Controle de Qualidade Físico -Químico de Medicamentos

7/26/2019 Controle de Qualidade Físico -Químico de Medicamentos

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CONTROLE DE QUALIDADE FÍSICO-QUÍMICO DE MEDICAMENTOS

03 - 2014



Prof. Sávio Fujita

Barbosa

Graduado em Farmácia Industrial•Universidade do Grande ABC

Especialista em Cosmetologia•Faculdade Oswaldo Cruz

Doutorando em Fármacos e Medicamentos•Universidade de São Paulo•Universidade de Alberta

Professor de Controle de Garantia e Controle•Universidade Metodista•

Instituto de Educação para OsascoGerente Técnico

•Lab. Controle e Desenvolvimento - UMESPConsultor

Scientia Pharmaceutical Consulting Ltda.Experiência

10 anos no Controle de Qualidade

ISO 17025Cromatografia LíquidaDissoluçãoNanotecnologia





Prof. Sávio Fujita

Barbosa



Objetivos da aula• Abordar conceitos e metodologias relacionados ao controle

de qualidade físico-químico de medicamentos.



Tópicos para discussão• Compêndios Oficiais

• Controle de Qualidade Físico-Químico

• Água Purificada

• Controle de Qualidade Físico-Químico

• Ensaios de Identificação

• Ensaios de pureza

• Doseamento

• Ensaios Físicos

• Exercícios relacionados



Tópicos para discussão• Ensaios de Identificação

• Ensaios químicos clássicos

• Espectroscopia UV/VIS e IV

• Ensaios de pureza

• Ensaios Gravimétricos

• Ensaios Limites

• Cromatografia de cama da delgada

• Cromatografia Líquida

• Doseamento

• Titulação

• Espectroscopia UV/VIS e IV

• Cromatografia Líquida

• Uniformidade

• Ensaios Físicos

• Peso Médio

• Dureza

• Friabilidade

• Desintegração

• Dissolução



Requisitos Básicos



Controle de Qualidade



Controle de Qualidade

Descrição

Identificação

Ensaios de Pureza

Doseamento

Aprovado

Reprovado







Água Purificada

• Especificação Farmacopeica.• Farmacopeia Brasileira 5 ed.

• Acidez e alcalinidade – passa teste• Substâncias oxidáveis – passa teste•

Condutividade – 1,3 μЅ/cm a 25°C • Carbono Orgânico total – Máx. 0,50 mg/L. • Amônio – passa teste (Máx. 0,2 ppm)• Cálcio e Magnésio – passa teste (1 ppm)• Cloretos – passa teste• Nitratos – passa teste (Máx. 0,2 ppm).• Sulfatos – passa teste• Contagem do número total de micro-organismos mesófilos <

100UFC/mL• Ausência de coliformes totais, Escherichia coli e Pseudomonas

aeruginosa – reservatório de acondicionamento - ausência



Água Purificada

• Condutividade• Cl- e NH4

+

• CO2+H2O H2CO3 HCO3 + H+ CO3- + H+

• CondutivímetroResolução de 0,1 μЅ/cmTermômetro 0,1 °CCalibração ± 0,1 μS/cmConstante de Célula



Água Purificada

Constante da Célula



Água Purificada

Etapa 21 Transferir quantidade suficiente de água (100 mL ou mais) para recipienteapropriado e agitar a amostra. Ajustar a (25 ± 1) °C e agitar a amostravigorosamente observando periodicamente a leitura do condutivímetro. Quandoa mudança na condutividade devido à absorção de dióxido de carbonoatmosférico é menor que 0,1 μЅ/cm por 5 minutos, registrar a condutividade.2 Se a condutividade não é maior que 2,1 μЅ/cm, a água obedece às exigências

para o teste de condutividade. Se a condutividade é maior que 2,1 μЅ/cm,proceder conforme a Etapa 3.

Etapa 3Realizar este teste no máximo 5 minutos após a Etapa 2 com a mesmaamostra mantendo a temperatura da amostra a (25 ± 1) °C. Adicionarsolução saturada de cloreto de potássio (0,3 mL para 100 mL de amostra) edeterminar o pH com precisão de 0,1 unidade de acordo com Determinaçãodo pH

Etapa 1



Água Purificada

• Carbono orgânico total

1

Degaseificação

Eliminação deCO2

2

Oxidação

Conversão decarbono em CO2

3

Medição

CondutividadeI.V.



IDENTIFICAÇÃO



Métodos Clássicas

• Reações Químicas• Baseia-se na reação com algum íon ou grupo funcional

presente na molécula;

•

Perceptíveis ao olho nú;• Métodos Eliminatórios.



