FÁRMACOS ANTIVIRAIS

INFECÇÕES VIRAIS

Prevenção:

– Nutrição adequada

– Higiene pessoal

– Vacinação

– Saúde pública

• Rede pública de água

• Tratamento de esgotos

• Controle de insetos

• Práticas clínicas apropriadas

• Formação / informação

Tratamento:

– Sintomático

– Potencialização do sistema imune

– Fármacos antivirais

Bactérias

• Muitos antibióticos

• Altamente seletivos

X

Vírus • Poucos antivirais disponíveis

• Seletividade dificultada

• Utilizam o metabolismo do hospedeiro

• Certo grau de citotoxicidade

TRATAMENTO

Fármaco ideal

•Amplo espectro

•Inibição completa da replicação

•Toxicidade mínima

•Deve atingir o alvo sem

interferir com o sistema imune

do hospedeiro

•Atividade frente a mutantes

resistentes

•Hidrossolúvel

•Estabilidade química e

metabólica

•Facilidade de absorção (apolar)

Não deve ser:

• Tóxico

• Carcinogênico

• Alergênico

• Mutagênico

• Teratogênico

Descoberta de novos fármacos

Primeiros antivirais (era pré-biologia molecular):

- Análogos de nucleosídeos foram desenvolvidos para inibir replicação do DNA – uso na terapia contra o câncer

Após o conhecimento sobre a replicação viral:

- Desenvolvimento de compostos que interferem em fases específicas da replicação • Década 70: aciclovir

• 1983 / HIV: anti-HIV e para tratar infecções oportunistas virais

Alvos para a terapia antiviral

1. Ciclo de replicação viral

2. Adsorção do vírus na

célula

3. Penetração do vírus e

desnudamento

4. Replicação dos

componentes virais

5. Maturação, montagem e

liberação do vírus

Fármacos antivirais com diferentes mecanismos de ação

Ação direta: virucidas ou com ação em etapas da replicação

viral

Ação indireta: estimulam o mecanismo de defesa do hospedeiro (imunomoduladores)

Busca de alternativas, com mecanismos de ação complementares aos dos fármacos já existentes

Anti-herpéticos:

aciclovir, cidofovir, docosanol,

famciclovir, foscarnet, fomivirsen,

ganciclovir, idoxuridina, penciclovir,

trifluridina, brivudina, valaciclovir,

valganciclovir, vidarabina

Antiinfluenza:

amantadina, oseltamivir,

rimantadina, zanamivir,

peramivir

Análogo de nucleosídeo:

zidovudina, didanosina,

estavudina, zalcitabina,

lamivudina,

entricitabina, abacavir

Não análogo de

nucleosídeo:

nevirapina, efavirenz,

delavirdina

Análogo de nucleotídeo:

tenofovir, adefovir

Inibidores de proteases:

saquinavir, indinavir, atazanavir, ritonavir,

nelfinavir, amprenavir, lopinavir, tipranavir,

darunavir

Inibidores de fusão:

enfurvitide

Inibidores da

transcriptase

reversa

Antiretrovirais

Antivirais

Outros: imiquimod, interferons, ribavirina

Anti-hepatite: adefovir, lamivudina, entricitabina

Fármacos Antiinfluenza

Adamantanas:

Amantadina(1966) e Rimantadina(1993)

Inibidores da neuroaminidase: zanamivir

e oseltamivir

GLICOPROTEÍNAS

DO ENVELOPE

Zanamivir:

• Inibe a replicação dos vírus

Influenza A e B

• Trata complicações pouco graves

• Via administração: inalação

• Baixa biodisponibilidade oral

Oseltamivir (pró-fármaco):

• Convertido em carboxilato de oseltamivir por esterases hepáticas

• Biodisponibilidade oral - Fácil administração

• Eficácia contra Influenza A (H5N1): indeterminada

Fármacos Anti-herpéticos

Uridinas

Idoxiuridina ou IDU

Idoxiuridina (5-iodo-2- desoxiuridina) ou IDU: • Kaufmann et al.(1962) • Tratamento da queratite por HSV, cura de até 75%. • Mecanismo de ação: incorporação de sua fração trifosfato

ao DNA viral, diminuindo a produção do vírion. • Por ser pouco seletiva, compromete também o DNA das

células do hospedeiro, produzindo vários efeitos colaterais

• Nome comercial: Herpesine (Nikko)

