Declaração de Conflito de Interessehemo.org.br/aulas/pdf/13-11/HEMATO-PED/13-10H30-SANDRA-REGIN… · tumores secretores de Epo (renal, hepático, hemangioblastoma cerebelar, feocromocitoma)

Policitemia

Sandra Regina Loggetto

Mestre em Pediatria na área de Hematologia Pediátrica pela EPM-Unifesp

Declaração de Conflito de Interesse

Sem conflito de interesse em relação ao tema desta aula

Policitemia

• Definição:- aumento da massa de glóbulos vermelhos

acima de 25% da média do valor normal para aidade

OU - Hb e Ht > P97 ou 2 DP acima da média para a

idade, sexo, raça e altitude

• Prática pediátrica: pode ser encontrada em RNou crianças com cardiopatia cianótica congênitanão tratada

• Rara

Cario H. Ann Hematol 2005;84:137–145.

Caso clínico

• Menino 3 anos• “Muito vermelho”• ↑ de Hb há 2 meses

(achado de exames de rotina do pediatra)

• Atualmente: cansaço• Pai falecido AVC

Exame físico• Pletórico• Eupneico• Quieto / comportado• Cianose ungueal• Restante normal

Julho 2014

Valores normais

Idade

Hb (g/dL) Htc (%)

+2DP# Média* –2 SD* +2DP# Média* –2 SD*

RN (cordão) 19.5 16.5 13.5 60 51 42

1–3 dias (capilar) 22.5 18.5 14.5 67 56 45

1 semana 21.5 17.5 13.5 66 54 42

2 semanas 20.5 16.5 12.5 63 51 39

1 mes 18.0 14.0 10.0 55 43 31

2 meses 14,0 11.5 9.0 42 35 28

3–6 meses 13.0 11.5 9.5 41 35 29

0.5–2 anos 13.5 12.0 10.5 39 36 33

2–6 anos 13.5 12.5 11.5 40 37 34

6–12 anos 15.5 13.5 11.5 45 40 35

12–18 anosMulher 16.0 14.0 12.0 46 41 36

Homem 16.0 14.5 13.0 49 43 37

18–49 anosMulher 16,0 14.0 12.0 46 41 36

Homem 17,5 15.5 13.5 53 47 41

*Dallan PR. Blood-forming tissues. In Rudolph A, ed. Pediatrics, 16th ed. New York: Appleton-Century-Crofts, 1977:1111; #Sandra

Valores normais

Idade

Hb (g/dL) Htc (%)

+2DP# Média* –2 SD* +2DP# Média* –2 SD*

RN (cordão) 19.5 16.5 13.5 60 51 42

1–3 dias (capilar) 22.5 18.5 14.5 67 56 45

1 semana 21.5 17.5 13.5 66 54 42

2 semanas 20.5 16.5 12.5 63 51 39

1 mes 18.0 14.0 10.0 55 43 31

2 meses 14,0 11.5 9.0 42 35 28

3–6 meses 13.0 11.5 9.5 41 35 29

0.5–2 anos 13.5 12.0 10.5 39 36 33

2–6 anos 13.5 12.5 11.5 40 37 34

6–12 anos 15.5 13.5 11.5 45 40 35

12–18 anosMulher 16.0 14.0 12.0 46 41 36

Homem 16.0 14.5 13.0 49 43 37

18–49 anosMulher 16,0 14.0 12.0 46 41 36

Homem 17,5 15.5 13.5 53 47 41

*Dallan PR. Blood-forming tissues. In Rudolph A, ed. Pediatrics, 16th ed. New York: Appleton-Century-Crofts, 1977:1111; #Sandra

Caso clínico2014 Junho Julho

GV (milhões) 9,04 9,06 INTERNAÇÃO Hb (g/dL) 23,9 23,9Ht (%) 68,7 72,4 SANGRIAVCM (fL) 76 82HCM (pg) 26 27RDW (%) 19,4Reticulócitos % 1,2 1,8GB/mm3 7.370 11.600Neutrófilos (%) 26 36Neutrófilos/mm3 1.916 4.176Plaquetas/mm3 159.000 149.000

Causas de policitemia em pediatriaAbsoluta Relativa ou

hemoconcetraçãoEritrocitoseaparente ou

“falsa"

Aumento real namassa de glóbulos

vermelhos

Redução no volume plasmático(vômitos, diarreia, queimadura, uso

de diurético)

Aumento no Htcom massa de

glóbulosvermelhos e

volume plasmáticonormais (fumante)

Cario H et al. Pediatr Blood Cancer 2013;60:1734–1738.