Identificações Clássicas

AAS

Ácido Salicílico

Salicilado de sódio

Propofol




Borato e-




Quinino e-



Radiação

Matéria

Interação

Identificação por espectroscopia



Radiação EletromagnéticaLuz visível

Calor

Raio X

Ultra-Violeta

Modelo OndulatórioOscilação senoidal

http://creative.gettyimages.com/source/Search/28','28','1','


http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://chapter1297lusitanos.planetaclix.pt/images/sol.jpg&imgrefurl=http://respostasparalelas.blogspot.com/2007/03/finalmente-sol.html&h=384&w=512&sz=78&hl=pt-BR&start=4&um=1&tbnid=ImOT3v-rsxz-CM:&tbnh=113&tbnw=150&prev=/images?q=sol&gbv=2&svnum=10&um=1&hl=pt-BR




Radiação Eletromagnética

• Comprimento de onda (λ - nm)

• Freqüência (ν - s-1 ou Hz)• ↑ ν ↓ λ

• Velocidade de propagação (ν i ) – É a ν , em ciclos por segundos (Hz), vezes λ em metros.

• Velocidade da luz 299.792.458 m/s

• Amplitude

• Número de onda (cm-1 )



Dualiade Onda-Partícula• Modelo ondulatório não da conta da questão da emissão e

absorção de energia!!!

1905

Feixe de partículas = fótons





Espectro Eletromagnético



Absorção da Radiação UV

Radiação

Absorção de algumas freqüências

Camada de um sólido, líquido ou gás.

Absorção energia

Estado Fundamental

Estado Excitado

Absorção ocorre quando a energia do fóton = Energia Estado Excitado – Energia do Estado Fundamental

Energia de absorção é única para cada espécie = caracterização da matéria



Instrumentação

Fontes

contínuas

Seletores de λ Recipiente para amostras

TransdutorDispositivo de

Leitura

100 – 400 nm

400 – 700 nm

http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://www.biogencientifica.com/biogenshop/catalog/images/wpa/Biowave%20II%20alone%20cut%20out.jpg&imgrefurl=http://www.biogencientifica.com/biogenshop/catalog/product_info.php?cPath=70_144&products_id=4134&language=po&osCsid=1b7c2bc8d34b2a381f5a2ec0a3dce044&h=244&w=275&sz=44&hl=pt-BR&start=3&tbnid=aXMMvxTDuh7IEM:&tbnh=118&tbnw=133&prev=/images?q=espectrofotometro+visor&gbv=2&ndsp=20&svnum=10&hl=pt-BR&sa=N

http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://lqes.iqm.unicamp.br/images/lqes_empauta_novidades_892_chip.jpg&imgrefurl=http://lqes.iqm.unicamp.br/canal_cientifico/lqes_news/lqes_news_cit/lqes_news_2007/lqes_news_novidades_892.html&h=216&w=300&sz=94&hl=pt-BR&start=33&tbnid=ahGtotQIOkUq_M:&tbnh=84&tbnw=116&prev=/images?q=fotodiodo&start=20&gbv=2&ndsp=20&svnum=10&hl=pt-BR&sa=N



Recipientes para Amostras• Passar radiação na região espectral de

interesse• Minimizar perdas por reflexão.

• UV (abaixo de 350nm) • células ou cubetas de quartzo ou sílica fundida,

pois ambas são transparentes nesta região.

•

VIS • plástico ou vidro.

• O comprimento mais comum é 1cm

• Impressões digitais e gordura são o suficientepara comprometer a leitura realizada naanálise.

•

Células casadas (pares)• Não deve ser tocada e estas células e as célulascasadas

• Nunca podem ser secas por aquecimento emestufa ou chama.



Espécies Absorventes ouCromóforos• A absorção de radiação UV-VIS pode ser considerada um processo de

duas etapas:

• 1° etapa envolve a excitação eletrônica

M+hν = M*• M

• Espécie atômica ou molecular

• M*• espécie excitada eletronicamente• tempo de vida de 10-8 a 10-9s.

• 2° etapa envolve a relaxação desta espécie

M* = M + calor



Espécies Absorventes ouCromóforos• A absorção de radiação UV ou VIS

• Excitação de elétrons de ligação;

• Todos os compostos orgânicos são capazes de

absorverem radiação eletromagnética• Possuem elétrons de valência com energia de excitação

relativamente baixa.

• Elétrons σ e π.



Análise Qualitativa

• A espectrofotometria na UV-VIS• aplicação um tanto limitada em análise qualitativa

• número de máximos e mínimos de absorbância são

relativamente pequenos.



