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VINICIUS PONZIO DA SILVA
CRIPTOCOCOSE EM PACIENTES SUBMETIDOS
A TRANSPLANTE RENAL
Tese apresentada à Universidade
Federal de São Paulo – Escola
Paulista de medicina, para obtenção
do Título de Mestre em Ciências.
SÃO PAULO
2007
Livros Grátis
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Milhares de livros grátis para download.
VINICIUS PONZIO DA SILVA
CRIPTOCOCOSE EM PACIENTES SUBMETIDOS
A TRANSPLANTE RENAL
Tese apresentada à Universidade
Federal de São Paulo – Escola
Paulista de medicina, para obtenção
do Título de Mestre em Ciências.
Orientador: Prof. Dr. Arnaldo Lopes
Colombo
Co-orientador: Prof. Dr. Luis
Fernando Aranha Camargo
SÃO PAULO
2007
Ponzio, Vinicius da Silva Criptococose em pacientes submetidos a transplante renal. /
Vinicius Ponzio da Silva.-- São Paulo, 2007. xvi 98f.
Tese (Mestrado) – Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista
de Medicina. Programa de Pós-graduação em Infectologia. Título em inglês: Cryptococcosis in renal transplant recipients.
1. Criptococose. 2. Transplante de rim. 3. Cryptococcus neoformans. 4.
Micoses.
iii
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
Chefe do Departamento: Profa. Dra. Emília Inoue Sato
Coordenador do Curso de Pós-Graduação: Prof. Dr. Ricardo Sobhie Dias
Este trabalho foi desenvolvido no Laboratório Especial de Micologia, da
Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina,
aprovado pelo Comitê de Ética (0241/05), contando com o apoio financeiro
do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico
(CNPq).
iv
VINICIUS PONZIO DA SILVA
CRIPTOCOCOSE EM PACIENTES SUBMETIDOS A
TRANSPLANTE RENAL
PRESIDENTE DA BANCA Prof. Dr. Arnaldo Lopes Colombo Professor Titular da Disciplina de Infectologia Escola Paulista de Medicina - UNIFESP ____________________________________________________________________________________
BANCA EXAMINADORA
Prof a. Drª Silvia Figueiredo Costa Professora Adjunta da Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias Faculdade de Medicina - USP
Prof. Dr. Luiz Carlos Severo Professor Livre Docente da Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias Universidade Federal do Rio Grande do Sul - UFRGS Prof. Dr. Marcelo A. Vallim Professor da Disciplina de Genética Campus Diadema - UNIFESP
SUPLENTE Prof a Drª Nancy Cristina Junqueira Bellei Professora Afiliada da Disciplina de Infectologia Escola Paulista de Medicina – UNIFESP
v
DEDICATÓRIA
Aos meus queridos pais,
Levy Ferreira da Silva e Marlene Ponzio da Silva
Por me ensinarem tudo que sabem e me apoiarem desde o início, sempre
acreditando em mim e querendo que eu me tornasse uma pessoa cada vez
melhor. Sempre amarei vocês.
A minha nonna,
Maria Oriolo Ponzio
Pelo amor, a transmissão de experiência, os ensinamentos de vida e as ótimas
memórias que sempre guardarei para mim. Ficará sempre junto de meu
coração.
Ao meu irmão,
Luciano Ponzio da Silva
Por me aturar e ao mesmo tempo me ajudar sempre em momento
complicados. Confio na sua gratidão.
À minha madrinha de coração,
Rosina D’Angina
Por tanto carinho e força positiva no percorrer desta vida. A considero minha
segunda mãe.
Muito obrigado por TUDO!!!
vi
AGRADECIMENTOS
Ao Prof. Dr. Arnaldo Lopes Colombo , por ter me convocado para realizar
este trabalho atravessando a rua e ganhar de presente, além de uma excelente
orientação, uma ótima oportunidade profissional, uma família chamada LEMI, um
amigo e uma paixão pela micologia.
Ao Prof. Dr. Luis Fernando Aranha Camargo , por me apoiar e me ensinar à
infectologia de um modo simples e prático.
À Edméa Helena de Oliveira, a mãezona LEMI, por sempre estar disposta a
ajudar e compartilhar ensinamentos da vida.
Aos meus eternos companheiros de bancada Marcelo Vallim , Leila Paula ,
Viviane Reis de Azevedo , Thelma Alves e Ana Carolina Azevedo , que literalmente
me ajudaram a construir essa obra, com dedicação, amor e paciência (é mesmo
preciso).
À Drª. Márcia Lazera e ao Dr. Robert Rosas , que me ajudaram em pontos
fundamentais dessa tese.
Ao meu estatístico Milton Urrutia , pela paciência chilena e a imensa ajuda no
obscuro mundo da estatística.
À amiga e colega Nancy Bellei , pelas enormes dicas e amizade que desejo
manter para sempre.
A todos os amigos do LEMI, principalmente para o time de BOLICHE
CAMPEÃO: Mara Stort, Patrício Godoy, Thomas Chagas Cardoso Neto, Thaís
Guimarães, Cledja Amorim, Guilherme Chaves, Analy M elo, Daniel da Matta,
Sarah Gonçalves, Ricardo Andreotti, Fernanda Pahim, Fernando Bizerra, Sabrina
Rocha, Marlyan, Gisela, Fabi, Maria de Jesus Lima d os Santos, Maria de Fátima
vii
de Souza Nascimento e Zelinda Nakagawa, que compartilharam comigo toda a
trajetória da minha tese e muitos momentos de alegria.
Ao grupo GEC-LEMI, pela existência e por receber novas energias, Bruno
Andreotti e Fernanda Dias . Agora vai!
A meus amigos e comparsas da UNIFESP: Graziela Lanzara , Beatriz (Tita)
Quental , Maria Daniela , Janaína Goto , Fernando Gatti , Luci Correa , Adriana
Áquila , Moacyr Junior , Alexandre Marra , Michele , Ésper , Ana Galles , Guilherme ,
Claudinha, Marci Garnica , Fabio Nogui, Dedé, Carol Oliveira , Karina , Teresa ,
Amilcar , Marcelo e Felipe , pelo companheirismo e amizade.
Às minhas amigas Valeria Pereira e Thays Rocha , que mesmo achando que
me ajudaram pouco, muito foi feito com a ajuda delas, além da imensa amizade.
À Dayana Fram , que sempre me incentiva a me tornar forte para continuar em
frente, dividindo angústias e prazeres.
Aos meus tios Leonira e Reginaldo , que tanto me apoiaram na minha
graduação e ainda mantêm pensamento positivo.
Às amigas de labuta Nédia Maria e Silva Ferreira , que tanto me ajudaram e
com as quais compartilho uma enorme gratidão.
À minha querida Maria Neide , uma das pessoas mais carinhosas que já vi. Um
cheiro para você.
Ao Vâncler Coelho , Miriam Amaral, Perpétua e André Ramos , por sempre
me ajudar em árduas tarefas.
Às equipes dos SAMEs do HSP, Varpa e HRH , principalmente Zagui e
Luciano por me agüentarem, solicitando a mesma pasta milhões de vezes, e manter a
alegria.
viii
A todos os funcionários da eterna enfermaria da DIPA e do Transplante de
Órgãos , pelo apoio, amizade e compreensão.
Às ótimas pessoas da Graduação que me inspiraram a seguir Infectologia:
Prof a. Maria Patelli Juliani , Prof. Rogério de Jesus Pedro , Prof a. Marlirani Rocha ,
Prof a Mariângela Ribeiro e pessoal do laboratório de microbiologia da PUC-
Campinas.
Aos meus queridos Whisky , Faruk , Haya, Dank e Pongo .
E finalmente, a todos da minha FAMÍLIA e AMIGOS que, de alguma forma,
contribuíram para a minha formação e me ajudaram a estar AQUI.
MUITO OBRIGADO!
ix
"Tem sido uma amarga penitência para eu digerir a conclusão de que 'essa corrida é para os fortes' e que eu provavelmente farei pouco mais do que me contentar em admirar os avanços que outros obtiveram na ciência."
Charles Darwin
x
SUMÁRIO
Dedicatória ....................................... ..........................................................................
v
Agradecimentos .................................... ....................................................................
vi
Listas ............................................ ..............................................................................
xii
Resumo ............................................ ..........................................................................
xvi
1
INTRODUÇÃO ...........................................................................................
1
1.1 Criptococose: agente etiológico .................................................................
2
1.2 Ecoepidemiologia e patogenia do Crytococcus spp. ..................................
3
1.3 Manifestações clínicas da criptococose .....................................................
6
1.4 Diagnóstico e tratamento da criptococose .................................................
9
1.5 Fatores prognósticos ..................................................................................
11
1.6 Criptococose e transplante renal ................................................................
12
1.7 Criptococose e transplante renal no Brasil .................................................
16
2 OBJETIVOS ………………................................. .........................................
18
3 MÉTODOS ..................................................................................................
20
3.1 Desenho do estudo ....................................................................................
21
3.2 Local do estudo ..........................................................................................
21
3.3 Seleção da casuística .................................................................................
21
3.4 Definições ...................................................................................................
22
3.4.1 Quanto ao comprometimento de órgãos ....................................................
22
3.4.2 Tratamento específico ................................................................................
23
3.4.3 Avaliação de resposta ao tratamento específico ........................................
23
3.4.4 Definições do acompanhamento ..................................................................
24
3.4.5 Disfunção do enxerto ...................................................................................
24
3.4.6 Outras definições .........................................................................................
25
3.5 Características clínicas e epidemiológicas dos casos ................................
26
3.6 Investigação microbiológica .......................................................................
27
xi
3.6.1 Identificação do Cryptococcus spp. ............................................................ 27
3.6.2 Detecção do antígeno criptocócico ............................................................
28
3.7 Aspectos éticos ..........................................................................................
28
3.8 Análise estatística ........................................................................................
28
4 RESULTADOS....................................... .....................................................
30
4.1 Caracterização geral dos pacientes ...........................................................
31
4.2 Caracterização do diagnóstico da criptococose .........................................
34
4.2.1 Características gerais ................................................................................
34
4.2.2 Critérios diagnósticos .................................................................................
35
4.2.3 Isolamento do Cryptococcus spp. em cultura .............................................
36
4.2.4 Comparação entre doença de instalação precoce e tardia ........................
37
4.2.5 Comportamento do antígeno específico criptocócico .................................
37
4.3 Distribuição dos casos e comprometimento clínico ....................................
40
4.3.1 Características do comprometimento do sistema nervoso central .............
42
4.3.2 Características do comprometimento pulmonar ......................................... 43
4.3.3 Características do comprometimento cutâneo ...........................................
46
4.4 Características do tratamento e resposta clínica .......................................
46
4.4.1 Mortalidade na criptococose .......................................................................
49
4.4.2 Fatores prognósticos em criptococose .......................................................
50
4.5 Disfunção do enxerto ..................................................................................
51
5 DISCUSSÃO...............................................................................................
56
6 CONCLUSÕES...........................................................................................
70
7 ANEXOS......................................................................................................
72
8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...................... ....................................
79
Abstract
xii
LISTA DE TABELAS
TABELA 1. Características demográficas e clínicas basais dos 40 pacientes
estudados .................................................................................................
33
TABELA 2. Esquema de imunossupressão basal utilizado em 40 pacientes submetidos a transplante renal no momento do diagnóstico da criptococose ..............................................................................................
34
TABELA 3. Descrição do tempo para o diagnóstico criptococose após o transplante renal nos 40 pacientes estudados ............................................................
35
TABELA 4. Variáveis associadas à apresentação precoce ou tardia da criptococose em pacientes submetidos a transplante renal ..........................................
38
TABELA 5. Características sobre o comprometimento de órgão pela criptococose nos 40 pacientes estudados .....................................................................
41
TABELA 6. Características do comprometimento do SNC por criptococose em 30 pacientes do estudo ..................................................................................
44
TABELA 7. Características do comprometimento pulmonar por criptococose em 12 pacientes do estudo ..................................................................................
45
TABELA 8. Características do comprometimento cutâneo por criptococose em 12 pacientes do estudo ..................................................................................
47
TABELA 9. Análise univariada dos fatores de risco preditores de mortalidade em 90 dias em 34 pacientes do estudo ...............................................................
52
TABELA 10. Variáveis associadas à perda do enxerto após 30 dias do diagnóstico da criptococose em pacientes submetidos a transplante renal. ...............
55
xiii
LISTA DE FIGURAS FIGURA 1. Incidência anual de criptococose por 1.000 transplantes renais,
UNIFESP/EPM, 1995-2006 ......................................................................
31
FIGURA 2. Evolução temporal do primeiro critério laboratorial para o diagnóstico da criptococose, UNIFESP/EPM,1995-2007..................................................
36
FIGURA 3. Representação do impacto do tratamento sobre a titulação do antígeno criptocócico no líquor de 10 pacientes e no sangue de nove pacientes diferentes intervalos de tempo ..................................................................
39
FIGURA 4. Representação do impacto do tratamento na conversão dos títulos de antígeno criptocócico no líquor de 10 pacientes e no sangue de nove pacientes para titulação < 1:128 em diferentes intervalos de tempo ........
40
FIGURA 5. Evolução temporal da ocorrência de doença criptocócica disseminada, UNIFESP/EPM, 1995-2007 ......................................................................
42
FIGURA 6. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier dos 40 pacientes estudados ..........
50
xiv
LISTA DE ABREVIATURAS E SÍMBOLOS AM
Ácido Micofenólico
AMB
Anfotericina B desoxicolato
AZA Azatioprina
CGB Canavanina-Glicina-azul de Bromotimol
cm
Centímetro
CMV Citomegalovírus
CSA Ciclosporina A
dL
Decilitro
EPM
Escola Paulista de Medicina
EUA Estados Unidos da América
GESF Glomeruloesclerose Segmentar Difusa
HAART Terapia Anti-Retroviral de Alta Atividade
HIV Vírus da Imunodeficiência Humana
HLA
Sistema Antígeno Leucocitário Humano
H20
Água
HRH
Hospital do Rim e Hipertensão
HSP
Hospital São Paulo
IDSA
Sociedade Americana de Doenças Infecciosas
Kg
Kilograma
LCR
Líquido Cefalorraquidiano
LEMI
Laboratório Especial de Micologia
log
Logaritmo
mg
Miligrama
n Número
OKT3
Anticorpo Monoclonal Murino Anti-CD3
OPTN
Organ Procurement and Transplantation Network
xv
P
Probabilidade
PCR
PDN Prednisona
RAPA
Rapamicina
SD
Desvio Padrão
SIRI
Síndrome Inflamatória da Resposta Imune
spp.
Espécies
SUS
Sistema Único de Saúde
TCL
Tacrolimus
TEF
Teste Exato de Fisher
TOS
Transplante de Órgãos Sólidos
UNIFESP
Universidade Federal de São Paulo
UNOS
United Network for Organ Sharing
var.
Variedade
vs
Versus
YEPD
Yeast Extract Peptone Dextrose
%
Porcentagem
<
Menor
>
Maior
≤
Menor ou igual a
≥
Maior ou igual a
±
Mais ou Menos
α
Alfa
xvi
RESUMO
Introdução: A criptococose é a terceira causa de infecção fúngica invasiva nos
pacientes submetidos a transplante renal, apresentando alta mortalidade. Objetivo:
Descrever as características epidemiológicas, clínicas e diagnóstica, assim como os
fatores prognósticos e o impacto da anfotericina B sobre a função do enxerto da
criptococose em pacientes submetidos a transplante renal. Métodos: Foi utilizada ficha
clínica padrão, com mais de 250 variáveis, para avaliar todos os casos de criptococose
acompanhados nos hospitais do complexo UNIFESP/EPM durante o período de janeiro
de 1995 a janeiro de 2007. Resultados: Um total de 40 casos de criptococose foi
identificado entre 4.727 transplantes renais, sendo 67,5% do gênero masculino.
Desses, 37,5% apresentaram rejeição do enxerto prévia a micose e 30% dos casos
eram portadores de hepatite C. A criptococose ocorreu com média de 4,5 anos após o
transplante renal, sendo que em 77,5% dos casos ocorreu após um ano do transplante.
O antígeno criptocócico teve alta sensibilidade, mas, correlação limitada com a
evolução clínica frente ao tratamento. Os comprometimentos mais freqüentes foram: do
sistema nervoso central (75%), pulmonar (30%), cutâneo (30%) e doença disseminada
(40%). Dos 40 pacientes, 97,5% foram tratados, sendo a anfotericina B utilizada em
89,7% dos casos. A diminuição da imunossupressão durante o tratamento foi realizado
em 57,9% dos casos. Apenas 41,4% apresentaram resposta terapêutica favorável em
duas semanas. A mortalidade de 90 dias ocorreu em 29,4% dos indivíduos, sendo
maior no comprometimento disseminado. Os fatores prognósticos encontrados foram:
sonolência na admissão; hipoglicorraquia e tinta da China positiva no líquor inicial e
resposta desfavorável ao tratamento com duas semanas. A anfotericina B desoxicolato
causou nefrotoxicidade em 97,1% dos casos, sendo grave em 45,5%. Observou-se a
perda do enxerto em 12,1% dos pacientes que utilizaram essa medicação. A perda do
enxerto em 30 dias foi significantemente mais freqüente nos pacientes com idade
superior a 50 anos; nos com creatinina basal ou do diagnóstico elevada e nos
pacientes que apresentavam causas adicionais para a nefrotoxicidade. Conclusões: A
criptococose se mantém como uma complicação importante nos pacientes submetidos
a transplante renal, com uma apresentação tardia no período pós-transplante e alta
mortalidade. A anfotericina B desoxicolato mostrou alta nefrotoxicidade nessa
população, associada à significante taxa de perda do enxerto.
11 .. II NN TT RR OO DD UU ÇÇ ÃÃ OO
INTRODUÇÃO 2
1.1 Criptococose: agente etiológico
A criptococose é uma micose sistêmica causada pelo fungo basideomiceto do
gênero Cryptococcus spp., que corresponde a um fungo leveduriforme, usualmente
esférico, com 2 a 10 µm de diâmetro, envolvido por grossa cápsula polissacarídea, que
se reproduz assexuadamente por brotamento (Kwon-Chung, et al., 1992; Casadevall,
et al., 1998). Apesar de existirem mais de 30 espécies do gênero Cryptococcus, as
duas espécies principais, responsáveis pela grande maioria das infecções em
humanos, são o Cryptococcus neoformans e o Cryptococcus gattii (Chayakulkeeree, et
al., 2006).
O fungo foi isolado inicialmente em 1894, entretanto seu ciclo de vida completo
só foi definido em 1978, quando Kwon-Chung identificou a forma perfeita ou sexuada
do C.neoformans e C. gattii, descrito respectivamente como Filobasidiella neoformans
e Filobasidiella bacillispora (Casadevall, et al., 1998; Kwon-Chung, et al., 2002). O
estágio perfeito existe como hifas e grampos de conexão fusionada e se reproduzem
sexualmente, formando basidiósporos. O estado assexuado é representado pela forma
leveduriforme e pode ser observado em dois “mating types”: α ou a. No meio ambiente
ainda não foram encontrados os basidiósporos ou as hifas e em torno de 95% das
leveduras isoladas são “mating type” α (Idnurm, et al., 2005; Chayakulkeeree, et al.,
2006).
Todas as espécies do gênero Cryptococcus são não-fermentadoras de
açúcares, produzem urease e assimilam o inositol. Juntamente com essas
características bioquímicas, a ausência de formação de hifas ou pseudo-hifas, torna
possível a identificação desse gênero entre as demais leveduras. A diferenciação das
espécies C. neoformans e C. gattii das outras é determinada basicamente pelo
crescimento a 37°C, produção de colônia marrom no á gar niger e a presença de
cápsula (Casadevall, et al., 1998), enquanto que o meio canavanina-glicina-azul de
bromotimol (CGB) diferencia essas duas espécies com uma acurácia de 100% em 5
dias (Kwon-Chung, et al., 1982). A maioria das cepas desse microorganismo cresce
bem após 48 à 72h entre 30°C a 37°C, sendo a cultur a de coloração branca a creme e
de aspecto liso ou mucóide (Kwon-Chung, et al., 1992; Casadevall, et al., 1998).
