DANIELA ALVES FERNANDES - Unicamprepositorio.unicamp.br/bitstream/REPOSIP/312638/1/Fernandes_Dani… · Fernandes, Daniela Alves, 1985- F391a Avaliação da tractografia, relaxometria

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DANIELA ALVES FERNANDES

AVALIAÇÃO DA TRACTOGRAFIA, RELAXOMETRIA T2 E VOLUMETRIA

HIPOCAMPAL E SUA RELAÇÃO COM O CONTROLE DE CRISES E

ALTERAÇÕES DE MEMÓRIA EM PACIENTES COM EPILEPSIA DE LOBO

TEMPORAL MESIAL SUBMETIDOS AO TRATAMENTO CIRÚRGICO.

TRACTOGRAPHY, T2 RELAXOMETRY AND HIPPOCAMPAL VOLUME AND

ITS RELATIONSHIP WITH SEIZURE CONTROL AND MEMORY IMPAIRMENT

IN PATIENTS WITH MESIAL TEMPORAL LOBE EPILEPSY WHO UNDERWENT

SURGICAL TREATMENT.

CAMPINAS

2015

ii

iii

UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS Faculdade de Ciências Médicas

DANIELA ALVES FERNANDES

AVALIAÇÃO DA TRACTOGRAFIA, RELAXOMETRIA T2 E VOLUMETRIA

HIPOCAMPAL E SUA RELAÇÃO COM O CONTROLE DE CRISES E

ALTERAÇÕES DE MEMÓRIA EM PACIENTES COM EPILEPSIA DE LOBO

TEMPORAL MESIAL SUBMETIDOS AO TRATAMENTO CIRÚRGICO.

TRACTOGRAPHY, T2 RELAXOMETRY AND HIPPOCAMPAL VOLUME AND

ITS RELATIONSHIP WITH SEIZURE CONTROL AND MEMORY IMPAIRMENT

IN PATIENTS WITH MESIAL TEMPORAL LOBE EPILEPSY WHO UNDERWENT

SURGICAL TREATMENT.

Tese de Doutorado apresentada à Faculdade de Ciências Médicas

da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos

exigidos para obtenção de título de Doutora em Ciências.

Doctorate thesis presented to the School of Medical Sciences of the

University of Campinas as part of the requirements to obtain the Ph.D.

degree in Sciences.

ORIENTADOR: Prof. Dr. Fernando Cendes ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA TESE DEFENDIDA PELA ALUNA DANIELA ALVES FERNANDES, E ORIENTADA PELO PROF. DR. FERNANDO CENDES.

______________________ Assinatura do Orientador

CAMPINAS

2015

iv

Ficha catalográfica Universidade Estadual de Campinas

Biblioteca da Faculdade de Ciências Médicas

Maristella Soares dos Santos - CRB 8/8402

Fernandes, Daniela Alves, 1985- F391a

Avaliação da tractografia, relaxometria T2 e volumetria hipocampal e sua relação com o controle de crises e alterações de memória em pacientes com epilepsia de lobo temporal mesial submetidos ao tratamento cirúrgico / Daniela Alves Fernandes. -- Campinas, SP : [s.n.], 2015.

Orientador : Fernando Cendes. Tese (Doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas.

1. Neuroimagem. 2. Cognição. 3. Atrofia. I. Cendes, Fernando,1962-. II. Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas. III. Título.

Informações para Biblioteca Digital

Título em outro idioma: Tractography, T2 relaxometry and hippocampal volume and its

relationship with seizure control and memory impairment in patients with mesial temporal

lobe epilepsy who underwent surgical treatment

Palavras-chave em inglês:

Neuroimaging

Cognition

Atrophy

Área de concentração: Fisiopatologia Médica

Titulação: Doutora em Ciências

Banca examinadora:

Fernando Cendes [Orientador]

Luiz Eduardo Gomes Garcia Betting

Veriano Alexandre Junior

Carlos Alberto Mantovani Guerreiro

Marcondes Cavalcante França Junior

Data de defesa: 20-02-2015

Programa de Pós-Graduação: Fisiopatologia Médica

v

vi

vii

RESUMO

A quantificação da atrofia das estruturas temporais mesiais do lobo temporal pelas

imagens de RM em pacientes com ELTM permite a identificação “in vivo” das

alterações anatômicas associadas à esta patologia e sua correlação com dados

neuropsicológicos e ajudam no diagnóstico sindrômico. Apesar da comprovação da

eficácia do tratamento cirúrgico para o controle das crises, ainda não são claros os

efeitos da ressecção de estruturas mesiais do lobo temporal no desempenho

cognitivo em longo prazo. O objetivo deste trabalho foi realizar um estudo

prospectivo de uma série de pacientes com ELTM submetidos ao tratamento

cirúrgico, comparando os resultados pré/pós-cirúrgicos obtidos a partir da análise

de dados de avaliação neuropsicológica (ANP) e imagens de RM. No estudo

avaliamos 119 indivíduos, 88 pacientes e 31 controles saudáveis. Os pacientes

foram classificados de acordo com a escala proposta por Engel para controle de

crises após a cirurgia. Avaliamos o coeficiente de inteligência estimado (QIe), as

memórias verbal e não verbal com testes utilizados na rotina de investigação pré-

operatória do nosso serviço. Utilizamos análises longitudinais específicas realizadas

com o software SPSS®22. Consideramos p≤0,05. Quanto à classificação de Engel

observamos que 73,7% dos pacientes foram classificados em Engel I; 17,1% foram

classificados em Engel II; 8,0% foram classificados em Engel III e 1,1% classificado

em Engel IV com tempo médio de seguimento de 8,8 anos após a cirurgia. Para as

ANP pré/pós-operatória observamos um declínio de memória que foi relacionado

com controle de crises e lado da cirurgia (p<0,0001). Para as ANP pós-operatórias

realizadas em dois tempos diferentes e separadas em grupos quanto ao controle de

crises e lado da cirurgia, não observamos diferença significativa, entretanto todos

os testes indicaram uma tendência de melhora no desempenho de memória e QIe.

Observamos maior volume hipocampal para os controles (média=3706±842),

volume reduzido do hipocampo contralateral para pacientes livre de crises

(média=3602±711) e menor ainda para os pacientes com presença de crises

(média=3284±521). Para a análise de intensidade de sinal no lobo temporal

contralateral dos pacientes, observamos uma diferença significativa (p=0,005) entre

controles e pacientes com média menor para os controles. Também observamos

viii

alterações com diferença significativa para os tratos analisados em imagens de DTI,

no lado ipsilateral à cirurgia em comparação com controles. Nossos resultados

mostram bom controle de crises após a cirurgia, mesmo após um longo período.

Entretanto observamos que após a cirurgia existe um declínio no desempenho dos

testes neuropsicológicos para muitos pacientes, independente do lado operado.

Porém, a análise em longo prazo mostra que existe uma recuperação parcial desse

declínio, que pode estar associada a interação entre fatores de aprendizado e

plasticidade cerebral; ou seja, podemos inferir que de alguma forma a melhora no

controle das crises permite uma “recuperação” da eficiência cognitiva a longo prazo.

Palavras-chave: Neuroimagem, Cognição, Atrofia

ix

ABSTRACT

The quantification of the atrophy of the mesial temporal structures by MR images in

patients with TLE allows identification "in vivo" of the anatomical changes associated

with the hippocampal sclerosis and its correlation with neuropsychological data,

allowing for the establishment of a proper diagnosis. Despite the evidence of the

effectiveness of surgical treatment for seizure control, it is not yet clear the effects of

resection of the mesial temporal lobe structures in cognitive performance in the long-

term follow up. The aim of this study was to evaluate prospectively a series of

patients with TLE undergoing epilepsy surgery, comparing pre/post-surgical results

obtained from neuropsychological assessment (NPA). We included 119 subjects, 88

patients and 31 healthy controls. Of the 113 patients, 88 had two NPA and 60

underwent two MRIs after surgery. Patients were classified according to Engel’s

scale. We evaluated the estimated intelligence coefficient (eIQ), the verbal and non-

verbal memories with tests used in preoperative routine. We use specific longitudinal

analyzes with SPSS®22 software. We observed that 73.7% of patients were

classified as Engel I; 17.1% were classified as Engel II; 8.0% were classified as

Engel III and 1.1% classified as Engel IV after surgery with a mean follow up of 8.8

years. The NPA pre/postoperative showed a memory decline for these patients

related to seizures control and side of surgery (p<0.0001). We found no significant

difference between the postoperative NPAs carried out in two different times and

separated in groups regarding seizure control and side of surgery; however, all tests

indicated a trend towards improvement in memory performance and eIQ. We

observed a larger hippocampal volume for the controls (mean=3706±842), in

comparison with seizure free patients (mean=3602±711) and smaller hippocampal

contralateral volumes for patients with persistent seizures after surgery

(mean=3284±521). We observed a significant difference (p=0.005) in T2 signal

between patients and controls (increased in patients). We also observed changes

with a significant difference to the white matter tracts analyzed with diffusion tensor

images, in the ipsilateral side of surgery compared to controls. Our results show

good seizure control after surgery, even after a long period of follow up. However,

x

our results showed that after surgery there is a decline in the performance on

neuropsychological tests for most patients, regardless of the side of surgery.

However, the long-term repeated analysis showed that there is partial recovery that

may be associated with the interaction between learning effect of the tests and brain

plasticity. We can hypothesize that the improvement in seizure control after surgery

allows "recovery" of the long-term cognitive efficiency.

Key words: Neuroimaging, Cognition, Atrophy

xi

SUMÁRIO

DEDICATÓRIA ............................................................................................ xiii

AGRADECIMENTOS .................................................................................. xv

EPÍGRAFE .................................................................................................. xvii

LISTA DE FIGURAS .................................................................................... xix

LISTA DE TABELAS ................................................................................... xxiii

LISTA DE ABREVIATURAS ......................................................................... xxv

INTRODUÇÃO ............................................................................................ 1

OBJETIVO.................................................................................................... 11

SUJEITOS E MÉTODOS ............................................................................. 13

Identificação do grupo de estudo ....................................................... 13

Aspectos éticos ................................................................................. 14

Critérios de inclusão ........................................................................... 14

Critérios de exclusão .......................................................................... 15

Avaliação Neuropsicológica ............................................................... 15

Avaliação do controle de crises pós-operatória utilizando a escala de Engel

..................................................................................................................... 19

Procedimento Cirúrgico ...................................................................... 20

Aquisição das imagens estruturais ..................................................... 21

Análise da relaxometria em T2 .......................................................... 21

Análise de imagens por tensor de difusão (DTI) ............................... 24

Segmentação manual do hipocampo e lacuna cirúrgica ................... 26

Análises estatística ............................................................................ 30

RESULTADOS ............................................................................................ 31

Capítulo 1 .......................................................................................... 31

Capítulo 2 .......................................................................................... 55

DISCUSSÃO ................................................................................................ 87

CONCLUSÃO .............................................................................................. 95

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................ 97

xii

ANEXOS ...................................................................................................... 109

Anexo I. Termo de consentimento livre e esclarecido ........................ 109

Anexo II. Aprovação do Comitê de Ética e Pesquisa ........................ 111

Anexo III. Tabela de valores médios e desvio padrão dos testes de

avaliação neuropsicológica divididas de acordo com cada grupo ............... 113

xiii

DEDICATÓRIA

Dedico este trabalho aos meus pais, que sempre me mostraram o melhor caminho

e me incentivaram em todas as etapas da minha vida e deram suporte para que

tudo isso pudesse acontecer...

xiv

xv

AGRADECIMENTOS

Em primeiro lugar agradeço a Deus, pela minha vida e por ter me dado muitas

oportunidades, inclusive esta por estar em uma instituição tão renomada e por poder

escolher um caminho que me gratifica muito.

Ao meu orientador, prof. Dr. Fernando Cendes, que me proporcionou a

oportunidade de participar de tão séria equipe de pesquisa e pelo estímulo

constante e exemplo de excelência.

Ao meu marido Rodrigo e aos meus pais Luiz e Leonilda pelo apoio

imprescindível.

A colaboradora Tátila e Andréia, que auxiliaram no desenvolvimento deste

trabalho.

As médicas Clarissa, Márcia e Ana Carolina que foram grandes professoras...

Aos amigos que compartilharam cada resultado, alegria e tristeza durante

todo esse percurso...

A todos que estiveram comigo nesses anos e participaram de uma forma ou

de outra, deste trabalho.

Aos pacientes e seus familiares que se dispuseram a participar desta

pesquisa.

A Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), pelo

apoio científico.

xvi

xvii

“Todos os grandes pensadores da história brilharam não pelo excesso de

conhecimento na memória, mas pela sua capacidade de duvidar, de se abrir ao

novo, de percorrer áreas nunca antes pisadas, de expandir sua inventividade.”

Augusto Cury

xviii

xix

LISTA DE FIGURAS

Figura 1: Regiões de Interesse (ROIs) de controles (A) e pacientes (B) demarcadas

no programa After Voxel. ............................................................................. 23

Figura 2: Layout do programa After Voxel utilizado para demarcar as regiões de

interesse para análise de intensidade de sinal de pacientes e controles. ... 24

Figura 3: Visualização dos tratos separados de indivíduos controles, (a) corpo do

cíngulo, (b) fascículo fronto-occipital inferior e (c) fascículo uncinado. ....... 26

Figura 4: Layout do programa Display (a) tela de segmentação; (b) tela de

apresentação dos dados; (c) tela de comando. ........................................... 28

Figura 5: Imagens de pacientes segmentadas (a) hipocampo contralateral

esquerdo (azul) nos três planos e (b) lacuna cirúrgica (rosa) nos três planos.

..................................................................................................................... 29

Figura 6: Comparações entre avaliações neuropsicológicas pré x pós-operatórias

(1- Coeficiente de inteligência estimado; 2- Memória Verbal; 3- Memória Visual; 4-

Memória Geral; 5- Evocação Tardia), divididas em grupos de acordo com controle

de crises e lado da cirurgia. ......................................................................... 34

Figura 7: Comparação entre lado da cirurgia, direito e esquerdo, quanto ao

coeficiente de inteligência estimado, observados em dois tempos pós-operatórios

diferentes. .................................................................................................... 38

Figura 8: Comparação entre avaliações de memória geral (1) e evocação tardia (2)

em dois tempos pós-operatórios diferentes de acordo com o controle de crises,

Engel IA e Outros. ....................................................................................... 39

xx

Figura 9: Comparação entre avaliações de memória geral (1) e evocação tardia (2)

em dois tempos pós-operatórios diferentes de acordo com o lado da cirurgia, direito

e esquerdo. ................................................................................................. 40

Figura 10: Comparação entre testes de memória para figuras (1), pares visuais

associados I (2), reprodução visual I (3), memória visual (4), pares visuais

associados II (5) e reprodução visual II (6) em dois tempos pós-operatórios

diferentes de acordo com o lado da cirurgia, direito e esquerdo. ................ 41

Figura 11: Comparação entre testes de memória para figuras (1), pares visuais

associados I (2), reprodução visual I (3), memória visual (4), pares visuais

associados II (5) e reprodução visual II (6) em dois tempos pós-operatórios

diferentes de acordo com controle de crises pós-operatório. ...................... 42

Figura 12: Comparação entre testes de memória lógica (1), pares verbais

associados I (2), memória lógica II (3), pares verbais associados II (4) e memória

verbal (5) em dois tempos pós-operatórios diferentes de acordo com controle de

crises. .......................................................................................................... 43

Figura 13: Comparação entre testes de memória lógica (1), pares verbais

associados I (2), memória lógica II (3), pares verbais associados II (4) e memória

verbal (5) em dois tempos pós-operatórios diferentes de acordo com o lado de

abordagem cirúrgica. ................................................................................... 44

Figura 14: Comparação entre testes de memória verbal, RAVLT A1-A5 (1), RAVLT

A7 (2) e RAVLT reconhecimento (3) em dois tempos pós-operatórios diferentes de

acordo com controle de crises no pós-operatório. ....................................... 45

Figura 15: Comparação entre testes de memória verbal, RAVLT A1-A5 (1), RAVLT

A7 (2) e RAVLT reconhecimento (3) em dois tempos pós-operatórios diferentes de

acordo com o lado de abordagem cirúrgica. ................................................ 46

xxi

Figura 16: Valores médios da volumetria em dois tempos de pacientes e controles

separados em grupos direito e esquerdo (A) e grupos quanto ao controle de crises

Engel IA e outros (B). .................................................................................. 47

Figura 17: Valores médios da intensidade de sinal T2 de pacientes e controles.

..................................................................................................................... 48

Figura 18: Valores médios da intensidade de sinal T2 de pacientes de com o

controle de crises. ....................................................................................... 49

Figura 19: Valores médios da intensidade de sinal T2 de pacientes de acordo com

o lado contralateral a cirurgia. ..................................................................... 50

Figura 20: Valores médios dos testes de memória e coeficiente de inteligência

estimado (QIe) realizados em três tempos diferentes divididos em grupos quanto ao

controle de crises Engel I e outros. ............................................................. 51

Figura 21: Valores médios dos testes de memória e coeficiente de inteligência

estimado (QIe) realizados em três tempos diferentes divididos em grupos quanto ao

lado da cirurgia. ........................................................................................... 52

xxii

xxiii

LISTA DE TABELAS

Tabela 1: Valores médios, desvio padrão (DP) e valores de p dos testes utilizados

na análise de Coeficiente de Inteligência estimado (QIe) médio e inferior à média

em relação aos testes de memória no momento pré-operatório de pacientes.