Exemplo



Registro de dados espectrais

• Varredura• 200 a 400nm

• 200 a 800 nm

• amostra deverá

apresentar os mesmosmáximos e mínimosencontrados no padrão.

http://www.biochemj.org/bj/319/0947/bj3190947f02.htm



Solventes

• Pureza• Grau espectrofotométrico

• Água, Etanol 95%,

• Ciclohexano

• 1-4,Dioxano

• Solubilidade da amostra

• Transparência• Região VIS

• Qualquer solvente é incolor

Solvente Transparência Mínima (nm)

Água 190

Etanol 210

n-Hexano 195

Ciclohexano 210

Benzeno 280

Dietil éter 210

Acetona 330

1,4-Dioxano 220



Concentração amostra



Infra-vermelho

• Baseado• Interação entre radiação e estados vibracionais das moléculas.

• Pequenas diferenças de energia entre os estados vibracionais.



Tipos de vibrações

• Estiramento• Variação na distância Interatômica

•

Deformações angulares

Simétrica Assimétrica

BalançaTesoura

http://www.answers.com/main/Record2?a=NR&url=http://commons.wikimedia.org/wiki/Image:Scissoring.gif


http://www.answers.com/main/Record2?a=NR&url=http://commons.wikimedia.org/wiki/Image:Rocking.gif

http://www.answers.com/main/Record2?a=NR&url=http://commons.wikimedia.org/wiki/Image:Rocking.gif


http://www.answers.com/main/Record2?a=NR&url=http://commons.wikimedia.org/wiki/Image:Asymmetrical%20stretching.gif

http://www.answers.com/main/Record2?a=NR&url=http://commons.wikimedia.org/wiki/Image:Symmetrical%20stretching.gif



Infra-vermelho

• Regiões espectrais

Região Comprimento deOnda λ (µm)

Número de onda

(cm-1)

Próximo 0,78 a 2,5 12.800 a 4000Médio 2,5 a 50 4000 a 200

Distante 50 a 1000 200 a 10

Mais utilizada 2,5 a 15 4000 a 670



Infra-vermelho



Utilizações

• Duas moléculas que possuam estruturas diferentesnunca terão a mesma freqüência de vibração econseqüente terão um padrão ou espectro de

absorção IV único• Dois usos principais

• Identificar• Identificação Confirmatória

•Fornecer informações estruturais



Sumário das absorções no

IV



Sumário das absorções no IV



INFRA-VERMELHO

• Espectro IV



ANÁLISE QUALITATIVA

• Duas etapas• Determinação dos grupos funcionais

• Região de freqüência dos grupos 4000 – 1200 cm-1

• Comparação detalhada do espectro do composto

desconhecido com o espectro dos composto puro(Padrão).

• Finger Print – região de individualização ou impressão digital1200 – 600 cm-1

• Pequenas diferenças na estrutura e na constituição de umamolécula resultam em mudanças significativas na aparência edistribuição dos picos.

• Grande semelhança destas regiões constitui-se de forteevidência da identidade da substância



Espectro IV



Ensaios de Pureza



Substâncias Relacionadas -CCD



Substâncias Relacionadas -CCD• PESQUISA DE SUBSTÂNCIAS RELACIONADAS A SULFONAMIDAS

• Utilizando sílica-gel H como suporte.• Preparar solução da substância em exame a 1,0% (p/v) utilizando,

como solvente, mistura de 9 volumes de etanol a 96% e 1 volumede hidróxido de amônio 13,5 M — Solução 1.

•

Preparar solução de sulfanilamida SQR a 0,005% (p/v), usando omesmo solvente — Solução 2. Aplicar separadamente• Sobre a cromatoplaca 10 μL da Solução 1 e da Solução 2.• Desenvolver o cromatograma usando mistura de 15 volumes de 1-

butanol e 3 volumes de hidróxido de amônio M como eluente.• Remover a cromatoplaca da cuba, aquecer a 105 °C por 10 minutos

e nebulizar com solução a 0,1% (p/v) de 4-dimetilaminobenzaldeído

em etanol a 96%, contendo 1% de ácido clorídrico (v/v)• qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com a

Solução 1, diferente da mancha principal, não é mais intensa queaquela obtida no cromatograma com a Solução 2.