INTRODUÇÃO 3
Atualmente, baseada em numerosas diferenças ecológicas, epidemiológicas,
patológicas, bioquímicas e genéticas, são reconhecidas duas espécies responsáveis
pela criptococose: C. neoformans e C. gattii (Kwon-Chung, et al., 2006) Além disso,
pode-se separar essas espécies em duas variedades, 5 sorotipos e 8 genótipos. O C.
neoformans pode ser classificado como C neoformans var. grubii (sorotipo A e genótipo
VNI e VNII), C. neoformans var. neoformans (sorotipos D e genótipos VNI e VNII) e a
forma híbrida diplóide sorotipo AD (genótipo VNIII). Já para o C. gattii, são
reconhecidos o sorotipo B e C e os genótipos VGI, VGII, VGIII, VGIV (Chayakulkeeree,
et al., 2006). Entretanto, alguns autores interrogam a correlação entre os sorotipos e os
genótipos (Kwon-Chung, et al., 2006). No decorrer da dissertação será utilizado
Cryptococcus spp. referindo-se às duas espécies C. neoformans e C. gattii.
Esse fungo apresenta três fatores de virulência bem estabelecidos. O mais
estudado entre eles, a cápsula polissacarídea, é composta em sua grande parte de
glucuronoxilomanana, protege o fungo contra a desidratação e tem ação anti-
fagocitária. O Cryptococcus spp. produz a enzima fenoloxidase (lacase) que catalisa
componentes difenólicos em melanina, esta com características antioxidantes. Por
último, destaca-se, mas não menos importante, a habilidade do fungo de crescer a 37°
C, propiciando a infecção humana (Idnurm, et al., 2005).
1.2 Ecoepidemiologia e patogenia do Cryptococcus spp.
O Cryptococcus spp. é um fungo ubíquo e isolados clínicos já foram relatados
em todo o mundo (Casadevall, et al., 1998). O C. neoformans tem como habitat o solo,
as fezes de pássaros, principalmente pombos e também pode ser encontrado em
madeiras em decomposição e ocos de árvores (Littman, et al., 1968; Levitz, 1991;
Lazera, et al., 1998; Lazera, et al., 2000). Já o C. gattii era primariamente encontrado
em regiões tropicais e subtropicais associado a espécies de eucaliptos (Lazera, et al.,
1998; Lazera, et al., 2000). No entanto, evidências emergentes do surto de
criptococose na ilha de Vancouver, demonstram que esse fungo também pode ser
encontrado em clima temperado numa grande variedade de árvores como pinheiros,
cedros e carvalhos (Kidd, et al., 2004).
INTRODUÇÃO 4
Nishikawa et al., (2003) realizaram um dos maiores estudos de sorotipagem de
isolados clínicos e ambientais de Cryptococcus spp., no Brasil, encontrando uma maior
predominância do sorotipo A nas regiões sul, sudeste e centro-oeste. Já na região
norte e nordeste a maioria dos isolados eram do sorotipo B. Apesar dos casos de
criptococose nos pacientes com aids documentados nas regiões norte e nordeste
ocorrerem mais freqüentemente pelo sorotipo A, observou-se nessas regiões que o C.
gattii sorotipo B comprometeu pacientes com aids 10 vezes mais que sorotipo A,
quando comparado com a região sudeste. Em relação à ecoepidemiologia desses
fungos, os isolados ambientais do oco das árvores no nordeste foram
predominantemente de C. gattii sorotipo B, contrastando com o sudeste onde
predomina o sorotipo A. Além de espécies de eucaliptos, no território nacional, o fungo
também foi isolado de outras árvores como o fícus, o jambolão, a cássia rosa e
amarela, o cacaueiro, oiti e o cabori (Lazera, et al., 1998; Lazera, et al., 2000;
Nishikawa, et al., 2003). Esses achados sugerem que o C. gattii sorotipo B comporta-
se como um patógeno endêmico no nordeste, sendo raramente documentado na região
sudeste.
A ocorrência de C. neoformans na cidade de São Paulo foi estudada por
Montenegro et al., (2000), encontrando alta positividade (26,3%) de C. neoformans
sorotipo A nas fezes de pombos em locais no centro da cidade com alta densidade
populacional. Amostras de C. gattii sorotipo B e C. neoformans sorotipo A foram
isolados de fragmentos de eucaliptos de três grandes parques de São Paulo, em
diferentes meses, sugerindo dispersão sazonal do fungo (Montenegro, et al., 2000).
Apesar da ampla distribuição do Cryptococcus spp. no ambiente em que
vivemos, a criptococose é doença de ocorrência esporádica. Aparentemente, há grande
desproporção entre o número de pessoas expostas e as que se infectam ou adoecem.
(Casadevall, et al., 1998). Existem evidências moleculares demonstrando a ligação
entre os isolados ambiental e os clínicos (Sorrell, et al., 1996; Delgado, et al., 2005),
portanto é evidente que a criptococose é adquirida após exposição ambiental
(Chayakulkeeree, et al., 2006). A infecção criptocócica é adquirida possivelmente pela
inalação de leveduras desidratadas ou basidiósporos, que vão depositar nos alvéolos
pulmonares (Perfect, et al., 2002) e, eventualmente, a infecção pode ser adquirida
diretamente por trauma ou transplante de órgão (Ooi, et al., 1971; Beyt, 1984; Kanj, et
INTRODUÇÃO 5
al., 1996). Após a inalação da levedura, é provável que a maioria das pessoas
apresente infecção assintomática ou subclínica, que pode ficar latente por anos
(Casadevall, et al., 1998).
Criptococose por C. neoformans é uma infecção fúngica oportunista
mundialmente conhecida. Antes da pandemia da aids, essa doença era pouco
freqüente, sendo descrita em pacientes com neoplasias malignas, em uso de
corticosteróides, colagenoses, diabetes mellitus, sarcoidose, transplantes de órgãos
sólidos, cirróticos e pacientes com deficiência de imunidade humoral. Porém, também
descrita em pacientes aparentemente imunocompetentes (Casadevall, et al., 1998). A
partir da década de 80, com o crescimento da aids, a criptococose se tornou uma das
principais infecções fúngicas nessa população, com uma prevalência variando de 2 a
10% nos EUA, Europa ocidental e Austrália (Dromer, et al., 1996b; Hajjeh, et al., 1999;
Chen, et al., 2000) e 5 a 30% na África (Mitchell, et al., 1995b; Hakim, et al., 2000;
Dore, et al., 2001), se tornando a segunda causa de infecção do Sistema Nervoso
Central (SNC) nessa população (Sacktor, et al., 2001) e, conseqüentemente, mais de
80% das infecções criptocócicas ocorriam nesse grupo de pacientes (Dromer, et al.,
1996b; Hajjeh, et al., 1999; ECMM, 2002). Contudo, após o uso freqüente do fluconazol
para profilaxia de candidíase esofágica e a introdução da terapia anti-retroviral de alta
atividade (HAART), observou-se nos países desenvolvidos um declínio de casos de
criptococose nos pacientes portadores do vírus da imunodeficiência humana (HIV)
(Newton, et al., 1995; Sacktor, et al., 2001; Mirza, et al., 2003; Dromer, et al., 2004;
Friedman, et al., 2005). No Brasil essa mudança epidemiológica também pode ser
observada no estado de São Paulo, com a diminuição das notificações de criptococose
extrapulmonares como doença definidora de aids de 7,5% em 1980 a 1989 para 2%
em 2001-2005 (Boletim Epidemiológico Ano V Nº1, 2005).
Atualmente, como o desenvolvimento da medicina do transplante e das
medicações imunossupressoras, o indivíduo não infectado por HIV está se tornando
um grupo de destaque no estudo da criptococose, correspondendo entre 25 a 65% dos
casos dessa doença (Rozenbaum, et al., 1994; Pappas, et al., 2001; Friedman, et al.,
2005; Lui, et al., 2006).
INTRODUÇÃO 6
O C. neoformans var. grubii é o principal agente isolado na criptococose
humana, podendo variar dependendo da região geográfica e presença ou tipo de
imunossupressão. Em países europeus e América do Norte observa-se uma grande
prevalência de C. neoformans, principalmente em pacientes com aids, com menor
ocorrência de C. gattii. Em regiões tropicais e subtropicais, além da ocorrência
cosmopolita de C. neoformans, documenta-se a presença de C. gattii (Bennett, et al.,
1977; Kwon-Chung, et al., 1984). Mesmo em regiões sabidamente endêmicas para o C.
gattii, como a Austrália, Chen, et al., (2000) descreveram 312 casos, sendo 84%
isolados de C. neoformans. Porém, relataram uma distribuição significantemente maior
de C. gattii em pacientes Imunocompetentes (87%). Dados nacionais de Rozenbaum,
et al., (1994) também colaboram com essas evidências, demonstrando que 58,3% das
infecções em pacientes imunocompetentes ocorrem pelo C. gattii, enquanto que em
pacientes com aids, 98,5% da infecções ocorreram por C. neoformans. Essas
evidências, associadas ao surto de C. gattii descrito na ilha de Vancouver, Canadá
(Kidd, et al., 2004), sugerem que essa espécie comporta-se como um patógeno
verdadeiro.
A criptococose ocorre principalmente em homens adultos entre a terceira e a
sexta década de vida, sendo raro no grupo pediátrico (Dromer, et al., 1996b; Hajjeh, et
al., 1999; Chen, et al., 2000). Entretanto, estudos nacionais de Darze, et al., (2000) e
Correa Mdo, et al., (1999) descrevem uma alta freqüência dessa infecção em crianças
do nordeste e norte brasileiro.
1.3 Manifestações clínicas da criptococose
As manifestações clínicas do C. gattii e C. neoformans são bem variadas,
dependendo do grau e tipo de imunossupressão do hospedeiro, sendo que em
pacientes portadores de imunodeficiências graves a criptococose costuma apresentar-
se como doença disseminada. Os principais órgãos acometidos são o SNC e os
pulmões, porém a pele, a próstata, o sistema osteoarticular e o olho, são outros órgãos
de importância na criptococose (Speed, et al., 1995; Perfect, et al., 2002).
INTRODUÇÃO 7
O principal órgão acometido é o SNC, manifestando-se geralmente como uma
meningite ou meningoencefalite aguda, subaguda ou crônica, caracterizada por
cefaléia, febre, alteração do nível de consciência, confusão mental, perda da memória,
convulsão e coma (Speed, et al., 1996). O exame físico geralmente é normal, exceto
por rigidez de nuca e raramente no quadro inicial o paciente apresenta sinais
localizatórios, inclusive no paciente HIV positivo. As principais complicações
encontradas são hipertensão intracraniana, hidrocefalia e, menos freqüentemente, a
paralisia de pares cranianos (Perfect, et al., 2002). O líquido cefalorraquidiano (LCR)
geralmente apresenta discreta pleocitose, à custa de células linfomonocitárias,
hipoglicorraquia, hiperproteinorraquia e pressão de abertura aumentada. Alterações no
diagnóstico por imagem do SNC podem ocorrer em até 50% dos casos, sendo
constituído basicamente de hidrocefalia, realce meníngeo ou nódulos únicos ou
múltiplos (Mitchell, et al., 1995b). Em imunocompetentes, onde a ocorrência de C. gattii
é mais freqüente, o comprometimento do SNC pode se apresentar como uma meningite
mais prolongada e com resposta inflamatória mais intensa, com criptococomas únicos
ou múltiplos ao exame de imagem e complicar mais frequentemente com hidrocefalia,
quando comparado à infecção pelo C. neoformans (Mitchell, et al., 1995a; Speed, et al.,
1995).
O segundo órgão mais acometido é o pulmão. Nos pacientes
imunocompetentes, em 1/3 dos casos a infecção pulmonar é assintomática (Nadrous,
et al., 2003), sendo a descoberta da micose resultado de achado radiológico de exames
de rotina. Eventualmente, ocorrem manifestações clínicas diversas como: tosse seca,
febre, dor pleural, hemoptise e emagrecimento. Os sintomas têm instalação insidiosa,
com duração de semanas ou meses. O envolvimento pulmonar, avaliado na radiografia
de tórax, pode demonstrar nódulos pulmonares, infiltrados intersticial e alveolar,
localizados ou difusos e menos frequentemente cavitações. Linfoadenomegalia hilar e,
ocasionalmente, derrame pleural podem estar presentes. Nos pacientes com aids, o
comprometimento pulmonar parece menos freqüente. Hajjeh , et al., (1999) observaram
que somente 6% dos pacientes HIV positivos apresentavam pneumonia criptocócica
isolada, comparado com 29% dos pacientes não infectados pelo HIV. Pacientes
imunossuprimidos apresentam quadro geralmente agudo acompanhado de sintomas
como febre, dispnéia, dor pleurítica, perda de peso, sudorese noturna, tosse e
hemoptise, podendo disseminar ou evoluir para insuficiência respiratória, numa
INTRODUÇÃO 8
proporção maior que os pacientes imunocompetentes (Chang, et al., 2006). Quanto aos
exames de imagem, os pacientes imunossuprimidos apresentam mais frequentemente
nódulos com cavitações, infiltrado alveolar extenso e infiltrados intersticiais focais
(Mitchell, et al., 1995b; Chang, et al., 2006).
O comprometimento cutâneo pleomórfico ocorre em 5 a 15 % dos casos,
podendo ser manifestado por lesões acneiformes, ou herpetiformes, púrpuras, pápulas
umbilicadas, granulomas, fístulas, nódulos, lesões tumorais e celulites (Christianson, et
al., 2003; Perfect, 2005). Esse comprometimento geralmente evidencia disseminação,
principalmente em pacientes com deficiência da imunidade (Singh, et al., 1994).
Murakawa, et al., (1996) realizaram uma revisão da literatura em pacientes com aids,
relatando a presença de comprometimento cutâneo em 6% dos casos e 54%
apresentavam lesão mimetizando o molusco contagioso. O mesmo foi realizado por
Hunsain, et al, (2001), que encontraram o comprometimento cutâneo em 21% dos
casos, na qual 72% se manifestaram como celulite. Vale ressaltar que a criptococose
cutânea primária é considerada uma síndrome distinta, mais frequentemente descrita
na França, em pacientes idosos da região rural, que se manifesta geralmente como
uma lesão única e está associado ao C. neoformans sorotipo D (Neuville, et al., 2003).
O envolvimento esquelético nessa micose parece ser pouco freqüente na
maioria das séries. Geralmente é confinado a um único osso, havendo predileção por
proeminências ósseas, acometendo mais comumente as vértebras (Behrman, et al.,
1990; Liu, 1998). O comprometimento articular é menos freqüente, sendo a articulação
do joelho a mais observada nos casos relatados (Casadevall, et al., 1998).
O envolvimento da próstata parece ser relativamente freqüente, particularmente
em portadores de aids e sugere que a próstata pode atuar como reservatório do fungo
em futuras recorrências da doença. Finalmente, também podem ser acometidos na
criptococose: adrenal, olho, fígado, sistema fagocítico mononuclear, trato digestivo,
músculo, coração, tireóide, testículos e mama (Perfect, et al., 2002).
Mais recentemente, observam-se publicações referentes à Síndrome
Inflamatória da Reconstituição Imune (SIRI) na criptococose, que corresponde a uma
resposta inflamatória patológica exuberante a uma terapia ou conduta realizada. A SIRI
INTRODUÇÃO 9
é bem descrita nos pacientes recentemente diagnosticados com aids que iniciam
HAART precocemente e, consequentemente, apresentam reconstituição imune e
resposta virológica. Geralmente, esses pacientes apresentam manifestações clínicas
que não condizem com o curso da criptococose, culturas negativas e aumento do
antígeno específico, sendo essencial diagnóstico diferencial com outras doenças. O
tratamento é frequentemente constituído de altas doses de corticosteróides, por isso é
tão importante distinguir da recidiva da doença, e isso muitas vezes não é uma tarefa
fácil (Lortholary, et al., 2005; Shelburne, et al., 2005).
1.4 Diagnóstico e tratamento da criptococose
O diagnóstico laboratorial da criptococose é realizado através de: pesquisa
direta do agente em fluido biológico, pesquisa de antígeno capsular criptocócico,
cultura e exame anatomopatológico. O exame microscópico direto é um exame útil e
rápido para o diagnóstico da meningite criptocócica, podendo ser realizado em
qualquer fluido orgânico após coloração com tinta da China. No líquor, a positividade
desse exame ocorre em 80% dos casos de comprometimento do SNC em pacientes
com aids e 30 a 50% nos pacientes não infectados por HIV (Casadevall, et al., 1998).
Todavia, é um exame dependente da experiência do microbiologista, e existem relatos
na literatura de falso negativo em infecções por Cryptococcus spp. com cápsula
deficiente (Sugiura, et al., 2005; Torres, et al., 2005).
A pesquisa de anticorpos séricos não é um exame útil para o diagnóstico da
criptococose, apresentando baixa sensibilidade e especificidade e resultados
conflitantes. Ao contrário, a pesquisa de antígeno específico capsular, é um método de
grande utilidade no diagnóstico da criptococose, apresentando alta sensibilidade (93 a
100%) e especificidade de 93 a 98%, podendo ser realizada por prova de aglutinação
do látex ou por ensaios imunoenzimáticos (Chayakulkeeree, et al., 2006). A presença
desse antígeno pode ser detectada em vários fluidos orgânicos, como LCR, lavado
bronco-alveolar, líquido sinovial e sangue (Casadevall, et al., 1998). É importante
ressaltar que existem relatos de falso positivo principalmente com fator reumatóide,
infecção sistêmica por Trichosporon beigelli, e na ocorrência de erro de técnica, porém
INTRODUÇÃO 10
raramente com titulação ≥1:8 (Chayakulkeeree, et al., 2006). Por outro lado, autores
sugerem que a pesquisa de antígeno no LCR e no sangue não é uma boa ferramenta
para monitorar o tratamento, principalmente nos pacientes HIV positivos (Powderly, et
al., 1994; Antinori, et al., 2005).
A cultura de fluido orgânico é o exame considerado como sendo o padrão ouro
para o diagnóstico dessa micose, podendo assegurar a identificação, sorotipagem e
realização de teste de sensibilidade do fungo. O LCR é positivo em torno de 92% dos
casos (Antinori, et al., 2005), em compensação, a recuperação do agente em sangue
apresenta baixa sensibilidade. O exame anatomopatológico é de grande utilidade para
fragmentos pulmonares, ósseos e tegumentares, principalmente quando utilizada a
coloração específica com mucicarmim de Mayer para visualização da cápsula
(Casadevall, et al., 1998).
Os regimes terapêuticos sofrem variações dependendo do sítio acometido, do
estado imunológico do indivíduo e da gravidade da infecção. As alternativas
terapêuticas disponíveis até o momento são: uso isolado de anfotericina B desoxicolato
(AMB); associação de AMB e 5-fluorocitosina; uso de triazólicos isolados ou em
associação com 5-fluorocitosina, de preferência fluconazol e formulações lipídicas de
anfotericina B (Saag, et al., 2000). Caspofungina não tem ação contra o Cryptococcus
spp. (Deresinski, et al., 2003) e o voriconazol não tem validação clínica (Perfect, et al.,
2003).
Atualmente observam-se poucas publicações sobre o tratamento da
criptococose e, consequentemente a maioria dos clínicos se baseiam nas
recomendações da publicação da Sociedade Americana de Doenças Infecciosas
(IDSA) (Saag, et al., 2000; Benson, et al., 2005). Porém, em estudos mais recentes
abordando pacientes imunossuprimidos HIV negativos, observam-se condutas mais
conservadoras (Singh, et al., 2005b).
A profilaxia secundária é classicamente indicada apenas para pacientes com
aids. Recentemente, vários autores têm mostrado que é possível suspender a terapia
de manutenção depois de um aumento sustentado da contagem de linfócitos CD4 (>
INTRODUÇÃO 11
100 a 200 células/µL) e substancial supressão da carga viral do HIV com a HAART
(Vibhagool, et al., 2003; Mussini, et al., 2004; Benson, et al., 2005).
Medidas coadjuvantes da meningite criptocócica incluem manejo adequado da
hipertensão intracraniana e da hidrocefalia. O uso de corticosteróides parece ser pouco
eficaz e representa sério risco por seus efeitos colaterais, incluindo imunomodulação
(Saag, et al., 2000).
1.5 Fatores prognósticos
Os fatores prognósticos na meningite criptocócica são os relacionados à
gravidade da doença de base, capacidade de resposta inflamatória do paciente e carga
microbiológica, que assim, determinarão a gravidade do envolvimento do SNC. Estudos
anteriores ao ano de 1997, demonstram uma mortalidade em pacientes adultos
portadores de criptococose em torno de 10 a 37% (Chuck, et al., 1989; Larsen, et al.,
1990; Saag, et al., 1992; Dromer, et al., 1996a), dependendo da doença de base, da
gravidade da infecção bem como do esquema terapêutico utilizado. Aparentemente,
baseado em estudos mais recentes, a mortalidade global dos pacientes com
criptococose se mantém alta, variando de 5,5 a 30% (van der Horst, et al., 1997;
Pappas, et al., 2001; Dromer, et al., 2007; Singh, et al., 2007).