Eritrocitose absoluta

Primária Secundária

CongênitaEritrocitose familial tipo 1 (ECYT1) = mutação no gene do receptor da Epo

(EPOR)

AdquiridaPolicitemia vera

CongênitaCom aumento de afinidade pelo O2 (hipóxia):

- Metemoglobinemia congênita- Mutantes de Hb- Deficiência de 2,3 difosfoglicerato

Com afinidade normal pelo O2 (sem hipóxia):- Eritrocitose familial tipo 2 (ECYT2) = mutaçãodo gene de von Hipple-Lindau (VHL) =policitemia Chuvash- Eritrocitose familial tipo 3 = EGLN1(PHD2)- Eritrocitose familial tipo 4 = EPAS1(HIF2a)

Adquirida- Elevação fisiológica da EPO por doençapulmonar, cardíaca, renal, hepática- Aumento da produção de EPO por tumoressecretores de Epo (renal, hepático,hemangioblastoma cerebelar, feocromocitoma)


Fisiopatologia da policitemia em pediatriaPolicitemia primária

Excesso de produção dos progenitores eritroides, independente da EPO -por feedback negativo pode estar reduzida ou normal

Adquirida Policitemia vera = SMP com expansão clonal dos 3precursores da MO, especialmente eritroides, independentede Epo

Se fosse adulto: esplenomegalia, trombocitose, leucocitose,aumento de vitamina B12, aumento de fosfatase alcalinaleucocitária, mutação JAK2 (Janus kinase 2) positivaPode progredir para leucemia.

Congênita: Mutação no gene do receptor da Epo (EPOR) = eritrocitosefamiliar tipo 1 (ECYT1)


Fisiopatologia da policitemia em pediatriaPolicitemia primária Paciente

EPO - reduzida ou normal 37,6 mU/mL (5,4-31)

Policitemia veraMedula óssea

EsplenomegaliaTrombocitose

Leucocitose↑ Vitamina B12FA leucocitáriaMutação JAK2

Em andamentoNãoNãoNão691 pg/mL (normal 195-897)Não realizadaEm andamento

CongênitaMutação no gene do receptor da

Epo (EPOR)Não realizada

Fisiopatologia da policitemia em pediatriaPolicitemia secundária Paciente

EPO – ↑ ou limite superior do normal

Saturação O2

37,6 mU/mL (5,4-31)

100% = sem hipóxiaMetemoglobinemia congênitaMutantes de HbDeficiência de 2,3 difosfoglicerato

Eritrocitose familial tipo 2Eritrocitose familial tipo 3Eritrocitose familial tipo 4

Doença pulmonar, cardíaca, renal,hepática

Tumores secretores de Epo (renal,hepático, hemangioblastoma cerebelar,feocromocitoma)

Altas altitudes

MetaHb 0,8 (normal)HbA1 97,9%; HbA2 2,1%; HbH –Não realizada

Não realizadaNão realizadaNão realizada

RNM tórax e abdome normais,ecocardiograma normal; Cr 0,38

RNM crânio, tórax e abdomemnormais

São Paulo

Medula óssea

Mielograma• Diluído• 40% eritroblastos

JAK2, mutação do exon 12 de JAK2 e BCR-ABL: sem a presença dessas mutações

BMO95% celularidadeRGE 1:1 a 1:2Série eritroide: hipercelularcom desvio a esquerdaSérie granulocítica com elementos normais, desvio a esquerda e aumento de eosinófilosAumento de megacariócitos

Sugere panmielose - PV

• 2012 = Grupo de trabalho de “eritrocitose congênita”fez um consenso com base em experiências pessoaisde experts e revisão de literatura, comparando comdados de adultos

• Determinou um algoritmo de diagnóstico

Como fazer o diagnóstico de policitemia em pediatria?


