOS

TG > 200 mg/dL (patrón B)

PATRÓN A PATRÓN B

Watts GF et al. Nat Rev Cardiol 2013

ASOCIACIÓN ENTRE EL EFLUJO DE COLESTEROL

Y LA ENFERMEDAD CORONARIA ANGIOGRÁFICA

Khera A et al. N Engl J Med 2011; 364:127-135

PASO 1

C- LDL < 100 mg/dL (2,6 mmol/L) (Muy alto RCV: < 70 mg/L - 1,7 mmol/L)

C-No HDL < 130 mg/dL (3,4 mmol/L)

(Muy alto RCV : < 100 mg/dL – 2,6 mmol/L)

Chapman MJ et al. Eur Heart J 2011; 32: 1345–61. // Hegele RA et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2013; published online Dec 23. http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(13)70191-8.// Berglund L et al. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 2969–89. // Reiner Z et al. Eur Heart J 2011; 32: 1769–818.

TRATAMIENTO DE LA DISLIPEMIA ATEROGÉNICA (TRIGLICÉRIDOS <500

mg/dL + cHDL < 40 mg/dL en los hombres e < 50 mg/dL en las mujeres)*

CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA + FÁRMACOS

PASO 1

C- LDL < 100 mg/dL (2,6 mmol/L) (Muy alto RCV: < 70 mg/L - 1,7 mmol/L)

PASO 2

TRIGLICÉRIDOS < 150 mg/dl (1,7 mmol/L)

C-No HDL < 130 mg/dL (3,4 mmol/L)

(Muy alto RCV : < 100 mg/dL – 2,6 mmol/L)

C-HDL > 40 mg/dL (1,02 mmol/L): V

> 50 mg/dL (1,3 mmol/L) : M

Chapman MJ et al. Eur Heart J 2011; 32: 1345–61. // Hegele RA et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2013; published online Dec 23. http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(13)70191-8.// Berglund L et al. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 2969–89. // Reiner Z et al. Eur Heart J 2011; 32: 1769–818.

TRATAMIENTO DE LA DISLIPEMIA ATEROGÉNICA (TRIGLICÉRIDOS <500

mg/dL + cHDL < 40 mg/dL en los hombres e < 50 mg/dL en las mujeres)*

CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA + FÁRMACOS

VALORACIÓN DEL GRADO DE HIPERTRIGLICERIDEMIA

ATP-III ENDOCRINES

OCIETY

150 mg/dL(1,7 mmol/L)

NORMAL NORMAL

LÍMITE ALTO LÍGERA

200 mg/dl (2,2 mmol/L)

▀

▀ ▀ ▀

▀

▀

▀

▀

500 mg/dl (5,6 mmol/L)

1000 mg/dl (11,2 mmol/L)

ALTO

MODERADO

MUY ALTO

SEVERO

PÁNCREAS

CV

CV

PÁNCREAS

Modificado de: Berglund L et al. J Clin Endocrinol Metab 2012 ; 97: 2969–2989

HIPERQUILOMICRONEMIA

¿ TRIGLICÉRIDOS < 500 mg/dL (5,6 mmol/L) ?

TRATAMIENTO DE LA HIPERTRIGLICERIDEMIA GRAVE

FIBRATO EN MONOTERAPIA

Control factores precipitantes o agravantes

Dieta estricta con restricción de la grasa total

¿ TRIGLICÉRIDOS < 500 mg/dL (5,6 mmol/L) ?

NO

+ AG Omega-3 o Estatina o A. Nicotínico

FIBRATO EN MONOTERAPIA

Control factores precipitantes o agravantes

Dieta estricta con restricción de la grasa total

TRATAMIENTO DE LA HIPERTRIGLICERIDEMIA SEVERA

CAUSAS DE DISLIPEMIA MIXTA

CAUSAS – CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA

Clasificación

Primarias De causa genética

Secundarias Se deben a causas ambientales o son la

consecuencia de otras patologías

DIETA

ACTIVIDAD FÍSICA

PATOLOGÍAS

FÁRMACOS

GENES

CAUSAS – CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA

Tipo Caracterítica

Hipercolesterolemia

pura o aislada Predominan las causas primarias

Hipertrigliceridemia

pura Predominan las causas secundarias

Hiperlipemia mixta

o combinada Causas genéticas y secundarias

El aumento de la obesidad es responsable en gran

parte de la creciente epidemia de diabetes, síndrome

metabólico y dislipemia aterogénica 1

21

PREVALENCIA DE DIABETES EN DISTINTAS ÁREAS DEL MUNDO

CAUSAS SECUNDARIAS DE DISLIPEMIA MIXTA

Watts GF et al. Nat Rev Cardiol 2013

METABOLIC SYNDROME

- Obesity

- Hypertension

- Disglycemia

- Low HDL-C

- Hypertriglyceridemia

CAUSAS SECUNDARIAS DE DISLIPEMIA MIXTA

Watts GF et al. Nat Rev Cardiol 2013

CAUSAS PRIMARIAS DE DISLIPEMIA MIXTA

DISBETALIPOPROTEINEMIA

HIPERLIPEMIA FAMILIAR COMBINADA

HIPERLIPEMIA MIXTA POLIGÉNICA

Hiperlipoproteinemia tipo III

(Disbetalipoproteinemia)

• Frecuencia: 1-5/5000. Varones > mujeres

• Herencia: Autosómica recesiva + factores adicionales

• Defecto genético: E2/E2

• Lípidos en plasma:

– CT y TG elevados: habitualmente > 300 mg/dl

– Aumento de partículas remanentes (beta-VLDL o IDL)

• Clínica:

- Xantomas cutáneos, palmares estriados, tuberoeruptivos.