Na era pré-pandemia da aids, um estudo realizado por Diamond, et al., (1974)
com 111 casos de neurocriptococose identificou os seguintes fatores de mau
prognóstico pré-tratamento: tinta da China positiva, pressão liquórica inicial elevada,
glicorraquia baixa, celularidade no LCR < 20 leucócitos/ mm3, isolamento extraneural
da levedura, título sérico ou liquórico de antígeno criptocócico maior que 1:32, uso
prévio de corticoterapia e presença de doença linfoproliferativa. Fatores associados à
evolução favorável nos pacientes sem aids descritos são cefaléia e estado mental
preservado no quadro inicial, celularidade > 20 leucócitos/mm3, antígeno sérico < 1:32
e ausência ou descontinuação da imunossupressão durante as primeiras quatro
semanas de tratamento (Dismukes, et al., 1987). Pappas, et al., (2001) descreveram
como fatores predisponentes para a mortalidade, em 306 pacientes HIV negativos,
idade ≥ 60 anos, doença hematológica maligna e falência de órgão. Mais
INTRODUÇÃO 12
recentemente, Dromer, et al., (2007) definiram que pacientes que apresentavam
doenças hematológicas malignas, anormalidade neurológicas na admissão (alteração
do estado mental, paralisias de nervos cranianos ou motoras ou convulsão) e imagem
radiológica cerebral anormal tinham menor sobrevida em três meses.
Nos pacientes portadores de aids, os fatores de mau prognósticos apontados
antes do início da terapêutica específica são: presença de alteração do nível de
consciência, baixa celularidade no exame do LCR (< 20 leucócitos/µl), altos títulos de
antígeno criptocócicos no LCR (> 1:1.024), idade superior a 30 anos, glicorraquia
baixa, hiponatremia e isolamento extraneural da levedura (Chuck, et al., 1989; Saag, et
al., 1992; Darras-Joly, et al., 1996).
1.6 Criptococose e transplante renal
O transplante de órgão sólido (TOS) é atualmente uma opção terapêutica em
muitas doenças humanas (Patel, et al., 1997), aumentando a incidência de indivíduos
imunossuprimidos no mundo. Desde o primeiro transplante renal realizado em
humanos em 1954, a taxa anual de transplantes vem aumentando exponencialmente.
O aumento da ocorrência de transplantes de rim ao longo do período de 1988 a 2006
nos Estados Unidos da América (EUA) pode ser avaliado pelos dados fornecidos pela
“United Network for Organ Sharing” (UNOS). Segundo os dados fornecidos por esta
agência, houve um aumento de quase 100% nos registros de transplante de rim ao
longo do período mencionado. Somente em 2006 ocorreram 17.087 transplantes renais
nos EUA, dos quais 62% foram transplantes com doador falecido. O transplante de rim
responde pela maior parcela de todos os transplantes de órgãos sólidos realizados no
mundo. Em 2006 o transplante renal foi responsável por 59% de todos os TOS nos
EUA.
A qualidade de vida e taxa de sobrevida no transplante vem melhorando
principalmente pelo aperfeiçoamento das técnicas cirúrgicas, terapia imunossupressora
e melhor manejo clínico desses pacientes. Segundo dados do “U.S. Organ
Procurement and Transplantation Network” (OPTN) consolidados até 2004, a sobrevida
INTRODUÇÃO 13
no primeiro ano pós-transplante de rim é hoje de 95.1% nos casos de doador vivo e de
89% nos transplantes envolvendo doador falecido. Analisando-se a sobrevida para um
período de 5 anos, as taxas de sobrevida são de 65.5% e 79.4%, respectivamente,
para transplantes com doador falecido e vivo (Organ Procurement and Transplantation
Network - OPTN, 2006). Entretanto, as complicações infecciosas e rejeições do enxerto
mantêm-se como as principais causas de morbidade e mortalidade durante o período
pós-transplante (Paya, 1993; Patel, et al., 1997).
A criptococose é a terceira causa de infecção fúngica invasiva no transplante
de órgão sólido no mundo (Abbott, et al., 2001; Pappas, et al., 2004a). A incidência da
criptococose nos indivíduos infectados pelo HIV está diminuindo (Mirza, et al., 2003),
tornando os transplantados de órgão sólido o grupo de imunossuprimido com maior
risco de infecção por C. neoformans. Estudos mais recentes sugerem que o grupo de
TOS é responsável por 18 a 65% das doenças criptocócicas nos paciente
soronegativos para o HIV (Vilchez, et al., 2000; Pappas, et al., 2001; Dromer, et al.,
2007).
A incidência de infecção criptocócica invasiva no transplante de rim é de 0,4 a
5,5 % (Gallis, et al., 1975; Watson, et al., 1985; Kong, et al., 1990; Sampaio, et al.,
1992; Shaariah, et al., 1992; John, et al., 1994; Moysés Neto, et al., 1995; Husain, et
al., 2001; Wu, et al., 2002; Tharayil John, et al., 2003; Vilchez, et al., 2003). Apesar
dessa modalidade de transplante de órgãos sólidos ser a mais freqüente no mundo,
ainda há poucos dados sobre infecções fúngicas nesse grupo de pacientes. Após
revisão pertinente da literatura, pouco se acha sobre criptococose no transplante renal.
A maioria dos estudos são descritivos e constituídos de relatos de casos ou séries
limitadas. Alguns estudos apresentam caráter analítico, avaliando em conjunto todos os
transplantes de órgãos sólidos.
Recentemente, Hunsain et al., (2001) analisaram 178 casos de infecção
criptocócica nos indivíduos submetidos a transplantes de órgãos sólidos, bem
documentados em publicações disponíveis no MEDLINE, até 1998. Nesse relato a
prevalência desse fungo variou de 0,3 a 5,3%, com média de 2,8%. Desses 178 casos,
a maioria (145 casos - 81,46%) corresponde a transplante renal, portanto com uma
prevalência de 2,8% dessa micose.
INTRODUÇÃO 14
O principal fator de risco que contribui para a ocorrência dessa doença no
paciente transplantado de órgãos sólidos é, provavelmente, a utilização de medicações
imunossupressoras (Diamond, et al., 1974), que deprimem a imunidade celular,
resposta imune essencial para conter a infecção. Entretanto, os fatores predisponentes
para essa micose no transplante de rim ou TOS não estão completamente
estabelecidos (Husain, et al., 2001).
A criptococose é considerada uma infecção tardia, com aparecimento após um
ano do transplante na maioria dos relatos de TOS, incluindo o transplante renal. Os
primeiros sintomas da infecção apresentam-se, em média 35 meses após o transplante
renal (Husain, et al., 2001).
A apresentação clínica nos pacientes submetidos a TOS parece ser
semelhante ao restante do grupo de pacientes HIV negativos (Vilchez, et al., 2000).
Husain, et al., (2001) encontraram que 72% dos pacientes descritos na literatura
apresentavam comprometimento do SNC e em 55% esse comprometimento era
isolado. O segundo órgão mais afetado é o pulmão, seguido do comprometimento
cutâneo. A criptococose pulmonar geralmente é assintomática (Vilchez, et al., 2001b) e,
quando presente, os principais sintomas são dispnéia, tosse e febre (Vilchez, et al.,
2001a). Radiologicamente, o comprometimento é caracterizado por consolidação
bilateral ou nódulo unilateral periférico. Imagem cavitária também é descrita (Husain, et
al., 2001; Lacomis, et al., 2001) e o derrame pleural pode estar descrito em mais de
50% dos casos (Lacomis, et al., 2001).
Interesse progressivo tem sido despertado em relação SIRI no TOS.
Recentemente, Singh, et al., (2005a) descreveram a síndrome em quatro pacientes
submetidos a transplante de órgãos após trinta dias da diminuição da
imunossupressão, sendo dois receptores de rim e um de rim-pâncreas. Esse pacientes
apresentaram uma pior sobrevida do enxerto, quando comparados a pacientes sem a
síndrome, levando os autores a sugerirem que a mesma resposta inflamatória
exuberante descrita na SIRI possa contribuir para perda no enxerto renal (Singh, et al.,
2005a).
INTRODUÇÃO 15
A pesquisa de antígeno específico no sangue no TOS também tem uma boa
sensibilidade, variando de 75 a 91 % dos casos, sendo um exame útil para a triagem
diagnóstico. A positividade pode antecipar o diagnóstico como observado por
Akamatsu, et al., (2005) em três casos de pacientes assintomáticos submetidos a
transplante hepático, que apresentaram antígeno específico sérico positivo e
posteriormente, desenvolveram criptococose, necessitando de tratamento. O antígeno
específico é geralmente positivo em casos de infecção disseminada e com
comprometimento do SNC, apresentando uma menor positividade no
comprometimento pulmonar isolado. Isto pode ser observado no estudo de Vilchez, et
al., (2003) que em somente 40% dos casos de criptococose em pacientes submetidos
a TOS com criptococose pulmonar isolada apresentaram antígeno sérico positivo. Por
outro lado, exames negativos podem ocorrer em casos definidos como disseminados
(Aberg, et al., 1999). O antígeno pode ser positivo em 86% dos casos e em 100% dos
casos de comprometimento tegumentar ou do sistema osteoarticular, baseado no
levantamento de Husain, et al., (2001).
Todos ao pacientes submetidos a transplante de órgãos requerem tratamento
específico para a criptococose, devido ao alto rico de progressão e mortalidade. Nos
casos de criptococose pulmonar e extrapulmonar, a punção lombar deve ser
encorajada, para avaliar o comprometimento meníngeo (Vilchez, et al., 2002). O regime
terapêutico utilizado no grupo de TOS é baseado nas evidências dos pacientes com
aids e em alguns estudos retrospectivos. Portanto não é conhecido o regime ideal para
o tratamento desses pacientes.
As infecções fúngicas no TOS são responsáveis por alta mortalidade, apesar
de sua baixa incidência quando comparado com infecções virais e bacterianas. As
possíveis explicações para essas altas taxas de mortalidade são: dificuldade no
diagnóstico precoce; pequeno arsenal terapêutico disponível; toxicidades e interações
medicamentosas dos antifúngicos nos transplantados em uso de terapia
imunossupressora e poucas evidências sobre profilaxia antifúngica nesses pacientes
(Patel, et al., 1997).
INTRODUÇÃO 16
1.7 Criptococose e transplante renal no Brasil
No Brasil, de janeiro a dezembro de 2005, foram realizados 3.362 transplantes
renais, número que vem aumentando a cada ano. É o transplante de órgãos mais
freqüente no Brasil, responsável por 70,8% dos TOS (ABTO, 2005). No complexo
Hospital São Paulo (HSP) e Hospital do Rim e Hipertensão (HRH), pertencentes à
Universidade Federal do Estado de São Paulo/Escola Paulista de Medicina
(UNIFESP/EPM), ocorrem em média 500 transplantes renais por ano. Em 2006 foram
realizados 666 transplantes renais nesses dois hospitais, sendo 63% dos doadores
vivos. Apesar da larga experiência brasileira em transplantes renais, poucos dados
sobre infecção fúngica foram encontrados no nosso meio, particularmente em relação à
criptococose.
A primeira publicação brasileira na literatura médica internacional de
criptococose em transplante renal foi realizada em 1976, na qual Ferraz, et al., (1976)
descrevem um caso de criptococose disseminada pós-mortem em uma menina de 11
anos de idade após três meses do transplante. Posteriormente, o grupo da Neurologia
do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade do Estado de São
Paulo - SP, publicou dois artigos abordando a experiência terapêutica com 17 casos de
neurocriptococose em pacientes submetidos a transplante renal (Nobrega, et al., 1979;
Nobrega, 1988).
A abordagem de oito casos de meningite criptocócica em pacientes receptores
de transplante renal foi descrita no Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto – SP, entre
1969 a 1985. A maioria dos casos ocorreu em pacientes do sexo masculino e a idade
variou de 23 a 41 anos. Os casos desenvolveram criptococose depois de 18 a 67
meses, com mediana de 41 meses e com uma evolução fulminante em 4 doentes. Os
principais sintomas foram cefaléia em 88% dos casos, seguido de náuseas, vômitos e
febre (75%). A rigidez de nuca foi observada em 50% dos casos e a alteração da
consciência em 38%, o primeiro ocorreu em uma proporção menor quando comparado
com pacientes imunocompetentes. Em dois casos observou-se hidrocefalia e em um
doente, amaurose (Fiorillo, et al., 1990).
INTRODUÇÃO 17
Sampaio, et al., (1992) citaram a ocorrência de 20 casos de criptococose nos
1.168 transplantes renais (prevalência de 1,7%) antes do início do uso de ciclosporina
no Hospital das Clínicas de São Paulo e sugeriram um efeito protetor desse
imunossupressor sobre o fungo.
Moysés Neto, et al., (1995) avaliaram todas as infecções fúngicas ocorridas
nos indivíduos submetidos a transplante renal do Hospital das Clínicas da Faculdade
de Medicina de Ribeirão Preto, durante o período de fevereiro de 1968 até dezembro
de 1992. Nessa publicação, a criptococose foi considerada a segunda infecção mais
comum, ocorrendo em 23 pacientes e correspondendo a 30% das infecções fúngicas
invasivas nessa população. A prevalência dessa micose foi de 4,6% e a maioria dos
casos (66,6%) ocorreu no período de dois anos após o transplante. Como nos outros
estudos, o comprometimento que mais ocorreu foi o do SNC e a taxa de mortalidade foi
de 52%. Curiosamente, nesse estudo, identificou-se como agente causador de infecção
de um paciente, o Cryptococcus luteolus.
Concluindo, a taxa de mortalidade global dessa infecção nos indivíduos
submetidos a transplantes renal no Brasil varia de 35 a 50%, baseado nos estudos
acima (Nobrega, 1988; Fiorillo, et al., 1990; Sampaio, et al., 1992; Moysés Neto, et al.,
1995). Esses dados confirmam que há poucas publicações sobre infecção fúngica em
pacientes transplantados, e entre os poucos trabalhos predominam informações
meramente descritivas, sem detalhamento dos fatores de risco ou história natural
dessa moléstia.
22 .. OO BB JJ EE TT II VV OO SS
OBJETIVOS 19
A presente investigação tem por objetivos:
1. Caracterizar a prevalência da criptococose entre os pacientes submetidos a
transplante renal nos hospitais da UNIFESP/EPM;
2. Descrever as características clínicas e epidemiológicas relacionadas à
criptococose em indivíduos submetidos a transplante renal;
3. Identificar os fatores prognósticos e o impacto sobre a função do enxerto da
criptococose nessa população;
4. Avaliar o impacto do uso de anfotericina B sobre a função do enxerto.
33 .. MM ÉÉ TT OO DD OO SS
MÉTODOS 21
3.1 Desenho do estudo
Trata-se de um estudo observacional, retrospectivo, para caracterização da
criptococose em pacientes submetidos a transplante renal, com análise de fatores
prognósticos e de disfunção do enxerto. A casuística foi constituída por pacientes
acompanhados no Hospital São Paulo (HSP) e Hospital do Rim e Hipertensão (HRH)
durante o período de janeiro de 1995 a janeiro de 2007.
3.2 Local do estudo
O HSP é um hospital terceário, ligado à UNIFESP/EPM, que presta assistência
a pacientes do Sistema Único de Saúde (SUS). Tem capacidade para 660 leitos,
distribuídos em sete Unidades de Terapia Intensiva e 26 enfermarias de diversas
especialidades, incluindo a enfermaria de transplante renal com capacidade para 20
leitos.
O HRH é um hospital especializado em doenças renais, com oito anos de
existência e também é ligado à UNIFESP/EPM. Esse nosocômio tem capacidade para
110 leitos, onde são realizados, em média, 500 transplantes por ano (Medina-Pestana,
2006).
3.3 Seleção da casuística
Definiu-se como caso incidente, todos os indivíduos submetidos a transplante
renal que apresentaram pelo menos um dos seguintes critérios diagnósticos de
criptococose durante qualquer período pós-transplante ou retransplante (Adaptado de
Ascioglu, et al., 2002; Chen, 2002):
• cultura positiva do fungo em qualquer fluido ou tecido humano;
MÉTODOS 22
• amostra de LCR ou soro com presença de antígeno criptocócico com titulação
superior a 1:8, associado a sinais ou sintomas clínicos compatíveis;
• amostra de tecido apresentando elementos fúngicos compatíveis com Cryptococcus
spp. após coloração específica.
Os casos de criptococose foram selecionados a partir da avaliação das
seguintes fontes:
• fichas médica de acompanhamento dos pacientes internados no HRH pelo grupo da
infectologia;
• resultado do teste de antígeno específico e das culturas positivas para C.
neoformans e Cryptococcus gattii realizadas nos laboratórios vinculados aos
hospitais desde 1995;
• levantamento dos diagnósticos associados à criptococose de entrada, saída ou
óbito do HSP desde 1995 e HRH desde 1998, acessados pelo serviço de arquivo
médico vinculado a eles;
• levantamento dos laudos histopatológicos dos pacientes transplantados desde
novembro de 1996.
3.4 Definições
3.4.1 Quanto ao comprometimento de órgãos
O comprometimento do SNC por C. neoformans ou C. gattii foi definido pela
presença de critérios microbiológicos, qual sejam: exame direto, histopatologia ou
cultura positiva compatível com C. neoformans ou C. gattii ou antígeno específico ≥ 1:8
no LCR.
O comprometimento dos outros órgãos por C. neoformans ou C. gattii foi
dividido em comprovado e provável. O comprometimento comprovado foi definido pela
presença de critério microbiológico e clínico. O critério microbiológico corresponde a
exame direto, histopatologia ou cultura positiva compatível com C. neoformans ou C.
MÉTODOS 23
gattii. O critério clínico corresponde a sinais, sintomas ou alterações de exame
laboratorial ou radiológicos, compatíveis com o comprometimento do órgão, não
explicados por outra etiologia. O comprometimento criptocócica provável foi definido
pela presença do critério clínico desse órgão associado a um comprometimento
comprovado de outro órgão (Adaptado de Ascioglu, et al., 2002).
A fungemia foi definida como a ocorrência de pelo menos uma hemocultura
positiva para C. neoformans ou C. gattii, independente do método utilizado para a
coleta.
A doença disseminada foi definida como comprometimento de dois ou mais
órgãos não contíguos, sendo pelo menos um comprovado ou presença de fungemia
(Vilchez, et al., 2003).
3.4.2 Tratamento específico
Tratamento específico foi definido como a primeira terapia antifúngica utilizada
para a criptococose por pelo menos dois dias consecutivos e o tratamento de
consolidação, como a terapia antifúngica que se seguiu após a terapia inicial (Adaptado
de Singh, et al., 2005b; Dromer, et al., 2007).
3.4.3 Avaliação de resposta ao tratamento específic o
Para a criptococose do SNC avaliou-se a resposta ao tratamento específico
após duas semanas do início do mesmo, como favorável e desfavorável. A resposta
favorável foi definida como melhora dos sinais e/ou sintomas da admissão relacionados
à infecção associado à negativação da cultura positiva no LCR. Resposta desfavorável
foi definida como manutenção ou piora dos sinais e/ou sintomas admissionais da
infecção, óbito ou persistência da cultura positiva no líquor (Adaptado de Saag, et al.,
1992; Dromer, et al., 2007).
MÉTODOS 24
3.4.4 Definições do acompanhamento
A recidiva foi definida como recorrência das manifestações clínica ou
radiológica e evidência micológica (cultura positiva ou aumento da titulação do antígeno
criptocócico sérico ou liquórico) de criptococose após o término da terapia antifúngica e
a melhora inicial (Singh, et al., 2005b).
A mortalidade precoce foi definida como aquela que ocorreu nas duas
primeiras semanas após o diagnóstico e mortalidade tardia, a que ocorreu após duas
semanas do diagnóstico. Quanto à relação com a infecção, a mortalidade atribuída a
criptococose, foi definida como a morte que ocorreu por criptococose na opinião do
médico que assistiu o paciente, que tenha ocorrido dentro das primeiras quatro
semanas após o diagnóstico e sem outra causa plausível ou achados de necropsia
com criptococose em atividade que levou ao óbito na opinião do patologista (Adaptado
de Diamond, et al., 1974; Vilchez, et al., 2003). A mortalidade associada à criptococose
foi definida como a morte atribuída a outra causa, porém com evidências que a
criptococose foi um fator associado importante para o óbito e que ocorreu durante a
mesma internação. Definiu-se como mortalidade não relacionado à criptococose, a
morte atribuída a outra causa sem nenhuma evidência que a criptococose foi um fator
associado para o óbito.