Prevalência de diferentes causas de eritrocitose em adultos e crianças

• PV em adultos: 20 casos/milhão, idade mediana 60anos1

• PV crianças: pela raridade não se tem dadosepidemiológicos exatos

Estimativa 0,1% em < 20 anos de idade2,3

• Portanto considerar primeiro eritrocitose congênita

1. Patnaik MM, Tefferi A. Leukemia, 2009;23:834–844.2. Osgood EE. Blood 1965;26:243–256.

3. McNally RJ. Hematol Oncol 1997;15:173–189.


Estudo genético é a solução?

• Mesmo para quem tem como fazer o sequenciamentogenético, em 70 pacientes estudados, identificou-se aetiologia molecular em 25 casos (36%)

Bento C. European Journal of Hematology, 2013; 91 (361–368)

Policitemia familial congênita

• Até 15% tem mutação no gene receptor de Epo queleva a ativação e ganho de função

• 14 mutações encontradas

• Herança autossômica dominante

• Casos esporádicos relatados

• Idade apresentação 6 meses a 16 anos

• Cefaleia leve, cansaço, tontura, prurido após banho edispneia aos esforços

Webb et al. Pediatrics in Reviews 2013

Tratamento• Assintomático sem tratamento• Sintomático = flebotomia periódica

• Cuidado: aumento de risco de doençacardiovascular na idade adulta, mesmo mantendoHb normal – AVC, hipertensão

• Investigar familiares de 1o grau

Policitemia familial congênita

Webb et al. Pediatrics in Reviews 2013

Policitemia Chuvash

• Rara• Homozigose para a mutação no gene de von Hippel–

Lindau (VHL).• Eritrocitose, cefaleia, tontura, dispneia, pletora.• Risco aumentado de hemorragia, trombose e óbito

precoce• Flebotomia intermitente sem eficácia clínica bem

estabelecida• Tratamento de ratos com inibidor de JAK2 (TG101209)

levou a normalização do Ht e redução daesplenomegalia

Poliakova LA. Probl Gematol Pereliv Krovi 1974; 19: 30-3. (In Russian.)Ang SO. Nat Genet 2002; 32: 614-21.Sergueeva AI. Blood 2015; 125: 414-5

Policitemia vera

Diagnóstico: critérios WHO• Aumento da Hb/Ht na presença da mutação JAK2

(critério maior) e um critério menor.

• Na ausência de JAK2 ou de mutação relacionada, pelomenos 2 de 3 critérios menores:

diminuição de EPOmorfologia da medula ósseacrescimento de BFU-E sem adição de eritropoetina

exógena ou níveis reduzidos de eritropoetina.

Barbui T. Leukemia (2012) 26, 1452-- 1457

Policitemia vera

Barbui T. Blood Reviews 26 (2012) 205–211

Policitemia vera

Base - Adultos• Alto risco de trombose• Flebotomia para reduzir a viscosidade mantendo Ht <

45%• Retirada 250-500 ml de sangue diariamente ou em dias

alternados até Ht 40-45%• Após, flebotomia a cada 4-8 semanas na dependência

do resultado de Ht• Evitar reposição de ferro pois a depleção de ferro inibe a

eritropoiese


Policitemia vera

Base – Adultos

• aspirina• HU sem estudos em• IFN-a crianças• Agentes alquilantes

(busulfan, melfalan)

• Não se observou evolução para leucemia


Caso clínicoAgo 2014 Set 2014 Out 2014 Julho 2015

GV (milhões) 7,56Hb (g/dL) 20,1 14,3 17,5 13,8Ht (%) 60,5 43,1 53 43VCM (fL) 77 76 72 62HCM ( 26 25 19RDW (%)Reticulócitos (%) 1,1 1,1 2GB/mm3 9.000 10.800 9700 8500Neutrófilos (%) 26 42 30 60Plaquetas/mm3 227.000 270.000 237000 259000Sangria semanal mensal mensal suspensa

Atividadeescolanormal

Fe 23Ferritina 4,2

Sat transf 5%

Caso clínico

• Ficou julho 2015 a dezembro 2015 sem sangria – Ht < 45%

• Após sangrias a cada 2 meses

• Etiologia: provável congênita

Conclusões

• Policitemia é rara em pediatria e tem várias causas

• Epo sérica e PO2 são úteis na identificação da causa da policitemia

• Policitemia familial congênita e policitemia vera não se mostraram associadas a leucemia

• Flebotomia tem sido tratamento eficaz nos pacientes sintomáticos

Obrigada!

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