..................................................................................................................... 35



em relação aos testes de memória no primeiro momento pós-operatório de

pacientes. .................................................................................................... 36



em relação aos testes de memória no segundo momento pós-operatório de

pacientes. .................................................................................................... 37

Tabela 4: Valores médios, desvio padrão (DP) das avaliações neuropsicológicas

em três tempos diferentes, momento pré-operatório, primeiro momento pós-

operatório e segundo momento pós-operatório. .......................................... 53

xxiv

xxv

LISTA DE ABREVIATURAS

ELT Epilepsia do Lobo Temporal

ELTM Epilepsia do Lobo Temporal Mesial

RM Ressonância Magnética

T2 Tempo de relaxação T2

T1 Tempo de relaxação T1

TR Tempo de Repetição

TE Tempo de Echo

FOV Field of View (Campo de Visão)

NEX Número de Excitações

ROI Região de Interesse

DTI Imagem por Tensor de Difusão

IFO Fascículo fronto-occipital inferior

FA Anisotropia Fracionada

MD Difusividade Média

AD Difusividade Axial

RD Difusividade Radial

VITe Volume Intracraniano Total estimado

SNC Sistema Nervoso Central

AVC Acidente Vascular Cerebral

CPS Crises Parciais Simples

DAEs Drogas Antiepilépticas

ANP Avaliação Neuropsicológica

WMS-R Wechsler Memory Scale – Revised

WAIS-R Wechsler Adult Intelligence Scale – Revised

RAVLT Rey Auditory Verbal Learning Test

QIe Coeficiente de Inteligência estimado

ILAE International League Against Epilepsy

EEG Eletroencefalograma

xxvi

PET Pósitron Emision Tomography

SPECT Single Photon Emission Computed Tomography

MLG Modelo Linear Generalizado

DP Desvio Padrão

CEP Comitê de Ética e Pesquisa

FCM Faculdade de Ciências Médicas

UNICAMP Universidade Estadual de Campinas

HC Hospital de Clínicas

1

INTRODUÇÃO

Epilepsia

A epilepsia é uma doença caracterizada pela ocorrência de crises epilépticas

recorrentes não provocadas e que pode causar danos neurobiológicos, cognitivos,

psicológicos e piorar a qualidade de vida (Fisher et al., 2005).

As crises epilépticas são classificadas pela ocorrência de sinais e/ou

sintomas causados por atividades neuronais anormais e excessivas no cérebro

(Fisher et al., 2005; Duncan, 2002).

De acordo com a ILAE (International League Against Epilepsy) elas podem

ser classificadas de acordo com sua origem, como crises generalizadas e crises

focais (Fisher et al., 2014; Berg et al., 2010).

A crise generalizada se dá por uma descarga elétrica em algum ponto e que

rapidamente se espalha por todo o cérebro de forma bilateral; já a crise epiléptica

focal se dá por uma descarga elétrica em um ponto específico e limitado de apenas

um hemisfério cerebral e ela pode ser caracterizada com ou sem alteração da

consciência (Berg et al., 2010).

As crises parciais podem estar relacionadas com má formação do

desenvolvimento cerebral cortical e com diversos tipos de tumores cerebrais e que

na maioria das vezes são resistentes ao tratamento clínico (Lopez e Pomposo-

Gaztelu, 2010; Alessio et al., 2004).

A epilepsia, também definida pela ILAE em 2010, pode ser classificada de

acordo com relação à etiologia como: epilepsias genéticas que são resultado direto

de um defeito genético, epilepsia de causa estrutural/metabólica que é quando há

evidência de um transtorno estrutural e metabólico como lesões cerebrais e

malformações no desenvolvimento cerebral; epilepsias de causas desconhecidas

2

que são aquelas em que se ignora o substrato etiológico (Fisher et al., 2014;

Gomez-Alonso e Bellas-Lamas, 2011; Berg et al., 2010).

Entretanto a origem da epilepsia e suas manifestações clínicas são muito

variáveis e as crises são apenas uma de suas manifestações (Lopez e Pomposo-

Gaztelu, 2010; Duncan, 2002) e para que ela seja diagnosticada o indivíduo deve

ter apresentado no mínimo uma crise epiléptica, com alterações cerebrais, ou

presença de distúrbios epileptiformes em eletrencefalograma (EEG) ou história

familiar positiva para epilepsia, pois achados isolados não podem indicar a presença

desta doença (Fisher et al., 2005).

Epilepsia do Lobo Temporal Mesial e Memória

A epilepsia do lobo temporal mesial (ELTM) é a mais comum das epilepsias

focais presentes em adultos jovens e com maior tendência a refratariedade ao

tratamento clínico em cerca de 50 a 70% dos pacientes (Rai et al., 2015; Alemany-

Rosales e Pietro-Montalvo, 2011; Pastor et al., 2010 e Meneses et al., 2005;

Guerreiro et al., 2000).

Este tipo de epilepsia geralmente se apresenta como uma síndrome clínica

bem definida, com crises com alteração da consciência, EEG com atividade

epileptiforme na região temporal e insultos prévios na infância como crise febril,

encefalite, algum trauma físico, lesões vasculares e pré-disposição genética

(Schoene-Bake et al., 2009; Bonilha, 2004; Cendes e Bastos, 2000).

Os principais sinais e sintomas da ELTM são as auras, como sensação de

mal estar epigástrico ascendente, sudorese, medo, palidez, sensações olfativas ou

gustativas, “deja vu” e “jamai vu”, estes são sintomas de crises sem alteração de

consciência; as crises com alteração de consciência iniciam-se com olhar fixo, perda

da responsividade, automatismos gestuais e/ou oro-mastigatórios e os movimentos

tônico-clônicos devido a generalização das crises acontecem esporadicamente

3

(Araújo Junior, 2003). No período pós-ictal imediato, os pacientes podem apresentar

amnésia (Cendes e Kobayashi, 2000).

Estas crises se originam no lobo temporal, incluindo o hipocampo, o giro

para-hipocampal e a amígdala (Cendes e Kobayashi, 2000). O hipocampo então,

tem sido muito estudado; por ser uma região muito vulnerável às injúrias

relacionadas às crises epilépticas (Hemb, 2007), levando a morte neuronal e a

gliose e consequentemente redução do volume hipocampal (Silva et al., 2006), o

que é comum em pacientes com ELTM e está presente principalmente nos que não

apresentam bom controle de crises mediante tratamento medicamentoso (Chaddad

Neto et al., 2006; Bonilha, 2004; Cendes e Kobayashi, 2000).

Como o hipocampo apresenta grande importância nos mecanismos de

memória, e a atrofia hipocampal está diretamente associada à ELTM, as

deficiências estruturais são acompanhadas de disfunções cognitivas,

especialmente a distúrbios de memória e deficiência no aprendizado, o que são

observados por meio de testes de avaliação neuropsicológica (Hemb, 2007; Stella,

1999).

As avaliações neuropsicológicas são essenciais para medir a intensidade dos

danos cerebrais causados pela epilepsia (Duncan, 2002) e estes testes costumam

avaliar a capacidade de aprendizado e retenção de material novo, verbal e não

verbal (Adda et al., 2008).

O desempenho de memória no momento pós-operatório está intimamente

relacionado com a integridade do hipocampo contralateral, assim como a idade de

realização da cirurgia, gênero, desempenho no teste de inteligência (QIe), presença

de crises no pós-operatório e com o tamanho da extensão cirúrgica (Baxendale,

2008).

O hipocampo contralateral tenta compensar a perda da função cognitiva

devido ao hipocampo atrofiado, deste é possível observar que a estrutura do

hipocampo contralateral pode se afetar negativamente, tanto para a memória verbal

4

como para a memória visual, pois em adultos a plasticidade neuronal não é tão

eficiente quanto em crianças em fase de desenvolvimento (Orozco-Gimenez et al.,

2005).

Um clássico modelo de material específico de memória mostra que uma

lesão ou ressecção do hipocampo esquerdo produz déficits de memória verbal e

que no hipocampo direito produz déficits na memória visual, porém estudos

mostram que a deficiência da memória em pacientes com atrofia hipocampal a

esquerda é mais acentuada do que nos pacientes com atrofia a direita (Pfeuty et al.,

2010; Alessio et al., 2006).

Pfeuty e colaboradores, 2010 observaram que a memória não verbal

especificamente a memória visuo-espacial, depende da integridade de ambos os

hipocampos.

No entanto a atrofia hipocampal do mesmo lado do hemisfério dominante

para linguagem é um fator importante, pois após a ressecção hipocampal o

indivíduo poderá ter um grande déficit de memória verbal em especial nos pacientes

que apresentam bom desempenho de memória no pré-operatório quando

comparado aos pacientes que já apresentam grande déficit (Binder, 2010; Duncan,

2002).

Contudo a memória tem sido uma questão investigada após a cirurgia de

epilepsia, pois a função cognitiva geralmente se mostra afetada (Baxendale, 2008).

E os testes de memória como aprendizado, evocação e reconhecimento são

essenciais para avaliar a presença ou ausência de déficits cognitivos em pacientes

com lesões no lobo temporal e submetidos à cirurgia (Baxendale, 2008).

A cirurgia do lobo temporal mesial envolve a remoção da maioria do lobo

temporal anterior incluindo uma porção do hipocampo e amígdala (Binder, 2010),

entretanto com os avanços da microcirurgia e aprimoramentos no conhecimento da

anatomia, fisiologia e da própria patologia do lobo temporal, novas técnicas mais

5

seletivas também estão sendo utilizadas com o objetivo de maior preservação das

estruturas neo-corticais e suas funções (Ghizoni, 2013; Yasuda et al., 2010).

Para a cirurgia de epilepsia ser indicada e apresentar bom resultado, é

necessário que o paciente seja refratário a duas monoterapias e/ou a uma

politerapia com doses máximas suportadas sem controle adequado de crises e

apresentar um foco epileptogênico bem localizado por meio da semiologia de crises,

eletrencefalograma (EEG), Video EEG, imagens de ressonância magnética (RM),

e/ou imagens funcionais como o PET (Positron Emission Tomography) e avaliações

neuropsicológicas (Pastor et al., 2010 e Meneses et al., 2005).

A ressecção cirúrgica do hipocampo e da amígdala é um método eficaz de

tratamento para estes pacientes com refratariedade ao tratamento medicamentoso,

a qual pode controlar as crises, em mais de 90% dos casos (Bonilha et al., 2007;

Yasuda et al., 2010; Pastor et al., 2010).

Alguns estudos observaram que a cirurgia para ELTM apresenta resultados

superiores, quando comparada a um tratamento medicamentoso prolongado nos

pacientes que não respondem às primeiras drogas antiepilépticas (Yasuda et al.,

2006; Bonilha et al., 2007) e com os atuais métodos diagnósticos, em especial a RM

e uma adequada avaliação pré-operatória, a cirurgia pode ser indicada de forma

adequada e segura (Meneses et al., 2005).

No entanto a observação e avaliação da atrofia das estruturas temporais

mesiais através de imagens de RM de alta resolução e sua quantificação pela

volumetria permite a identificação e avaliação “in vivo” das alterações anatômicas

associadas a essa doença facilitando a indicação ao tratamento cirúrgico (Marchetti

et al., 2002; Duncan, 2002).

6

Neuroimagem

A neuroimagem é um método de diagnóstico essencial para avaliar as causas

e origem da epilepsia e crises epilépticas, sendo uma técnica frequentemente

utilizada atualmente (Duncan, 2002).

A ressonância magnética é um exame de imagens de alta resolução

fundamental para detectar alterações estruturais cerebrais em pacientes com

epilepsia. Isso porque ela é capaz de captar contraste de tecidos moles com ótima

qualidade e obter imagens em vários planos, o que permite a visualização de lesões

estruturais com maior sensibilidade e precisão (Lai et al., 2010; Duncan, 2002) e

apresentando grande impacto no prognóstico destes pacientes (Palmini et al.,

2000).

Desta forma, pacientes com epilepsia, em especial os candidatos ao

tratamento cirúrgico, devem obrigatoriamente realizar o exame de RM, para que o

foco epileptogênico possa ser adequadamente identificado (Cendes e Bastos, 2000)

e este exame é capaz de retratar com precisão e alta definição as estruturas

anatômicas facilitando sua visualização e permitindo sua segmentação (Kosta et al.,

2006; Duncan, 2002).

Existem outros exames de imagens que podem complementar a investigação

para o diagnóstico de epilepsias como o PET (positron emission tomography) e

SPECT (single photon emission computed tomography), estas imagens podem ser

mais sensíveis em alguns casos quando as imagens de RM não são capazes de

indicar alterações estruturais precisas, porém estes exames não conferem

especificidade no diagnóstico etiológico (Duncan, 2002).

No entanto, as imagens de RM são uma ótima ferramenta para avaliar a

presença de possíveis alterações cerebrais em pacientes com epilepsia e também

é muito útil para a pesquisa, uma vez que pode ser realizada em qualquer indivíduo

não trazendo prejuízos à saúde, pois é um método não invasivo e não utiliza

radiação ionizante (Duncan, 2002).

7

A imagem com Tensor de Difusão (DTI) é uma técnica de RM que avalia a

integridade e orientação da substância branca. Pacientes com ELTM podem

apresentar alterações de difusão temporal bilateral ou extratemporal na substância

branca (Nguyen et al., 2011). A DTI tem sido utilizada para estudar pacientes com

epilepsia afim de avaliar sua fisiopatologia e as alterações estruturais sobre os tratos

de substância branca, que podem ser causadas por procedimentos cirúrgicos e

também para prever os efeitos da cirurgia (Yogarajah et al., 2009; Yogarajah e

Duncan, 2008).

A DTI e suas derivadas de medidas, como a anisotropia fracionada (FA) que

quantifica a direção da difusão das moléculas de água através dos tratos de

substância branca, a difusividade média (MD) representa a magnitude da difusão

dessas moléculas, a difusividade axial (AD) que está associada a processos de

perda dos axônios e a difusividade radial (RD) que está associada aos processos

de desmielinização, as quais permitem o mapeamento “in vivo” de forma detalhada

da substância branca, tanto em condições normais quanto em condições

patológicas, podendo contribuir para uma melhor compreensão das funções

cognitivas, afetivas e motoras de regiões específicas do cérebro (Engelhardt e

Moreira, 2009).

Para melhor compreensão desta técnica e sua utilização na avaliação da

integridade da substância branca é necessário entender os princípios de difusão da

água e seu comportamento no campo magnético. A água é uma molécula

abundante nos tecidos vivos e é uma molécula eficiente para estudos de imagens

de RM devido suas características físico químicas (Campos et al., 2015; Ghizoni,

2013). A difusão destas moléculas é caracterizada pelo movimento Browniano, ou

seja, um movimento de translação aleatória, que é resultante da energia térmica

destas moléculas (Le Bihan et al., 2001).

A difusividade destas moléculas depende do meio que elas se encontram,

nos tecidos vivos, existem barreiras que modulam esta difusividade, onde elas ficam

orientadas de acordo com a microarquitetura local, desta forma o movimento

aleatório das moléculas se torna anisotrópico ao longo das fibras e as moléculas se

8

movem mais facilmente de forma paralela aos tratos e podem ser impedidas ou

restritas em seu movimento devido alguma alteração nestes tratos (Ghizoni, 2013;

Beaulieu, 2002). Logo, a DTI pode avaliar indiretamente a integridade dos tratos, ou

seja, dos axônios, por meio da observação da difusão de moléculas de água e sua

direção em um espaço tridimensional (Campos et al., 2015; Widjaja et al., 2007),

pois a tractografia das fibras ocorrem no sentido dos caminhos percorridos pelos

tratos neuronais, permitindo a geração de um mapa anatômico in vivo (Campos et

al., 2015; Beaulieu, 2002). As anormalidades dentro da microestrutura tissular

podem estar relacionadas com a perda da difusão anisotrópica (Basser et al., 2002;

Melhem et al., 2002).

Estudo demonstrou que, através de imagens de DTI, é possível observar

anormalidades na difusão hipocampal bilateral, com um aumento da difusividade

média no hipocampo epiléptico e uma diminuição na difusividade média do

hipocampo contralateral e também foi observada uma redução da difusividade

média no hipocampo contralateral que se recupera depois da cirurgia de epilepsia

(Pfeuty et al., 2010).

Nguyen e colaboradores 2011, observaram anormalidades da substância

branca depois da cirurgia de epilepsia o que podem permitir um melhor

entendimento dos mecanismos subjacentes e avaliar a reversibilidade das

mudanças de difusão, em especial no hemisfério contralateral à lesão, onde se

espera uma mínima degeneração.

Contudo as anormalidades de difusão parecem estar associadas com

mudanças nas funções de memória, sugerindo uma correlação entre o resultado

cognitivo e mudanças neuronais medidas através da análise de imagens de DTI em

pacientes com ELTM submetidos à cirurgia de epilepsia (Pfeuty et al., 2010).

A análise da relaxometria em T2 é uma técnica sensível e confiável para

identificar anormalidades nas estruturas cerebrais, é possível observar mudanças

de intensidade de sinal nos tecidos cerebrais patológicos (Briellmann et al., 2004;

Araujo Jr. 2003).

9

Esta técnica é precisa para calcular o tempo de relaxação spin, o qual é

dependente de troca de energia entre núcleos excitados e não excitados, resultando

na dissipação de energia e relaxação (Bosma et al., 2004). O tempo de relaxação

em T2 e o tamanho das estruturas podem ser mensuradas facilmente através de

imagens de RM (Kosta et al., 2006).

As imagens de RM são vitais para detectar o lado da atrofia e o aumento de

sinal nas imagens T2 também podem ajudar a detectar estas alterações, esta

técnica também pode ser aplicada para detectar anormalidades neocorticais

(Bartlett et al., 2007).

Os dados obtidos a partir de imagens de relaxometria representam um ponto

de partida para compreender melhor os mecanismos de causa e progressão das

alterações estruturais na ELTM (Suemitsu et al., 2014), pois os tecidos com

alterações patológicas são mais hidratados que os tecidos normais saudáveis

(Araujo Jr. 2003) e isso pode auxiliar na investigação da progressão de doença

como a ELTM (Liu et al., 2005), pois a intensidade de sinal apresenta-se aumentada

na substância branca do lobo temporal anterior destes pacientes (Briellmann et al.,

2004).

Dessa forma, esses resultados podem fornecer ajuda para o

desenvolvimento de novas drogas de atuação mais eficaz, para o esclarecimento

de mecanismos que permitam um encaminhamento mais adequado dos pacientes

à intervenção cirúrgica ou para o próprio aprimoramento das técnicas cirúrgicas

(Suemitsu et al., 2014). Assim como também poderá fornecer ajuda em relação ao

entendimento do funcionamento dos outros tipos de epilepsia de lobo temporal (Liu

et al., 2005).