Ensaios Limites paraImpurezas Inorgânicas• Cloretos

• CL- + AgNO3 AgCl + NO3

-

• Sulfatos• SO4- + BaCl2 BaSO4 + 2 Cl-

Cloretos



Amostra Padrão

1 mL de HCL 0,01 M SV

1,0 mL da solução padrão que contém3,546 x 10-4 g de cloreto

adicionar 1 mL de ácido nítrico SR filtrar através de papel de filtro isento de cloreto adicionar 1 mL de nitrato de prata SR Completar o volume para 50 mL com água destilada e

homogeneizar; Deixar em repouso, ao abrigo da luz, durante 5 minutos. A turbidez da preparação amostra não deve ser superior à da

padrão

CloretosCL

- + AgNO3 AgCl + NO3





Metais Pesados

• Pb+2

+ H2S PbS (COLOIDAL) + 2H+

d ã Chumbo



Amostra Padrão

2 mL Sol. Padrão de Chumbo 10 ppm1,0 mL da solução padrão contém 10 μg de Pb

Ajustar o pH entre 3,0 e 4,0 com ácido acético M ouhidróxido de amônio 6 M utilizando papel indicador

a cada uma das preparações adicionar 2 mL de tampão acetato pH 3,5 e 1,2 mL de tioacetamida. Diluir com água para 50 mL, homogeneizar e deixar em repouso por 2 minutos.

Após 2 minutos, desenvolverse- á tonalidade que varia do amarelo ao preto. Observar as preparações de cima para baixo, segundo o eixo vertical do tubo, sobre fundo branco. Qualquer coloração desenvolvida na preparação amostra não é mais intensa do na padrão. O teste somente é válido se a intensidade da coloração desenvolvida na preparação controle for igual

ou superior àquela da padrão.

Padrão

Amostra

ChumboPb

+2 + H2S PbS (COLOIDAL) + 2H

+

2 mL Sol. Padrão de Chumbo 10ppmAjustar o pH entre 3,0 e 4,0 comácido acético M ou hidróxido deamônio 6 M utilizando papelindicador



Perda por dessecação

1 a 2 g

105 °C /30'

105 °C /2h

Pa = peso da amostra,Pu = peso do pesa-filtro contendo a amostraantes da dessecação,Ps = peso do pesa-filtro contendo a amostraapós a dessecação.

Pu

Pa

Ps



Cinzas Sulfatadas

2 mL H2SO4

600 °C ± 50 °C/10'

1 a 2 g

600 °C ± 50 °C/1h

P1 = Peso do cadinho após a calcinação eesfriamento (tara do cadinho);P2 = Peso do cadinho com amostra após acalcinação e esfriamento em dessecador;P3 = Peso da amostra inicial100 = Fator de porcentagem.

P1

P2

P3



Determinação de Água• Karl Fischer

• Muitas substâncias farmacopeicas encontram-se na formahidratada ou contém água absorvida.

1 mL Sol. KF, consomem 5mg H20

Metanol

EletrodoPonto equivalência 30 mV

Bureta



Doseamento



Titulação

• Incremente da solução reagente (titulante) naamostra (titulado - analito) até reação completa;



Ponto de Equivalência

• Ponto de Equivalência• Resultado ideal (teórico) de uma titulação

5(HO-CO-CO-COH)+ 2MnO4

- + 6H+ 10CO2

+ 2Mn2+ + 8H2

O

Ponto final ≠ Ponto de Equivalência



Titulação em meio não aquoso

H20 + H+ H30+

H20 H+ + OH-CH3COOH

Til l ã t i ét i



Tilulação potenciométrica emmeio não aquoso - Tiamina

Proceder conforme descrito em Titulações em meio não aquoso (5.3.3.5). Dissolver0,15 g da amostra em 5 mL de ácido fórmico anidro. Adicionar 65 mL de ácido acéticoanidro e, com agitação, 10 mL de acetato mercúrico SR. Titular com ácido perclórico0,1 M SV, determinando o ponto final potenciometricamente.Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 16,864 mg de C12H17ClN4OS.HCl.

TriplicatasTe1= 0,153 g Vc= 8,83 mLTe2= 0,157 g Vc= 9,17 mLTe3= 0,149 g Vc= 8,65 mL

Branco = 0,1 mLÁgua = 2,0%

Til l ã t i ét i



Tilulação potenciométrica emmeio não aquoso - TiaminaCada mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 16,864 mg de C12H17ClN4OS.HCl.

TriplicatasTe1 - água= 0,153 – 2,0%= 0,149 gVc - branco = 8,83 – 0,1 mL = 8,73 mL

Te2 - água= 0,157 – 2,0%= 0,153 gVc - branco= 9,17 – 0,1 mL = 9,07 mL

Te3 - água= 0,149 – 2,0% = 0,146 gVc - branco= 8,65 – 0,1 mL = 8,55 mLBranco = 0,1 mLÁgua = 2,0%

1 mL 16,864 mgC12H17ClN4OS.HCl8,73 mL 147,22 mg 153,00 mg 100,0 %147,22 mL 96,22%

99,97%

98,75%

Média: 98,75%



Espectrofotômetria

• TransmitânciaT= P ou P x 100%

P0 P0

• Absorbância

A= - log10 T = log P0

P

P0 P

b

Solução absorvente deconcentração c

P0 = Feixe incidente

P = Feixe emergente

b = comprimento do caminho ótico

c = concentração



Lei de Lambert-Beer•

Absorbância é diretamente proporcional• comprimento do caminho b (cm) através do meio

• concentração c (g/L ou mol/L) das espécies absorventes.