3.4.5 Disfunção do enxerto
Disfunção do enxerto na admissão foi avaliada comparando o valor de
creatinina sérica basal com o admissional. Disfunção do enxerto relacionada à AMB foi
avaliada comparando o último valor de creatinina sérica antes do início da medicação
com o pico de creatinina atingido ao longo do tratamento, em pacientes que utilizaram
pelo menos duas doses de AMB.
Quanto à nefrotoxicidade relacionada à AMB, a disfunção do enxerto foi
caracterizada como:
MÉTODOS 25
• Definitivamente relacionada: presença de disfunção renal na ausência de outra
causa evidente.
• Associada: presença de disfunção renal com relação temporal com o uso de AMB,
mas, concomitantemente a presença de outra causa também provável para a
disfunção.
• Não relacionada: sem evidência temporal a exposição à medicação.
Quanto à intensidade, a disfunção do enxerto foi estratificada em:
• Leve: aumento do valor da creatinina sérica até 25%.
• Moderada: aumento do valor da creatinina sérica entre 26 a 50%.
• Grave: aumento do valor da creatinina sérica maior que 50%.
Foram consideradas graves, as disfunções do enxerto por AMB, que
necessitaram hemodiálise ou que evoluíram para a perda.
A data da perda do transplante foi considerada como o dia de início da
hemodiálise ou diálise peritoneal de forma permanente ou o dia da enxertectomia.
A hipocalemia foi definida como potássio sérico menor que 3,6 mg/dL induzido
ou agravado pela AMB.
3.4.6 Outras definições
A terapia de indução foi definida como a utilização de anticorpo monoclonal ou
policlonal nos primeiros dias de transplante como terapia adjunta da imunossupressão
basal.
A rejeição foi definida como a perda da função do enxerto associado a quadro
histológico compatível e/ou tratamento com imunossupressor.
Foi considerado com infecção por citomegalovírus (CMV) pregressa, todo
paciente com evidências laboratoriais de replicação viral demonstrada por antigenemia
MÉTODOS 26
positiva (≥ 1 célula/105 leucócitos) ou PCR positivo (≥ 10 cópias/106 leucócitos) ou
através de amostra tecidual demonstrando o efeito citopático do CMV (Ljungman, et al.,
2002).
A diabetes mellitus foi definido como uma glicemia de jejum > 126 mg/dL ou
glicemia > 200 mg/gL após teste oral de tolerância a glicose. Diabetes mellitus pós-
transplante foi definida como hiperglicemia sustentada (semelhante aos valores a cima)
em paciente sem história de diabetes antes do transplante (Mora, 2005).
A hipertensão arterial foi definido como pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg
ou pressão diastólica ≥ 90 mm Hg em duas ou mais medidas (Chobanian, et al., 2003).
As hepatites virais B ou C foram definidas como a presença de sorologia
específica comprovando a presença do vírus.
A utilização de antifúngico prévio foi definida com a utilização de antifúngico
sistêmico, por no mínimo sete dias antes da criptococose.
Doença precoce foi a que ocorreu nos primeiros 12 meses de período pós-
transplante e doença tardia, a que ocorrer após os 12 meses do transplante (Husain, et
al., 2001).
Para esse estudo, a febre foi considerada como a presença de pelo menos
uma temperatura axilar ≥ 37,8°C.
A alteração da imunossupressão foi definida como a diminuição ou suspensão
de pelo menos um imunossupressor após o diagnóstico da criptococose.
3.5 Características clínicas e epidemiológicas dos casos
As variáveis clínicas e epidemiológicas dos casos foram documentadas por
ficha clínica padrão (ANEXO 1), preenchida com os dados obtidos na revisão de
prontuários dos pacientes. Quando necessário, informações adicionais foram obtidas
MÉTODOS 27
pelas fichas médicas de acompanhamento do serviço de infectologia do HRH, laudos
anatomopatológicos e laudos de necropsias.
Resumidamente, as informações coletados foram: dados epidemiológicos,
presença de exposição a potenciais focos de C. neoformans e C. gattii, dados
relacionados ao transplante, dados clínicos e laboratoriais da criptococose e dados
relacionados ao tratamento e evolução dessa micose.
3.6 Investigação microbiológica
Todas as culturas de Cryptococcus spp. disponíveis no banco de culturas do
Laboratório Especial de Micologia (LEMI) da Disciplina de Infectologia da UNIFESP,
referente ao período de 1995 a 2007, foram identificadas ao nível de espécie. As
amostras foram armazenadas a – 70°C em meio YEPD (Y east Extract Peptone
Dextrose) a 20% de glicerol, por diferentes períodos de tempo.
3.6.1 Identificação do Cryptococcus spp.
As amostras foram descongeladas e semeadas em meio cromogênico seletivo
CHROmagar Candida® (Microbiology, Paris), para a certificação da pureza do cultivo e
viabilidade das colônias. Após 48 a 72 horas de incubação a 37ºC, foram selecionadas
as colônias de mesma cor, sendo em seguida semeadas em ágar Sabouraud dextrose
para posterior identificação.
As provas bioquímicas para a identificação das leveduras foram realizadas pelo
sistema ID32C (bioMérieux, Marcy-I’Étoile, França), de acordo com as instruções do
fabricante. A identificação foi complementada pela realização de teste de urease,
pesquisa de presença de cápsula pela realização do exame de tinta da China e
semeadura em ágar Niger (Warren, et al., 1995). Não foi realizado nenhum método de
indução de cápsula.
MÉTODOS 28
Para discriminação entre as espécies C. neoformans e C. gattii, as colônias
foram subcultivadas em meio CGB, incubadas a 30°C e observadas diariamente até o
quinto dia, para verificar a alteração da cor (Kwon-Chung, et al., 1982).
3.6.2 Detecção do antígeno criptocócico
O teste comercial quantitativo utilizado para a detecção de antígeno específico
de Cryptococcus spp. foi o Cryptococcal Antigen Látex Agglutination System Calas®
(Meridian Bioscience, Ohio, EUA), empregado em amostras de soro e líquor. Os testes
foram realizados de acordo com a orientação do fabricante, incluindo o prévio
tratamento enzimático com pronase e aquecimento recomendados. Para a obtenção
dos resultados quantitativos, foram realizados diluições seqüenciais em logaritmo em
base 2.
3.7 Aspectos Éticos
O presente estudo foi submetido e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa
da UNIFESP e os pacientes foram dispensados da assinatura de termo de
consentimento, com o compromisso de manutenção do anonimato dos sujeitos da
pesquisa.
3.8 Análise estatística
A análise dos dados foi realizada através da freqüência relativa e medidas de
posição e dispersão, com o apoio de gráficos longitudinais para variáveis quantitativas.
A análise inferencial das variáveis qualitativas baseou-se na determinação de
associação utilizando o teste Qui-quadrado de Pearson (X2) ou o Teste Exato de
Fisher(TEF) quando a suposição para aplicar X2 não fosse satisfeita. Para a análise
MÉTODOS 29
das diferenças entre as médias das variáveis quantitativas utilizou-se o método ANOVA
de um fator.
Os fatores potenciais relacionados à mortalidade e perda do enxerto foram
comparados por análise univariada e todos os fatores identificados por essa análise
como significantes foram submetidos à análise multivariada, realizada pelo modelo de
regressão logística múltipla e retiradas do modelo de acordo a sua contribuição
probabilística. Expressou-se as variáveis independentes por meio de sua razão de risco
(“odd ratios”) e estimaram-se os seus respectivos intervalos de confiança de 95%. O
modelo de Kaplan-Meier foi realizado para a variável mortalidade. Realizaram-se todas
as probabilidades de significância apresentadas, considerando-se um nível de
significância de 0,05. ou 5,0%.
Os cálculos estatísticos foram realizados através do “software Statistical
Package for the Social Science” – SPSS versão 11.5 para Windows (SPSS
Corp.,Chicago, IL).
44 .. RR EE SS UU LL TT AA DD OO SS
RESULTADOS 31
4.1 Caracterização geral dos pacientes
Um total de 40 casos de criptococose em pacientes submetidos a transplante
renal foi identificado no complexo UNIFESP/EPM ao longo de 12 anos. Considerando-
se como denominador 4.727 transplantes renais, a taxa de incidência foi de 8,5
casos/1.000 transplantes renais. Na FIGURA 1, pode-se observar as taxas de
incidência anual de criptococose por 1.000 transplantes renais no complexo
UNIFESP/EPM ao longo do período estudado. No ANEXO 2 pode-se visualizar a
tabela com o número de casos de criptococose e número de transplantes por ano.
0
5
10
15
20
25
30
35
40
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
Ano
Cas
os d
e C
ripto
coco
se/1
.000
tr
ansp
lant
es re
nais
FIGURA 1.– Incidência anual de criptococose por 1.000 transplantes renais,
UNIFESP/EPM, 1995-2006.
A maioria dos casos ocorreu em pacientes de gênero masculino (67,5%), com
uma razão entre homem/mulher de 2,1:1. A maioria dos pacientes, no momento do
diagnóstico, residia na região metropolitana de São Paulo (57,5%) seguida de 12,5%
procedentes da região de Campinas.
Entre as diversas atividades dos pacientes, as mais prevalentes foram: do lar
(12,5%); motorista (10%); estudante (7,5%) e eletricista (7,5%). Quanto à escolaridade,
vale mencionar que apenas 12,5% da casuística tinham o ensino superior completo e
50% apresentavam apenas o ensino fundamental I completo ou incompleto.
RESULTADOS 32
Analisou-se o risco de exposição ao Cryptococcus spp. por meio do
levantamento de dados epidemiológicos, como contato com região rural e exposição a
pássaros de cativeiros, galinhas, pombos e eucaliptos. Treze pacientes de um total de
22 (59,1%), na qual a informação era disponível, houve relato de contato com região
rural. Em 25 casos nos quais foram levantadas essas informações de exposição, cinco
casos (20%) negavam contato de risco, 24% relatavam contato com pássaros de
cativeiro e 12% com criação de galinhas.
A grande maioria dos pacientes foi submetida ao primeiro transplante renal,
sendo documentado apenas três com criptococose após o segundo transplante. Não foi
possível determinar a etiologia da insuficiência renal em 25 (62,5%) casos e a mediana
de diálise, antes de realizar, o transplante foi de 36 meses, variando de 0 a 168 meses.
Quanto ao tipo de transplante, 67,5% (27/40) receberam o órgão de doadores vivos,
enquanto que 32,5% (13/40) de doadores falecidos. Entre os pacientes que receberam
o rim de doadores vivos, 55,6% eram do sistema antígeno leucocitário humano (HLA)
haploidêntico. A utilização de droga imunossupressora na indução pré-transplante foi
realizada em seis pacientes (15%), sendo que em três casos realizou-se indução com
OKT3 (anticorpo monoclonal murino anti-CD3), em dois casos timoglobulina (globulina
antitimócitos) e em um caso foi utilizado o baxilizumab (anticorpo monoclonal quimérico
camundongo/humano anti-interleucina 2).
Após o transplante e antes do desenvolvimento da criptococose, 15 pacientes
(37,5%) apresentaram rejeição do enxerto com necessidade de utilização de
imunossupressão adicional. O imunossupressor adicional mais utilizado para a rejeição
foi o metilprednisolona, em 42,5% dos 40 pacientes, seguido da timoglobulina (12,5%),
OKT3 (7,5%) e um paciente (2,5%) utilizou daclizumab (anticorpo monoclonal
humanizado anti-interleucina 2). Documentou-se em três pacientes mais de um
imunossupressor para a rejeição. O intervalo entre a rejeição e o diagnóstico da
infecção variou de 37 dias a 199 meses, com uma mediana de 35,1 meses. As
características clínicas basais estão sintetizadas na TABELA 1.
RESULTADOS 33
TABELA 1 – Características demográficas e clínicas basais dos 40 pacientes
estudados.
Características (nº. pacientes avaliados) Valores, % (n encontrado / n avaliado)
Média da idade, ±SD, (variação) anos (40) 45,7 ± 10,54 (24-68) Gênero masculino (40) 67,5 (27/40) Raça Branca 57,5 (23/40) Parda 32,5 (13/40) Negra 7,5 (3/40) Amarela 2,5 (1/40) Procedência recentea (40) São Paulo 57,5 (23/40) Campinas 12,5 (5/40) Marília 7,5 (3/40) Outrosb 22,5 (9/40) Contato com região rural (22) 59,1 (13/22) Exposição potencial ao fungoc (25) 80 (20/25) Retransplante (40) 7,5 (3/40) Etiologia da insuficiência renal (40) Indeterminada 62,5 (25/40) Hipertensão arterial 15 (6/40) GESF 7,5 (3/40) Nefrite lúpica 5 (2/40) Outrasd 10 (4/40) Tipo de doador (40) Falecido 32,5 (13/40) Vivo HLA idêntico 7,5 (3/40) HLA haploidêntico 37,5 (15/40) HLA distintos 22,5 (9/40) Hepatite C (40) 30 (12/40) Diabetes mellitus (40) 22,2 (9/40) Infecção por CMV últimos 6 meses (40) 20 (8/40) Hepatite B (40) 15 (6/40) Uso de antifúngico prévio (40) 15 (6/40) Indução pré-transplante (40) 15 (6/40) Rejeição prévia (40) 37,5 (15/40)
Legenda: SD, desvio padrão; GESF, glomeruloesclerose segmentar difusa; HLA, antígeno
leucocitário humano; CMV, citomegalovírus. a Procedência nos últimos 5 anos por regiões metropolitanas. b Corresponde 2 casos cada das regiões metropolitanas de Presidente Prudente, Sorocaba,
São José dos Campos e Estado de Minas Gerais e 1 caso de Santos. c Indica contato com pássaros de cativeiro, galinhas, pombos e/ou eucaliptos. d Corresponde a 1 caso cada de glomerulonefrite proliferativa mesangial, doença policística,
pielonefrite crônica e nefropatia do diabético.
RESULTADOS 34
Avaliou-se o regime basal de imunossupressão que se manteve estável nos
três meses prévios à infecção. Todos os pacientes estavam utilizando prednisona e 27
(67,5%) utilizavam um inibidor de calcineurina, sendo ciclosporina A em 17 pacientes
(42,5%) e tacrolimus em 10 (25%). O uso de imunossupressor baseado em ácido
micofenólico, que compreende o micofenolato sódico e o micofenolato mofetil, foi
detectado em 18 (45%) indivíduos, enquanto que, 14 pacientes estavam sob regime
baseado em azatioprina e somente dois (5%) dos pacientes utilizavam rapamicina no
momento da infecção. As associações entre os imunossupressores podem ser
visualizadas na TABELA 2.
TABELA 2 – Esquema de imunossupressão basal utilizado em 40 pacientes
submetidos a transplante renal no momento do diagnóstico da criptococose.
Características (nº. pacientes avaliados) Valores, % ( n) n = 40
PDN+CSA+AZA 15 (6) PDN+CSA 15 (6) PDN+ AZA 12,5 (5) PDN+ CSA+AM 10 (4) PDN+AM 17,5 (7) PDN+TCL+AZA 7,5 (3) PDN+TCL+AM 12,5 (5) PDN+TCL 5 (2) PDN+RAPA+AM 5 (2)
Legenda: PDN, prednisona; CSA, ciclosporina A; AZA, azatioprina; AM, ácido
micofenólico; TCL, tacrolimus; RAPA, rapamicina.
4.2 Caracterização do diagnóstico da criptococose
4.2.1 Características gerais
A criptococose ocorreu com uma média de aproximadamente quatro anos e
meio após o transplante renal, sendo que 77,5% dos casos evoluíram com
criptococose após um ano do transplante (TABELA 3 ). Entre os 40 sujeitos, somente
RESULTADOS 35
dois pacientes não necessitaram de internação, sendo a mediana de duração da
internação dos 38 pacientes de 24,5 dias, variando de 2 a 245 dias. O tempo decorrido
da admissão ao diagnóstico da criptococose variou de 0 a 45 dias, com uma mediana
de 2 dias. Esses dados só estavam disponíveis para 36 pacientes. O tempo entre o
início dos sintomas até o diagnóstico variou de 3 a 368 dias, com uma mediana de 23
dias. Foi mais longo no único paciente com comprometimento osteoarticular (241 dias)
e mais precoce em 27 pacientes com comprometimento do SNC (mediana de 11 dias –
variação 0 a 120 dias).
TABELA 3 – Descrição do tempo para o diagnóstico criptococose após o transplante
renal nos 40 pacientes estudados.
Características Valores, % ( n) n = 40
Período após o transplante:
0-30 dias 2,5 (1)
31-90 dias 10 (4)
91-180 dias 2,5 (1)
181 dias - 1 ano 7,5 (3)
> 1 ano 77,5 (31)
Média, ±SD, dias 1.645 ± 1.600,91
Mediana, dias 1.326
Variação, dias 20 - 6.297
Legenda: SD, desvio padrão.
4.2.2 Critérios diagnósticos
Considerando-se os critérios laboratoriais para o diagnóstico primário da
criptococose, o antígeno específico no LCR foi a primeira evidência da micose em 12
casos (30%) da casuística. O diagnóstico por biópsia de pele comprovou a infecção em
nove casos (22,5%); seguido da biópsia pulmonar com sete casos (17,5%), tinta da
China no LCR com seis casos (15%), quatro pacientes por hemocultura (10%) e em um
paciente (2,5%) cada, o diagnóstico foi realizado inicialmente pelo antígeno específico
sérico e por necropsia.
RESULTADOS 36
A evolução temporal da casuística segundo os critérios para o diagnóstico
primário da criptococose está ilustrada na FIGURA 2. Pode-se observar uma
diminuição de 30% dos métodos diagnósticos invasivos, como biópsia, quando
comparado o primeiro período com o terceiro e um aumento de 50% no diagnóstico
sorológico entre esses dois períodos.
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
1995-2000 2001-2005 2006-2007
Antígeno Específico
Cultura ou Exame Direto
Biópsia ou Necropsia
FIGURA 2 – Evolução temporal do primeiro critério laboratorial para o diagnóstico da
criptococose, UNIFESP/EPM,1995-2007.
4.2.3 Isolamento do Cryptococcus spp. em cultura
Analisou-se 39 cepas de Cryptococcus spp. isoladas de 23 pacientes, em
diferentes fluidos orgânicos. Em relação à origem das amostras positivas, 27/39
(69,2%) foram provenientes do LCR, 9/39 (23,1%) do sangue, 2/39 (5,1%) de biópsia
de pele e somente uma (2,5%), isolado da urina. Trinta e seis das 39 (92,3%)
amostras foram positivas para C. neoformans e somente as três amostras restantes
foram identificadas como C. gattii. Essas três últimas amostras foram obtidas de um
mesmo paciente, sendo uma isolada do LCR e as outras duas do sangue.
RESULTADOS 37
4.2.4 Comparação entre doença de instalação precoce e tardia
A TABELA 4 compara as variáveis quanto à instalação da doença precoce, isto
é, a que ocorreu nos primeiros 12 meses após o transplante e a tardia. A ocorrência de
criptococose no primeiro ano após o transplante foi associada a uma duração de
internação mais prolongada e ao receptor de enxerto HLA idêntico.
4.2.5 Comportamento do antígeno específico criptocó cico
O antígeno específico criptocócico no LCR apresentou uma alta positividade
(95,7%) nos casos de neurocriptococose. Em 10 indivíduos que apresentavam
dosagens seqüenciais, observou-se uma diminuição substancial e progressiva após o
início do tratamento específico da média da titulação do antígeno liquórico (FIGURA 4).
Todavia, um paciente permaneceu com o antígeno altamente positivo mesmo após
quatro meses do início da terapia específica.
Por outro lado, o antígeno criptocócico no sangue não apresentou a mesma
performance que o liquórico. O exame foi positivo em 71,4% (10/14) dos casos de
neurocriptococose, 80% (4/5) dos com criptococose pulmonar e 100% (5/5) dos com
criptococose cutânea. A variação da titulação do comprometimento do SNC está
demonstrada na TABELA 6 . Todos os seis pacientes com doença disseminada, na
qual foi obtido a antígeno sérico, apresentavam exame altamente positivo (≥ 1:1.1024).
RESULTADOS 38
TABELA 4 - Variáveis associadas à apresentação precoce ou tardia da criptococose
em pacientes submetidos a transplante renal.