Para as imagens T2 serem avaliadas é necessário identificar uma região de

interesse, os ROIs, estes ROIs são transferidos para os mapas de relaxometria T2,

onde irão captar a intensidade de sinal (Kim et al., 2007).

Briellmann e colaboradores 2004 observaram aumento da intensidade de

sinal no lobo temporal anterior com maior intensidade no lado ipsilateral e menor

intensidade no lado contralateral a atrofia hipocampal.

10

Associando a volumetria do hipocampo, com imagens T2 e avaliação

neuropsicológica, estudos constataram que o hipocampo contralateral ao

hipocampo atrofiado pode participar de alguma maneira do desempenho de

memória, ou seja, esse paciente poderá ter a memória visual ou verbal mais

prejudicada, com maior ou menor intensidade dependendo do lado do hipocampo

atrofiado; desta maneira o hipocampo contralateral, se afetaria negativamente

(Orozco-Giménez et al., 2005).

Logo, a intensidade de sinal T2 na RM é menor em áreas onde há maior

concentração de fibras nervosas e densidade celular (Garbelli et al., 2011), então a

elevada intensidade de sinal T2 parece indicar aumento da quantidade de água no

espaço extracelular devido à perda neuronal (Jack, 1996).

Com esse longo tempo de seguimento dos pacientes no momento pós-

operatório, pudemos acompanhar os resultados cognitivos e de imagens, no nosso

grupo de pacientes e controles e este trabalho pode contribuir para uma melhor

compreensão das vias e funções cerebrais em condições normais e patológicas;

desta forma, auxiliar a conduta médica tanto no momento pré- quanto no momento

pós-operatório destes pacientes.

11

OBJETIVO

Esta pesquisa teve como objetivo, realizar um estudo prospectivo de uma

série de pacientes com epilepsia do lobo temporal mesial submetidos à cirurgia para

epilepsia, comparando os resultados pré e pós-cirúrgicos, obtidos de imagens de

ressonância magnética (Imagens volumétricas, DTI e T2) e de dados de avaliação

neuropsicológica. Este estudo buscou avaliar fatores clínicos relacionados aos

pacientes no momento pós-operatório de lobectomia temporal anterior e

amígdalohipocampectomia seletiva (via transsylviana ou ântero-medial – trans

uncus) e acompanhou a evolução destes quanto ao desempenho de memória e ao

controle de crises, para avaliar a eficácia da cirurgia e prejuízos de memória a longo

prazo. Este trabalho auxilia a uma melhor compreensão das vias e funções

cerebrais em condições normais e patológicas; também permite a quantificação da

intensidade de sinal no lobo temporal, podendo observar se ainda existem

anormalidades.

Objetivos específicos:

Realizar a volumetria no momento pós-operatório, do hipocampo

contralateral e da lacuna cirúrgica;

Utilizar a DTI e Parâmetros de Relaxometria para avaliar os resultados

estruturais em pacientes submetidos à cirurgia para epilepsia;

Investigar a progressão da redução do volume hipocampal contralateral pós-

operatória nestes pacientes e correlacionar com a avaliação neuropsicológica.

Avaliar os aspectos clínicos dos pacientes e posteriormente correlacionar

com os resultados das avaliações neuropsicológicas;

12

Avaliar a eficácia da cirurgia quanto a evolução do controle de crises e

evolução da memória a longo prazo;

Comparar os resultados de avaliações neuropsicológicas pré-operatórias e

duas pós-operatórias quanto ao lado da cirurgia e controle de crises.

Investigar o desempenho de memória nos pacientes com ELTM submetidos

à cirurgia e correlacionar com dados de volumetria do hipocampo e da lacuna

cirúrgica.

13

SUJEITOS E MÉTODOS

O estudo realizado foi do tipo prospectivo, correlacionando resultados de

imagens de ressonância magnética pós-cirúrgicas e avaliações neuropsicológicas

pré e pós-cirúrgicas de pacientes com ELTM refratária submetidos à

amigdalohipocampectomia seletiva (via transsylviana ou ântero-medial – trans

uncus) ou lobectomia temporal anterior.

Identificação do grupo de estudo

Todos os pacientes foram recrutados no ambulatório de neurologia - epilepsia

do Hospital de Clínicas da UNICAMP. Neste estudo utilizamos imagens de

ressonância magnética adquirida rotineiramente para avaliação e acompanhamento

pós-operatório.

O presente estudo envolve um total de 144 indivíduos sendo 113 pacientes

(72 mulheres e 41 homens) e 31 controles saudáveis, sendo 31 com imagens

volumétrica (21 mulheres e 10 homens), 26 com imagens DTI (18 mulheres e 8

homens) e 29 com imagens de Coronal T2 (16 mulheres e 13 homens); todos com

idade igual ou superior a 18 anos.

A média de escolaridade dos nossos pacientes foi de 7,9±4,5 anos e a idade

média dos nossos pacientes e controles foram 46,6±9,0 anos variando de 23 a 70

anos e 37,5±11,5 anos variando de 23 a 65 anos, respectivamente.

Entretanto os 113 pacientes convocados para avaliação neuropsicológica 88

realizaram as duas etapas e 60 realizaram a RM em dois tempos. Quanto aos

controles obtivemos poucos, pois tivemos limitações quanto às imagens destes

indivíduos, uma vez que utilizamos imagens de RM em dois tempos diferentes.

14

A coleta de dados e a seleção dos pacientes foram realizadas entre abril de

2012 a agosto de 2014.

Aspectos éticos

Todos os pacientes e controles foram instruídos sobre os procedimentos que

seriam realizados e informamos que sua participação seria voluntária e que

poderiam se recusar em participar de tal estudo.

Os pacientes e controles que concordaram em participar do estudo

assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido (anexo I), específico para

tal estudo. Todos os indivíduos foram informados quanto à possibilidade de desistir

de participar do estudo a qualquer momento, sem que ocorresse qualquer prejuízo

ou comprometimento ao seu tratamento, no caso dos pacientes.

O exame de RM não apresenta complicações e/ou efeitos colaterais, sendo

considerado um exame seguro; as únicas possíveis contra-indicações para este

exame foram devidamente esclarecidas.

A realização do procedimento cirúrgico foi explicada para todos os pacientes

em detalhes.

Este projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética da Instituição (Parecer CEP:

nº 045/2010) (anexo II).

Critérios de inclusão

* Pacientes com ELT, submetidos à cirurgia para epilepsia.

* Ausência de lesões estruturais (exceto atrofia do lobo temporal mesial) em

exames de ressonância magnética de alta resolução.

15

* Capacidade de fornecer consentimento para o estudo.

* Disponibilidade para submeter-se a mais de um exame de ressonância

magnética e avaliação neuropsicológica.

Critérios de exclusão

* Contra-indicações para o exame de ressonância magnética, por exemplo:

próteses metálicas, marca-passo cardíaco, claustrofobia severa, clipes metálicos

intracranianos para aneurisma.

* Doença neurológica progressiva.

* Co-existência de outra doença afetando SNC.

* Cirurgia prévia para epilepsia e/ou complicações durante a mesma (AVC

e/ou duas ou mais cirurgias para controle de crises, entre outros).

* Não consentimento para participação no estudo.

Avaliação neuropsicológica

A avaliação de memória verbal, não verbal e o coeficiente de inteligência

estimado (QIe), foi realizada pelas psicólogas do Laboratório de Neuroimagem em

três momentos diferentes: uma no período pré-operatório e duas no período pós-

operatório e 88 pacientes aceitaram participar da realização deste tipo de avaliação.

Para as avaliações realizadas no momento pré-operatório, não foram

aplicados os testes de memória verbal de RAVLT e os subtestes de memória para

figuras, pares visuais associados, reprodução visual, pares verbais associados e

memória lógica não tínhamos dados individuais, uma vez que os resultados das

16

avaliações pré-operatórias foram obtidos de um banco de dados do nosso

laboratório.

A avaliação neuropsicológica foi realizada por meio de um protocolo que

continham os seguintes testes:

Subtestes de Wechsler Memory Scale - revised (WMS-R): este teste avalia a

memória declarativa e habilidades auditivas e visuais e pode ser utilizado em

indivíduos com faixa etária entre 16 a 89 anos (Strauss et al.,2006; Alves, 2000).

- Memória lógica- subteste (WMS-R): É um subteste, onde é lido ao examinado duas

histórias e após ouvir cada uma delas ele deve evocá-las imediatamente e após 30

minutos é solicitado ao examinado que as conte novamente. Em cada uma das

histórias há 25 idéias onde é pontuado o número máximo de idéias evocadas pelo

examinando permitindo dois escores: evocação imediata- história A+B e evocação

tardia- história A+B, totalizando um máximo de 50 pontos para a soma das

evocações imediatas e tardias.

- Pares visuais associados (WMS-R): É um subteste de memória que apresenta seis

desenhos com linhas abstratas, cada um pareado com uma cor diferente. Solicita-

se ao examinado que observe atentamente o desenho e a cor associada a ele, pois

depois será mostrado somente o desenho e ele terá que dizer qual cor veio junto da

figura apresentada. Os pares de figuras são sempre os mesmos. É apresentado ao

examinando no máximo seis sets das figuras associadas às cores com suas

respectivas evocações e o teste é interrompido, somente se, a partir do terceiro set

o examinando acerta todas as associações. Após 30 minutos avalia-se a evocação

tardia e são mostradas somente as figuras e solicita-se ao examinando que diga

qual cor veio junto daquela figura. O escore é dado para cada resposta correta até

o terceiro set totalizando um máximo de 18 pontos para as evocações imediatas e

seis pontos para a evocação tardia.

- Pares verbais associados (WMS-R): Este subteste de memória apresenta oito

pares de palavras que são lidas para o examinado, um par a cada três segundos,

17

depois serão lidas somente as primeiras palavras e ele deve evocar a segunda

palavra que fez par com ela. É apresentado ao examinando no máximo seis sets

das listas pareadas com suas respectivas evocações e o teste é interrompido, se a

partir do terceiro set o examinado acerta todas as associações. Após 30 minutos

avalia-se a evocação tardia e são lidas novamente as palavras para que o

examinando evoque o par associado àquela palavra. O escore é dado para cada

resposta correta até o terceiro set, totalizando um máximo de 24 pontos para as

evocações imediatas e oito pontos para a evocação tardia.

- Memória para figuras- subteste (WMS-R): Neste subteste da escala de memória

Wechsler é pedido ao examinado que observe desenhos abstratos para que

posteriormente os identifique entre um grupo maior de desenhos. Primeiro aparece

um desenho que é apresentado por cinco segundos para ser identificado entre três

figuras. Nos próximos três sets, três desenhos são apresentados por 15 segundos

para serem identificados entre nove desenhos. O escore é obtido somando o

número de desenhos apontados corretamente. O teste possibilita um escore total

de 10 pontos.

- Reprodução Visual – subteste (WMS-R): Neste subteste da escala Wechsler de

memória é apresentado ao examinado quatro cartões, um de cada vez (cartão A, B,

C e D) contendo figuras geométricas para que ele as observe atentamente, pois

após 10 segundos é retirado o cartão do campo de visão do examinado para que

ele desenhe a figura imediatamente após a apresentação. É realizado este

procedimento com cada um dos quatro cartões. Após 30 minutos solicita-se que ele

desenhe novamente os mesmos desenhos de cada cartão em qualquer ordem. A

pontuação é dada seguindo os critérios estabelecidos no manual e difere para o

desenho de cada cartão possibilitando um total de 41 pontos tanto para a evocação

imediata quanto para a evocação tardia.

Subtestes de Wechsler Adult Intelligence Scale – revised (WAIS-R): Este teste tem

como propósito medir de forma estimada a função intelectual, ou seja, o coeficiente

18

de inteligência de adolescentes e adultos com faixa etária entre 16 a 89 anos

(Strauss et al.,2006; Alves, 2000).

- Vocabulário- subteste (WAIS-R): É um subteste que permite estimar o aspecto

verbal de inteligência solicitando ao examinado que defina oralmente o significado

de cada palavra lida em voz alta pelo examinador. Cada resposta pode receber 0,

1, e 2 pontos conforme o conhecimento demonstrado pelo examinado sobre a

palavra. O manual fornece exemplos de respostas. O teste possui 35 palavras,

porém é interrompido após cinco respostas consecutivas de 0 pontos permitindo um

total de 75 pontos.

- Cubos (WAIS-R): Neste subteste de execução da escala de inteligência Wechsler

o examinando deve reproduzir modelos de duas cores com os cubos. O grau de

dificuldade dos padrões é progressivo, com modelos compostos de quatro cubos

até os mais complexos com nove cubos. Cada cubo tem dois lados brancos, dois

lados vermelhos e dois lados metade vermelho e metade branco. É pontuado o

modelo copiado corretamente, assim como o tempo utilizado para a realização da

cópia. O subteste apresenta nove itens que permite uma pontuação total de 51

pontos.

Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) (Malloy-Diniz et al., 2007; Alves, 2000)

- Teste de Aprendizagem auditivo verbal de Rey (RAVLT): este teste consiste de 15

palavras que são lidas pelo examinador, uma por segundo, enquanto o examinado

somente as ouve atentamente para que logo após a leitura possa repetir as palavras

que conseguir se lembrar em qualquer ordem no período de um minuto. Esta lista é

repetida cinco vezes com suas respectivas evocações imediatas (A1 a A5). Outra

lista de interferência (B1) também com 15 palavras diferentes da primeira lista é lida

para o examinado e são dadas as mesmas instruções da primeira lista e também é

solicitado sua respectiva evocação imediata no período de um minuto. Após a lista

de interferência é indagado ao examinando quais palavras da primeira lista ele

consegue se lembrar em um minuto, sem que o examinador a leia novamente (A6).

19

A evocação tardia da primeira lista (A7) é solicitada após 30 minutos e logo após é

lido ao examinando uma lista contendo 50 palavras para que ele reconheça quais

dessas palavras foram lidas na primeira lista. É possível obter três escores

referentes a evocações imediatas ou aprendizagem totalizando um máximo de 75

palavras lembradas, já que é somado o número de palavras das cinco listas;

evocação tardia (número de palavras lembradas após 30 minutos) permitindo um

máximo de 15 palavras e a lista de reconhecimento, cujo escore é obtido somando

as respostas corretas e subtraindo os falsos positivos.

Dominância manual – Inventário de lateralidade de Edinburgh (Oldfield, 1971): é um

inventário que por meio de uma medida quantitativa mostra a lateralidade do

indivíduo, onde através de perguntas relacionadas à qual mão (esquerda, direita ou

ambas) que o mesmo realiza atividades, pode observar o quão forte ou fraca é essa

preferência para realizar a tarefa, essa preferência é pontuada da seguinte maneira:

forte preferência para utilizar a mão esquerda é pontuado como 1, fraca preferência

é pontuado como 2, sem preferência para mão direita ou esquerda pontua-se como

3, fraca preferência para uso da mão direita é pontuado como 4 e forte preferência

como 5.

Avaliação do controle de crises pós-operatório utilizando a escala de Engel

Os pacientes foram classificados de acordo com a classificação pós-

operatória proposta por Engel (Engel Jr., 1997).

I. Livre de crises incapacitantes

IA. Completamente livre de crises desde a cirurgia;

IB. Presença de CPS desde a cirurgia;

IC. Algumas crises incapacitantes após a cirurgia, mas totalmente livre de

crises nos últimos dois anos.

20

ID. Crise convulsiva generalizada decorrente de abstinência de DAE.

II. Crises incapacitantes raras (“quase totalmente livre de crises”)

IIA. Inicialmente livre de crises, mas atualmente com crises raras;

IIB. Crises incapacitantes raras desde a cirurgia;

IIC. Crises incapacitantes desde a cirurgia, mas que se tornaram raras

durante o período mínimo de dois anos;

IID. Somente crises noturnas.

III. Melhora significativa (crises, funções cognitivas, qualidade de vida).

IIIA. Redução das crises;

IIIB. Períodos prolongados sem crises maiores do que a metade do tempo de

seguimento, mas não inferiores há dois anos;

IV. Sem melhora

IVA. Redução significativa das crises;

IVB. Nenhuma mudança;

IVC. Piora das crises.

Procedimento cirúrgico

Os pacientes foram submetidos ao tratamento cirúrgico conforme rotina do

serviço. Os procedimentos cirúrgicos realizados foram amígdalohipocampectomia

seletiva (via transsylviana ou ântero-medial – trans uncus) ou lobectomia temporal

anterior.

21

Aquisição das imagens estruturais

As imagens estruturais de RM foram obtidas em um equipamento de RM

Elscint Prestige (Prestige, Haifa, Israel) de 2 Tesla e Philips® Achieva 3 Tesla, com

aquisições nos planos coronal, sagital e axial. Os parâmetros de imagem estrutural

foram:

• Imagens coronais ponderadas em T2 multi-eco: 36 cortes com espessura de

3mm; TR=3300 ms; TE=30 ms; FOV=180 mm; NEX= 1.0; matriz de 200x176;

aquisição do voxel= 0.90x1.02x3.0 mm; reconstrução do voxel= 0.42x0.42x3.0 mm.

• Imagens 3D (volumétrica) ponderadas em T1: gradiente echo com voxels

isotrópicos de 1mm de espessura, 180 cortes e imagens adquiridas no plano sagital;

TR=7.0 ms; TE=3.2 ms; FOV=240 mm; NEX= 1.0; matriz de 240 mm; aquisição do

voxel= 1.0x1.0x1.0 mm; reconstrução do voxel= 1.0x1.0x1.0 mm.

• Imagens de difusão (DTI) axial com 32 direções de gradiente: 70 cortes com

voxels de 2mm espessura; TR=8500 ms; TE=61 ms; NEX= 1.0; matriz=128x127;

FOV= 256 mm; aquisição do voxel= 2.0x2.0x2.0 mm; reconstrução do voxel=

1.0x1.0x2.0 mm.

As imagens dos pacientes foram adquiridas no momento pré-operatório (RM

2T) e em dois momentos distintos no período pós-operatório (RM 3T) e as imagens

dos controles em dois momentos diferentes (RM 3T), entretanto o protocolo de

aquisição de imagens, tanto dos pacientes quanto dos controles foram realizados

da mesma maneira.