• Esta relação e dada por:

A=abc ou A=εbc• a é uma constante de proporcionalidade, chamada de

absortividade (Lg-1cm-1).

• ε uma constante de proporcionalidade, chamada de

absortividade molar (Lmol-1cm-1).

M did d Ab bâ i



Medida da Absorbância eTransmitância

P0 P

Perda por reflexãoou absorção nas

interfaces

Ar/parede eSolução/parede

Perda por espalhamento nassolução

Para compensar

P do analito e comparado com P deuma célula idêntica contendo

apenas o solvente

Exemplo de Curva de Calibração

0 9



y = 0,0031x + 0,0239

R2 = 0,9938

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

0 50 100 150 200 250 300

Concentração (ug/ml)

A b s o r b â n c i a

y = ax+bOnde:y = absorbância;a = coeficiente angular, que indica a inclinação da reta;x = concentração;

b = coeficiente linear, que indica o intercepto da reta no eixo y.

Faixa dinâmica

Quanto melhor a linearidademais forte é a correlação entre asvariantes Absorbância econcentração.



Exemplo•

Para realizar o controle de qualidade de um lote de comprimidos de atenolol, comvalor rotulado de 25 mg, utilizou-se a metodologia da Farmacopeia britânica:

• Pesar e triturar 20 comprimidos, transferir o correspondente a 25 mg para balãovolumétrico de 500 mL

• Adicionar 300 mL de metanol, aqueça a suspensão resultante a 65˚C e agite por15 minutos.

•

Resfrie e complete o volume para 500 mL.• Desta solução realizar uma nova diluição de 10 mL, para balão volumétrico de

100 mL.

• Paralelamente foi preparado solução padrão (99,8%) pesando 10 mg, para balãovolumétrico de 100mL e posterior diluição de 5 mL para balão de 100 mL.

• Calcule a concentração dos comprimidos considerando as seguintes

absorbâncias a 275 nm de 0,425 e 0,420 da amostra e do padrãorespectivamente.

• Considerando que o teor de Atenolol comprimidos é de 90,0% a 110,0%, esteproduto está aprovado?

25



25mg emFármaco

500 mL 100 mL

10 mL

100 mL

5 mL

100 mL

0,425

0,420Leitura

Leitura

10 mg

Aprovado





Uniformidade

• Para assegurar a administração de doses corretas,cada unidade do lote de um medicamento deveconter quantidadedo componente ativo próxima da

quantidade declarada.• O teste de uniformidade de doses unitárias permite

avaliar a quantidade de componente ativo emunidades individuais do lote e verificar se esta

quantidade é uniforme nas unidades testadas.



Uniformidade



Uniformidade

• Especificação• O produto cumpre o teste de uniformidade de doses

unitárias se o Valor de Aceitação calculado para as 10primeiras unidades testadas não é maior que L 1.

• Se o Valor de Aceitação for maior que L1, testar mais 20unidades e calcular o Valor de Aceitação .

• O produto cumpre o teste de uniformidade de doses unitáriasse o Valor de Aceitação final calculado para as 30 unidadestestadas não é maior que L 1 e a quantidade de componente

ativo de nenhuma unidade individual é menor que (1 – L2 X 0,01)M ou maior que (1 + L2 X 0,01)M .

• A menos que indicado de maneira diferente na monografiaindividual, L1 é 15,0 e L2 é 25,0.









Cromatografia Líquida de Alto



Cromatografia Líquida de AltoDesempenho



Sucesso Analítico

• Condições experimentais



FASES

FASE ESTACIONÁRIA

FASE MÓVEL



Fase Estacionária e Fase Móvel

Polar Apolar

ApolarPolar

Fase Normal

Fase Reversa



Mecanismo de Cromatografia







Substâncias com maiorafinidade pela fasemóvel irão migrar

rapidamente enquanto

que, substâncias comafinidade pela faseestacionária, irão

devagar, pois a

interação com a F.E.reduz sua velocidade



Fase Estacionária

Tipos de Fases Estacionárias



Tipos de Fases Estacionárias

Esféricas Irregulares

Monolíticas

Tipos de Fases



pEstacionárias



Fase Móvel



Funcionamento



Funcionamento



O Sistema Cromatográfico

Bomba Detector UV/Vis

Reservatórios deFase Móvel

Coluna

InjetorRheodyne

Detector PDA Workstation



O Sistema Cromatográfico

Detector PDA (“Photodiode Array”)