- Enfermedad vascular periférica y coronaria prematuras

DISBETALIPOPROTEINEMIA: AUMENTO DE PARTÍCULAS IDL

Hiperlipidemia Familiar Combinada

• Herencia: Autosómica dominante. Sin base genética bien definida

• Prevalencia: Población general 0,5-1%/Pacientes con IAM 10%

• Fenotipo: Múltiple patrones lipoproteícos en el paciente y sus

familiares. Colesterol 250-350 y/o Triglicéridos 200-400 mg/dL

• No xantomas tendinosos

• Enfermedad coronaria prematura

• Se asocia a síndrome metabólico

Lancet Diabetes Endocrinol 2013 Published Online December 23, 2013 http://dx.doi.org/10.1016/ S2213-8587(13)70191-8

Proteins involved in lipolysis of TRLs in which human mutations result in severe HTG

Endocrine Reviews, February 2015, 36(1):131–147

Endocrine Reviews, February 2015, 36(1):131–147

Forty-Five Single Nucleotide Polymorphism Loci Associated With Plasma TG Levels Either Independently or in Conjunction With Other Plasma Lipid Traits

Common SNP ‘stacking’ in HTG

Hegele Nature Rev Genet 2009; 10:109.

Hegele Nature Rev Genet 2009; 10:109.

Common SNP ‘stacking’ in HTG

Hegele Nature Rev Genet 2009; 10:109.

Common SNP ‘stacking’ in HTG

Hegele Nature Rev Genet 2009; 10:109.

Common SNP ‘stacking’ in HTG

Hegele Nature Rev Genet 2009; 10:109.

Common SNP ‘stacking’ in HTG

APOA5 + 6 more Cases = 20/132 (15.2%) Controls = 0/351 (0%)

Hegele Nature Rev Genet 2009; 10:109.

Common SNP ‘stacking’ in HTG

The polygenic nature of hypertriglyceridaemia: Implications for definition, diagnosis, and management

Hegele et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2013

Las hiperlipemias combinadas son una expresión fenotípica del efecto de múltiples variantes comunes en genes implicados en el control del metabolismo lipídico

Su expresión clínica depende de los genes y de su interacción con el ambiente

Lógicamente, en muchos casos se aprecia agregación familiar

RIESGO CARDIOVASCULAR EN LA DISLIPEMIA MIXTA

A

A

A

A

A

A A A A A A A

A A

A A A A A

A

A A A

A

A A

93% libre de

colesterol

100 % libre de

sabor .

.

Wright RS , Murphy J. JACC 2016; 67: 362–4

On-Treatment LDL Predicts Clinical Event Rates

Nordestgaard BG, Varbo A. Lancet 2014;384:626-35.

TRIGLICÉRIDOS Y ENFERMEDAD CORONARIA

HIPERTRIGLICERIDEMIA Y MORTALIDAD CARDIOVASCULAR

35 estudiós, 927,218 pacientes, 132,460 muertes

y 72,654 episodios cardiacos

Murad MH et al. BMC Endocr Disord 2012;12:2 . doi: 10.1186/1472-6823-12-2.

SCORE: RIESGO DE ENFERMEDAD CV MORTAL EN 10 AÑOS EN

LOS PAÍSES DE BAJO RIESGO CV

EL C-HDL Y LOS TRIGLICÉRIDOS SON PREDICTORES INDEPENDIENTES DEL RIESGO CV Y AUMENTAN EL RIESGO POR ENCIMA DEL CALCULADO EN LAS TABLAS

Sans S et al. Rev Esp Cardio 2007; 60(5):476-85

Nordestgaard BG, Varbo A. Lancet 2014;384:626-35.

VARIANTES GENETICAS ASOCIADAS A BAJAS CONCENTRACIONES

DE TRIGLICÉRIDOS Y RIESGO CARDIOVASCULAR

Dislipemia

aterogénica

Después del tratamiento con estatinas persiste un acusado Riesgo Residual

Reducción del primer evento

coronario por cada reducción en

38,7 mg/dL de cLDL*

Riesgo

Residual

23 1 -

25 2 %

1. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14

randomised trials of statins: a meta analysis. Lancet. 2008;371:117-25.

2. American Diabetes Association. Position Statement. Standards of Medical Care in Diabetes. 2009 . Diabetes Care 2009 32:S13-S61;

Millan J, et al. Clin Invest Arterioscler 2012

ENSAYOS DE PREVENCIÓN CARDIOVASCULAR CON FIBRATOS SEGÚN

LA EXISTENCIA DE DISLIPEMIA ATEROGÉNICA

A

MI ELECCIÓN ES PESCADO A LA PLANCHA CON ENSALADA, PERO LE

VOY A PEDIR QUE SE EQUIVOQUE Y ME TRAIGA POR ERROR UNA

HAMBURGESA CON QUESO, BACON Y PATATAS FRITAS