Doença Precoce, % (n encontrado / n avaliado)
Doença Tardia, % (n encontrado / n avaliado) Variáveis (nº. pacientes avaliados)
n = 9 n = 31
Valor de p
Média da idade, ±SD, anos (40) 43,5 ± 13,05 46,4 ± 9,86 0,475 Gênero masculino (40) 55,6 (5/9) 71 (22/31) 0,437 Exposição potencial ao fungo (25) 85,7 (6/7) 77,8 (14/18) 1 Retransplante (40) 11,1 (1/9) 6,5 (2/31) 0,545 Tipo de doador (40) Falecido 33,3 (3/9) 32,3 (10/31) 1 Vivo HLA idêntico 33,3 (3/9) 0 (0/31) 0,009 HLA haploidêntico 22,2 (2/9) 41,9 (13/31) 0,44 HLA distintos 11,1 (1/9) 25,8 (8/31) 0,654 Infecção por CMV últimos 6 meses (40) 22,2 (2/9) 3,2 (1/31) 0,121 Uso de antifúngico prévio (40) 0 (0/9) 19,4 (6/31) 0,306 Indução pré-transplante (40) 33,3 (3/9) 0 (0/31) 0,115 Regime imunossupressor (40) Ciclosporina A 44,4 (4/9) 61,3 (19/31) 0,456 Tacrolimus 66,7 (6/9) 77,4 (24/31) 0,665 Azatioprina 22,2 (2/9) 38,7 (12/31) 0,453 Ácido micofenólico 33,3 (3/9) 48,4 (15/31) 0,476 Rejeição prévia (40) 33,3 (3/9) 38,7 (12/31) 1 Uso imunossupressor adicional últimos 3 meses (40)a 33,3 (3/9) 9,7 (3/31) 0,115
Comprometimento pela micose (40) SNC 88,9 (8/9) 71 (22/31) 0,404 Pulmonar 33,3 (3/9) 29 (9/31) 1 Cutâneo 11,1 (1/9) 35,5 (11/31) 0,233 Disseminado 55,6 (5/9) 38,7 (12/31) 0,456 Média de duração da internação, ±SD, dias (40)
84,1 ± 85,80 25,6 ± 18,39 0,001
Mortalidade em 90 dias (34) 22,2 (2/9) 32 (8/25) 0,692
Legenda: SD, desvio padrão; HLA, antígeno leucocitário humano; CMV, citomegalovírus; SNC, sistema
nervoso central. a Corresponde a utilização de imunossupressor além do regime basal, como medicação para indução ou
rejeição.
RESULTADOS 39
A FIGURA 3 representa a evolução temporal da titulação do antígeno
específico de 10 pacientes no LCR e de nove pacientes no sangue. Observa-se um
declínio mais precoce das titulações no LCR em comparação com o sangue. O
antígeno sérico permaneceu altamente positivo (1:1.024) mesmo após seis meses do
início do tratamento em quatro pacientes (1 com comprometimento cutâneo isolado; 1
SNC e cutâneo; 1 cutâneo e osteoarticular e 1 SNC isolado). Na FIGURA 4 pode-se
observar que o clareamento do antígeno liquórico é bem mais precoce do que no
sangue.
0,0
1,0
2,0
3,0
4,0
5,0
6,0
7,0
8,0
9,0
10,0
0 7 a 15 16 a 30 31 a 60 61 a 90 91 a 121 a 150 a > 180
Intervalo de Tempo (dias)
Titu
laçã
o m
édia
do
antíg
eno
crip
tocó
cico
no
LCR
e s
angu
e (lo
g 2)
LCR
Sangue
FIGURA 3 – Representação do impacto do tratamento sobre a titulação do antígeno
criptocócico no líquor de 10 pacientes e no sangue de nove pacientes em diferentes
intervalos de tempo.
Legenda: LCR, líquido cefalorraquidiano.
RESULTADOS 40
0%
10%
20%30%
40%
50%60%
70%
80%
90%100%
% d
e pa
cien
tes
com
titu
laçã
o do
ant
ígen
o <
1:1
28
0 15 a 30 31 a 60 61 a 90 91 a 120 > 120
Intervalo de Tempo (dias)
LCR
Sangue
FIGURA 4 – Representação do impacto do tratamento na conversão dos títulos de
antígeno criptocócico no líquor de 10 pacientes e no sangue de nove pacientes para
titulação < 1:128 em diferentes intervalos de tempo.
Legenda: LCR, líquido cefalorraquidiano.
4.3 Distribuição dos casos e comprometimento clínic o
Na casuísta analisada, o comprometimento do SNC foi o mais freqüente,
acometendo 75% dos pacientes, seguido pelo comprometimento pulmonar e cutâneo,
com 30% cada e o comprometimento osteoarticular, que foi observado somente em um
paciente. Seguindo as definições pré-estabelecidas na metodologia, apenas dois casos
com envolvimento pulmonar e dois de cutâneo foram considerados como
comprometimento provável.
O comprometimento isolado de um órgão ocorreu em 60% dos casos, sendo o
comprometimento isolado do SNC a apresentação mais comum. Entre os 16 (40%)
pacientes com forma disseminada, 12 pacientes apresentaram comprometimentos de
dois ou mais órgãos, sendo mais prevalente a associação da neurocriptococose e
criptococose pulmonar. Desses 12 pacientes, cinco pacientes também apresentavam
fungemia além do comprometimento de mais de dois órgãos contíguos. A fungemia foi
RESULTADOS 41
documentada em nove (22,5%) dos casos, ocorrendo em quatro pacientes com
comprometimento do SNC (TABELA 5 ). Na FIGURA 5 constata-se uma tendência à
diminuição da ocorrência de formas disseminada da doença ao longo do período
analisado.
Vale ressaltar que em dois pacientes foi documentado o comprometimento do
enxerto, pelo exame anatomopatológico. A febre estava presente em 27 (67,5%)
indivíduos e os outros sintomas e sinais serão discutidos nas subsecções abaixo.
TABELA 5 – Características sobre o comprometimento de órgão pela criptococose nos
40 pacientes estudados.
Valores, % ( n) Características n = 40
SNC 75 (30) Pulmão 30 (12) Comprovado 25 (10) Provável 5 (2) Pele 30 (12) Comprovado 25 (10) Provável 5 (2) Comprometimento de 1 órgão 60 (24) SNC 40 (16) Pele 12,5 (5) Pulmonar 7,5 (3) Doença disseminada 40 (16) Comprometimento de 2 ou + órgãos não contíguos 30 (12) SNC+Pulmão 12,5 (5) SNC+Pulmão+Pele 7,5 (3) Pulmão+Pele 5 (2) SNC+Pele 5 (2) Pele+Osteoarticular 2,5 (1) Fungemia 22,5 (9) Febre 67,5 (27)
Legenda: SNC, sistema nervoso central.
RESULTADOS 42
33,3%
71,4%
9,1%
28,6%
0%10%
20%30%40%50%
60%70%80%
90%100%
1995-1998 1999-2007
% d
e pa
cie
nte
s
Doença Disseminada (p = 0,094)
Mortalidade de 15 dias (p = 0,204)
FIGURA 5 – Evolução temporal da ocorrência de doença criptocócica disseminada,
UNIFESP/EPM, 1995-2007.
4.3.1 Características do comprometimento do sistema nervoso central
O tempo entre o início dos sintomas neurológicos e o diagnóstico da micose
estava disponível para 27 dos 30 pacientes com comprometimento do SNC,
observando-se uma mediana de 11 dias. Os sinais ou sintomas admissionais mais
comumente presente nos 30 pacientes com neurocriptococose foram: febre (73,3%);
cefaléia (70%) e alteração do nível de consciência (sonolência e/ou confusão mental –
60%). É importante ressaltar que observou-se sinais meníngeos em apenas 36,7% dos
casos. Déficit motor, coma e alteração da memória foram observados em 2 (6,7%) dos
pacientes cada e somente um paciente (3,3%) apresentou-se com papiledema. A febre
foi observada como o único sintoma na admissão a febre em um paciente, sendo
assintomático da parte neurológica (TABELA 6 ).
O exame do líquor foi realizado em 39 (97,5%) dos 40 casos e em 29 (74,4%)
esse exame mostrou-se como alterado. O único paciente que não coletou o LCR foi um
paciente com comprometimento cutâneo isolado. Somente um paciente com infecção
criptocócica meníngea apresentou líquor aparentemente normal, porém com
documentação microbiológica da micose. As características do LCR na admissão estão
RESULTADOS 43
resumidas na TABELA 6 . A maioria dos pacientes apresentava uma meningite com
aumento discreto da celularidade, à custa de células linfomonocitárias, com
proteinorraquia alta e glicorraquia levemente baixa. A positividade do antígeno no LCR
foi alta (95,7%) dos casos, porém com uma baixa recuperação microbiológica (66,7%)
e baixíssimo rendimento da tinta da China (39,3%). Na admissão, uma grande parcela
da população em estudo (63,2%), apresentou hipertensão intracraniana (TABELA 6 ).
Quanto aos exames de imagem, 25 (83,3%) dos indivíduos com
comprometimento do SNC foram submetidos à tomografia computadorizada cerebral,
porém, somente em quatro (16%) indivíduos o exame apresentava-se alterado
(TABELA 6) . Durante o acompanhamento dos pacientes com neurocriptococose, dois
(6,7%) evoluíram com hidrocefalia.
4.3.2 Características do comprometimento pulmonar
O tempo entre o início dos sintomas pulmonares e o diagnóstico foi avaliado
em 10 (83,3%) dos 12 pacientes com lesão pulmonar. Nessa casuística, a mediana do
tempo de sintomas foi de 21 dias. Na admissão, os sintomas mais frequentemente
observados foram: tosse em 83,3% dos casos; febre em 75%; dispnéia em 66,7% e
expectoração em 58,3%. Um único paciente com comprovação histopatológica de
criptococose de nódulo pulmonar era assintomático, porém, também apresentava
comprometimento cutâneo comprovado. Entre os 12 pacientes com comprometimento
pulmonar seis (50%) evoluíram para insuficiência respiratória, necessitando de
ventilação mecânica. Vale mencionar que todos esses apresentavam critérios de
disseminação (TABELA 7 ).
RESULTADOS 44
TABELA 6 – Características do comprometimento do SNC por criptococose em 30
pacientes do estudo.
Características (nº. pacientes avaliados) Valores, % (n encontrado / n avaliado)
Duração dos sintomas, mediana, (variação), dias (27) 11 (0-120) Sinais e sintomasa (30) Febre 73,3 (22/30) Cefaléia 70 (21/30) Alteração do nível de consciênciab 60 (18/30) Vômitos 56,7 (17/30) Sinais meníngeos 36,7 (11/30) Convulsão 13,3 (4/30) Déficit motor 6,7 (2/30) Características do LCR Pressão inicial, mediana, (variação), cm H20 (19) 24 (12-90) Hipertensão intracranianac (19) 63,2 (12/19) Leucócitos, mediana, (variação), mm3 (28) 76 (0-384) Predomínio de células linfomonocitárias (24) 87,5 (21/24) Proteína, mediana, (variação), mg/dL (28) 86,5 (19-2100) Glicose, mediana, (variação), mg/dL (28) 48 (5-87) Positividade antígeno criptocócicos no LCR (23) 95,7 (22/23) Título do antígeno LCR, mediana, (variação), log2 (22) 1:128 (1:4-1:4.096) Positividade da tinta da China (28) 39,3 (11/28) Positividade da cultura (24) 66,7 (16/24) Positividade antígeno criptocócicos no sangue (14) 71,4 (10/14) Título antígeno sangue, mediana, (variação), log2 (10) 1:512 (1:128-1:1.024) Tomografia de crânio (25) Normal 84 (21/25) Lesão expansiva 8 (2/25) Edema cerebral 4 (1/25) Dilatação ventricular 4 (1/25)
Legenda: SNC, sistema nervoso central; LCR, líquor cefalorraquidiano. a Sinais e sintomas da admissão. b Compreende sonolência e/ou confusão mental c Indica pressão intracraniana inicial > 20 cmH2O.
Em relação aos exames radiológicos, a radiografia simples do tórax estava
alterada em 91,7% dos casos de criptococose pulmonar. No único paciente com o
exame sem alterações, o diagnóstico do comprometimento foi realizado pela necropsia.
Os achados mais freqüentes desse exame foram: nódulo em 50% e infiltrado intersticial
e cavitação com 25% cada (TABELA 7 ). O exame de tomografia computadorizada de
tórax estava disponível em nove (75%) dos 12 pacientes e em todos se evidenciou
alterações. Entretanto, esse exame evidenciou achados novos em relação à radiografia
RESULTADOS 45
simples em dois pacientes, correspondendo a nódulos pulmonares. Vale salientar que
a busca de lesão pulmonar por tomografia de tórax não foi realizada nos 40 pacientes
estudados. O lavado brônquico foi positivo para o fungo somente em um paciente.
TABELA 7 – Características do comprometimento pulmonar por criptococose em 12
pacientes do estudo.
Características (nº. pacientes avaliados) Valores, % (n encontrado / n avaliado)
Duração dos sintomas, mediana, (variação), dias (10) 21 (0-101) Sinais e sintomas (12)a Tosse 83,3 (10/12) Febre 75 (9/12) Dispnéia 66,7 (8/12) Expectoração 58,3 (7/12) Dor torácica 33,3 (4/12) Insuficiência respiratóriab (12) 50 (6/12) Radiografia de tórax (12) Normal 8,3 (1/12) Nódulo 50 (6/12) Infiltrado intersticial 25 (3/12) Cavitação 25 (3/12) Infiltrado alveolar 16,7 (2/12) Derrame pleural 8,3 (1/12) Tomografia de tórax (9) Nódulo 66,7 (6/9) Infiltrado intersticial 44,4 (4/9) Cavitação 33,3 (3/9) Infiltrado alveolar 33,3 (3/9) Derrame pleural 11,1 (1/9) Positividade do antígeno criptocócico sérico (5) 80 (4/5)
Legenda: a Sinais e sintomas da admissão. b Durante a evolução da infecção.
RESULTADOS 46
4.3.3 Características do comprometimento cutâneo
No comprometimento cutâneo, o tempo entre o início do aparecimento da lesão
de pele até o diagnóstico foi avaliado em 10 (83,3%) dos 12 pacientes com o
comprometimento, resultando em uma mediana de 47,5 dias. No universo amostral
apresentado, apresentação mais freqüente da criptococose cutânea foi a ulceração,
verificada em 50% dos pacientes, seguida da celulite em 33,3%. A lesão cutânea única
mais freqüente foi à celulite em 3 (25%) dos casos. Quanto ao número de lesões, em
75% (6/8) dos casos a lesão era única. A localização preferencial da lesão registrou-se
nos membros em 91,7% (11/12) dos pacientes, sendo mais freqüente nos membros
inferiores do que nos superiores. A lesão foi assintomática na maioria dos casos (75%)
(TABELA 8 ).
O diagnóstico do comprometimento cutâneo foi confirmado em 10 (83,3%) dos
12 casos por biópsia de pele, e por meio de cultura em três casos.
Pacientes que utilizavam inibidor de calcineurina no momento do diagnóstico
apresentaram comprometimento cutâneo com uma maior freqüência quando
comparados com os que não utilizaram essa classe de imunossupressor (91,7%; n=11
vs 7,7%;n=1; P = 0,033).
4.4 Características do tratamento e resposta clínic a
O tratamento foi avaliado em 39 (97,5%) dos 40 pacientes do estudo. Em um
caso não se instituiu a terapia específica, pois o diagnóstico foi realizado por necropsia.
Avaliou-se o intervalo entre o início dos sintomas e a implementação do tratamento em
35 pacientes, resultando em uma mediana de 19 dias, variando de dois a 242 dias.
RESULTADOS 47
TABELA 8 – Características do comprometimento cutâneo por criptococose em 12
pacientes do estudo.
Características (nº. paciente avaliados) Valores, % (n encontrado / n avaliado)
Duração dos sintomas, mediana, (variação), dias (10) 47,5 (7-368)
Ausência de sintomasa (12) 75 (9/12)
Febre (12) 41,7 (5/12)
Característica da lesão (12) 83,3 (10/12)
Úlcera 50 (6/12)
Celulite 33,3 (4/12)
Pápula 25 (3/12)
Nódulo 25 (3/12)
Fístula 8,3 (1/12)
Localização da lesão (12)
Membros inferiores 66,7 (8/12)
Membros superiores 41,7 (5/12)
Abdome 8,3 (1/12)
Face 8,3 (1/12)
Lesão única (8) 75 (6/8)
Positividade do antígeno criptocócico sérico (5) 100 (5/5)
Legenda: a Sintomas da admissão.
Dos 39 pacientes, 35 (89,7%) receberam AMB e somente quatro (10,3%)
receberam fluconazol como terapia inicial. Dos quatro pacientes que receberam
fluconazol como terapia inicial, três apresentavam comprometimento cutâneo isolado e
um comprometimento do SNC isolado. Em um indivíduo a terapia inicial foi AMB e após
dois dias foi associado fluconazol, realizando terapia combinada para
neurocriptococose. Em 31 pacientes do estudo utilizou-se a dose média 0,7 mg/Kg/dia
(SD±0,15) de AMB e a mediana de duração da terapia inicial foi de 16 dias, variando de
2 a 109 dias.
O tratamento de consolidação, que seguiu o tratamento inicial, foi documentado
em 27 (69,2%) dos 39 pacientes e todos receberam fluconazol. Dos 12 pacientes que
não receberam terapia de consolidação, sete (58,3%) apresentaram evolução precoce
para o óbito, quatro (33,3%) já haviam iniciado a terapia com fluconazol e um (8,3%)
paciente ainda estava em acompanhamento ao término do estudo e essa informação
RESULTADOS 48
ainda não estava disponível. A mediana da dose utilizada de fluconazol de 22
pacientes analisados foi de 400 mg por dia, variando de 100 a 600 mg e registrou-se
em sete pacientes a mediana de duração da terapia de consolidação, que foi de 3,3
meses (variação de 11-307 dias).
Além da terapia específica, foram levantadas e analisadas variáveis da terapia
coadjuvantes da criptococose. Em 38 pacientes da casuísta pode-se analisar a conduta
em relação ao manejo da imunossupressão, sendo que 22 (57,9%) apresentaram
redução da imunossupressão basal após o diagnóstico da infecção. Como relatado
anteriormente, a hipertensão intracraniana foi observada em 12 pacientes e a conduta
mais frequentemente reportada foi o tratamento conservador (7/12 pacientes), seguido
da punção seriada (5/12 pacientes). Nenhum paciente necessitou de derivação
liquórica, apesar de que os dois pacientes com pressão liquórica inicial mais alta (75 e
90 cm H2O) evoluíram para o óbito precocemente, com 17 e 8 dias após o diagnóstico,
respectivamente.
Analisou-se em 29 indivíduos com neurocriptococose, a resposta ao tratamento
específico após duas semanas. Desses, somente em 41,4% (12/29 pacientes) a
resposta foi considerada favorável e nos demais, tidos como desfavorável (17/29
pacientes), constatou-se: sete (41,2%) pacientes com persistência ou piora dos sinais
e/ou sintomas da infecção; cinco (29,4%) evoluíram para o óbito; três (17,6%)
apresentaram persistência ou piora dos sinais e sintomas associado a cultura positiva
com duas semanas e em dois (11,8%) observou-se cultura positiva apesar de melhora
dos sinais e/ou sintomas da infecção.
A mediana de acompanhamento dos 40 indivíduos foi de 135,5 dias , com uma
variação de 0 dias a 11 anos. A recidiva da infecção no SNC ocorreu somente em um
(2,5%) paciente, três anos após a primeira infecção, exatamente naquele que utilizou
fluconazol como terapia inicial para a neurocriptococose. Seqüelas foram registradas
em quatro (10%) casos, sendo três casos de déficits auditivos e um motor. Todos os
casos com déficit auditivo apresentavam hipertensão intracraniana e o caso com déficit
motor era o mesmo com a lesão expansiva do SNC.
RESULTADOS 49
4.4.1 Mortalidade na criptococose
A mortalidade global observada foi de 40% (16 pacientes), ocorrendo
precocemente em 5 (12,5%) pacientes. A mortalidade em 90 dias foi analisada em 34
pacientes, representando 29,4%. Entre os 16 óbitos, cinco foram considerados
atribuídos a criptococose, caracterizando uma mortalidade atribuída de 12,5%. Seis
óbitos foram considerados associados à criptococose (15%) e apresentavam como
doença associada: sepse em dois casos; pneumonia bacteriana em dois casos e um
caso cada de infecção da corrente sanguínea e tromboembolismo pulmonar. Os cinco
casos restantes de óbito não se relacionavam à criptococose, tendo como causas de
óbito: pseudocisto pancreático, estrongiloidíase, linfoma não Hodgkin e abscesso
abdominal.