Detector PDA ( Photodiode Array )



HPLC

• Alto Desempenho• Picos estreitos e altos;

• Alta resolução;

•

Análises rápidas;• Baixo consumo de reagentes;

• Resultados confiáveis.



d f



PortantoMais área superficial

Maior eficiência


Se por um lado, as partículas de menor diâmetrofi iê i d fi



aumentam a eficiência da cromatografia, por outrolado, dificultam a passagem da fase móvel

Eficiência ou Número de Pratos



Eficiência ou Número de PratosTeóricos

• É uma medida de quanto todo sistema permite quea banda de um componente se dilua durante acorrida cromatográfica.

• Mede o alargamento do pico.

•

N pode variar de acordo com a amostra, condiçõescromatográficas e coluna









Quanto maior N, mais estreitos

e altos são os picos.





• Albendazol - USP 37 Chromatographic system (see Chromatography < 621 >) —

The liquid chromatograph is equipped with a 254-nm

detector and a 4.6-mm × 25-cm column that contains 5-um

packing L1. The flow rate is about 2 mL per minute.Chromatograph the Standard preparation, and record the peak

responses as directed under Procedure: the tailing

factor is not more than 2.0, the column efficiency is not less

than 1000 theoretical plates, the resolution betweenthe albendazole peak and the parbendazole peak is not less

than 2.0, and the relative standard deviation for

replicate injections is not more than 2.0%




Eficiência ou Número de PratosTeóricos (USP)

N = 16 tr 12

W1 ( )




Eficiência ou Número de PratosTeóricos (DAB, JP e EP)

N = 5,54 tr j2

W1/2 j

( )

Alt d P t



Altura dos Pratos

H ou HETP = L N

• N = pratos teóricos na coluna• L = comprimento da coluna em cm

H H

Objetivo de novastecnologias é aumentar

o número de pratosteóricos ou diminuir aaltura dos pratos.

P t M t



Pratos por MetroN = N

L• N = pratos teóricos na coluna

• L = comprimento da coluna em metros

N = 140.000 p/mRs = 1,5

20 min

N = 280.000 p/mRs = 2,3

20 min

Melhor Resolução esensibilidade!

M lh d Efi iê i



Melhorando a Eficiência

• Equação para altura dos pratos (H)• Responsável por grandes avanços

• Incorpora propriedades de separação:• Físicas• Cinéticas• Termodinâmicas

Melhorando a Eficiência

http://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Longitudinal_diffusion&action=edit&redlink=1



e o a do a c ê c aEquação Van Deemter

- A: Efeito de múltiplos caminhos

- dp: diâmetro da partícula e distribuição granulométrica

- B: Difusão longitudinal

- µ: Velocidade linear (mm/s)

- C: Transferência de massa - cinética- de

2: tamanho de partícula efetivo

H= A·dp+ B/µ + C·de2·µ

Eq ação de Van Deemter



Equação de Van Deemter

H= A·dp+ B/µ + C·de2

·µ

Equação Van Deemter



Equação Van Deemter- A: Efeito de múltiplos caminhos

Equação de Van Deemter



Equação de Van DeemterB: Difusão longitudinal

Equação Van Deemter



Equação Van DeemterC: Transferência de massa



Estado de Arte em HPLC







Ensaios Físicos



Ensaios Físicos

Teste de Desintegração




• O teste de desintegração permite verificar secomprimidos e cápsulas se desintegram dentro dolimite de tempo especificado, quando seis unidadesdo lote são submetidas à ação de aparelhagemespecífica sob condições experimentais descritas(Farmacopeia Brasileira 2010).





• A desintegração é definida, para os fins desse teste, como oestado no qual nenhum resíduo das unidades testadas(cápsulas ou comprimidos) permanece na tela metálica doaparelho de desintegração, salvo fragmentos insolúveis de

revestimento de comprimidos ou invólucros de cápsulas.

• Consideram-se, também, como desintegradas as unidadesque durante o teste se transformam em massa pastosa,

desde que não apresentem núcleo palpável.





disco cilíndrico de materialtransparente adequado, comdensidade relativa entre 1,18e 1,20, diâmetro de 20,70 ± 0,15 mm, e espessura de9,50± 0,15 mm

1,8 mm e 2,2 mm, presa por meio de três parafusos.





• Comprimidos não revestidos

• Utilizar seis comprimidos no teste. Colocar um comprimido em cada umdos seis tubos da cesta, adicionar um disco a cada tubo e acionar oaparelho, utilizando água mantida a 37 ± 1 ºC como líquido de imersão, amenos que outro líquido seja especificado na monografia do medicamento.