Análise da relaxometria em T2

Nas imagens coronais ponderadas em T2 multi-eco foi realizada a

quantificação do sinal no lobo temporal das imagens pós-cirúrgicas, onde foi

22

realizada a medida do tempo de relaxação T2 na substância cinzenta dos lobos

temporais (ipsilateral e contralateral à cirurgia).

A relaxometria T2 multi-eco se baseia no mapa de decaimento do sinal T2

que nosso estudo foi realizado a partir de uma aquisição T2 com 5 ecos diferentes,

mantendo os outros parâmetros idênticos. A relaxometria T2 pode distinguir o tecido

normal do patológico a partir da medida do sinal T2 em comparação com valores

normais.

A análise da intensidade de sinal T2 (relaxometria) foi realizada em regiões

de interesse (ROIs) (figura 1), definidas manualmente em 3 cortes coronais,

selecionando a parte anterior, média e posterior do lobo temporal, evitando a

inclusão de líquido céfalo-raquidiano e todas as medidas foram realizadas de forma

bilateral. Nós utilizamos a média individual dos três valores obtidos nos três cortes

diferentes de cada indivíduo.

Utilizamos um programa desenvolvido no Laboratório de Neuroimagem para

a quantificação do sinal T2 (Aftervoxel; Felipe Bergo

<http://www.liv.ic.unicamp.br/~bergo/aftervoxel/index.php>) (figura 2).

Para a análise de quantificação de sinal utilizamos os valores transformados

em Z-escore.

23

Figura 1: Regiões de Interesse (ROIs) de controles (A) e pacientes (B) demarcadas no

programa After Voxel.

24

Figura 2: Layout do programa After Voxel utilizado para demarcar as regiões de interesse

para análise de intensidade de sinal de pacientes e controles.

Análise de imagens por tensor de difusão (DTI)

Para análise da tractografia, nós analisamos três tratos (figura 3) baseados

na sua função e relevância anatômica à doença estudada: o fascículo uncinado o

qual passa pelo tronco temporal e pode ser lesado durante a cirurgia, o fascículo

fronto-occipital inferior conecta áreas mais superiores do lobo frontal com áreas

mais posteriores do lobo temporal parecendo incluir fibras que conectam áreas

associativas auditivas e visuais do lobo temporal com o córtex pré-frontal e o corpo

do cíngulo que atua no sistema límbico, comportamento, memória e fluência do

pensamento e da linguagem.

O cálculo dos tensores de difusão de todas as imagens foi realizado usando

o software ExploreDTI e para obter as fibras da tractografia utilizamos uma

25

metodologia determinística semiautomática descrita previamente por Lebel e

colaboradores 2008.

Basicamente as regiões de interesse (ROI) foram desenhadas manualmente

em uma imagem modelo normalizada (MNI 152), criada com imagens anatômicas

de 26 indivíduos controles adquiridas no mesmo scanner de ressonância

magnética, com o objetivo de melhorar a anatomia correspondente para a amostra

do estudo. Sequencialmente, o método utiliza matrizes de campos de deformação

de cada indivíduo (espaço nativo - MNI) para aplicar uma operação de normalização

inversa (SPM8 – Deformation fields), utilizando as variantes entre o espaço nativo

e normalizado para trazer os ROIs para o espaço específico de cada sujeito, onde

serão usados para a estratégia de tractografia.

Os parâmetros de rastreamento das fibras foram igualmente definidos para

todos os fascículos estudados. Nós verificamos visualmente os tratos resultantes e

calculamos separadamente a MD, FA, AD e RD para cada hemisfério. Os valores

de difusão foram estimados pela média em todos os voxels inclusos do caminho.

Os valores de FA, MD, AD e RD foram lateralizados apenas para o lado

contralateral a cirurgia, uma vez que resultados obtidos do lado ipsilateral a cirurgia

não são confiáveis devido a lesão que eles sofrem durante a ressecção.

26

Figura 3: Visualização dos tratos separados de indivíduos controles, (a) corpo do cíngulo,

(b) fascículo fronto-occipital inferior e (c) fascículo uncinado.

Segmentação manual do hipocampo e lacuna cirúrgica

As imagens 3D volumétricas ponderadas em T1 foram convertidas para o

formato eletrônico “MINC” com o programa DICOM to MINC (script do MNI)

<http://www.bic.mni.mcgill.ca/software/minc/minc.html>; este tipo de formato é

compatível com o programa de segmentação manual Display.

O volume intracraniano total estimado (VITe) foi obtido através do software

FreeSurfer (versão 5.3), onde as imagens são corrigidas para inomogeneidade do

campo magnético, alinhadas ao atlas de Talairach e Tournoux (Talairach e

Tournoux, 1988) e é feita a remoção de tecido não cerebral. Em seguida é feita a

http://www.bic.mni.mcgill.ca/software/minc/minc.html

27

segmentação da imagem em substância branca, substância cinzenta e licor, após

isso as estruturas anatômicas, corticais e subcorticais, são identificadas (Desikan et

al., 2006; Cerasa et al., 2009). Então o VITe é calculado por dois fatores, sendo o

primeiro, o fator de escala do atlas que é dado pelo determinante da matriz de

transformação linear, necessário para ajustar a imagem do paciente à um template

que foi usado para fazer a identificação das estruturas anatômicas de origem

subcortical. O segundo fator é o volume do template usado; esta quantia é constante

e deriva de um valor médio obtido a partir de medições manuais do VITe de vários

sujeitos (Buckner et al., 2004).

Para análise das volumetrias manuais utilizamos o valor do volume do

hipocampo corrigido [Volume hipocampal corrigido= Volume hipocampal do

indivíduo x (média do VITe do grupo controle / VITe do indivíduo).

A segmentação manual, das imagens de RM pós-operatórias, foi realizada

com o software interativo semiautomático DISPLAY (figura 4)

<http://www.bic.mni.mcgill.ca/software/Display/Display.html>, desenvolvido no

“Brain Imaging Center” do “Montreal Neurological Institute”, Canadá. Este programa

permite a visualização simultânea das imagens de RM nos planos coronal, sagital

e axial, bem como o posicionamento do cursor nos três planos de corte e

identificação de sua coordenada espacial x, y e z.

Este programa, através do ajuste de contraste entre a substância branca e

cinzenta, facilita a delineação dos limites anatômicos. O volume resultante das

estruturas segmentadas é calculado automaticamente pelo software, gerando o

número em voxels e as medidas em mm³ e cm³.

http://www.bic.mni.mcgill.ca/software/Display/Display.html

28

Figura 4: Layout do programa Display (a) tela de segmentação; (b) tela de apresentação

dos dados; (c) tela de comando.

Esta ferramenta tem se mostrado muito efetiva e confiável, e uma vez que

este trabalho é do tipo prospectivo, podemos comparar nossos resultados com

trabalhos anteriores que já utilizaram este software.

O limite anatômico da lacuna cirúrgica e do hipocampo foi delineado

manualmente (figura 5), seguindo o protocolo de segmentação manual validado

previamente e desenvolvido por Bonilha et at., 2004, utilizado no laboratório de

neuroimagem da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da UNICAMP.

29

Figura 5: Imagens de pacientes segmentadas (a) hipocampo contralateral esquerdo

(azul) nos três planos e (b) lacuna cirúrgica (rosa) nos três planos.

(b)

(c)

30

Análise Estatística

Neste trabalho foram analisadas as características demográficas e clínicas

dos pacientes incluindo idade atual, idade de início das crises, gênero e frequência

de crises após a cirurgia.

Utilizamos teste T-Student para comparação de médias entre dois grupos e

qui-quadrado para comparação de proporções. As análises longitudinais foram

realizadas com o software SPSS® 22, com o modelo linear generalizado (MLG) e

teste “repeated measures ANOVA”, covariando para idade e intervalo de tempo

entre as medidas. A correlação de Pearson e Spearman foi realizada para relacionar

as variáveis volumétricas de hipocampo e lacuna cirúrgica com os resultados de

avaliações neuropsicológica pós-operatórias.

Também utilizamos a correção de Bonferroni para corrigir o valor de p dos

testes realizados. O nível de significância foi de p≤ 0,05.

31

RESULTADOS

Capítulo 1

Neste trabalho foram analisados 144 indivíduos, sendo 113 pacientes (72

mulheres e 41 homens com idade média 46,6±9,0 anos, variando de 23 a 70 anos)

e 31 indivíduos controles saudáveis (21 mulheres e 10 homens com idade média

37,5±11,5 anos, variando de 23 a 55 anos). Entretanto 88 pacientes foram

submetidos a duas avaliações neuropsicológicas pós-operatórias, destes pacientes

47,73% (42) foram submetidos à cirurgia à direita e 52,27% (46) com cirurgia à

esquerda e 60 pacientes realizaram duas aquisições de imagem pós-operatória.

Não houve diferença significativa entre gênero de controles e pacientes (p=

0,82), entretanto houve uma diferença significativa entre a idade de pacientes e

controles (p= 0,0001) onde os pacientes eram mais velhos que os controles, por

isso nos testes realizados utilizamos a idade como covariável. Também não houve

diferença significativa entre tempo de realização das avaliações neuropsicológicas

e de ressonância magnética.

Os pacientes foram selecionados e abordados no ambulatório de epilepsia

do Hospital de Clínicas – UNICAMP, no período de abril de 2012 a agosto de 2014.

As imagens dos pacientes e dos controles foram armazenadas em um banco

de dados do Laboratório de Neuroimagem. As duas imagens de cada paciente

foram adquiridas com um intervalo médio de tempo de 2,43±0,89 (mediana=2,0)

anos e as imagens dos controles com intervalo de 1,58±0,67 (mediana=1,0) anos.

As imagens de RM dos pacientes foram realizadas com intervalo médio de

7,76±4,07 anos após a cirurgia.

32

As avaliações neuropsicológicas pré-operatórias e pós-operatórias seguiram

um protocolo específico utilizado na rotina do nosso serviço. As ANP pré e pós-

operatórias foram realizadas com intervalo médio de 11,10±2,12 anos (mediana=

11,79), as ANP pós-operatórias foram realizadas com um intervalo médio entre elas

de 2,07±0,81 anos (mediana= 2,0) e um intervalo de tempo médio de 8,76±3,84

anos (mediana= 9,0) após a cirurgia, a idade dos pacientes avaliados variaram de

24 aos 66 anos.

A idade média de início das crises dos pacientes foi de 8,8±7,1 anos variando

de 1 a 40 anos e a idade média da realização da cirurgia foi de 38,4±9,1 anos,

variando de 17 a 57 anos. A duração da epilepsia foi de 33,1±10,5 anos. Destes 88

pacientes avaliados 73,86% (65) continuaram tomando DAEs e apenas 26,14% (23)

pararam completamente com o uso medicação.

Formação de grupos

Os pacientes foram divididos em grupos de acordo com o lado da cirurgia,

também agrupados de acordo com o controle de crises (classificação de Engel).

Realizamos então comparações entre pacientes com cirurgia realizada no lado

direito x esquerdo; e quanto ao controle de crises realizamos duas análises:

1) pacientes classificados em Engel IA (totalmente livre de crises) x

pacientes com crises

2) pacientes classificados em Engel I (livre de crises incapacitantes) x

pacientes com crises incapacitantes.

Controle de crises

Quanto ao controle de crises 88 pacientes foram classificados de acordo com

a escala de Engel e observamos que 65 pacientes (73,86%) foram classificados em

Engel I (livre de crises incapacitantes); 15 pacientes (17,05%) classificados em

33

Engel II (crises incapacitantes raras); 7 pacientes (7,95%) classificados em Engel III

(melhora significativa) e 1 paciente (1,14%) classificado em Engel IV (sem melhora).

Avaliações Neuropsicológicas

Avaliação Neuropsicológica pré e pós-operatória

Nas ANP pré e pós-operatória foram avaliados 68 pacientes e observamos

um declínio de memória para esses pacientes quanto ao controle de crises e lado

da cirurgia com p<0,0001 para o QIe, memórias geral, verbal e visual o que pode

ser visualizado na figura 6 e anexo III.

Para os grupos Engel I (53) e Outros (15) observamos melhor desempenho

para os pacientes livres de crises incapacitantes (Engel I) em todos as avaliações

neuropsicológicas com p< 0,0001.

Para os grupos Engel IA (20) e Outros (48) foi observado melhor

desempenho para os pacientes completamente livre de crises (Engel IA) em todos

os testes de memória e QIe com p< 0,0001.

Quando os pacientes foram divididos em grupos quanto ao lado da cirurgia,

direito (30) e esquerdo (38), observamos melhor desempenho para o grupo com

cirurgia do lado direito em todas as avaliações neuropsicológicas com p<0,0001.

34

Figura 6: Comparações entre avaliações neuropsicológicas pré x pós-operatórias (1-

Coeficiente de inteligência estimado; 2- Memória Verbal; 3- Memória Visual; 4- Memória

Geral; 5- Evocação Tardia), divididas em grupos de acordo com controle de crises e lado

da cirurgia.

Avaliação Neuropsicológica pós-operatória (2 tempos)

Para as ANP pós-operatórias realizadas em dois tempos diferentes foram

avaliados 88 pacientes e foram divididos em grupos quanto ao controle de crises e

lado da cirurgia para as memórias geral, verbal e visual e QIe (anexo III). As

avaliações foram realizadas com intervalo de tempo entre elas de 2,07±0,81 anos

(mediana= 2,0) e um intervalo de tempo médio de 8,76±3,84 anos (mediana= 9,0)

após a cirurgia.

35

Coeficiente de Inteligência Estimado – QIe

Os pacientes foram divididos em dois grupos: QIe médio (≥80) e QIe inferior

à média (≤79) sendo que 68 foram avaliados no momento pré-operatório e 88 nas

avaliações pós-operatória. Utilizamos teste t-Student para comparar grupos: QIe

médio x QIe inferior à média, no momento pós-operatório. Consideramos p<0,05.

As avaliações realizadas no primeiro momento pós-operatório apresentaram

diferenças significativas entre grupos de QIe médio e QIe inferior à média quanto a

memória verbal (p= 0,036), evocação tardia (p= 0,003), memória lógica I (p= 0,009),

pares visuais associados I (p= 0,015), memória lógica II (p= 0,003) e pares visuais

associados II (p= 0,039) e para as avaliações pós-operatórias realizadas no

segundo momento quanto a memória verbal (p= 0,034), memória lógica I (p= 0,026),

pares visuais associados I (p= 0,0003), memória lógica II (p= 0,014) e reprodução

visual (p= 0,03). No momento pré-operatório não observamos diferença significativa

com p> 0,05 para as avaliações de memória. Entretanto pudemos observar uma

tendência para todos os testes, onde pacientes com QIe médio apresentam melhor

desempenho de memória que os com QIe inferior à média como podemos observar

na tabela 1, 2 e 3.

Tabela 1: Valores médios, desvio padrão (DP) e valores de p dos testes utilizados na

análise de Coeficiente de Inteligência estimado (QIe) médio e inferior à média em relação

aos testes de memória no momento pré-operatório de pacientes.

Grupo N Média DP Teste F Valor p

QI estimado QIe inferior 9 76,67 2,06

7,67 0,021* QIe médio 59 90,81 7,98

Memória Verbal QIe inferior 9 82,28 11,67

2,61 0,333 QIe médio 59 95,20 17,25

Memória Visual QIe inferior 9 82,63 8,51

3,501 0,198 QIe médio 59 92,57 14,78

Memória Geral QIe inferior 9 78,63 10,24

3,24 0,231 QIe médio 59 93,15 17,71

Evocação Tardia QIe inferior 9 75,93 7,54

3,99 0,15 QIe médio 59 91,33 18,38

* : p significativo; N: número de pacientes, RAVLT: Teste Auditivo Verbal de Rey.

36



aos testes de memória no primeiro momento pós-operatório de pacientes.



0,577 1,000 QIe médio 51 88,961 7,394

RAVLT A1-A5 QIe inferior 37 34,135 8,801

1,114 0,882 QIe médio 51 43,765 10,440

RAVLT B1 QIe inferior 37 3,919 1,738

0,288 1,000 QIe médio 51 4,588 2,071

RAVLT A6 QIe inferior 37 4,811 2,807

0,680 1,000 QIe médio 51 7,392 3,194


5,522 0,063 QIe médio 51 7,275 3,666

RAVLT reconhecimento QIe inferior 37 3,730 6,458

3,923 0,153 QIe médio 51 9,059 4,864


6,640 0,036* QIe médio 51 81,922 16,548


1,362 0,739 QIe médio 51 78,235 18,096


5,030 0,082 QIe médio 51 75,471 20,466


11,493 0,003* QIe médio 51 79,078 17,881

Memória para Figuras QIe inferior 37 4,784 1,669

0,080 1,000 QIe médio 51 5,902 1,746

Memória Lógica I QIe inferior 37 10,351 5,089

9,596 0,009* QIe médio 51 17,118 7,678

Pares Visuais Associados I QIe inferior 37 3,541 2,387

8,342 0,015* QIe médio 51 7,020 4,169

Pares Verbais Associados I QIe inferior 37 8,514 4,903

1,060 0,918 QIe médio 51 14,020 5,424

Reprodução Visual I QIe inferior 37 21,108 7,727

1,101 0,891 QIe médio 51 27,078 8,641

Memória Lógica II QIe inferior 37 5,514 4,936

11,132 0,003* QIe médio 51 12,353 8,015

Pares Visuais Associados II QIe inferior 37 2,027 1,462

6,363 0,039* QIe médio 51 3,549 1,953

Pares Verbais Associados II QIe inferior 37 3,162 2,021

0,227 1,000 QIe médio 51 5,000 1,980

Reprodução Visual II QIe inferior 37 12,324 8,216

4,740 0,097 QIe médio 51 20,569 10,745

* : p significativo; N: número de pacientes; RAVLT: Teste Auditivo Verbal de Rey.

37



aos testes de memória no segundo momento pós-operatório de pacientes.