Vale mencionar que 37% (10/27) dos casos com comprometimento do SNC
evoluíram para óbito em 90 dias, 40% (4/10) dos indivíduos com comprometimento
pulmonar, 30% (3/10) daqueles com comprometimento cutâneo e seis (40%) de 15
pacientes com doença disseminada evoluíram para o óbito durante o
acompanhamento. Quatro (21,1%) de 19 pacientes com comprometimento isolado de
um órgão evoluíram para o óbito, sendo todos com comprometimento do SNC isolado.
É importante ressaltar que nenhum dos quatro pacientes com antígeno capsular sérico
positivo por tempo prolongado apresentaram recidiva ou evoluíram para o óbito.
A curva de sobrevida da casuística está representada no FIGURA 6. Observa-
se que a mortalidade geral do grupo foi documentada, majoritariamente, nos primeiros
120 dias.
RESULTADOS 50
Dias após diagnóstico
720660600540480420360300240180120600
Sob
revi
da
acu
mul
ada
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
FIGURA 6 – Curva de sobrevida de Kaplan-Meier dos 40 pacientes estudados.
4.4.2 Fatores prognósticos em criptococose
A análise de fatores prognósticos foi realizada após 15 dias, 30 dias e 90 dias
do diagnóstico da micose. Pacientes que evoluíram para o óbito nos primeiros 15 dias
apresentavam significantemente mais doença disseminada (100% vs 31,4%; P = 0.04)
e fungemia (80% vs 14,4%; P = 0.006) do que os pacientes que sobreviveram aos
primeiros 15 dias de doença. Quando essa análise foi realizada para a mortalidade nos
primeiros 30 dias, pacientes que faleceram haviam apresentado mais doença
disseminada (85,7% vs 31,3%; P = 0,013), porém também apresentavam uma média
da pressão inicial liquórica maior (61,3 SD±37,42 vs 27 SD±11,49 cm H20; P = 0,006) e
uma maior proporção de tinta da China positiva no LCR inicial (83,3% vs 28.6%; P =
0,027) quando comparado com os que sobreviveram a esse período de tempo. A
análise multivariada não apresentou significância em nenhum modelo realizado com as
variáveis acima.
RESULTADOS 51
Na análise univariada de mortalidade de 90 dias dos 34 pacientes, sonolência
na admissão, hipoglicorraquia e tinta da China positiva no LCR inicial e resposta
desfavorável ao tratamento com duas semanas de tratamento nos pacientes com
comprometimento do SNC foram preditores significantes de mortalidade (TABELA 9 ).
A análise multivariada foi realizada, mas nenhum desses fatores permaneceu
independentemente associado à mortalidade.
4.5 Disfunção do enxerto
Dos 38 casos disponíveis para a análise, 20 (52,6%) apresentaram disfunção
do enxerto na admissão quando comparado a creatinina basal com a admissional.
Quinze pacientes (75%) apresentaram disfunção leve, um (5%) moderada e 4 (20%)
grave. Registraram-se, ainda, outros motivos para a disfunção associado à
criptococose em quatro pacientes: em três pacientes houve rejeição e em um,
pielonefrite.
A maioria dos pacientes avaliados apresentou elevação do valor da creatinina
sérica após o início da AMB (33/34 – 97,1%). O único que não apresentou elevação da
creatinina com AMB foi um paciente com rejeição crônica do enxerto que havia
realizado hemodiálise já no início da terapia. Dos 33 pacientes, 15 (45,5%)
apresentaram disfunção grave, seguido de 13 (39,4%) com moderada e 5 (15,1%) com
disfunção leve. O tempo entre o início da AMB e o aumento de 50% da creatinina nos
15 casos variou em 2 a 35 dias, apresentando uma mediana de seis dias.
RESULTADOS 52
TABELA 9 – Análise univariada dos fatores de risco preditores de mortalidade em 90
dias em 34 pacientes do estudo.
Sobrevida, % (n encontrado/ n avaliado)
Morte, % (n encontrado/ n avaliado) Variáveis (nº. pacientes avaliados)
n = 24 n = 10
Valor de p
Idade, média, ±SD, anos (34) 43,2 ± 10,49 49,9 ± 10,15 0,094 Gênero masculino (34) 79,2 (19/24) 60 (6/10) 0,395 Retransplante (34) 8,3 (2/24) 0 (0/10) 1 Rejeição prévia (34) 37,5 (9/24) 50 (5/10) 0,704 Uso imunossupressor adicional últimos 3 mesesa (34)
16,7 (4/24) 20 (2/10) 1
Infecção por CMV últimos 6 meses (34) 8,3 (2/24) 10 (1/10) 1 Regime imunossupressor no diagnóstico (34) Inibidor de calcineurina 75 (18/24) 50 (5/10) 0,232 Ácido micofenólico 45,8 (11/24) 50 (5/10) 1 Duração do sintomas antes do diagnóstico, média, ±SD (29) 44,7 ± 55,21 70,9 ± 124,13 0,439
Tempo para o diagnóstico após a internação, média, ±SD (30)
5,8 ± 10,62 9,7 ± 11,91 0,386
Comprometimento pela micose (34) SNC 70,8 (17/24) 100 (10/10) 0,078 Pulmão 25 (6/24) 40 (4/10) 0,431 Pele 29,2 (7/24) 30 (3/10) 1 Disseminada 37,5 (9/24) 60 (6/10) 0,276 Creatinina admissional ≥ 2mg/dL (32) 63,6 (14/22) 70 (7/10) 1 Sonolência na admissão (27) 41,2 (7/17) 90 (9/10) 0,018 Leucócitos no LCR inicial, média, ±SD, mm3 (25)
105,7 ± 118,81 103,7 ± 125,6 0,969
Glicorraquia inicial, média, ±SD, mg/dL (25)
56,7 ± 21,92 40,6 ± 31,86 0,034
Tinta da China no LCR inicial positiva (25) 25 (4/16) 77,8 (7/9) 0,017 Antígeno criptocócico no LCR inicial > 1:1024 (19)
16,7 (2/12) 57,1 (4/7) 0,121
Uso de AMB inicial (33) 83,3 (21/24) 100 (9/9) 0,555 Resposta desfavorável com 2 semanas de tratamento (26)
44,8 (7/16) 90 (9/10) 0,037
Disfunção do enxerto por AMB (29) 95 (19/20) 100 (9/9) 1 Alteração da imunossupressão (32) 65,2 (15/23) 55,6 (5/9) 0,696
Legenda: SD, desvio padrão; CMV, citomegalovírus; SNC, sistema nervoso central, LCR líquido
cefalorraquidiano; AMB, anfotericina B desoxicolato. a Corresponde a utilização de imunossupressor além do regime basal, como medicação para indução ou
rejeição.
RESULTADOS 53
A disfunção de enxerto foi definitivamente relacionada à medicação em 27
(81,8%) e em seis (18,2%) casos observou-se a associação da nefrotoxicidade da AMB
com outra causa como rejeição, pielonefrite aguda, sepse ou necrose tubular aguda. A
conduta frente à disfunção do enxerto nesses 33 pacientes foi: medidas gerais como
hidratação em 11 (33,3%) pacientes, suspensão da medicação em 8 (24,2%),
diminuição da dose de AMB em três (9,1%) e substituição por anfotericina B lipossomal
em dois (6,1%). Quatro casos evoluíram para o óbito precocemente, não tendo sido
avaliada conduta específica para a disfunção. É importante mencionar que a perda do
enxerto ocorreu em quatro (12,1%) pacientes e um (3%) necessitou de hemodiálise
temporária. Nesses cinco pacientes, a nefrotoxicidade da AMB foi abordada com a
suspensão da medicação em dois pacientes e em três não foi registrada conduta
específica. Em dois pacientes que perderam o enxerto a disfunção foi definida como
grave e nos outros dois foi moderada, observando-se a perda do enxerto entre 18 a 33
dias após o início da terapia com AMB.
Dos quatro pacientes que receberam fluconazol como terapia inicial, somente
dois apresentaram alteração da creatinina com a medicação quando comparado com a
creatinina basal. Entretanto, esses dois pacientes já apresentavam nefropatia crônica
do enxerto e nenhum deles atingiu um aumento de creatinina acima de 50%, como
observado em 45,5% dos casos que utilizaram AMB.
Durante o acompanhamento dos casos, 10 (25%) pacientes apresentaram
perda do enxerto, caracterizando uma mediana de duração de transplante de 4,4 anos
e variação de 83 dias a 25,5 anos. A perda do enxerto no primeiro mês após o
diagnóstico ocorreu em três (7,5%) pacientes e 6 (15%) perderam o enxerto nos
primeiro seis meses do diagnóstico. A mediana do tempo transcorrido entre o
diagnóstico da criptococose e a perda do transplante foi de 98 dias, variando entre 15
dias a 6,2 anos.
Outro evento adverso comumente observado com AMB foi a hipocalemia, que
foi registrada em 27 (77,1%) dos 34 pacientes e todos necessitaram de reposição
endovenosa.
RESULTADOS 54
A análise univariada das possíveis causas de perda do enxerto em um mês
após a criptococose nos pacientes avaliados está representada na TABELA 10.
Observa-se que a perda do enxerto foi significantemente mais freqüente nos pacientes
com idade superior a 50 anos, nos que apresentavam um maior valor de creatinina
basal do momento do diagnóstico e nos pacientes com disfunção do enxerto associada
à AMB. A análise multivariada foi realizada com as variáveis acima, porém não foi
encontrada significância.
RESULTADOS 55
TABELA 10 - Variáveis associadas à perda do enxerto após 30 dias do diagnóstico da
criptococose em pacientes submetidos a transplante renal.
Enxerto viável, % (n encontrado / n avaliado)
Perda do enxerto, % (n encontrado / n avaliado) Variáveis (nº. pacientes avaliados)
n = 26 n = 3
Valor de p
Idade > 50 anos, anos (29) 23,1 (6/26) 100 (3/3) 0,023 Gênero masculino (29) 69,2 (18/26) 100 (3/3) 0,540 Retransplante (29) 7,7 (2/26) 33,3 (1/3) 0,288 Tipo de doador (29) Falecido 30,8 (8/26) 66,7 (2/3) 0,267 Vivo HLA idêntico 11,5 (3/26) 0 (0/3) 1 HLA haploidêntico 38,5 (10/26) 0 (0/3) 0,532 HLA distintos 19,2 (5/26) 33,3 (1/3) 0,515 Infecção por CMV últimos 6 meses (29) 3,8 (1/26) 33,3 (1/3) 0,2 Rejeição prévia (29) 30,8 (8/26) 33,3 (1/3) 1 Uso imunossupressor adicional últimos 3 mesesa (29)
11,5 (3/26) 33,3 (1/3) 0,371
Creatinina basal, média, ±SD, mg/dL (29) 2,3 ± 1,92 6,3 ± 4,34 0,007 Creatinina do diagnóstico, média, ±SD, mg/dL (25) 2,2 ± 1,26 5,2 ± 1,20 0,004
Comprometimento (29) SNC 69,2 (18/26) 33,3 (1/3) 0,267 Pulmão 23,1 (6/26) 66,7 (2/3) 0,176 Pele 26,9 (7/26) 66,7 (2/3) 0,220 Disseminada 30,8 (7/26) 66,7 (2/3) 0,267 Uso de AMB inicial (29) 88,5 (23/26) 66,7 (2/3) 0,371 Média de duração do tratamento com AMB, ±SD, dias (24)
24,3 ± 24,47 45,5 ± 53,03 0,289
Média da dose diária de AMB, ±SD, mg (23) 44 ± 8,22 48,3 ± 2,40 0,589
Disfunção do enxerto por AMB (24) 95,5 (21/22) 100 (2/2) 1 Disfunção do enxerto associada à AMB (23) 9,5 (2/21) 100 (2/2) 0,024
Alteração da imunossupressão (28) 64 (16/25) 66,7 (2/3) 1 Mortalidade em 90 dias (24) 8,7 (2/23) 0 (0/1) 1
Legenda: HLA, antígeno leucocitário humano; CMV, citomegalovírus; SD, desvio padrão; SNC, sistema nervoso
central; AMB, anfotericina B. a Corresponde a utilização de imunossupressor além do regime basal, como medicação para indução ou rejeição.
55 .. DD II SS CC UU SS SS ÃÃ OO
DISCUSSÃO 57
As principais complicações enfrentadas após o transplante de órgãos são as
infecções, que podem ocasionar a perda do enxerto ou mesmo a morte. As
medicações imunossupressoras utilizadas nesse período são os principais fatores de
risco para o desenvolvimento das infecções, além de atenuarem os sinais e sintomas
dessas infecções (Fishman, et al., 1998). Conseqüentemente, a apresentação clínica
das doenças infecciosas nessa população diverge dos outros grupos de pacientes,
tornando o seu estudo importante para o diagnóstico precoce e diminuição da
mortalidade das infecções nos pacientes submetidos a transplante de órgãos.
A taxa de incidência e a história natural da criptococose em pacientes
submetidos a transplante renal em um único serviço de transplante foram
caracterizadas no presente estudo. Durante 12 anos de análise, 0,9% da população de
transplantados renais da UNIFESP/EPM desenvolveram criptococose no período pós-
transplante, proporção semelhante a outros estudos já publicados (Tharayil John, et al.,
2003; Vilchez, et al., 2003) e nacionais (Sampaio, et al., 1992). Observou-se um
aumento do número de casos a partir de 1999, fato este possivelmente ligado ao
acúmulo de pacientes susceptíveis com o aumento do número de transplantes a cada
ano. Contudo, deve ser levado em consideração que a difícil metodologia para
identificação dos casos, pode acarretar uma incidência subestimada.
Os casos de infecção por Cryptococcus spp. nos transplantados renais
ocorrem principalmente nos adultos do gênero masculino, variando de 11 a 66 anos
(Ferraz, et al., 1976; Horrevorts, et al., 1994; Husain, et al., 2001), sugerindo que o
homem apresenta um risco aumentado para a doença. No atual estudo, 67,5% dos
casos ocorreram em pacientes do gênero masculino e a idade média foi de 45,7 anos.
Vários estudos, mesmo antes da epidemia do HIV, reportaram a maior prevalência de
criptococose em homens, porém não existe uma explicação biológica satisfatório para
tal observação (Casadevall, et al., 1998). Mais recentemente, Lortholary et al., (2002),
demonstram uma diferença de susceptibilidade à criptococose de acordo com o gênero
e a idade num modelo experimental.
Os dados epidemiológicos em relação à escolaridade e a atividade dos 40
pacientes descrevem uma população de baixo nível sócio-econômico, que é o perfil de
pacientes assistidos pela UNIFESP/EPM.
DISCUSSÃO 58
Na avaliação das causas da insuficiência renal crônica que levou ao
transplante, apenas o artigo de John et al., (1994) mostra uma maior prevalência de
nefropatia por refluxo comparado à população transplantada em geral, sugerindo
disseminação do fungo situado na próstata. No presente estudo essa tendência não
pode ser observada, sendo que na maioria dos casos a etiologia era indeterminada.
A grande maioria dos casos de criptococose nesse grupo ocorre após o
primeiro transplante. Todavia, existem raros relatos na literatura de ocorrência dessa
micose em pacientes submetidos a múltiplos transplantes de rim (Schroter, et al., 1976;
Jennings, et al., 1981; Chea, et al., 1988; Gloster, et al., 1994; Kapoor, et al., 1999),
sendo que em um deles a infecção foi diagnosticada após o terceiro transplante de rim
(Schroter, et al., 1976). A presente casuística colabora com mais três casos à literatura.
Os fatores de risco para a criptococose ainda não estão bem estabelecidos. Já
foi demonstrado que a uremia diminui a transformação linfocitária no baço de
camundongos em modelos experimentais (Fromtling, et al., 1981). Nesse cenário, a
doença renal, associada à terapia imunossupressora após o transplante são as
potenciais condições de risco para essa doença nos pacientes submetidos a
transplante renal. Alguns autores sugerem outras variáveis de risco como a infecção
viral crônica e a disfunção do enxerto (Wheat, et al., 2002).
No estudo conduzido por Hunsain et al., (2001), a rejeição precedeu em sete
meses a infecção criptocócica em 25% dos 67 pacientes submetidos à TOS
analisados, sendo que 18% utilizaram imunossupressão adicional. No atual estudo,
37,5% dos pacientes evoluíram com rejeição, necessitando de imunossupressão
adicional, sendo a metilprednisolona a mais freqüente. Outras doenças descritas como
potencialmente associada à criptococose em transplante renal são hepatite B, diabetes
mellitus e disfunção hepática (John, et al., 1994). Na presente série, as comorbidades
mais comumente observadas foram hepatite C (30%), diabetes mellitus (22%) e
infecção por CMV (20%). El-Serag, et al., (2003) conduziram um grandioso caso-
controle demonstrando que pacientes portadores de hepatite C apresentaram um risco
quatro vezes maior de apresentar criptococose que a população não infectada. Esse
risco se manteve mesmo após a exclusão de pacientes com imunossupressão
estabelecida e dos pacientes com cirrose, levando os autores a sugerir alterações do
DISCUSSÃO 59
mecanismo de imune relacionadas ao vírus da hepatite C. Uma alta incidência de
criptococose também foi demonstrada em pacientes submetidos a transplante hepático
que apresentavam recorrência da hepatite C (Singh, et al., 1997).
Existe controvérsia sobre a influência de diferentes regimes de
imunossupressão sobre a apresentação clínica e o risco de ocorrer criptococose nos
pacientes submetidos à TOS. O uso de corticosteróides é considerado um fator de
risco importante de criptococose (Diamond, et al., 1974), apesar de que a grande
maioria dos pacientes utilizam essa medicação. Sampaio, et al., (1992) relataram uma
diminuição dos casos de criptococose em 20 pacientes submetidos a transplante renal
após a introdução da ciclosporina A. No estudo de Hunsain, et al., (2001), observou-se
uma maior prevalência (não estatisticamente significante) de criptococose nos
pacientes transplantados de órgãos sólidos em uso de tacrolimus (4,5%) em relação à
azatioprina (3,4%) ou ciclosporina (2,4%). Quando foi estratificado o grupo que utilizou
tacrolimus em relação ao órgão acometido, foi observado uma prevalência
significantemente menor do comprometimento cerebral e maior do tegumento e
osteoarticular nesse grupo. Uma maior proporção de comprometimento cutâneo nos
pacientes utilizando tacrolimus também foi observado no presente estudo. Essa
diferença de distribuição no envolvimento de órgãos pela criptococose em pacientes
expostos a tacrolimus pode estar relacionada ao fato desse imunossupressor inibir o
crescimento do Cryptococcus neoformans à temperatura de 37°C (temperatura
compatível com o SNC) e não a 24°C (temperatura com patível com o tegumento e
sistema osteoarticular), como observado nos estudos experimentais de Odom, et al.,
(1997a,b). Esses estudos também demonstraram ação inibitória do fungo pela
ciclosporina A (Odom, et al., 1997a;b). Um estudo de Tharayil John, et al., (2003)
observou uma diminuição da incidência da criptococose de 83% nos pacientes
submetidos a transplante renal que recebiam ciclosporina A. Entretanto, um estudo
mais recente, com 102 pacientes receptores de transplante com neurocriptococose,
não demonstrou diferenças entre os grupos que utilizaram tacrolimus ou ciclosporina
(Pappas, et al., 2004b). Finalmente, Singh, et al., (2007), descreveram uma
porcentagem significante maior de comprometimento pulmonar isolado e de doença
tardia nos pacientes utilizando regime de imunossupressor baseado em inibidores de
calcineurina (tacrolimus ou ciclosporina A) quando comparado com regimes que não
DISCUSSÃO 60
utilizaram essas medicações, com uma mortalidade em 90 dias significantemente
menor naquele.
A presente casuística mostrou que 77,5% dos casos de criptococose ocorreram
após um ano do transplante. Esses dados colaboram com outros importantes estudos
sobre o tema que descrevem achados semelhantes (Husain, et al., 2001; Singh, et al.,
2007). Pacientes transplantados podem ser infectados por Cryptococcus spp. através
de órgão transplantado (Ooi, et al., 1971; Kanj, et al., 1996) ou após exposição ao
fungo no ambiente.
O momento que a criptococose ocorre, logo após a infecção ou através de
reativação de um foco latente, é um tema ainda controverso na literatura. A maioria dos
autores sugere a reativação da infecção como o principal mecanismo da doença
(Perfect, 2005; Singh, et al., 2007). Entretanto, casos precoces de criptococose são
eventualmente registrados (Lissoir, et al., 1975; Mills, et al., 1975; Wu, et al., 2002),
possivelmente decorrentes de uma doença não diagnosticada no receptor pré-
transplante ou num cenário de alta exposição ambiental (Vilchez, et al., 2002).