• Ao final do intervalo de tempo especificado, cessar o movimento da cesta eobservar o material em cada um dos tubos. Todos os comprimidos devemestar completamente desintegrados. Se os comprimidos não sedesintegrarem devido à aderência aos discos, repetir o teste com seisoutros comprimidos, omitindo os discos. Ao final do teste, todos oscomprimidos devem estar completamente desintegrados. O limite detempo estabelecido como critério geral para a desintegração decomprimidos não revestidos é de 30 minutos, a menos que indicadomaneira diferente na monografia individual.



• Comprimidos ou cápsulas com revestimentoentérico (gastro-resistentes)

• Utilizar seis unidades no teste. Colocar uma unidade em cada um dos seistubos da cesta. Acionar o aparelho, sem adicionar os discos, utilizandoácido clorídrico 0,1 M mantido a 37 ± 1 ºC como líquido de imersão, por 60

minutos ou o tempo especificado na monografia individual.• Cessar o movimento da cesta e observar os comprimidos ou cápsulas.

Nenhuma unidade pode apresentar qualquer sinal de desintegração,rachadura ou amolecimento, que possibilite o extravasamento do seuconteúdo. Colocar um disco em cada tubo e acionar o aparelho, utilizandosolução tampão fosfato pH 6,8 mantido a 37 ± 1 ºC como líquido deimersão. Decorridos 45 minutos ou o tempo especificado na monografia,

cessar o movimento da cesta e observar o material em cada um dos tubos.• Todos os comprimidos ou cápsulas devem estar completamente

desintegrados, podendo restar apenas fragmentos de revestimentoinsolúveis.

Desintegrador



Desintegrador

Dissolução



Dissolução

• O teste de dissolução possibilita determinar aquantidade de substância ativa dissolvida no meiode dissolução quando o produto é submetido àação de aparelhagem específica, sob condiçõesexperimentais descritas.

• O resultado expresso em porcentagem daquantidade declarada no rótulo.

Dissolução e Absorção



Dissolução e Absorção

• São os dois fatores mais importantes para que omedicamento tenha efeito biológico



Dissolução



Dissolução

• Teste de avaliação de performance

• Avaliará a performance da forma farmacêutica, logo nãodeve ser ajustada as características da amostra.

• Teste deve ser discrimanatório• Capaz de distinguir

• Alterações na composição;

• Alterações nos processos

• Alterações durante a estabilidade

Dissolução



Dissolução

• Perfil de dissolução• Ferramenta para auxiliar no estabelecimento da

correlação in vitro (dissolução) - in vivo(biodisponibilidade ).

• Estabelecimento da equivalência farmacêutica de produtos genéricos.

Dissolução



Dissolução

Perfil de dissolução

Mínimo 5 pontos 15, 20, 30, 45 e 60.

Obter pontos com % dissolvida < 65% Adquirir a fase ascendente.

Incluir apenas 1 ponto > 85%

PERFIL DE DISSOLUÇÃO

0,0

20,0

40,0

60,0

80,0

100,0

120,0

0 5 10 15 20 25 30 35

Tempo (min)

% d

i s s o l v i d a

Produto de referência 3b

APARELHAGEM



APARELHAGEM

• USP1 – Cesta

• USP2 – Pá

• USP3 – Cilíndricos Recíprocos

• USP4 – Células de fluxo• USP5 – Pá sobre o disco

• USP6 – Cilíndros

• USP7 – Suporte recíproco

USP 1



USP 1

• Cesta

USP 2



USP 2

• Pá

USP 2



USP 2

USP3



USP3

Cada cilíndro com valor de pH diferente

USP3



USP3

• Aplicações• Formas de liberação modificada;

• Pellets ou grânulos revestidos

• Formas de liberação entérica;

• Formas de liberação colônica.

USP4



USP4

• Células de fluxo

USP4



USP4

USP4



USP4

• Sistema Aberto• Reposição continua do meio de dissolução

• Mantem sink condition

• Parte do eluente é coletada e analisada por UV ou HPLC

• Possibilidade de mudança de pH• Perfil de dissolução semelhante ao perfil in vivo

USP4



USP4

• Sistema Fechado• Meio de dissolução recircula

• Utilização de baixos volumes

• Possibilidade de mudança de pH

• Perfil de dissolução semelhante aos ensaios tradicionais



Parâmetros



• Aparelho – “Apparatus” • Tipo

• Velocidade

• Meio de dissolução• Composição• Temperatura

• Volume

• Gases dissolvidos

• Condição Sink

Especificações – FB 5Ed





Amostra: cápsulas 25mg de valor declarado foram colocadas no dissolutor, contendo900 mL de HCL 0,1 N e avaliadas por 30 minutos.