0,181 1,000 QIe médio 57 88,333 6,640

RAVLT A1-A5 QIe inferior 31 37,710 8,311

2,027 0,475 QIe médio 57 42,789 10,440

RAVLT B1 QIe inferior 31 3,452 1,567

0,006 1,000 QIe médio 57 4,175 1,681


1,080 0,905 QIe médio 57 7,526 3,213


0,007 1,000 QIe médio 57 8,140 3,193

RAVLT reconhecimento QIe inferior 31 7,129 5,829

0,051 1,000 QIe médio 57 9,088 5,494


6,675 0,034* QIe médio 57 81,965 18,425


3,436 0,202 QIe médio 57 84,018 19,040


1,022 0,944 QIe médio 57 79,123 21,337


4,891 0,089 QIe médio 57 81,807 19,242

Memória para Figuras QIe inferior 31 5,677 1,558

0,591 1,000 QIe médio 57 6,228 1,803

Memória Lógica I QIe inferior 31 11,065 5,543

7,208 0,026* QIe médio 57 17,246 8,003

Pares Visuais Associados I QIe inferior 31 3,613 2,011

18,914 0,0003* QIe médio 57 7,018 4,414

Pares Verbais Associados I QIe inferior 31 9,323 4,460

2,325 0,393 QIe médio 57 13,737 5,502

Reprodução Visual I QIe inferior 31 23,516 7,089

1,927 0,506 QIe médio 57 28,930 8,594

Memória Lógica II QIe inferior 31 7,000 5,367

8,433 0,014* QIe médio 57 13,263 8,809

Pares Visuais Associados II QIe inferior 31 1,742 1,505

3,424 0,203 QIe médio 57 3,544 1,965

Pares Verbais Associados II QIe inferior 31 3,355 2,214

0,107 1,000 QIe médio 57 4,947 2,199

Reprodução Visual II QIe inferior 31 14,581 7,247

6,909 0,030* QIe médio 57 21,421 10,316

* : p significativo; N: número de pacientes; RAVLT: Teste Auditivo Verbal de Rey.

38

O coeficiente de inteligência também foi avaliado de acordo com o lado da

cirurgia e controle de crises nas avaliações pós-operatórias.

1) Lado: Não houve interação significativa entre tempo x QI x lado,

apesar de altamente sugestiva [Wilk’s Lambda = 0,957, F(1,84) =3.8, p= 0,055,

partial η2 = 0,043]. A análise pareada sugere que os pacientes operados do lado

esquerdo apresentam uma melhora ao longo do tempo (p= 0,021), como pode ser

observado na figura 7.

Figura 7: Comparação entre lado da cirurgia, direito e esquerdo, quanto ao coeficiente de

inteligência estimado, observados em dois tempos pós-operatórios diferentes.

2) Controle de crises: Não houve alteração significativa do QI ao longo

do tempo, em relação ao controle de crises p> 0,05.

39

Memória Geral:

1) Controle de crises: não observamos interação entre tempo x testes x

controle de crises (Engel IA e outros) [Wilk’s Lambda = 0,990, F(0,875) =1,000, p=

0,352, partial η2 = 0,010]. Os resultados da análise pareada sugerem que os

pacientes livres de crises no pós-operatório apresentaram melhora tanto da

memória geral (p= 0,043) quanto evocação tardia (p= 0,043), enquanto que os

pacientes com crises melhoraram desempenho apenas da memória geral

(p<0,0001) como pode ser observado na figura 8.

Figura 8: Comparação entre avaliações de memória geral (1) e evocação tardia (2) em dois

tempos pós-operatórios diferentes de acordo com o controle de crises, Engel IA e Outros.

2) Lado: apesar da interação entre tempo x testes x lado não ter sido

significativa [Wilk’s Lambda = 0,999, F(0,115) =1,000, p= 0,735, partial η2 = 0,001],

entretanto na análise pareada, observamos uma tendência de melhora para o grupo

operado à direita para o teste de evocação tardia (p= 0,006) e memória geral (p=

0,001), enquanto os pacientes operados do lado esquerdo apresentaram uma

tendência de melhora apenas para a memória geral (p= 0,018), a figura 9 ilustra

esse resultado.

40

Figura 9: Comparação entre avaliações de memória geral (1) e evocação tardia (2) em dois

tempos pós-operatórios diferentes de acordo com o lado da cirurgia, direito e esquerdo.

Memória visual:

1) Lado: Não houve interação significativa entre tempo x testes x lado

[Wilk’s Lambda = 0,898, F(1,813) =5,000, p= 0,120, partial η2 = 0,102] para os

grupos lado direito e lado esquerdo. A análise das comparações sugere uma

tendência para o grupo direito apresentar melhora dos testes reprodução visual I

(p< 0,0001), memória visual (p< 0,0001) e reprodução visual II (p= 0,012); já o grupo

esquerdo apresentou tendência de melhora apenas para o teste memória para

figuras (p= 0,009) (figura 10).

41

Figura 10: Comparação entre testes de memória para figuras (1), pares visuais associados

I (2), reprodução visual I (3), memória visual (4), pares visuais associados II (5) e

reprodução visual II (6) em dois tempos pós-operatórios diferentes de acordo com o lado

da cirurgia, direito e esquerdo.

2) Controle de crises: Não houve interação significativa entre tempo x

testes x controle de crises [Wilk’s Lambda = 0,993, F(0,106) =5,000, p= 0,991, partial

η2 = 0,007]. Os resultados da análise pareada sugerem que os pacientes livres de

crises incapacitantes no pós-operatório apresentaram melhora no desempenho dos

testes de memória para figuras (p= 0,006), reprodução visual I (p= 0,004), memória

visual (p= 0,002) e reprodução visual II (p= 0,048), enquanto que os pacientes com

crises melhoraram desempenho apenas da memória visual (p= 0,034) como pode

ser observado na figura 11.

42

Figura 11: Comparação entre testes de memória para figuras (1), pares visuais associados

I (2), reprodução visual I (3), memória visual (4), pares visuais associados II (5) e

reprodução visual II (6) em dois tempos pós-operatórios diferentes de acordo com controle

de crises pós-operatório.

Memória verbal:


testes x controle de crises (Engel IA x Outros) [Wilk’s Lambda = 0,972, F(0,583)

=4,000, p= 0,676, partial η2 = 0,028]. Observamos uma tendência a melhora no

subteste de memória lógica II para o grupo livre de crises (p= 0,038) e para o grupo

com presença de crises (p= 0,012). Entretanto podemos observar uma leve melhora

ou mesmo estabilidade nos outros testes para ambos os grupos, como podemos

observar na figura 12.

43

Figura 12: Comparação entre testes de memória lógica (1), pares verbais associados I (2),

memória lógica II (3), pares verbais associados II (4) e memória verbal (5) em dois tempos

pós-operatórios diferentes de acordo com controle de crises.

2) Lado: Não houve interação significativa entre tempo x testes x lado

[Wilk’s Lambda = 0,962, F(0,809) =4.000, p= 0,523, partial η2 = 0,038]. A

comparação pareada mostrou uma tendência a melhora apenas para a memória

lógica II no grupo operado a direita (p= 0,002). Todos os outros subtestes analisados

não apresentaram diferença significativa ao longo do tempo, apesar de uma

tendência geral para melhor desempenho na segunda avaliação pós-operatória

(figura 13).

44

Figura 13: Comparação entre testes de memória lógica (1), pares verbais associados I (2),

memória lógica II (3), pares verbais associados II (4) e memória verbal (5) em dois tempos

pós-operatórios diferentes de acordo com o lado de abordagem cirúrgica.

RAVLT:


testes x controle de crises [Wilk’s Lambda = 0,996, F(0,175) =2,000, p= 0,840, partial

η2 = 0,004]. A análise pareada sugere uma tendência a melhora ao longo do tempo

para os pacientes com crises nos subtestes RAVLT A7 (p< 0,001) e RAVLT

reconhecimento (p= 0,009) e para o grupo Engel IA apenas para o RAVLT A7 (p=

0,001), entretanto houve melhora para ambos os grupos em todos os testes, como

podemos visualizar na figura 14.

45

Figura 14: Comparação entre testes de memória verbal, RAVLT A1-A5 (1), RAVLT A7 (2)

e RAVLT reconhecimento (3) em dois tempos pós-operatórios diferentes de acordo com

controle de crises no pós-operatório.

2) Lado: também não houve interação significativa entre tempo x testes

x lado [Wilk’s Lambda = 0,968, F(1,387) =2,000, p= 0,256, partial η2 = 0,032]. A

análise pareada sugere que os pacientes do grupo direito apresentaram uma

tendência a melhora para os subtestes RAVLT A7 (p= 0,004) e RAVLT

reconhecimento (p= 0,002), enquanto que os pacientes do grupo esquerdo

apresentaram apenas uma tendência a melhora para o subteste RAVLT A7 (p<

0,001) (figura 15).

46

Figura 15: Comparação entre testes de memória verbal, RAVLT A1-A5 (1), RAVLT A7 (2)

e RAVLT reconhecimento (3) em dois tempos pós-operatórios diferentes de acordo com o

lado de abordagem cirúrgica.

Análise das imagens de ressonância magnética

Volumetria manual

Não observamos interação significativa entre tempo x grupos (controles,

pacientes Engel IA e pacientes com crises) [Wilk’s Lambda = 0,974, F(2,117)

=1,576, p= 0,211, partial η2 = 0,026]. Apesar de não confirmarmos uma progressão

significante da redução do volume hipocampal contralateral nos pacientes com

crises persistentes, nossos dados sugerem tal efeito. Observamos maior volume

para os controles (n= 62, média= 3706±842), volume reduzido para pacientes livre

de crises no momento pós-operatório (n= 18, média= 3602±711) e menor ainda para

os pacientes com presença de crises no pós-operatório (n= 42, média= 3284±521)

(figura 16).

Quando foi analisada a volumetria manual separando volumetria de

hipocampo direito e esquerdo [Wilk’s Lambda = 0,986, F(0,834) 2,000, p= 0,437,

partial η2 = 0,014] não foi observado diferença significativa entre controles (média=

47

3706±842) e pacientes operados a direita (média= 3369±662) e esquerda (média=

3391±534), entretanto podemos observar na figura 16 uma média maior para os

controles quando comparados aos pacientes.

Figura 16: Valores médios da volumetria em dois tempos de pacientes e controles

separados em grupos direito e esquerdo (A) e grupos quanto ao controle de crises Engel

IA e outros (B).

Relaxometria

Na análise da intensidade de sinal T2, analisamos 60 pacientes e 29

controles, onde realizamos testes apenas com o lado contralateral a cirurgia, pois

no lado ipsilateral não foi possível marcar a mesma região devido aos diferentes

tipos de abordagem cirúrgica.

Para a análise de intensidade de sinal não foi observado uma diferença

significativa entre pacientes e controles (p= 0,117) tanto para os grupos de acordo

com lado esquerdo e direito e para os grupos de acordo com o controle de crises.

48

Entretanto pudemos observar uma média menor para os controles (média=

0,882±0,121) quando comparada aos pacientes (média= 0,967±0,109) (figura 17).

Figura 17: Valores médios da intensidade de sinal T2 de pacientes e controles.

Para os grupos de acordo com presença e ausência de crises incapacitantes

no pós-operatório não observamos uma diferença significativa (p= 0,119) mas

houve uma tendência para os pacientes com crises (média= 1,012±0,094) que

apresentaram um valor maior que os sem crises incapacitantes (média=

0,949±0,111) (figura 18).

49

Figura 18: Valores médios da intensidade de sinal T2 de pacientes de com o controle de

crises.

Para os grupos de acordo com o lado da cirurgia também não observamos

uma diferença significativa (p= 0,611) mas houve uma tendência para os pacientes

operados do lado direito (média= 0,986±0,108) que apresentaram um valor maior

que os pacientes operados do lado esquerdo (média= 0,948±0,109), ou seja, o lobo

temporal contralateral esquerdo apresentou maior intensidade que o direito (figura

19).

50

Figura 19: Valores médios da intensidade de sinal T2 de pacientes de acordo com o lado

contralateral a cirurgia.

A avaliação ao longo do tempo não revelou alterações significativas que

pudessem adicionar informação quanto a progressão de dano estrutural no lobo

temporal dos pacientes operados.

Imagens por tensor de difusão (DTI)

Para a imagem de DTI, analisamos três tratos diferentes, contralateral ao

lado da cirurgia: Corpo do cíngulo, Fascículo uncinado e o Fascículo fronto-occipital

inferior (IFO), tanto para pacientes (76) quanto para controles (27).

Quando analisamos os grupos pacientes e controles não observamos

diferença significativa (p> 0,05) para nenhum dos tratos analisados, com valores

semelhantes do MD, FA, RD e AD para o grupo dos pacientes.

51

Foram realizadas analises entre o grupo de pacientes quanto ao controle de

crises e lado da cirurgia, para todos os mesmos tratos já citados e também não

observamos diferença significativa entre eles (p> 0,05).

Análise Longitudinal

As avaliações neuropsicológicas foram avaliadas em três momentos

diferentes, uma no momento pré-operatório e duas no momento pós-operatório e

foi observado uma melhora ou estabilidade de desempenho para os pacientes ao

longo do tempo, tanto para controle de crises quanto para o lado da cirurgia

indicando que a longo prazo a memória pode ser recuperada parcialmente, como

podemos visualizar na figura 20 e 21, os valores estão sendo mostrados na tabela

4.

Figura 20: Valores médios dos testes de memória e coeficiente de inteligência estimado

(QIe) realizados em três tempos diferentes divididos em grupos quanto ao controle de crises

Engel I e outros.

52

Figura 21: Valores médios dos testes de memória e coeficiente de inteligência estimado

(QIe) realizados em três tempos diferentes divididos em grupos quanto ao lado da cirurgia.

53

Tabela 4: Valores médios, desvio padrão (DP) das avaliações neuropsicológicas em três

tempos diferentes, momento pré-operatório, primeiro momento pós-operatório e segundo

momento pós-operatório.

Testes Tempo Média DP

QI estimado

Pré-op 88,9 8,9

Pós-op 1 80,9 11,7

Pós-op 2 81,8 11,1

RAVLT A1-A5 Pós-op 1 39,7 10,8

Pós-op 2 41,0 10,0

RAVLT B1 Pós-op 1 4,3 2,0

Pós-op 2 3,9 1,7

RAVLT A6 Pós-op 1 6,3 3,3

Pós-op 2 6,9 3,2

RAVLT A7 Pós-op 1 6,2 3,6

Pós-op 2 7,3 3,3

RAVLT reconhecimento Pós-op 1 6,8 6,2

Pós-op 2 8,4 5,7

Memória Verbal

Pré-op 93,5 17,1

Pós-op 1 74,8 16,8

Pós-op 2 76,5 18,0

Memória Visual

Pré-op 91,3 14,5

Pós-op 1 71,7 18,3

Pós-op 2 78,0 19,1

Memória Geral

Pré-op 91,2 17,6

Pós-op 1 65,5 21,5

Pós-op 2 71,4 23,0

Evocação Tardia

Pré-op 89,3 18,1

Pós-op 1 71,1 17,5

Pós-op 2 74,6 19,6

Memória para Figuras Pós-op 1 5,4 1,8

Pós-op 2 6,0 1,7

Memória Lógica I Pós-op 1 14,3 7,5

Pós-op 2 15,1 7,8

Pares Visuais Associados I Pós-op 1 5,6 3,9

Pós-op 2 5,8 4,1

Pares Verbais Associados I Pós-op 1 11,7 5,9

Pós-op 2 12,2 5,6

Reprodução Visual I Pós-op 1 24,6 8,7

Pós-op 2 27,0 8,5

Memória Lógica II Pós-op 1 9,5 7,7

Pós-op 2 11,1 8,3

Pares Visuais Associados II Pós-op 1 2,9 1,9

Pós-op 2 2,9 2,0

Pares Verbais Associados II Pós-op 1 4,2 2,2

Pós-op 2 4,4 2,3

Reprodução Visual II Pós-op 1 17,1 10,5

Pós-op 2 19,0 9,9

QI: coeficiente de inteligência; RAVLT: Teste Auditivo Verbal de Rey.

54

Correlações entre avaliações neuropsicológicas e volumetria manual

As correlações foram feitas por meio de dados de avaliação de memória,

aspectos clínicos e dados de volumetrias de imagens de RM. Foram realizadas

correlações de Pearson e Spearman, de acordo com a característica de cada

variável.

Todas as correlações significativas apresentaram um grau razoável de

relação entre elas.

Quando correlacionamos a volumetria da lacuna cirúrgica com os dados de

avaliação neuropsicológica, observamos uma correlação negativa com o teste de

RAVLT reconhecimento (p= 0,05 rs= -0,256) e memória lógica I (p= 0,036 rs= -

0,274), indicando que quanto menor a lacuna melhor o desempenho nestes testes.

Quando correlacionamos a volumetria do hipocampo com os dados de

avaliação neuropsicológica, observamos uma correlação positiva com o teste de

memória verbal (p= 0,032 r= 0,280), indicando que quanto maior a volumetria do

hipocampo melhor o desempenho neste teste.

55

Capítulo 2 “Long-term postoperative atrophy of contralateral hippocampus and cognitive

function in unilateral refractory MTLE with unilateral hippocampal sclerosis”

Daniela Alves Fernandes(a),Clarissa Lin Yasuda(a,b,1)

, Tátila Martins Lopes(a)

,Enrico Ghizoni(a,

c), Andréa Alessio (a)

, Helder Tedeschi(c) Evandro de Oliveira(c) , Fernando Cendes(a,b).

a Neuroimaging Laboratory, Hospital de Clínicas, 2º floor – MRI unit, Rua Vital Brasil, 251, University of Campinas, UNICAMP, Cidade Universitária Zeferino Vaz,13083-888 Campinas – SP - Brazil.

b Epilepsy Service and c Neurosurgery Division, Department of Neurology – Hospital de Clínicas, Rua Vital Brasil, 251, University of Campinas, UNICAMP, Cidade Universitária Zeferino Vaz, 13083-888, Campinas – SP - Brazil.

1 Adult Epilepsy Program, Department of Neurology, 2E3.19 Mackenzie Health Sciences, Centre, University of Alberta, Edmonton, Alberta, T6G 2B7, Canada

Corresponding author: Fernando Cendes, MD, PhD, Department of Neurology, Phone: +55 19 35218244, University of Campinas, Cidade Universitária, Campinas – SP – Brazil, 13083-970 Email: [email protected] Epilepsy & Behavior; 2014 Jul; 36: 108-114. doi: 10.1016/j.yebeh.2014.04.028. Epub 2014 Jun 2.