Aciclovir

Mecanismo de ação - Aciclovir

Pró-fármaco inativo

Fármaco ativo

A ausência do grupo 3'- hidroxila impede a

incorporação dos novos nucleotídeos

necessários para a síntese da cadeia de

DNA viral, efetuando assim sua terminação

obrigatória

Valaciclovir

– Análogo do aciclovir: L-valil éster de aciclovir

– Convertido em aciclovir quando ingerido

– Pró-fármaco do aciclovir: • Mecanismo de ação igual ao do aciclovir

– Efeitos adversos: náusea, diarréia e dor de cabeça

– Atua contra HSV, VZV, CMV

Ganciclovir

• Análogo de guanosina acíclico

• Alvo: DNA polimerase viral

• Atua na terminação da cadeia através de fosforilação a GCV trifosfato e incorporação do GCV monofosfato na posição 3´da cadeia

• Monofosforilação é catalisada por uma fosfotransferase em CMV e por timidina-quinase em HSV

• Efeitos adversos: mielossupressão

• Atua contra HSV, CMV

FÁRMACOS

ANTI-HEPATITES

Hepatites A e B: vacinação

Hepatites B/D e C: fármacos antivirais

Hepatite E: (-)

Interferons

• Administração oral, IV e por aerosol;

se sistêmica pode causar neutropenia

e anemia

• Teratogênica e mutagênica

Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY (2007)

Ribavirina

Fármacos anti-retrovirais

Tabela 1: Fármacos e combinações preferenciais para o

tratamento da AIDS de acordo com as Recomendações

para Terapia Anti-Retroviral em Adultos e Adolescentes

Infectados pelo HIV (BRASIL, 2004).

Grupo

farmacológico

1.ª escolha 2.ª escolha

Dois inibidores

da transcriptase

reversa análogos

de nucleosídeo

Zidovudina+

Lamivudina

Estavudina+

Lamivudina

Inibidor de

transcriptase

reversa não-

análogo de

nucleosídeo

Efavirenz Nevirapina

Inibidores de

Protease

Lopinavir +

Ritonavir

Nelfinavir ou

Saquinavir

Atualmente, o Brasil dispõe de 15 anti-retrovirais utilizados em esquemas

terapêuticos triplos, sendo dois inibidores da transcriptase reversa análogos

de nucleosídeo (ITRN) associados a um inibidor de transcriptase reversa não-

análogo de nucleosídeo (ITRNN) ou a um inibidor da protease (IP). Deste

total, oito são produzidos no Brasil.

Nevirapina

Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos

Viramune

Previne transmissão do HIV de mãe para filho

Efavirenz

Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos

Sustiva, Stocrin Quebra de patente em Maio/2007

Zidovudina

Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo

Lamivudina (3TC)

Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo

(Também anti-hepatite)

•Atua na terminação da cadeia pela fosforilação a

3TC 5’-trifosfato e incorporação de 3TC 5’-

monofosfato na posição 3’

•Presente em associações:

• c/ zidovudina: Combivir

• c/ zidovudina e abacavir: Trizivir

• Aumenta o número de células CD4+

Epivir, Zeffix

Inibidores de proteases

Saquinavir

• Análogo sintético de substrato peptídico

• Inibidor peptideomimético de proteases do HIV

• Pode causar distribuição alterada da gordura de corpo, resistência à insulina e hiperlipidemia

Inibidores de proteases

Invirase, Fortavase

Indinavir e Ritonavir

• Mecanismo de ação igual ao do saquinavir

• Mec resistência: mediado pela expressão de diversos substituintes aminoácidos nas proteases

• Efeitos adversos: hiperbilirrubinemia

Inibidores de proteases

Norvir, Crixivan

OUTROS

FÁRMACOS ANTIVIRAIS

ANTI-HPV: Imiquimod

• Indutor tópico de citocinas & potencializa a produção de

alfa-interferon: efeito antiviral, antiproliferativo e

antiangiogênico

• estimula células de Langerhans (células apresentadoras

de antígenos da epiderme que migram até os linfonodos e

ativam a produção de células T HPV-específicas)

• modificador da resposta biológica: mimetiza o que ocorre

na resposta imune normal quando o HPV é

reconhecido pelo sistema imune

•Vacinas anti-HPV

Inibidores de Rhinovírus humano

• Pleconaril (fase III) – negativa do FDA (metabolização via citocromo P450- interação com anticoncepcionais orais)