Preparou-se curva de calibração com a seguinte equação y=0,02x+0,052 / R2

=0,998Q = 80% após 30 min

Cuba Abs [ ] Cubas ug/mL Dose /cuba mg % Dissolvida

1 0,530 23,90 21,51 86,04

2 0,525 23,65 21,28 85,12

3 0,531 23,95 21,55 86,20

4 0,526 23,70 21,33 85,32

5 0,524 23,60 21,24 84,96 = 85

6 0,526 23,70 21,33 85,32

FATORES QUE INFLUENCIAM ADISSOLUÇÃO



DISSOLUÇÃO

• Propriedades físico-químicas do fármaco

• Fatores relacionados ao método de dissolução

• Processo de fabricação

• Componentes da formulação

Fatores Relacionados ao Ensaio



• Aparelhos• Cesta (1): cápsulas, comprimidos que flutuam e

desintegram facialmente;• 100 rpm

• Pá (2): comprimidos.• Caso o produto grude na cesta pode se utilizar a pá.

• 50 a 75 rpm






• COMPOSIÇÃO DO MEIO:

• A seleção do meio depende principalmente dasolubilidade do fármaco e solubilidade em relação o pH

(pKa).• Padronização das condições de pH e presença de

tensoativos.• Usual: água, tampões (1,2 a 6,8) suco gástrico e suco

entérico artificiais.




• VOLUME DO MEIO:

• A quantidade do meio de dissolução é determinada deacordo com a solubilidade do ativo no líquido escolhido

• Quantidade usual: 500 a 1000 ml

• Deve obedecer a Sink Condition• O volume do meio deve corresponder a 3X o volume necessário

para formar uma solução saturada da droga.




• COMPOSIÇÃO DO MEIO• Escolha depende das situações:

• Situação1• Rápida dissolução no estômago•

Altamente permeabilidade• Esvaziamento gátrico é limitante da absorção• O teste deve demonstrar que a liberação da droga é rápida em

condições gástricas (ph ácido – HCl diluído 0,001 – 0,1N)

• Situação 2•

Dissolução no trato intestinal (substâncias de baixas solubilidade eácidos fracos)• O teste deve demonstrar que a liberação da droga ocorre em

condições intestinais.




• COMPOSIÇÃO DO MEIO

Rate of dissolution of phenobarbital In0.1N HCl and in diluted gastric Juice.Reproduced from Finholt and Solvang,

J Phartn Sci, 57 , 1322 ,1968).] Key: ●, 0.1N HCI; ○, diluted gastric juice




• COMPOSIÇÃO DO MEIO – MEIOS BIORELEVANTES

• Meio de dissolução para simular as condições gástricas noestado de jejum

Ingrediente Quantidade

HCL 0,01 – 0,05 N

Lauril sulfato de sódio 2,5 g

Cloreto de sódio 2,0 g

Água destilada q.s.p. 1000 ml





•

Meio intestinal• Meio para simulação das condições de jejum no intestino delgado:

pH=6,8 ;

osmolaridade 280-310 mOsm;

capacidade tampão 10 ± 2mEq/L/pH


KH2PO4 0,029 M

NaOH q.s.p. pH 6,8

Taurocolato de sódio 5 mMLecitina 15 mM

KCl 0,22 M






• Meio intestinal

• Meio para simulação das condições no estado alimentado no duodeno:

pH=5,0 ;

osmolaridade 485-535 mOsm;

capacidade tampão 76 ± 2mEq/L/pH


Ácido acético 0,144 M

NaOH q.s.p. pH 5,0

Taurocolato de sódio 15 mM

Lecitina 4 mM

KCl 0,19 M






• Presença de ar dissolvido ou outros gases no meio podelevar a variações nos resultados

• Bolhas de ar interferem no fluxo hidrodinâmico dificultandoa dissolução

• O meio deve ser deaerado• Aquecer a 41graus celsius e filtrar a vácuo em membrana 0,45 um.

• Viscosidade elevada reduz a taxa de dissolução




• TEMPERATURA:

• Temperatura preconizada em 37ºC +/- 0,5ºC

• Evitar variações acima 0,5ºC durante a realização do ensaio

Effect of temperature on the dissolution rate, a: Dissolution of p-hydroxybenzoic acid anhy-drate at various temperatures under 300 rpm. b: Dissolution of phenobarbital anhydrate atvarious temperatures under 300 rpm. Reproduced from Nogami, Chem Pharm Bull, 17. 499(1969).

Obrigado!



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Controle de Qualidade Físico -Químico de Medicamentos