56

Abstract

Objective: To evaluate long-term atrophy of contralateral hippocampal volume after surgery

for unilateral MTLE, as well as the cognitive outcome for patients submitted to either

selective trans-Sylvian amygdalohippocampectomy (SelAH) or anterior temporal lobe

resection (ATL).

Methods: We performed a longitudinal study of 47 patients with MRI signs of unilateral

hippocampal sclerosis (23 right sided hippocampal sclerosis) who underwent surgical

treatment for MTLE. They underwent pre/post-operative high resolution MRI as well as

neuropsychological assessment for memory and estimate IQ. To investigate possible

changes in contralateral hippocampus of patients we included 28 controls with two MRIs at

long term interval.

Results: The volumetry using preoperative MRI showed significant ipsilateral hippocampal

atrophy to the surgery when compared to controls (p<0.0001), but no differences in

contralateral hippocampal volumes. The mean postoperative follow up was 8.7 years (±2.5

SD; median=8.0). Our patients were classified as Engel I (80%), Engel II (18.2%) and Engel

III (1.8%). We observed significant reduction of contralateral hippocampus in patients, but

no volume changes in controls. Most of the patients presented some degree of both,

estimated IQ and memory decline, more pronounced in left TLE, and in those with persistent

seizures. Different surgical approaches did not impose differences in seizure control, nor in

cognitive outcome.

Conclusions: In addition to decline of cognitive scores for most of the patients, we also

demonstrated that manual volumetry can reveal a reduction of volume in the contralateral

hippocampus. These new findings suggest that dynamic processes continue to act after

removal of hippocampus, and further studies with larger groups may help the understanding

of the underlying mechanisms.

Keywords: MTLE; Cognition; Epilepsy surgery, Memory outcome, contralateral

hippocampus atrophy

57

1. Introduction

Mesial temporal lobe epilepsy (MTLE) is one of the most frequent types of partial and

refractory epilepsy in adults [1]. The resection of mesial structures has been indicated for

the treatment of refractory MTLE, yielding a success rate of 65-80% of patients’ seizures

free [2,3]. In addition to seizure control, an essential aspect of epilepsy surgery is related to

the postoperative cognitive outcome [4].

Postoperative cognitive outcome in MTLE has raised debates regarding decline and

recovery [5–7], as well as the impact of side of resection [8,9], seizure control [6,10] and

surgical approach [11,12]. Some of these studies associated a better cognitive outcome to

patients with right side hippocampal sclerosis, who is submitted to selective resection of

mesial structures and then became seizures free. In addition to these controversies, there

is also the question whether post-operative cognitive outcome is a stable [6]or dynamic

process [9,13], meaning that early evaluations could mislead the interpretation of real

cognitive function. So far most of the studies evaluated patients short term after the surgery

[14] [5]and few have performed long term evaluation (over5 years) [8,9,13]

Therefore in this study we aimed to investigate the postoperative cognitive changes

in patients with clear MRI signs of unilateral hippocampal sclerosis evaluated at long-term

after surgery with both cognitive tests and high resolution MRI analysis. The following

questions were raised in our study:

1) How is the long-term postoperative cognitive outcome in our group of patients?

2) Do the volumes of contralateral hippocampus change after surgery?

3) Can we correlate changes of contralateral hippocampal volume with

postoperative cognitive outcome?

2. Materials and Methods

2.1 Subjects

We performed a longitudinal study of 47 patients (17 male, 44.7± 8.7 years of age)

with MRI evidence of unilateral hippocampal sclerosis (HS), 23 right-sided, who underwent

surgical treatment for MTLE. We collected data about neuropsychological assessment and

seizure control [15].

We included 28 controls (9 male, 40.9± 8.2 years of age) to compare the volumes of

hippocampi manually segmented.

58

All patients underwent our routine outpatient investigation, which includes

comprehensive neurological examination, series of electroencephalogram, MRIs and

neuropsychological assessments. In patients with bilateral interictal EEG findings we

complemented the investigation with prolonged video-EEG monitoring for ictal recordings

[2]. The diagnosis of unilateral signs of HS was carried out by visual analysis and manual

volumetry of hippocampi of our MRI diagnostic protocol for epilepsy that consists of T1- and

T2-weighted MRIs in three orthogonal planes, axial fluid-attenuated inversion recovery, as

well as thin coronal (3 mm) T1 inversion recovery (IR) and T2 images as described below.

One of the investigators with experience in neuroimaging in epilepsy (F.C.) performed visual

analyses of routine MRI protocol to detect unilateral signs of HS (hippocampal atrophy,

abnormal shape, and loss of internal structure with or without hyperintense FLAIR/T2

signal). In addition, we certified there were no abnormalities on the contralateral

hippocampus or other suspected MRI abnormalities, thus, excluding MTLE patients with

bilateral HS or dual pathology. In this particular study we only included patients who

underwent both pre- and post- operatory MRI in the same 2T scanner, therefore it is

important to note that this group of patients does not represent our entire series of operated

patients as we had to exclude those who did not have postoperative MRI available for

analyses or had postoperative MRI in another scanner, as well as patients with bilateral MRI

[16].

All individuals were required to sign a consent form approved by the Ethics

Committee of UNICAMP Medical School.

2.2 Surgical procedure

Patients underwent to either selective transsylvian amygdalohippocampectomy

(SelAH, 24 subjects) or anterior temporal lobe resection (ATL 23 subjects), with successful

removal of their mesial temporal lobe structures (hippocampus, amygdale and

parahippocampal gyrus). Each surgical procedure was performed according to surgeon’s

considerations.

Seizure outcome was classified according to Engel’s classification. Patients were

then separated in two groups: Seizure-free (21 patients classified in Engel IA - Completely

seizure free since surgery) and Seizure-recurrent (26 patients classified in Engel IB – IIIA).

59

2.3 MRI scanning

Patients and controls underwent two MRIs in the same 2T scanner (Elscint Prestige,

Haifa, Israel) with intervals of 4± 2.5 (range 0.5-9.6 years) and 5.5± 3.2 (range 0.3-11.6

years), respectively. Patients were scanned 6 months or longer after surgery. As part of our

MRIs diagnostic protocol they also underwent a high resolution T1-weighted 3D gradient

echo with 1mm isotropic voxels (1mm thick; flip angle, 35°; TR=22ms; TE=9ms, matrix

256x220 and FOV, 25x22cm).

2.3.1 MRI volumetric analysis

The DICOM 3D T1-weighted images were converted to MINC format to be used in

manual segmentation as previously described [17]. We used DISPLAY software

(http://www.bic.mni.mcgill.ca/software), developed at the Brain Imaging Center of the

Montreal Neurological Institute; to manually determine the volume of hippocampi (patients

and controls) and surgical lacunae (patients) [17]. We then obtained the volumes of both

hippocampi from the preoperative scan and the volume of surgical lacuna and contralateral

hippocampus on post-operative scan.

2.4 Neuropsychological test

Patients underwent both pre- and post-operative neuropsychological assessment

with mean postoperative interval of 8.7± 2.5 years. To evaluate verbal and nonverbal

memory we used the Wechsler Memory Scale (WMS-R) and Rey Auditory Verbal Learning

Test (RAVLT)[18,19]. We also sought estimate the estimated intelligence coefficient

(estimated IQ) for which we used block design vocabulary subtests from the Wechsler Adult

Intelligence Scale-revised (WAIS-R). To evaluate changes between pre-operative and post-

operative evaluation, we calculated the ratio between postoperative/preoperative scores,

which allow us to determine the percentage of change.

2.5 Statistical analysis

We used SPSS21® for statistical analysis, selecting multivariate analysis with

repeated measures on General Linear Models (GLM), for longitudinal analysis of non-

affected hippocampus, comparing groups of patients and controls. We also applied

multivariate analysis to evaluate the cognitive performance before and after surgery on

patients. For subgroup analysis of ratios between post/pre-operative scores we applied

multivariate analysis of variance for the 4 memory tests (with Bonferroni adjustment for

http://www.bic.mni.mcgill.ca/software

60

multiple comparisons), and univariate analysis for estimated IQ test. To evaluate the

differences of proportions between groups we used Qui-square tests.

For correlations between variables (volumetric and memory performance) we used

Pearson correlation analysis.

3. Results

3.1 Descriptive data

Patients and controls were balance for gender (p= 0.881) and age (p= 0.063).

However, there was a difference in MRIs interval between groups (Patients’ mean= 4.0

years SD= 2.5; Controls’ mean= 5.5 years SD= 3.2) (p= 0.021).

3.2 Surgical outcome

The postoperative seizure control, according Engel’s classification 8.7± 2.5 years

after surgery was: Engel IA - 40%, Engel IB – 9.1%, Engel IC - 21.9%, Engel ID 9.1%, Engel

IIA - 3.6%, Engel IIB - 9.1%, Engel IID - 5.5%, Engel IIIA - 1.8%.

Therefore, approximately 80% of patients were class I Engel. Seizure control was

similar for both surgical approaches, with 9 patients was classifieded in Engel IA in the

ATL-group, and 12 patients in Engel IA in the SelAH-group (p=0.56).

3.3 Volumetric analysis

As expected, the manual volumetry confirmed the atrophy of resected hippocampus

(Table 1) (p= 0.0001). We also confirmed a large lacuna for ATL-group (mean= 18755.09

mm3, SD= 7885.98 mm3) compared to the SelAH-group (mean= 10452.42 mm3, SD=

4798.32 mm3) (p= 0.0001 t= 4.382). The size of surgical resection was not associated to

better seizure control (Seizure-free group 15267.48±7513.99 mm3, Seizure-recurrent group

14187.65±7894.17 mm3) (t=0.476, p=0.636).

The volumetric analysis of the contralateral hippocampus obtained from the

preoperative MRI scan was not statistically different when compared to controls p= 0.768

(Supplemental Figure 1 and Table 1). However, the longitudinal analysis between pre- and

post-operative contralateral hippocampus volume (covariated for the time interval between

the 2 MRI scans) revealed a significant interaction between groups (patients / controls) and

time (MRI1 / MRI2) [Wilk’s Lamba=0.897, F(1,72) = 8.252, p=0.005, partial η2=0.103],

61

unveiling a reduction of volume in patients (preoperative 5437.53±404.65 mm3,

postoperative 5225.26±475.25 mm3) (p<0,005), but not in controls (image I 5398.79±627.02

mm3, image II 5442.04±551.84 mm3) (p=0.485) (Figure 1).

We investigated whether the reduction of contralateral hippocampus volume after

surgery could be associated to lateralization, surgical approach or seizure control. The ratio

between the post-operatory/pre-operatory volume of contralateral hippocampus did not

differ significantly when we compare it between side of surgical resection (left versus right,

p= 0.735), surgical technique (SelAH versus ATL, p= 0.619) or seizure control (Seizure-free

versus Seizure-recurrent, p= 0.182).

3.4 Cognitive Analysis

With long term follow up (8.7 years) we observed a degree of decline in the

neuropsychological tests scores for most of patients (Supplemental Figures 2 and 3). From

47 patients analyzed, we observed a drop in scores in 38 patients (mean reduction±SD,

6.89±9.00%) for estimated IQ, in 44 patients (27±15.98%) for general memory, in 45 patients

(19.19±12.24%) for verbal memory, in 42 patients (19.52±16.52%) for visual memory and in

40 patients (17.44±17.52%) for delayed recall (Table 2). We observed that approximately

46% of our patients presented postoperative memory scores bellow 2SD of the normal age-

matched mean (55% for general memory, 43% for verbal memory, 46.8% for visual memory

and 51% for delayed recall). The repeated measure analysis of memory scores within GLM

showed a significant interaction between time (pre- and post-operative) and tests (4 memory

tests), [Wilk’s Lambda=0.507, F(3,43) = 14.283, p<0.001, partial η2=0.493]. The post-hoc

analysis of paired comparison between pre- and post-operative scores for all 4 tests (general

memory, verbal memory, visual memory and delayed recall) were significant with p<0.001,

adjusted with Bonferroni for multiple comparisons. We then investigated whether the decline

could be associated to side of resection, seizure control or surgical approach.

Considering the side of resection, we observed that patients with left sided resection

presented lower memory ratios compared to patients with right sided resection;

nevertheless the multivariate analysis did not show significant differences between right and

left sided resection [Wilk’s Lambda =0.821, F(4,42) 2.292, P=0.075, partial η2=0.179]

(Supplemental table1 and Figure 2).

Seizure freedom was not associated with higher post/pre-operative ratios on memory

tests [Wilk’s Lambda =0.821, F(4,42) 2.292, P=0.075, partial η2=0.179]. However, we

identified a trend for higher ratios in the Seizure-free group for both general memory

62

(p=0.041uncorrected) and visual memory (p=0.027 uncorrected) (Supplemental table1 and

Figure 3)

Different surgical approaches (SelAH versus LTA) did not produce significant

differences on memory ratios [Wilk’s Lambda =0.927, F(4,42) 0.833, P=0.512, partial

η2=0.073] .

The paired analysis of estimated IQ scores pre (89.77±9.59) and post-operative

(83.53±11.57) revealed a significant decrease (T=5.41, p<0.001). Subsequent investigation

of differences of the estimated IQ ratio (post/pre-operative) between subgroups revealed a

better postoperative performance for patients who became seizures free (0.96±0.094),

compared to those who persisted with seizures (0.91±0.083), (T=2.04, p=0.047). In addition,

patients with right side resection also presented better postoperative performance

(0.96±0.09), compared to those with left hemisphere resection (0.90±0.08), (T=2.188,

p=0.034) (Supplemental table2, Figure 4). The surgical approaches did not influence the

estimated IQ ratio (T=0.938, p=0.353). Although we observed significant reduction of

estimated IQ scores for most of our subjects, we noticed some degree of improvement for a

few patients, [1 left TLE (seizures free) and 6 right TLE (4 seizures free and 2 with persistent

seizures)].

3.5 Correlations

We searched for correlations between the postoperative contralateral hippocampus

volume and cognitive tests, but did not identify significant results.

4. Discussion

We evaluated seizure control, contralateral hippocampus volume and memory

performance in patients with unilateral MTLE submitted to epilepsy surgery.

At long-term follow up we observed that 40% of patients were totally free of seizures,

but approximately 80% presented significant improvement in seizure control, as classified

Engel class I. Combining patients on Engel class IA and IB we obtained 49,1%, which is

quite consistent with a recent large study which estimated 51% of patients remained

seizures free (other than simple partial seizures) after 10 years of surgery [20].

One interesting finding in our study was the significant reduction of contralateral

hippocampus long term after surgery revealed by manual volumetry, which was not

observed in controls. So far, we have identified a single study [21] with manual volumetry

which did not identify reduction of the contralateral hippocampus after surgery (24 patients

63

versus 16 controls), however the postoperative MRI was performed with short period after

surgery (6 months), while in our study the minimum interval between the two scans was

longer both patients (mean of 4 years) and controls (mean of 5.5 years). We then tried to

identify clinical factors that could be related to this finding; however, neither the side of

resection, nor the persistence of seizures influenced the reduction. Different surgical

approaches also resulted in similar degrees of volume reduction. What are the mechanisms

responsible for this volumetric reduction? Possible speculative explanation could be an

association with the deafferentation process triggered after severing the connections

between both hippocampi with surgical intervention. Bonilha et al [22] showed some

significant correlations between the reduction of hippocampal connections (as analyzed with

tractography) and grey matter atrophy in extrahippocampal areas of non-operated subjects

with MTLE, suggesting that hippocampal deafferentation could play a role in

extrahippocampal abnormalities in MTLE. Following this idea, it could be possible that the

disconnection of contralateral hippocampus could result in an active process of atrophy. In

support to this speculative idea, we identified a recent elegant experimental study in mice,

designed to evaluate the responses of contralateral hemisphere after inducing

stereotactically a lesion in the entorhinal cortex, provoking a partial unilateral deafferentation

of hippocampus [23]. By studying mice deficient in glial fibrillary acidic protein (GFAP) and

vimentin, the authors were able to conclude that even after a limited focal lesion, there is a

response in the contralateral hippocampus, which depends on astrocyte activation and

reactive gliosis. So far it is not possible to explain the pathophysiology of this volumetric

reduction, neither can we associate this finding to any clinical variable. This finding warrant

further studies, as this phenomenon may have some implication in the postoperative

cognition.

Although many studies have investigated the cognitive outcome of epilepsy surgery

[5], few of them have actually focused on long-term outcome [24]. These studies present

some controversies, as some identify some degree of recovery (for memory and non-

memory functions)[8] [6] while other observed decline in both verbal and visual memory

scores for all investigated patients [25]. Our results showed a decline in memory scores and

estimated IQ for most of our subjects at a long term evaluation. Some longitudinal studies

with different time points of evaluation showed a progressive decline after the first year

[13],[25], while other demonstrate a stable course, with no significant changes after 2 years,

as re-evaluated at 6 years [26] or 10 years [6]. We did not have intermediate time point

evaluation to confirm the dynamic aspect of the cognitive decline; however we present an

64

additional and interesting finding that could possibly be associated to the progression of

decline, a significant reduction of contralateral hippocampus, detected by manual volumetry.

The limited sample size poses a limitation to investigate the association between the volume

of contralateral hippocampus and cognitive scores.

It is also possible that the small sample size may have limited the power of our

analysis to detect significant differences of cognitive scores, when we analyzed factors such

as the side of resection and postoperative seizure control. Although patients with left TLE

presented lower postoperative memory scores (most of the patients scored below -2SD),

they also presented lower scores before surgery and consequently the ratios (post/pre) were

not so small. If we consider the post operatory scores isolated, patients with left TLE clearly

presented more deficits than those with right TLE. This is in accordance with a recent long-

term study [6] that observed a decrease in performance on memory tests of patients in the

dominant temporal lobe group, at 2-year evaluation which was stable at 10-year follow-up.