No período tardio pós-transplante, geralmente, a intensidade de
imunossupressão é menor, porém, esse é o período com maior número de casos de
criptococose. Isso pode ocorrer ou por uma exposição tardia ao fungo, mudança da
intensidade de imunossupressão meses antes da doença ou algum fator protetor no
período precoce. Singh, et al (2007) observaram, nos pacientes com criptococose
precoce, uma menor utilização de inibidores de calcineurina quando comparado com os
outros regimes. Foram identificados nove casos de infecção precoce no atual estudo,
sendo mais freqüente em pacientes que receberam o rim de doadores HLA idênticos.
Nos três casos de transplante HLA idêntico do estudo, todos relataram exposição ao
fungo, apresentavam o SNC como único órgão comprometido e não utilizavam
tacrolimus no regime imunossupressor. Também foi observado no presente estudo e
na literatura (Husain, et al., 2001) que os pacientes que utilizam tacrolimus
apresentavam significantemente mais comprometimento cutâneo. Esses achados
podem colaborar com a discussão acima, que em situações específicas, o regime
imunossupressor possa modular a apresentação clínica da criptococose nos pacientes
transplantados de órgãos sólidos.
DISCUSSÃO 61
Os pacientes com infecção precoce apresentaram uma duração de internação
mais prolongada, sugerindo uma maior morbidade dessa doença no período precoce.
Apesar da ausência de diferenças significantes de intensidade de exposição, os
pacientes com criptococose precoce apresentavam uma porcentagem maior de
infecção por CMV, uso de imunossupressão adicional e disseminação da micose e uma
menor porcentagem de utilização de antifúngico prévio. Há necessidade de ampliação
da casuística para certificar se esses fatores são, de fato, relevantes na gênese da
doença precoce.
A associação entre infecção e exposição ambiental, na maioria dos casos de
criptococose, não é relatada (Perfect, 2005). Um recente estudo caso-controle com
1.083 casos de criptococose em paciente HIV positivos não encontrou associação da
doença com exposição a pássaros (Hajjeh, et al., 1999). Entretanto, evidência
molecular de transmissão da infecção de um pássaro de cativeiro para um paciente
transplantado renal foi recentemente documentado (Nosanchuk, et al., 2000). Na nossa
casuística, 80% dos indivíduos relatavam alguma exposição ambiental a possíveis
reservatórios desse fungo. Portanto, apesar de haver controvérsias sobre o tema, é
prudente orientar o paciente transplantado a evitar situações de alto risco de exposição
ambiental.
A limitada informação epidemiológica da criptococose no TOS sugere que o C.
neoformans é a espécie mais frequentemente isolada, como observado em outros
imunossuprimidos (Alexander, 2005). No estudo atual, todos os isolados foram de C.
neoformans, exceto num paciente, na qual foi documentada uma doença fulminante por
C gattii. Autores sugerem que a infecção por esse última espécie é pouco freqüente
nos pacientes imunossuprimidos devido a exposição ambiental limitada ou por uma
habilidade reduzida do próprio patógeno de reativar nesse hospedeiro ou de
permanecer latente (Chayakulkeeree, et al., 2006).
No nosso estudo, a maioria dos casos procedia da região metropolitana de São
Paulo, onde já foi demonstrado por Montenegro, et al, (2000) que o isolamento de C.
neoformans é freqüente em parques e edifícios públicos e comerciais do centro cidade.
DISCUSSÃO 62
O diagnóstico precoce é importante para o prognóstico dos pacientes com
criptococose. Na população apresentada, a mediana do inicio dos sintomas para o
diagnóstico foi de 23 dias. Shaariah, et al., (1992) descreveram uma média do início
dos sintomas ao diagnóstico de 13 semanas, enquanto que John, et al., (1994)
relataram uma média de seis semanas. Esses dados sugerem que o serviço está
bastante alerta para o reconhecimento precoce dessa micose.
Saag, et al (2000) e Chayakulkeeree (2006) recomendam a coleta do líquor de
todos os pacientes imunossuprimidos com comprometimento extraneural
documentado. Esse procedimento foi realizado em todos os pacientes do estudo, com
exceção de um caso. Em três casos sem sintomas específicos, foi realizado o
diagnóstico do acometimento neurológico pelo fungo, modificando a terapia inicial.
A tinta da China é positiva em 50-80% dos pacientes transplantados de órgãos
(Husain, et al., 2001; Wu, et al., 2002) e a pesquisa de antígeno específico no LCR em
100% dos casos de meningite (Husain, et al., 2001; Wu, et al., 2002; Vilchez, et al.,
2003). Encontramos uma baixa positividade da tinta da China, menos que 40% dos
casos, sendo um exame dependente da experiência do microbiologista. Em 97,8% dos
casos o antígeno criptocócico do líquor foi positivo. Somente um paciente apresentou
cultura positiva com antígeno negativo. Alguns autores já descreveram situações
semelhantes, possivelmente devido à baixa concentração de antígeno no LCR ou por
cepas acapsulares (Tintelnot, et al., 2000; Pappas, et al., 2001). A cultura do líquor é
descrita como positiva em 88 a 93% dos casos de TOS (Husain, et al., 2001; Singh, et
al., 2007).
É interessante observar que ao longo dos 40 casos atendidos nesse serviço
houve clara tendência de aumento do diagnóstico baseado em pesquisa de antígeno,
paralelo a redução do diagnóstico micológico por biópsia. É possível que a utilização
dessa ferramenta com excelente performance justifique a redução do número de
pacientes com a forma disseminada de criptococose ao longo dos dois períodos
analisados (71,4% vs 33,3%) e a tendência à diminuição da mortalidade precoce.
O antígeno específico é um exame de grande utilidade para o diagnóstico de
criptococose. No estudo atual, o antígeno criptocócico sérico foi positivo na maioria dos
DISCUSSÃO 63
comprometimentos do SNC e pulmão e em todos os casos de disseminação e
comprometimento cutâneo. Vilchez, et al., (2003) relataram que 60% dos casos de
criptococose pulmonar apresentavam antígeno sérico negativo, fato que foi observado
apenas em um paciente da série atual. Também é importante ressaltar que Dromer, et
al., (2007) relataram cinco casos de pacientes HIV negativos de doença disseminada e
antígeno sérico negativo.
Como nos pacientes HIV positivos (Powderly, et al., 1994; Brouwer, et al.,
2005), os antígenos específicos titulados no LCR e soro não são uma ferramenta
precisa para o acompanhamento e a decisão terapêutica nos pacientes submetidos a
TOS. Esse fato parece ser mais bem visualizado no sérico, que apresentou uma menor
correlação com a evolução. Chang, et al., (2006), demonstraram uma melhor redução
do antígeno criptocócico sérico em pacientes imunocompetentes quando comparados
com imunossuprimidos. Entretanto, mesmo em imunocompetentes, como observado no
estudo atual, o antígeno sérico pode persistir positivo apesar de uma evolução clínica
satisfatória.
Apesar de a apresentação clínica isolada em um órgão ser o padrão mais
freqüente da criptococose nos pacientes submetidos a TOS, ressalta-se que 38% dos
pacientes apresentam hemocultura positiva e 23% deles têm envolvimento de dois ou
mais órgãos, compreendendo geralmente o pulmão e o SNC (Husain, et al., 2001). No
presente estudo, o envolvimento mais comum foi o SNC e observou-se formas
disseminadas da doença em 40% dos casos, sendo a fungemia documentada em
22,5% dos casos. Singh et al., (2007) relatam uma taxa de doença disseminada de
61% em 111 pacientes submetidos a transplante de órgãos e a fungemia foi
documentada em 20.7%. Vale mencionar que nesse último trabalho citado os autores
incluíram na definição de disseminação, pacientes com neurocriptococose isolada.
Portanto, a proporção de fungemia nesse grupo de pacientes é menor que em
pacientes HIV positivos, podendo estar presente em até 46% dos casos (Dromer, et al.,
2007). Com casuística de pacientes transplantados de rim, Vilchez, et al., (2003)
relataram a criptococose disseminada em seis de nove pacientes submetidos a
transplante renal, significantemente diferente quando comparado como as outras
modalidades de transplante, sugerindo uma gravidade maior que em outros grupos de
transplantados.
DISCUSSÃO 64
Como em outros pacientes imunossuprimidos, a febre pode estar ausente na
vigência da criptococose. No estudo atual a febre foi observado em 67,5% dos casos,
porcentagem semelhante à descrita por Husain et al., (2001), que é de 74% em
pacientes submetidos a TOS com essa micose. Os principais sintomas associados ao
comprometimento do SNC nos pacientes submetidos a TOS são cefaléia, alteração do
nível de consciência e febre (Kong, et al., 1990; Shaariah, et al., 1992; Husain, et al.,
2001). Portanto, a presença desses sintomas em pacientes transplantados deve
levantar a suspeita de neurocriptococose, sendo essencial a coleta do LCR para o
diagnóstico precoce da micose, independente da presença de sinais mais específicos
de comprometimento do SNC. O aparecimento de lesão focal é rara nos pacientes
transplantados renais, sendo pouco descrito na literatura (Schroter, et al., 1976), porém
nos 40 casos analisados, dois apresentavam lesão expansiva do SNC.
Mais recentemente, existe um maior número de publicações enfocando o
comprometimento pulmonar na criptococose, sugerindo um crescimento da proporção
de casos de comprometimento pulmonar isolado (32 a 38 %) nos pacientes submetidos
a TOS (Vilchez, et al., 2003; Singh, et al., 2007). Todavia, a evolução para a
insuficiência respiratória pode ocorrer em até 1/3 dos casos, com alta mortalidade
(55%) (Vilchez, et al., 2001b). No nosso estudo, os dados sugerem que a criptococose
pulmonar foi mais grave, observando-se que a metade dos casos evoluiu para a
insuficiência respiratória, necessitando de ventilação mecânica. Desses, 66,7%
faleceram no decorrer dos 90 dias após a infecção. Entre os 12 pacientes com
criptococose pulmonar, um era assintomático, colaborando com outros relatos de casos
de criptococose pulmonar assintomática em pacientes submetidos à TOS (Mueller, et
al., 2003; Akamatsu, et al., 2005).
O comprometimento tegumentar é o terceiro mais comum da criptococose no
TOS, sendo a celulite, mimetizando infecção bacteriana, responsável por 78% dos
casos (Husain, et al., 2001). No atual estudo, a celulite foi a lesão única mais comum,
encontrada em 33,3% dos casos. O comprometimento desse órgão, geralmente,
sugere disseminação em pacientes com deficiência da imunidade (Singh, et al., 1994),
apresentando antígeno sérico positivo. Todavia, existe um estudo demonstrando que a
lesão cutânea foi detectada em 67% dos casos de criptococose em pacientes
submetidos a transplantes hepáticos, sendo o comprometimento mais comum (Singh,
DISCUSSÃO 65
et al., 1997) e, contraditoriamente, existem relatos de casos em pacientes
transplantados de criptococose cutânea sem evidência de disseminação (Christianson,
et al., 2003).
Outras apresentações clínicas importantes devem ser lembradas na
abordagem do pacientes transplantado, como o comprometimento osteoarticular,
descrito em um dos 40 pacientes estudados e também frequentemente relatado na
literatura (Leff, et al., 1981; Sinnott, et al., 1989; Garau, et al., 2002). O
comprometimento do enxerto renal foi diagnosticado em dois pacientes da casuística e
a urocultura foi positiva em um paciente com doença disseminada. Como nos pacientes
com aids (Pinto Junior, et al., 2006), a urocultura é uma ferramenta útil para o
diagnóstico da criptococose nos pacientes transplantados (Duston, et al., 1981;
Plunkett, et al., 1981), como observado em casos de pielonefrite (Hellman, et al., 1981)
e prostatite (Siddiqui, et al., 2005) associados à doença disseminada.
O tratamento da infecção invasiva em pacientes submetidos a TOS continua
sendo um grande desafio, particularmente em erradicar a infecção, preservando a
função do enxerto e evitando as reações adversas advindas da interação
medicamentosa. A terapia antifúngica ideal para o tratamento da criptococose nos
pacientes submetidos a transplante renal é pouco estudada, sendo a maioria das
recomendações baseadas nas evidências de pacientes com aids e em alguns trabalhos
retrospectivos. Dismuke, et al., (1987) relataram uma melhor eficácia com tratamento
prolongado de seis semanas com AMB associada com 5-fluorocitosina para pacientes
submetidos a TOS, porém com alta taxa de nefrotoxicidade. Consequentemente, o
consenso do IDSA recomenda que o esquema terapêutico dos pacientes
imunossuprimidos HIV negativos seja semelhante independente do comprometimento,
isto é, AMB por no mínimo duas semanas seguidas de fluconazol (Saag, et al., 2000).
Já em 1989, Conti, et al., (1989) demonstraram uma boa evolução de um caso de
neurocriptococose tratado somente com fluconazol. Apesar de referências mais
recentes documentarem a preferência por AMB no tratamento da criptococose nos
receptores de TOS, esses estudos não demonstram diferenças na mortalidade em
pacientes tratados com fluconazol ou formulações de anfotericina B isolado ou
associadas a 5-fluorocitosina, mesmo nos casos com neurocriptococose (Husain, et al.,
2001; Singh, et al., 2002; Vilchez, et al., 2003; Singh, et al., 2005b). Também se pode
DISCUSSÃO 66
observar uma preferência de 64% no tratamento inicial com fluconazol na criptococose
pulmonar nesses pacientes (Singh, et al., 2005b). Nos 40 casos estudados nesse
presente estudo, observa-se uma predileção pelo tratamento com AMB isolado, sendo
o fluconazol utilizado como terapia inicial em apenas quatro pacientes.
A utilização de terapia de consolidação é recomendada baseada no estudo
descritivo de Pappas, et al., (2004b), que relata a sobrevida mediana de 317 dias sem
antifúngico em 47 de 102 (46%) receptores de TOS após tratamento inicial mediano de
17 dias de anfotericina B ou 104 dias de fluconazol. No presente estudo, 69,2% dos
pacientes utilizaram terapia de consolidação e um paciente apresentou recidiva. Taxa
semelhante foi descrita por Singh, et al., (2005b), na qual a terapia subseqüente durou
mais de seis meses em 55% dos casos e a recidiva foi reportada em 1,3% (1/79). No
manejo da terapia específica, a duração da terapia de consolidação e a mudança para
terapia de manutenção são temas controversos na literatura. Outro fator importante é o
risco de recidiva, descrito na literatura médica em 18%, com mediana de 3,5 meses
após o início da infecção e não ultrapassando um ano. Esse risco foi mais observado
nos pacientes que não utilizaram a terapia de consolidação (Singh, et al., 2005b).
Portanto, esses achados colaboram com a recomendação de Singh, et al., (2007) de
manter a terapia antifúngica por seis a 12 meses após o diagnóstico da criptococose.
Apesar de alguns autores sugerirem a redução da imunossupressão durante o
tratamento (Vilchez, et al., 2002), isso ainda é um tema controverso. Em alguns relatos
de casos de criptococose no transplante renal não foi necessária a diminuição da
imunossupressão (Watson, et al., 1985; Kong, et al., 1990; Page, et al., 1995). No atual
estudo, isso foi descrito em um pouco mais da metade dos casos. Vale ressaltar que,
Singh, et al., (2005a) sugeriram a perda do enxerto renal em três pacientes com
criptococose e com IRIS relacionada à diminuição da imunossupressão durante o
tratamento.
A mortalidade na criptococose é dependente do grau de comprometimento e no
presente estudo, observou-se mortalidade global de 40%, sendo maior na doença
disseminada. Outros estudos descreveram uma mortalidade global da criptococose no
TOS de 27 a 50% (Dromer, et al., 1996a; Husain, et al., 2001; Singh, et al., 2002; Wu,
et al., 2002; Vilchez, et al., 2003), sendo maior nos casos de fungemia, disseminação e
DISCUSSÃO 67
meningite criptocócica (Vilchez, et al., 2003; Singh, et al., 2007) e menor no
comprometimento pulmonar (Vilchez, et al., 2001a; Pappas, et al., 2004b). Vilchez, et
al., (2001b) descreveram uma mortalidade mais alta (55%) nos pacientes com
criptococose pulmonar que evoluíram para insuficiência respiratória aguda. Quanto ao
transplante renal, antes da década de 90, a mortalidade relatada por análise
retrospectiva de um único centro, variou de 31 a 76% (Sampaio, et al., 1992; Shaariah,
et al., 1992; John, et al., 1994). Em relatos mais recentes, a mortalidade nesse grupo
variou de 41 a 44% (Husain, et al., 2001; Vilchez, et al., 2003), sendo descrita por Wu,
et al., (2002) uma mortalidade global de 71%, porém respaldada só em 7 casos de
transplante renal.
Apesar de a literatura demonstrar que a grande maioria dos médicos inicia o
tratamento com AMB (Singh, et al., 2005b), a mortalidade da criptococose é alta e
como demonstrada no estudo recente, a resposta à terapia com duas semanas foi
atingido somente em 41,4% dos pacientes com neurocriptococose. Os potenciais
motivos para essa resposta tardia e desfavorável da criptococose nos pacientes
submetidos a transplante renal pode ser explicado por uma alta taxa de disseminação;
toxicidade a medicação, necessitando de redução da dose, manejo inadequado da
imunossupressão ou a gravidade da doença de base.
O tamanho amostral permitiu identificar fatores prognósticos na análise
univariada e não na multivariada, que foram: sonolência na admissão, hipoglicorraquia
e tinta da China positiva no LCR inicial e resposta desfavorável com duas semanas de
tratamento nos pacientes com comprometimento do SNC. Esses achados são
semelhantes à literatura estudada, na qual pacientes submetidos a TOS apresentam os
fatores de pior prognóstico relacionados à disfunção de órgão ou gravidade da doença:
creatinina sérica na admissão maior que 1,5 mg/dL (Husain, et al., 2001) ou maior ou
igual a 2 mg/dL (Singh, et al., 2007), falência hepática ((Wu, et al., 2002), presença de
derrame pleural (Vilchez, et al., 2001a) e doença disseminada (Singh, et al., 2004). Já
na análise isolada dos pacientes com comprometimento do SNC, a confusão mental e
ausência de cefaléia foram considerados sinais de pior prognóstico (Husain, et al.,
2001). Uma publicação mais recente de Singh, et al., (2005b) enfatiza, que uma melhor
resposta inflamatória do líquor inicial, determinado por uma alta celularidade, prediz a
esterilização precoce do líquor em duas semanas de tratamento.
DISCUSSÃO 68
A insuficiência renal aguda resultante da utilização da AMB é descrita em até
30% dos casos (Bates, et al., 2001a), sendo mais importante em pacientes que utilizam
drogas nefrotóxicas como antibióticos, diuréticos, ciclosporina A ou quimioterápicos;
transplantados de células hematopoiéticas e em pacientes que apresentam uma função
renal alterada antes da introdução da AMB (Fisher, et al., 1989; Wingard, et al., 1999;
Bates, et al., 2001b; Berdichevski, et al., 2006). A disfunção renal relacionada à AMB
apresente alta mortalidade e prolonga a duração da internação (Wingard, et al., 1999;
Bates, et al., 2001a).
Os pacientes transplantados, além de apresentaram um único rim, geralmente
são desnutridos, com alto risco de pielonefrite e rejeições do enxerto e se apresentam
com creatinina basal elevada, sendo a manutenção da função renal o principal objetivo
do médico transplantador.
Apesar da nefrotoxicidade por AMB ser uma grande preocupação nos
pacientes submetidos a transplante renal, ela é pobremente documentada na literatura.
A maioria dos estudos descreve a deterioração da função renal com o uso de AMB,
com evolução para a perda do enxerto (Conti, et al., 1989; Shaariah, et al., 1992). Num
estudo de Wingard, et al., (1999), 36% dos 42 casos de TOS com aspergilose
apresentaram creatinina maior que 2,5 mg/dL com o uso de AMB, sendo que 18%
necessitaram de hemodiálise. Os fatores preditores de mortalidade nesse estudo
foram: necessidade de hemodiálise, duração de terapia com AMB, uso de medicações
nefrotóxicas e pacientes submetidos a TOS. Somente dois estudos relataram boa
evolução da função do enxerto em pacientes com criptococose tratados com AMB,
porém foi utilizado 0,3 mg/kg/dia de AMB, escalonamento de dose e na vigência de
elevação da creatinina a dose era diminuída ou administrada em dias alternados
(Stamm, et al., 1987; Nobrega, 1988). Mesmo com essas considerações, Stamm, et al.,
(1987) reportaram que quatro pacientes persistiram com a elevação da creatinina
mesmo após o término do tratamento, sendo três deles submetidos a transplante renal.