Another longitudinal study showed a more dynamic process for verbal learning, as at 1 year

after surgery left TLE subjects performed worse than right TLE subjects, however this

difference was not significant at long-term (after 5 years). Our patients with left TLE also

presented significant reduction in estimated IQ scores, but it is in average less than 10%

compared to the pre-operative score. Most of the previous studies have focused in memory

function and few of them have actually evaluated long-term estimated IQ test [5]. Contrary

to our results, most of the previous studies showed some degree of improvement on

estimated IQ [5], mainly for right TLE patients [6], while other showed more stable results

over time [13]. In a retrospective analysis of 25 patients, Tanriverdi et al [11] described a

decrease in estimated IQ, in patients submitted to left SelAH, a finding that it is at least

partially concordant with our results.

Our results showed a trend for better memory outcomes and significant

postoperative estimated IQ test for patients who became seizures free, and this is in

accordance with previous studies [8,13,27]. It is also to note that other studies reported

cognitive results that were independent of seizure outcome, at long term follow up [6,9]. We

believe that the cessation of seizures may somehow help to improve the performance of

some subjects; it may also be probable that for those patients who continue to experience

seizures and progressive memory decline, a common underlying epileptogenic process

persists even after resection of mesial structures [13].

The impact of different surgical approaches on cognitive outcome has also been on

debate and under investigation by other authors [10–12,28,29]. We did not identify

65

significant differences of memory tests (and estimated IQ) regarding different surgical

approaches, in accordance with others author, that observed the same results [28,30] .

However there are some studies pointing for particular deficits associated to specific

approaches. Helmstaedter et al [31] observed significant loss in, verbal learning and

recognition in patients submitted to a left SelAH while patients who underwent a right-sided

presented some improvement in language functions; in addition, right ATL resulted in

significant loss in figural learning. Sagher and colleagues [32] showed that seizure outcome

and neuropsychiatric sequelae are similar in both SelAH and ALT. In a more recent study of

large group of patients, the authors described verbal memory impairment after left side

resections, especially in patients underwent to SelAH, while nonverbal memory decrease

occurred after right side surgeries, especially corticoamygdalohippocampectomy [11]. In a

controlled comparison between subtemporal versus transsylvian selective

amygdalohippocampectomy the authors observed that both approaches have caused

similar degree of verbal memory decline; however, subtle differences could also be

identified, as transsylvian approach affected more the verbal recognition memory, while the

subtemporal approach affected more verbal fluency and figural memory [12].

In this analysis we did not evaluate the impact of drugs, neither other possible

genetic aspects that eventually could be associated to cognitive impairment and or

hippocampal abnormalities.

Despite the limited size of our patients group we present an interesting finding of

changes in contralateral hippocampus volume, as defined manually and compared to

healthy controls. It adds new information that actually points for the importance of continue

evaluation of these patients after surgery, as we also observed that cognitive changes may

occur even for patients with good seizure control. The dynamic processes underlying both

cognitive decline and reduction of contralateral hippocampus are not clear and deserve

future studies with multimodal approaches, combining both functional and structural

analysis.

5. Conclusions

Our study provides support to the concept that surgical treatment is effective therapy

for seizure control for refractory MTLE patients. Our data suggest that patients with better

seizure control and right sided HS may present lesser cognitive impairment than those with

persistent seizures and left sided HS. Further larger longitudinal studies combining cognitive

66

tests with both structural and functional imaging analysis may provide additional explanation

for the dynamic changes on cognition and contralateral hippocampus.

Acknowledgments

We thank the FAPESP by financial support.

67

Figure 1: Progression of atrophy on contralateral hippocampus in patients with MTLE after

surgery.

Footnote: the * indicates significant reduction of contralateral hippocampal volume for patients.

68

Figure 2: Memory performance before and after surgery in patient with LEFT and RIGHT

sided hippocampal resection.

Footnote:

RTLE= right sided hippocampal resection, LTLE= left sided hippocampal resection; GM=General Memory; VER=Verbal Memory; VIS= Visual Memory; DELAY= Delayed Recall; PRE= preoperative scores and POS= postoperative scores; Bars show a tendency of lower memory scores for LEFT sided operated patients.

69

Figure 3: Memory performance before and after surgery according to the postoperative

seizure control.

Footnote:

IA= patients seizures free after surgery; REC= patients with recurrent seizures after surgery;

GM=General Memory; VER=Verbal Memory; VIS= Visual Memory; DELAY= Delayed

Recall; PRE= preoperative scores and POS= postoperative scores; The * indicates the

memory tests with a tendency of higher ratios (postoperative/preoperative scores) for the

Seizure-free group, general memory (p=0.041uncorrected) and visual memory (p=0.027

uncorrected).

70

Figure 4: Comparison of estimated IQ ratio (postoperative /preoperative scores) between

patients with LTLE versus RTLE, and between patients who became Seizure free versus

those with recurrent seizures. The box plots show that patients with LTLE and those with

recurrent seizures presented a significant reduction on estimated IQ score after surgical

procedure.

Footnote:

RTLE= right sided hippocampal resection, LTLE= left sided hippocampal resection; SZ-

FREE= subjects seizures free after surgery; RECUR= subjects with recurrent seizures after

surgery.

71

Table 1: Volumes of hippocampi and surgical lacuna (in mm3) of patients. For patients we

have pre and postoperative MRI (1 and 2, respectively) and for controls we show the results

from the first and second scan.

Volumetric measurements

Structures Patients Controls

Affected Hippocampus (MRI -1) 3908.2±634.7 ------

Contralateral Hippocampus (MRI -1) 5437.5±494.9 5398.8±627.0

Contralateral Hippocampus (MRI -2) 5225.3±475.3 5442.0±551.8

Lacunae (MRI -2) 14515.4±7671.1 ------

Table 2: Pre- and postoperative cognitive performance of patients with mesial temporal lobe

epilepsy.

Cognitive

Test

Pre-op

Mean±SD

Post-op

Mean±SD

Statistical

Test p

IQ estimated 89.8±9.6 83.5±11.6 t= 5.41 0.0001*

WMS-R general mem. 92.1±19.7 67.7±21.7 t=12.11 0.0001*

WMS-R verbal mem. 94.9±18.7 76.33±17.2 z=-5.70 0.0001*

WMS-R visual mem. 90.6±14.6 72.7±17.6 t=8.35 0.0001*

WMS-R delayed recall 90.3±20.4 73.26±18.7 t=7.25 0.0001*

IQ: estimate intelligence coefficient; WMS-R: Wechsler Memory Scale-revised; mem.:

memory; * significant p <0.05; Pre-op= preoperative scores; Post-op= postoperative scores.

72

Supplemental figure 1. Volumes of hippocampi and surgical lacuna (in mm3) of patients.

For patients we have pre and postoperative MRI (1 and 2, respectively) and for controls we

show the results from the first and second scan.

Footnote: * significant result (p<0.005).

73

Supplemental figure 2. Proportions of decline or improvement of cognitive function in

patients submitted to right sided hippocampal resection

Footnote: GEN = General

74

Supplemental figure 3. Proportions of decline or improvement of cognitive function in

patients submitted to left sided hippocampal resection

Footnote: GEN = General

75

Supplemental table1. Comparison of ratios (postoperative/preoperative scores) of

memory tests between subgroups, according to side of hippocampal resection and seizure

control. P-values are displayed with and without Bonferroni adjustment.

General Memory Verbal Memory Visual Memory Delayed Recall

P U

NC

OR

RE

CT

ED

P B

ON

FE

RR

ON

I

P U

NC

OR

RE

CT

ED

P B

ON

FE

RR

ON

I

P U

NC

OR

RE

CT

ED

P B

ON

FE

RR

ON

I

P U

NC

OR

RE

CT

ED

P B

ON

FE

RR

ON

I

LT

LE

x R

TLE

0.694±0.17 x 0.765±0.15

0.131 0.524 0.786±0.11 x0.832±0.13

0.207 0.828 0.823±0.16 x 0.786±0.18

0.452 1 0.818±0.18 x 0.834±0.18

0.758 1

SZ

_F

RE

E x

S

Z_

RE

CU

RR

EN

T

0.782±0.15 x 0.686±0.16

0.041 0.164 0.817±0.12 x 0.801±0.13

0.673 1 0.864±0.17 x 0.757±0.15

0.027 0.108 0.849±0.19 x 0.807±0.17

0.422 1

Footnote: RTLE= right sided hippocampal resection, LTLE= left sided hippocampal

resection; SZ-FREE= subjects free of seizures after surgery; SZ_RECURRENT=

subjects with recurrent seizures after surgery

76

Supplemental table 2: Evaluation of the ratio between pre-op and post-op IQ scores

according to side and seizure frequency

IQ RATIO T P VALUE

LTLE (0.904±0.83) x RTLE (0.960±0.09) -2.18 0.034

SZ_FREE (0.960±0.09) x SZ_RECURRENT

(0.908±0.08) 2.04 0.047

77

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81

82

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85

86

87

DISCUSSÃO

A epilepsia do lobo temporal mesial é a epilepsia mais comum em adultos,

além de representar a epilepsia refratária ao tratamento clínico mais frequente, e

esses pacientes são susceptíveis aos prejuízos de memória (Rai et al., 2015). Nas

últimas décadas a cirurgia para a epilepsia tem sido um ótimo método de tratamento

para esses pacientes. Neste estudo nós buscamos avaliar a eficácia da cirurgia

quanto ao controle de crises e desempenho de memória tanto no pré-operatório

quanto no pós-operatório, associando as imagens de RM.

Nosso objetivo era avaliar a evolução destes pacientes em especial quanto

ao desempenho de memória e ao controle de crises, para avaliar a eficácia da

cirurgia e prejuízos de memória a longo prazo.

Os nossos pacientes foram avaliados em um tempo médio de 8,76±3,84 anos

(mediana= 9,0) após a cirurgia e mesmo com um longo prazo observamos bom

controle de crise uma vez que 73,86% dos nossos pacientes ficaram livres de crises

incapacitantes (Engel I), Hemb e colaboradores 2013 também observaram bom

controle de crises mesmo 18 anos após a cirurgia, onde 62% ficaram livre de crises

incapacitantes. Outros estudos também observaram bons resultados quanto ao

controle de crises no momento pós-operatório como Pastor et al., 2010; Cukiert et

al., 2010; Yasuda et al., 2009. Nossos resultados sugerem que há um controle

efetivo das crises com resultados positivos com o tratamento cirúrgico, ocorrendo a

remissão das crises convulsivas, uma vez que os nossos pacientes submetidos a

esse tipo de tratamento ficaram controlados mesmo após um longo período após a

cirurgia (Rudzinski e Meador, 2013; Cukiert et al., 2010; Yasuda 2009). Portanto o

tratamento cirúrgico para ELTM tem se mostrado nitidamente superior ao

tratamento clínico. Wiebe e cols., em 2001, compararam o tratamento cirúrgico

(lobectomia anterior) contra o tratamento clínico em pacientes com ELTM refratária

ao tratamento medicamentoso através de um estudo duplo cego randomizado e

observaram que 58% dos pacientes operados ficaram sem crises com

comprometimento da consciência e apenas 8% dos pacientes permaneceram livre

88

de crises com comprometimento da consciência somente com o tratamento clínico.

Resultados semelhantes foram confirmados por Arruda et al., 1996.

Quanto ao desempenho de memória do momento pré para o momento pós-

operatório, observamos um declínio no momento pós-operatório em todos os testes

realizados, indicando que após a cirurgia os pacientes apresentam uma piora no

desempenho de memória quando comparadas as avaliações pré-operatórias com

intervalo de 11,10±2,12 anos entre elas (Kunii et al., 2014; St-Laurent et al., 2014;

Tanriverdi e Olivier, 2007; Janszky et al., 2005). Entretanto pudemos observar que

os grupos, livre de crises (Engel IA), o grupo livre de crises incapacitantes (Engel I)

e o grupo dos operados a direita tiveram melhor desempenho nos testes de

memória quando comparados ao grupo com presença de crises, ao grupo com

presença de crises incapacitantes e ao grupo operado a esquerda respectivamente,

resultados semelhantes ao nosso também foi observado por Uda e colaboradores

2013.

Esses achados corroboram a literatura que é consistente com o fato de que

pacientes com ELTM com atrofia e/ou cirurgia à esquerda apresentam pior

desempenho nas avaliações neuropsicológicas tanto pré quanto pós-operatória

(Uda et al., 2013; Cunha e Oliveira, 2010). E a memória verbal é sustentada pelo

bom funcionamento do hipocampo esquerdo e que a memória verbal e visual piora

com a ressecção do lobo temporal anterior esquerdo (Binder, 2010), pois o

hemisfério esquerdo que é responsável pela memória verbal, a qual apresenta uma

função mais complexa e elaborada, sugerindo então que as pessoas com atrofia ou

cirurgia à esquerda tendem a ter maior prejuízo no desempenho de memória do que

as pessoas com cirurgia ou atrofia à direita (discutido capítulo 2).

Podemos associar isso a presença de crises que pode afetar o desempenho

de memória, pois os pacientes que apresentaram um melhor controle de crises

tiveram melhor desempenho nos testes quando comparados com os pacientes que

continuaram a apresentar crises incapacitantes, sugerindo que a frequência de

crises possa interferir no desempenho de memória.

89

O coeficiente de inteligência estimado foi dividido em dois grupos o QIe médio

e o QIe inferior à média e foi avaliado no momento pré e pós-operatório

separadamente, desta forma pudemos observar que os pacientes com valores de

QIe médio apresentaram melhor desempenho nos testes de memória verbal,

evocação tardia, memória lógica I e II, pares visuais associados I e II para as

avaliações pós-operatórias no primeiro momento e para o segundo momento de

avaliação pós-operatória observamos melhor desempenho nos testes de memória

verbal, memória lógica I e II, pares visuais associados I e reprodução visual. Logo

pacientes com pontuações de QIe inferior à média apresentam pior desempenho

nas avaliações, sugerindo que um maior QIe está associado a um melhor

desempenho de memória verbal e não verbal (Baxandele et al., 2013; Bonelli et al.,

2010). Para as avaliações pré-operatórias não observamos resultados

significativos. Entretanto em todas as avaliações tanto pré quanto pós-operatórias

observamos uma tendência de melhor desempenho para todos os testes com QIe

médio, o que pode reforçar este resultado.

Para as ANP pós-operatórias realizadas em dois tempos diferentes com

intervalo médio entre elas de 2,07±0,81 anos foram avaliados a memória geral,

verbal, visual e o QIe, as quais foram divididas em grupos quanto ao controle de

crises e lado da cirurgia.

Andersson-Roswall e colaboradores (2010), também realizaram um estudo

com avaliações neuropsicológicas em três momentos diferentes, como realizado na

nossa pesquisa e observaram resultados semelhantes ao nosso quanto ao

desempenho cognitivo, eles avaliaram 53 pacientes submetidos à cirurgia e

observaram um declínio de memória do momento pré- para o momento pós-

operatório e uma estabilidade nesse desempenho nos momentos pós-operatórios.

Quando avaliamos a memória e o QIe através de testes neuropsicológicos e

dividindo-os em grupos de acordo com o lado da cirurgia e controle de crises não

observamos interação significativa entre eles, entretanto observamos uma

tendência com melhora ou ao menos estabilidade no desempenho de memória e

QIe para todos os grupos indicando que mesmo após um longo período de tempo

90

depois da cirurgia podemos observar uma recuperação no desempenho de

memória destes pacientes. Logo se nossos pacientes fossem submetidos a uma

reabilitação de memória após a cirurgia, talvez pudessem recuperar totalmente

como era antes da mesma, uma vez que a memória é recuperada parcialmente ou

permanece estável e não é mais debilitada com o passar dos anos.

As avaliações neuropsicológicas também foram avaliadas juntas em três

momentos diferentes, um pré-operatório e dois pós-operatórios, de forma

longitudinal e pudemos observar uma melhora ou estabilidade no desempenho de

memória, indiferente para controle de crises tanto quanto para o lado da cirurgia,

então podemos sugerir que a memória e o QIe dos pacientes pode ser recuperada

parcialmente ao longo dos anos. Dessa forma poderíamos fazer com que nossos

pacientes fossem submetidos a uma reabilitação de memória depois da cirurgia e

talvez pudessem melhorar o seu desempenho de memória de modo semelhante ao

pré-operatório.

Os pacientes com ressecção a direita continuaram apresentando melhor

desempenho mesmo no momento pós-operatório quando comparado aos pacientes

com ressecção a esquerda, resultado semelhante também foi observado por

Bianchin e colaboradores (2013), entretanto os pacientes operados a esquerda

também apresentaram melhora no desempenho no pós-operatório tardio assim

como os operados do lado direito, podemos associar isso a um processo

reorganização da memória nestes pacientes no momento pós-operatório, Milian e

colaboradores (2015), também observaram um melhor desempenho de memória

para os pacientes com ELTM a direita, observados através de imagens de RM

funcional e avaliações neuropsicológicas.

Nossos resultados de análise volumétrica no momento pós-operatório,

apesar de não termos observado uma interação significativa confirmando uma

progressão da redução do volume hipocampal contralateral, demonstraram que o

grupo de pacientes com presença de crises no pós-operatório apresentaram um

volume reduzido do hipocampo quando comparado ao grupo livre de crises e ainda

quando comparamos o grupo de pacientes ao grupo de controles observamos

91

menor volumetria para o grupo de pacientes. Contudo pudemos identificar uma

redução volumétrica do hipocampo na maioria dos pacientes, ao contrário dos

resultados encontrados nos controles, entretanto esse achado não significativo

também pode explicar a não piora do desempenho de memória ao longo dos anos

uma vez que observamos uma redução volumétrica do hipocampo contralateral pré

para o pós-operatório, onde há uma piora no desempenho de memória. Tal achado

sugere que pacientes refratários ao tratamento clínico e submetidos à cirurgia de

epilepsia tendem a apresentar uma progressão da redução do volume hipocampal

contralateral (capítulo 2). Uma das hipóteses para explicar esse achado seria a

frequência de crises (Coan et al., 2009; Nearing et al., 2007; Lee et al., 2005;

Bernasconi et al., 2002) uma vez que os nossos pacientes com presença de crises

no pós-operatório, tiveram menor volume do hipocampo quando comparado aos

livre de crises e aos controles.

Na análise de intensidade de sinal T2 também não foi observado uma

diferença significativa, entretanto os pacientes com presença de crises

apresentaram maior sinal que os pacientes sem crises e controles, nossos

resultados corroboram estudos anteriores que também observaram hipersinal nos

pacientes com crises (Suemitsu et al., 2014; Pell et al., 2008; Coan et al., 2006;

Orozco-Gimenez et al., 2005; Briellmann et al., 2004). Desta forma podemos sugerir

que áreas de gliose podem estar presentes nos pacientes com presença de crises

o que pode causar aumento de sinal em T2 nestes pacientes. Também pudemos

observar que o lobo temporal contralateral esquerdo dos pacientes apresentou

maior intensidade de sinal quando comparados ao lobo temporal contralateral

direito, entretanto não apresentou resultado significativo, apenas uma tendência.

Quando analisamos as imagens de DTI, comparando grupo de pacientes e

controles não observamos diferença significativa para o fascículo fronto-occipital

inferior, o fascículo uncinado e o corpo do cíngulo para o lado contralateral a

cirurgia, visto que analisamos apenas os valores de FA, MD, AD e RD lateralizados

para o lado contralateral a cirurgia, pois resultados obtidos do lado ipsilateral a

cirurgia não são confiáveis devido à lesão que eles sofrem durante a ressecção.

92

Estudos anteriores observaram a integridade dos tratos antes da cirurgia, apenas

na lesão e observaram alterações na integridade destes tratos (Winston et al.,

2011), isso também foi observado mesmo em nosso serviço por Campos e

colaboradores (2015) e Ghizoni (2013). Coppens e colaboradores 2005 sugeriram

que existe a possibilidade de ocorrer dano ao fascículo uncinado e na sua porção

anterior devido as suas retrações e/ou secções, pois o fascículo fronto-occipital

inferior está sujeito a lesões em cirurgias como lobectomia temporal anterior e

amigdalohipocampectomia seletiva (Choi et al.,2006; Sincoff et al., 2004). Quando

realizamos analises separando os pacientes em grupos quanto ao controle de crises

e lado da cirurgia, também não observamos diferença significativa entre os grupos,

logo podemos sugerir que pacientes não apresentam evidência de dano bilateral.

Para as correlações utilizamos dados de avaliações de memória, de

volumetrias de imagens de RM e os aspectos clínicos dos pacientes. Quando

correlacionamos a volumetria da lacuna cirúrgica com dados de avaliação

neuropsicológica, observamos uma correlação negativa de grau razoável, indicando

que quanto menor a volumetria da lacuna melhor o desempenho de memória nos

testes de RAVLT reconhecimento e memória lógica, sugerindo que o tamanho da

lacuna cirúrgica interfere no desempenho destes pacientes, logo quando há uma

menor ressecção pode se dizer que há menor lesão o que pode ajudar em melhor

desempenho destes testes, uma vez que o hipocampo é responsável por codificar

a memória e o aprendizado, podemos considerar um resultado esperado. Paglioli e

colaboradores 2006, obtiveram resultados semelhantes, pois eles sugeriram que os

pacientes que foram submetidos a amigdalohipocampectomia seletiva, menor

ressecção, apresentaram uma tendência de melhora no desempenho da memória

verbal no momento pós-operatório quando comparada a maior ressecção da

lobectomia temporal anterior.

Para a correlação com a volumetria do hipocampo contralateral e os testes

neuropsicológicos, observamos uma correlação positiva de grau razoável com os

testes de memória verbal, indicando que quanto maior a volumetria do hipocampo

melhor o desempenho neste teste, este resultado corrobora a literatura que diz que

93

o desempenho de memória está diretamente associado com o grau de atrofia, ou

seja, quanto maior o grau da atrofia menor o desempenho de memória (Binder,

2010; Cunha e Oliveira, 2010; Orozco-Giménez et al., 2005; Alessio et al., 2004).

Contudo nossos resultados mostraram, que o desempenho de memória pode

ser recuperado de forma sutil ou mesmo se estabilizar a um longo período após a

cirurgia, entretanto esses resultados podem auxiliar quanto a conduta médica após

a cirurgia, como fornecer um treinamento ou mesmo reabilitação de memória a

esses pacientes para que possam ter uma melhor qualidade de vida, no seu

cotidiano.

94

95

CONCLUSÃO

Nossos resultados confirmam que a cirurgia para epilepsia é eficiente quanto

ao controle de crises nestes pacientes.

O tratamento cirúrgico dos pacientes com ELTM, provoca um declínio

cognitivo significativo no pós-operatório; entretanto a segunda avaliação pós-

operatória indica uma melhora ou estabilidade do desempenho cognitivo.

Os indivíduos com controle total de crises no pós-operatório apresentaram

melhor desempenho de memória quando comparados aos que apresentaram

algumas crises.

Os pacientes operados à direita apresentaram melhor desempenho de

memória pós-operatória que os pacientes operados à esquerda.

Há uma tendência a redução do volume dos hipocampos contralaterais após

a cirurgia, o que pode explicar, pelo menos em parte, a piora do desempenho de

memória destes pacientes.

A avaliação ao longo do tempo não revelou alterações significativas que

pudessem adicionar informações sobre alterações da integridade da substância

branca do lobo temporal contralateral à cirurgia e a progressão de dano estrutural

no lobo temporal contralateral dos pacientes operados; entretanto, os pacientes que

persistiram com crises após a cirurgia apresentaram sinal T2 mais intenso que os

pacientes livres de crises e os controles.

96

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ANEXOS

Anexo I: TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO Título do projeto: Avaliação da tractografia, relaxometria T2 e volumetria hipocampal e sua relação com o controle de crises e alterações de memória em pacientes com epilepsia de lobo temporal submetidos ao tratamento cirúrgico. Investigadores principais: Daniela Alves Fernandes (Dr. Fernando Cendes) OBJETIVO DA PESQUISA: Eu ____________________________________________ entendo que fui convidado (a) a participar em um projeto de pesquisa envolvendo pacientes com epilepsia parcial refratária que foram submetidos à cirurgia de ELTM. O objetivo geral do estudo é o de determinar a eficácia do tratamento cirúrgico a longo prazo. Este estudo não vai interferir na conduta clínica de rotina do nosso serviço. A ressonância magnética é uma técnica capaz de produzir imagens de alta qualidade e resolução (nitidez) anatômica, assim como informações sobre a bioquímica dos tecidos. A ressonância magnética produz imagens em cortes que são parecidos com as imagens produzidas pela tomografia computadorizada, porém com maior resolução (nitidez) e sem a exposição aos raios X. Essas imagens também irão produzir informações que serão úteis para melhor definição do diagnóstico e tratamento. VANTAGENS: Eu entendo que não obterei nenhuma vantagem direta com a minha participação nesse estudo e que o meu diagnóstico e o meu tratamento não serão modificados. Contudo, os resultados desse estudo podem, a longo prazo, oferecer vantagens para os indivíduos com Epilepsia de difícil Controle, possibilitando um tratamento mais adequado. Os resultados do meu exame de ressonância magnética ficarão a disposição dos médicos responsáveis pelo meu tratamento, e poderão ser úteis no futuro. SIGILO: O sigilo será mantido em todos os estudos colaborativos através da utilização de um número de código para a identificação dos indivíduos participantes. Eu entendo que todas as informações médicas decorrentes desse projeto de pesquisa farão parte do meu prontuário médico e serão submetidos aos regulamentos do HC-UNICAMP referentes ao sigilo da informação médica. Se os resultados ou informações fornecidas forem utilizados para fins de publicação científica, nenhum nome será utilizado. RISCO E DESCONFORTO: O único desconforto relacionado a este exame é o ruído intermitente durante os primeiros 15 minutos. Depois disso o ruído será muito menor. O pessoal técnico providenciará tapa-ouvidos para me deixar mais confortável. Uma das principais vantagens da ressonância magnética é que esta não utiliza raios X ou outro tipo de radiação ionizante, ao contrário de outros tipos de exame radiológicos. As imagens são obtidas graças a um campo magnético (imã), um transmissor e receptor de ondas de rádio e um computador que é utilizado para obter as informações bioquímicas e imagens da anatomia interna. Não existem efeitos nocivos associados com a ressonância magnética dentro das condições utilizadas atualmente. REQUERIMENTOS: É muito importante informar aos médicos(as) e técnicos(as) caso eu tenha um marca-passo cardíaco, um clipe de cirurgia para aneurisma cerebral ou qualquer outro objeto metálico em meu

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corpo, que tenha sido implantado durante uma cirurgia ou alojado em meu corpo durante um acidente, pois estes podem parar de funcionar ou causar acidentes devido ao forte campo magnético que funciona como um imã muito forte. Eu também devo remover todos os objetos metálicos que estiverem comigo (relógio, canetas, brincos, colares, anéis, etc), pois estes também podem movimentar ou aquecer dentro do campo magnético. RECUSA OU DESCONTINUAÇÃO DA PARTICIPAÇÃO: Eu entendo que a minha participação é voluntária e que eu posso me recusar a participar ou retirar meu consentimento e interromper a minha participação no estudo a qualquer momento sem que venha sofrer algum tipo de constrangimento ou prejuízo nos cuidados médicos que recebo atualmente ou receberei no futuro no HC-UNICAMP. AVALIAÇÃO NEUROPSICOLÓGICA: A avaliação neuropsicológica permite que se faça um estudo detalhado das funções cognitivas, emocionais e comportamentais, sendo realizada por meio de um conjunto de testes e procedimentos padronizados e não invasivos. Serão utilizados instrumentos apropriados para avaliação de memória. Os procedimentos serão previamente esclarecidos ao paciente. FORNECIMENTO DE INFORMAÇÃO ADICIONAL: Eu entendo que posso requisitar informações adicionais relativas ao estudo a qualquer momento. O Dr. Fernando Cendes ou a doutoranda Daniela Alves Fernandes, tel (19) 3521-9217 estarão disponíveis para responder minhas questões e preocupações. O Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) da Faculdade de Ciências Médicas-UNICAMP, poderá ser consultado para reclamações ou denúncias pelo telefone: (0xx19) 3521-8936 ou pelo e-mail: [email protected]. Eu confirmo que o(a) Dr(a). Daniela Alves Fernandes e Fernando Cendes me explicaram o objetivo do estudo, os procedimentos aos quais serei submetido e os riscos, desconforto e possíveis vantagens advindas desse projeto de pesquisa. Eu li e compreendi esse formulário de consentimento e estou de pleno acordo em participar desse estudo. ________________________________________________________________ Nome do participante ou responsável _______________________________________________ _______________ Assinatura do participante ou responsável data _______________________________________________ Nome da testemunha _______________________________________________ ______________ Assinatura da testemunha data RESPONSABILIDADE DO PESQUISADOR: Eu expliquei a ___________________________________________________ o objetivo do estudo, os procedimentos requeridos e os possíveis riscos e vantagens que poderão advir do estudo, usando o melhor do meu conhecimento. Eu me comprometo a fornecer uma cópia desse formulário de consentimento ao participante ou responsável. ______________________________________________ ____________________

Nome e Assinatura do pesquisador ou associado data

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Anexo II: Aprovação do Comitê de Ética e Pesquisa

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Anexo III: Tabela de valores médios e desvio padrão dos testes de avaliação

neuropsicológica divididas de acordo com cada grupo e tempo de avaliação.

Testes Tempo Engel I Outros Engel IA Outros Direito Esquerdo

QI estimado

Pré-op 89,83±9,24 85,80±6,87 89,20±8,64 88,83±9,07 89,37±9,64 88,61±8,36

Pós-op 1 82,19±12,13 77,13±10,85 83,35±12,89 80,13±11,58 84,40±13,06 78,45±10,48

Pós-op 2 82,65±11,29 79,52±10,47 83,12±12,29 81,29±10,64 83,81±11,99 80,02±10,04

Memória Verbal

Pré-op 94,38±18,12 90,33±13,08 92,76±17,41 93,80±17,19 101,66±17,22 87,04±14,21

Pós-op 1 75,85±17,84 72,80±14,35 74,90±17,55 75,29±17,07 85,90±16,20 66,71±12,47

Pós-op 2 77,49±18,20 73,78±17,39 76,39±18,44 76,58±17,92 86,31±18,45 67,59±11,97

Memória Visual

Pré-op 92,56±15,17 86,64±10,84 87,54±14,01 92,80±14,51 94,25±14,10 88,89±14,49

Pós-op 1 74,98±18,42 62,67±16,99 70,65±17,26 72,94±19,42 73,93±21,30 70,95±16,57

Pós-op 2 79,83±18,60 72,74±20,03 76,96±19,55 78,40±19,09 83,05±20,09 73,35±17,14

Memória Geral

Pré-op 92,28±18,54 87,52±13,46 88,98±17,51 92,17±17,69 99,06±17,25 85,06±15,38

Pós-op 1 67,58±22,41 60,13±18,23 65,35±21,34 66,19±22,00 76,37±21,38 57,71±18,26

Pós-op 2 73,23±22,73 66,04±23,46 71,12±23,83 71,45±22,86 82,05±23,21 61,59±18,13

Evocação Tardia

Pré-op 90,53±19,28 84,92±12,13 87,13±17,41 90,19±18,46 96,10±18,40 83,92±16,10

Pós-op 1 72,58±18,79 66,53±13,37 71,30±17,99 71,23±17,95 80,23±20,59 64,16±11,22

Pós-op 2 75,05±20,17 73,52±18,45 75,04±20,62 74,48±19,39 84,62±19,83 65,54±14,49

RAVLT A1-A5

Pré-op ---- ---- ---- ---- ---- -----

Pós-op 1 39,60±11,00 40,04±10,63 39,85±11,32 39,66±10,73 45,33±10,05 34,59±8,88

Pós-op 2 40,57±10,18 42,22±9,57 40,81±9,74 41,08±10,18 46,45±9,26 36,02±7,87

RAVLT A7

Pré-op ---- ---- ---- ---- ---- -----

Pós-op 1 6,00±3,46 6,61±4,06 5,85±3,50 6,29±3,69 8,33±3,67 4,17±2,13

Pós-op 2 7,18±3,25 7,78±3,48 7,42±3,25 7,31±3,35 9,38±2,99 5,48±2,35

RAVLT reconhecimento

Pré-op ---- ---- ---- ---- ---- -----

Pós-op 1 6,57±6,30 7,52±5,78 6,88±5,41 6,79±6,48 9,00±5,81 4,83±5,83

Pós-op 2 8,09±5,95 9,26±4,76 8,42±6,48 8,39±5,34 11,24±3,38 36,02±7,87

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Testes Tempo Engel I Outros Engel IA Outros Direito Esquerdo

Memória para Figuras

Pré-op ---- ---- ---- ---- ---- -----

Pós-op 1 5,60±1,75 4,96±1,87 5,50±1,45 5,40±1,93 5,52±1,84 5,35±1,77

Pós-op 2 6,28±1,75 5,35±1,50 6,00±1,77 6,05±1,73 5,93±1,69 6,13±1,78

Memória Lógica I

Pré-op ---- ---- ---- ---- ---- -----

Pós-op 1 14,47±7,33 13,69±7,99 14,12±7,16 14,34±7,66 17,33±7,99 11,48±5,75

Pós-op 2 15,43±7,86 14,04±7,67 14,65±7,59 15,24±7,92 18,64±8,37 11,80±5,53

Pares Visuais Associados I

Pré-op ---- ---- ---- ---- ---- -----

Pós-op 1 5,91±4,06 4,57±3,34 5,50±4,20 5,58±3,83 6,36±4,59 4,83±3,05

Pós-op 2 6,17±4,20 4,83±3,59 5,62±3,59 5,90±4,29 7,00±4,49 4,74±3,35

Pares Verbais Associados I

Pré-op ---- ---- ---- ---- ---- -----

Pós-op 1 11,94±6,10 11,04±5,19 11,58±5,83 11,76±5,92 15,74±4,59 8,02±4,26

Pós-op 2 12,46±5,63 11,39±5,38 12,23±5,54 12,16±5,60 15,90±4,54 8,78±4,02

Reprodução Visual I

Pré-op ---- ---- ---- ---- ---- -----

Pós-op 1 24,91±8,53 23,61±9,44 24,31±8,36 24,68±8,96 24,55±8,44 24,59±9,10

Pós-op 2 27,48±8,66 25,74±7,94 25,88±9,49 27,50±8,03 28,90±7,76 25,30±8,79

Memória Lógica II

Pré-op ---- ---- ---- ---- ---- -----

Pós-op 1 9,74±7,65 8,74±7,69 8,96±7,08 9,69±7,92 12,79±8,51 6,46±5,26

Pós-op 2 11,42±8,69 10,04±8,69 10,92±7,84 11,11±8,55 15,07±9,06 7,39±5,45

Pares Visuais Associados II

Pré-op ---- ---- ---- ---- ---- -----

Pós-op 1 2,95±1,93 2,78±1,88 2,69±1,91 3,00±1,92 3,48±1,95 2,39±1,73

Pós-op 2 3,05±2,03 2,52±1,93 2,85±2,09 2,94±1,98 3,31±2,04 2,54±1,92

Pares Verbais Associados II

Pré-op ---- ---- ---- ---- ---- -----

Pós-op 1 4,20±2,29 4,30±2,19 4,35±2,15 4,18±2,21 5,71±1,58 2,87±1,73

Pós-op 2 4,35±2,33 4,48±2,35 4,31±2,04 4,42±2,45 5,93±1,88 2,98±1,72

Reprodução Visual II

Pré-op ---- ---- ---- ---- ---- -----

Pós-op 1 17,26±10,72 17,26±10,72 16,46±10,31 17,37±10,70 18,67±11,14 15,67±9,86

Pós-op 2 19,26±10,44 18,30±8,20 18,23±11,36 19,34±9,26 21,83±9,66 16,43±9,43

RAVLT: Teste Auditivo Verbal de Rey; QI: coeficiente de inteligência; pré-op: pré-operatório;

pós-op: pós-operatório.

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DANIELA ALVES FERNANDES - Unicamprepositorio.unicamp.br/bitstream/REPOSIP/312638/1/Fernandes_Dani… · Fernandes, Daniela Alves, 1985- F391a Avaliação da tractografia, relaxometria