Na nossa casuística, observou-se que a própria criptococose exerce um
impacto sobre a função do enxerto, sendo esse efeito acentuado nos pacientes que
utilizaram AMB. Dos 40 pacientes, 45,5% apresentaram uma elevação da creatinina
maior que 50% e 12,1% evoluíram com perda do enxerto associadas à AMB. Através
DISCUSSÃO 69
da análise de perda de enxerto em 30 dias, sugerimos que a AMB seja utilizada com
parcimônia em pacientes transplantados renais com idade superior a 50 anos, que
apresentam creatinina basal alterada e nos que apresentem criptococose
concomitantemente a outra doença que acometa a função do enxerto.
Apesar das limitações de um estudo retrospectivo com casuística significante,
mas, ainda insuficiente para permitir análise multivariada de fatores de risco, os dados
desse estudo mostram que a criptococose se mantém como uma complicação crucial
nos pacientes submetidos a transplante renal. Esses dados consolidam alguns
conceitos importantes da criptococose nesse grupo específico de pacientes: a
apresentação tardia da doença no período pós-transplante, predomínio do C.
neoformans, relevância do método sorológico para o diagnóstico, apresentação
freqüente de formas disseminadas, resposta tardia ao tratamento, alta freqüência de
toxicidade por AMB e alta taxa de mortalidade.
66 .. CC OO NN CC LL UU SS ÕÕ EE SS
CONCLUSÕES 71
1. A criptococose ocorreu em 0,9% dos 4.727 pacientes submetidos a transplante
renal, constituindo uma complicação tardia no pós-transplante;
2. O C. neoformans foi a espécie mais prevalente, respondendo por 95,7% dos casos.
3. O antígeno criptocócico dosado no sangue e líquor mostrou-se útil para o
diagnóstico da criptococose, porém, principalmente o sérico, apresentou limitação
quanto ao seguimento da resposta ao tratamento antifúngico;
4. A criptococose nos pacientes submetidos a transplante renal apresenta-se
frequentemente com disseminação e alta taxa de mortalidade em 90 dias (29,4%);
5. A mortalidade em 90 dias em criptococose esteve associada em análise univariada
a: sonolência na admissão, hipoglicorraquia e tinta da China positiva no LCR inicial e
resposta desfavorável com duas semanas de tratamento nos pacientes com
comprometimento do SNC;
6. A anfotericina B desoxicolato foi a medicação mais utilizada na terapia inicial,
apresentando toxicidade renal grave em 45,5% dos casos. A perda do enxerto foi
observada em 12,1% dos pacientes submetidos a transplante renal que utilizaram essa
medicação.
77 .. AA NN EE XX OO SS
ANEXOS 73
ANEXO 1: Ficha clínica padrão
Escolaridade: ( ) analfabeto ( ) 1-4ª ( ) 5-8ª ( ) Colegial ( ) Superior -> ( ) Incompleto ( ) Completo
Doador Cadáver ( )
Uso de Antifúngico prévio: ( ) não ( ) sim Data: / / Qual:__________ Motivo___________ Data: / / Qual:__________ Motivo___________
b) Náuseas ( ) sim ( ) não ( ) NA c) Vômitos ( ) sim ( ) não ( ) NA
d) Alt. Estado Mental:
Confusão Mental ( ) sim ( ) não ( ) NA Sonolência ( ) sim ( ) não ( ) NA
Alt. Memória ( ) sim ( ) não ( ) NA Coma ( ) sim ( ) não ( ) NA
2) Data / / ( ) Aguda ( ) Crônica Tratado? ( ) sim ( ) não ( ) NA Bx:_______________
CMV: ( ) sim ( ) não
Intercorrências pós-tx :
Rejeição ( ) sim ( ) não ( ) NA
1)Data: / / ( ) I. ativa assintomática ( ) Sdr viral ( ) Dça Invasiva ( ) I. c/ quadro clínico incompleto
2)Data: / / ( ) I. ativa assintomática ( ) Sdr viral ( ) Dça Invasiva ( ) I. c/ quadro clínico incompleto
TB ( ) não ( ) sim: Comprometimento:_____________________ Data: / /
3) Data / / ( ) Aguda ( ) Crônica Tratado? ( ) sim ( ) não ( ) NA Bx:_______________
1) DM ( ) sim ( ) não ( ) NA 2) HAS ( ) sim ( ) não ( ) NA
7) Outras ( ) sim ( ) não ( ) NA Quais:___________________________________________________________________________________
3) Hepatite B ( ) sim ( ) não ( ) NA 4) Hepatite C ( ) sim ( ) não ( ) NA
5) Hepatite Crônica ( ) sim ( ) não ( ) NA 6) Hiperuricemia/Gota ( ) sim ( ) não ( ) NA
Comorbidades
Drogas
1) Data / / ( ) Aguda ( ) Crônica Tratado? ( ) sim ( ) não ( ) NA Bx:_______________
Ficha Clínica: Criptococose e Tx Renal (casos) Nº______ Nome:__________________________________________________________ RH/Pasta:________________________
DN / / Idade:_____ Sexo: M ( ) F ( ) Raça: ( ) branca ( ) parda ( ) negra ( ) amarela
Doador:______________________________
Natural:__________________________________ Procedência:______________________________________
Profissão:___________________________ Telefone: _____-________________
Tipo de Exposição: Pássaros de Cativeiro ( ) Pombas ( ) Galinheiro ( ) Eucaliptos ( )
Contato com região rural: ( ) não ( ) sim ( ) NAExposição ao fungo: ( ) sim ( ) não ( ) NA
Imunosupressão pré-diagnóstica (incluir indução, basal e tratamento da rejeição):IndicaçãoDoses/Períodos
Etiologia da IRC:_____________________________________________________________________________
Diálise Prévia - Tipo: ( ) HD ( ) DP Período (em meses):________________________________________________
DADOS DO TRANSPLANTETx atual em: / /
Rim Doador Vivo ( ) : HLA I ( ) II ( ) III ( )
Retransplante: ( ) não ( ) sim Data: / / Duração:_____________ Data da Perda: / /
a) Cefaléia ( ) sim ( ) não ( ) NA Intensidade: ( ) leve ( ) moderada ( ) intratável ( ) NA
2) Comprometimento do SNC
DIAGNÓSTICO Período Pós-Tx:____________ Data / / Por Onde:_________________________
Data Internação: / / Data Da Alta: / / Duração da Internação:__________
( ) Comprovado ( ) Provável ( ) Não ( ) NA Duração sintomas:______________
1) Febre ( ) sim ( ) não ( ) NA Duração Sintomas Gerais:____________________
ANEXOS 74
5) Outro Comprometimento ( ) Comprovado ( ) Provável ( ) não ( ) NA Duração sintomas:______________a) Órgão Acometido:_____________________________________________________________________________b) Manifestações Clínicas:________________________________________________________________________c) Critério Diagnóstico: ( ) Clínico:______________________________________________________________________________________ ( ) Radiológico Data / / Descrição:_______________________________________________________ ( ) Histopatológico Data / / Descrição:_______________________________________________________ ( ) Microbiológico Data / / Descrição:_______________________________________________________6) Fungemia ( ) sim ( ) não ( ) NA Data / /
7) Infecção Disseminada: ( ) sim ( ) não ( ) NA
Lesão Expansiva ( ) sim ( ) não ( ) NA ( ) única ( ) múltipla
( ) Comprovado ( ) Provável ( ) não ( ) NA Duração sintomas:______________
( ) hipodensa ( ) hiperdensa ( ) NA
( ) c/ realce ( ) s/ realce ( ) NA
( ) Comprovado ( ) Provável ( ) não ( ) NA Duração sintomas:______________
h) L. Pleural ( ) sim ( ) não ( ) NA Características:___________________________________________________
i) CT de Tórax ( ) sim ( ) não ( ) NA Data / /
k) Cultura LBA ou Bx : ( ) positiva ( ) negativa ( ) NA Material:_____________Data / /
4) Comprometimento Cutâneo
Resultado:__________________________________________________________________________________________g) Cultura: ( ) positiva ( ) negativa ( ) NA Material:______________ Data / /
( ) tumoral ( ) fistulosa ( ) NA
c) Nº lesões:________ d) Local das Lesões:________________________________________________________
f) Bx Cutânea ( ) sim ( ) não ( ) NA Data / /
e) Alt. Visuais:
j) CT/RM de crânio ( ) sim ( ) não ( ) NA ( ) Normal Data / /
Fotofobia ( ) sim ( ) não ( ) NA Diplopia ( ) sim ( ) não ( ) NAEmbaçamento ( ) sim ( ) não ( ) NA Papiledema ( ) sim ( ) não ( ) NA
g) Sinais Localizatórios Convulsão ( ) sim ( ) não ( ) NA f) Sinais Meníngeos ( ) sim ( ) não ( ) NA
Alt. Pares Cranianos ( ) sim ( ) não ( ) NA Défcit Motor ( ) sim ( ) não ( ) NAh) Escala de Glasgow: ( ) sim ( ) não ( ) NA Valor: ______ i) Outros ( ) sim ( ) não ( ) NA Quais______________________________
Dilatação Ventricular ( ) sim ( ) não ( ) NA Edema Cerebral ( ) sim ( ) não ( ) NA Realce Meníngeo ( ) sim ( ) não ( ) NA
l) Bx Cerebral ( ) sim ( ) não ( ) NA Data / /
3) Comprometimento Pulmonar Resultado:_________________________________________________________________________________________
a) Dor ( ) sim ( ) não ( ) NA
b) Tipo de Lesão: ( ) nódulo ( ) celulite ( ) úlcera ( ) pápulas ( ) vesículas ( ) granuloma
a) Tosse ( ) sim ( ) não ( ) NA b) Expertoração ( ) sim ( ) não ( ) NA
c) Dispnéia ( ) sim ( ) não ( ) NA FR:______ d) Dor Pleural ( ) sim ( ) não ( ) NA
e) IR ( ) sim ( ) não ( ) NA IOT: Data / /
f) Outros ( ) Quais:_____________________________________________________
g) Rx Tórax ( ) nodular ( ) tumoral ( ) intersticial ( ) pneumônico ( ) cavitário ( ) nl ( ) DP ( ) NA
( ) nodular ( ) intersticial ( ) pneumônico ( ) cavitário ( ) nl ( ) DP
j) Bx Pulmonar ( ) sim ( ) não ( ) NA Data / /
Resultado:__________________________________________________________________________________________
ANEXOS 75
TRATAMENTO ANTIFÚNGICO Peso: _____KgModificado
MANUSEIO DA IMUNOSUPRESSÃO
Modificado após o diagnóstico: ( )sim ( ) não ( )NAModificação:
1
2
3
4
EVOLUÇÃO
Data Motivo
CausaDose
1) Evolução Látex Sanguíneo
Data
±10s±2s
Realizou Terapia Combinada? ( ) não ( ) sim Qual associação: ____________________
Imunossupressão no dia do diagnóstico:_ _________________________________________________________________________________________
Tipo Modificação
2) Evolução do LCR
Látex Sg
TTO
Basal
Data
PI/PF
Células
Basal
Proteína
Glicose
T. China
Apresentou HIC? ( ) Sim ( ) Não ( ) NA Tratamento da HIC: ( ) NA ( ) Tratamento conservador ( ) Punção seriada ( ) Derivação
Látex
Cultura
TTO
±2s
N/E
L/M
±10s
( ) Corticóide ( ) Manitol
PeríodoDroga
ANEXOS 76
Basal Adm iss. D1 Anfo Alt. 50% Pico Alta 6m 1a 1,5a 2a
DataCreatinina
TTOBasal Adm iss. D1 Anfo < 3,6 < 3.0 Alta
Data
K
TTO
Necessitou reposiçãode K? ( ) sim ( ) não ( ) NA
a) CT/RM crânio
b) Rx de Tórax
c) CT de Tórax
d) Outro:_____________
C- Resposta Global: ( ) cura ( ) m elhora ( ) falência ( ) óbito
C- Resposta Global: ( ) cura ( ) m elhora ( ) falência ( ) óbito
Data ____/____/____ ( ) Norm al ( ) Melhora ( ) Piora ( ) Inalterado ( ) SequelarData ____/____/____ ( ) Norm al ( ) Melhora ( ) Piora ( ) Inalterado ( ) SequelarData ____/____/____ ( ) Norm al ( ) Melhora ( ) Piora ( ) Inalterado ( ) Sequelar
Data ____/____/____ ( ) Norm al ( ) Melhora ( ) Piora ( ) Inalterado ( ) SequelarData ____/____/____ ( ) Norm al ( ) Melhora ( ) Piora ( ) Inalterado ( ) SequelarData ____/____/____ ( ) Norm al ( ) Melhora ( ) Piora ( ) Inalterado ( ) Sequelar
Data ____/____/____ ( ) Norm al ( ) Melhora ( ) Piora ( ) Inalterado ( ) SequelarData ____/____/____ ( ) Norm al ( ) Melhora ( ) Piora ( ) Inalterado ( ) SequelarData ____/____/____ ( ) Norm al ( ) Melhora ( ) Piora ( ) Inalterado ( ) Sequelar
Data ____/____/____ ( ) Norm al ( ) Melhora ( ) Piora ( ) Inalterado ( ) SequelarData ____/____/____ ( ) Norm al ( ) Melhora ( ) Piora ( ) Inalterado ( ) Sequelar
3) Evolução do Enxerto
4) Evolução Radiológica
Intensidade: ( ) Leve ( ) Moderada ( ) Grave
AVALIAÇÃO RESPOSTA e DESFECHO1) Com 2 semanas de tratam ento A- Resposta Clínica: ( ) Favorável ( ) Inalterada ( ) Desfavorável
Biópsia do Enxerto ( ) sim ( ) não ( ) NA Data / / Resultado:______________________________
B- Resposta Microbiológica: ( ) E rradicação ( ) Erradicação P resumida ( ) Persistência
2) Com 10 semanas de tratamento A- Resposta Clínica: ( ) Favorável ( ) Inalterada ( ) Desfavorável
B- Resposta Microbiológica: ( ) E rradicação ( ) Erradicação P resumida ( ) Persistência
Disfunção do Enxerto ( ) não ( ) NA ( ) sim
Outra Causa: ( ) Rejeição ( ) NA ( ) Im unosupressão Qual:__________________________________
( ) Sepse ( ) Pielonefrite ( ) Outro Qual:________________________________
Repercussão: ( ) Nada ( ) Medidas G erais ( ) Suspensão ( ) Substituição Formulações lipídicas
Relação com Anfotericina: ( ) Definitivamente Relacionada ( ) Associada ( ) Não Relacionada
( ) Hemodiálise - Data da 1ª Diálise / / ( ) NA
( ) Perda do Enxerto - Data da Enxertectom ia / /
Evolução da Disfunção: ( ) recuperou ( ) NA
Hipocalem ia por Anfo B? ( ) sim ( ) não ( ) NA
Data ____/____/____ ( ) Norm al ( ) Melhora ( ) Piora ( ) Inalterado ( ) Sequelar
ANEXOS 77
C- Resposta Global: ( ) cura ( ) melhora ( ) falência ( ) óbito
C- Resposta Global: ( ) cura ( ) melhora ( ) falência ( ) óbito
Qual é a outra causa? _______________________________________________________
Desfecho: ( ) cura ( ) melhora ( ) falência ( ) óbito Data: / /
Motivo da Perda do Enxerto:______________________
Data da 1ª Diálise: / / Data da Enxertectomia: / /
A- Resposta Clínica: ( ) Favorável ( ) Inalterada ( ) Desfavorável
A- Resposta Clínica: ( ) Favorável ( ) Inalterada ( ) Desfavorável
B- Resposta Microbiológica: ( ) Erradicação ( ) Erradicação Presumida ( ) Persistência
B- Resposta Microbiológica: ( ) Erradicação ( ) Erradicação Presumida ( ) Persistência
3) Com 6 meses após tratamento
4) Ao Término do Tratamento
5) Dados do Óbito: Data: / / ( ) Precoce ( ) Tardio
Relação com a infecção: ( ) Atribuída ( ) Associada ( ) Não Realcionada
Nercropsia: ( ) não ( ) NA ( ) sim Resultado:__________________________________________________________
1) Recidiva: não ( ) NA ( ) sim ( ) Quantas:_______ Data(s) / /
ACOMPANHAMENTO APÓS A INFECÇÃO
6) Infecções Concomitantes:
Data / / Qual:___________________________________________
Data / / Qual:___________________________________________
� 6 meses: ( ) Óbito ( ) Perda do Enxerto Cr:________
� 2 anos: ( ) Óbito ( ) Perda do Enxerto Cr:________
� 1 ano: ( ) Óbito ( ) Perda do Enxerto Cr:________
( ) Óbito ( ) não ( ) NA ( ) sim Data / /
SITUAÇÃO ATUAL Data da Última Avaliação: / /
Perda do Enxerto: ( ) sim ( ) não
Retransplante: ( ) sim ( ) NA ( ) não Data / / Evolução:__________________________________
Data / / Qual:___________________________________________
3) Avaliação após a Infecção:
Data / / Qual:___________________________________________
Antifungico Utilizado/Dose/Duração:__________________________________________________________________________________
2) Sequela não ( ) NA ( ) sim ( ) Qual:_____________________________________________________
Comprometimento(s):___________________________________________________________________________
( ) Vivo quanto tempo após a infecção:_______________
Nercropsia: ( ) não ( ) NA ( ) sim Resultado:__________________________________________________________
_____________________________________________________________________________________________( ) NA
Causa:_________________________________________________________________________________________
� 1 ano e 6meses: ( ) Óbito ( ) Perda do Enxerto Cr:________
Data / / Qual:___________________________________________
Data / / Qual:___________________________________________
ANEXOS 78
ANEXO 2: Número de casos de criptococose, número de transplantes renais e
incidência por ano, UNIFESP/EPM, 1995-2006.
Ano Número de Casos de Criptococose
Número de Transplantes Renais
Incidência por 1.000 Transplantes
1995 1 71 14,1 1996 0 71 0 1997 2 58 34,5 1998 4 171 23,4 1999 3 427 7 2000 1 507 2 2001 0 533 0 2002 1 480 2,1 2003 3 492 6,1 2004 3 619 4,9 2005 11 583 18,9 2006 8 666 12
88 .. RR EE FF EE RR ÊÊ NN CC II AA SS BB II BB LL II OO GG RR ÁÁ FF II CC AA SS
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ABSTRACT
Introduction: Cryptococcosis, which is the third cause of invasive fungal infections in
renal transplant recipients, is an important life-threatening opportunistic infection.
Objective: Describe the epidemiological, clinical and diagnostic features of
cryptococcosis in renal transplant recipients, as well as the outcome, predictors of
mortality and the amphotericin B impact on renal graft function. Methods: Cases of
cryptococcosis among renal transplant recipients were identified in UNIFESP/EPM
hospitals from January 1995 through January 2007. Results: Forty renal transplant
recipients were diagnosed with cryptococcosis among 4,727 consecutive transplant
recipients, being 67.5% male. 37.5% out of 40 patients had graft rejection preceding the
infection and 30% had hepatitis C. Cryptococcosis occurred a mean of 4.5 years after
transplantation; 77,5% of the infections developed more than 1 year after
transplantation. The cryptococcal antigen had a high sensibility, although a limited
clinical correlation during treatment. Cryptococcus neoformans was isolated in 22
patients and in 1 patient, Cryptococcus gattii infection was documented. Central
nervous system involvement occurred in 75% of the cases, pulmonary and cutaneous
involvement in 30% each and disseminated infection was observed in 40% of the
patients. Regarding treatment, 97.5% of cases received antifungal therapy, whose
primary therapy comprised amphotericin B in 89.7%. Primary Immunosuppression was
reduced in 57.9% of cases during the infection and the outcome was favorable in 41.4%
within 2 weeks. Mortality rate at 90 days was 29.4% and it was higher in disseminated
cryptococcosis. Drowsiness on admission; low glucose and positive India ink in the
initial cerebrospinal fluid and unfavorable outcome within 2 weeks were a significant
predictor of death in these patients. In 45.5% of cases, the baseline serum creatinine
level increased more than 50% during amphotericin B therapy and 12.1% had graft loss.
The graft loss within 30 days was significantly more likely to occur in patient older than
50; in those with higher baseline and diagnostic serum creatinine levels and in patients
who had an additional factor for nephrotoxicity. Conclusion: Cryptococcosis remains a
relevant late-onset complication in renal transplant recipients, which describes high
mortality rate. Amphotericin B deoxycholate had a negative influence on graft function,
with a significant high graft loss rate.
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