revisão Feocromocitoma - SciELO · genéticas e, dessa forma, ser a primeira pista para a descoberta de outros tumores que também podem ser fatais, como o carcinoma medular de tireóide

751Arq Bras Endocrinol Metab vol 48 nº 5 Outubro 2004

RESUMO

Apresentamos a experiência do Hospital das Clínicas da FMUSP, como diagnóstico clínico, laboratorial e topográfico e com o tratamentodo feocromocitoma. Embora novos testes bioquímicos, como asdeterminações de metanefrinas plasmáticas, tenham maior sensibili-dade no diagnóstico desse tumor, testes mais disponíveis, como asdeterminações de metanefrinas urinárias e catecolaminas plasmáti-cas e urinárias ainda demonstram grande valor no diagnóstico. Even-tuais falso-negativos e falso-positivos podem ser identificados com ostestes de estímulo e depressão e com a exclusão do uso de droga. Aressonância magnética é o método mais sensível na identificaçãotopográfica do tumor. O tratamento do tumor, exceto quando houvercontraindicações, é sempre cirúgico e deve ser precedido pelo trata-mento clínico. A identificação desse tumor é de fundamentalimportância no sentido de se prevenir a ocorrência de eventos comalta morbidade e mortalidade, bem como na identificação de outrassíndromes neoplásicas que podem estar associadas a ele. (Arq BrasEndocrinol Metab 2004;48/5:751-775)

Descritores: Feocromocitoma; NEM-2; Síndrome de von Hippel-Lindau;Catecolaminas; Metanefrinas

ABSTRACT

Pheochromocytoma.We present the experience of Hospital das Clínicas, FMUSP, with theclinical, biochemical and topographic diagnosis of pheochromocy-toma, as well as the therapeutic approaches. Although new biochemi-cal tests, as plasma metanephrines determination, have greater sensi-bility in the diagnosis of this tumor, more feasible tests, such as urinarymetanephrines and urinary and plasma catecholamines, still haveimportant diagnostic value. Eventual false-negative and false-positiveresults can be identified with stimulation and suppression tests and drugwithdrawal. Magnetic resonance imaging has the greatest sensibilityfor the topographic diagnosis. In the absence of absolute contraindi-cations, treatment is always surgical, and should be preceded by clin-ical therapy. Precise diagnosis of this tumor is important to prevent car-diovascular events that imply high morbidity and mortality, as well as toidentify other neoplastic syndromes that may be associated. (Arq BrasEndocrinol Metab 2004;48/5:751-775)

Keywords: Pheochromocytoma; MEN-2; von Hippel-Lindau syndrome;Catecholamines; Metanephrines

revisão Feocromocitoma

Maria Adelaide A. PereiraBruno Ferraz de SouzaDaniel Soares FreireAntonio Marmo Lucon

Disciplina de Endocrinologia eMetabologia, Hospital das Clínicas,Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP.

Recebido em 25/09/04Aceito em 30/09/04

FeocromocitomaPereira et al

752 Arq Bras Endocrinol Metab vol 48 nº 5 Outubro 2004

DEFINIÇÃO E PREVALÊNCIA

FEOCROMOCITOMA É UM TUMOR RARO, origináriodas células cromafins, e sua manifestação clínica

mais comum é elevação da pressão arterial (1,2). Esti-mava-se que cerca de 1 em cada 1000 pacienteshipertensos fosse portador de feocromocitoma, masavaliações de populações de hipertensos, de materialde autópsia e de pacientes portadores de incidentalo-ma adrenal têm demonstrado uma prevalência umpouco maior dessa patologia (3-7). Particularmente,os estudos referentes aos incidentalomas adrenais têmdemonstrado que uma porcentagem significativa des-ses tumores são feocromocitomas (8-12). Desta forma,muitos tumores não diagnosticados durante a vidaporque eram assintomáticos ou porque não foramdevidamente investigados podem ter sido responsáveispelo óbito do paciente, como demonstram vários estu-dos de autopsia (4,13).

De qualquer forma, embora o feocromocitomaseja uma causa rara de hipertensão, o seu diagnóstico éde fundamental importância porque: 1) Oferece opor-tunidade para que a hipertensão possa ser curadaatravés da cirurgia; 2) Cerca de 10 a 15% dessestumores são malignos e seu diagnóstico precoce éimportante no sentido de se evitar evolução metastáti-ca; 3) O feocromocitoma, como veremos posterior-mente, pode ser o indicador da presença de síndromesgenéticas e, dessa forma, ser a primeira pista para adescoberta de outros tumores que também podem serfatais, como o carcinoma medular de tireóide na sín-drome NEM 2A e 2B ou como tumores cerebrais erenais na síndrome de von Hippel-Lindau; 4) Final-mente, o feocromocitoma pode provocar crisesadrenérgicas associadas com grande morbidade e mor-talidade cardiovasculares, de tal forma que a não iden-tificação do tumor pode ser fatal para o paciente. Orisco do não diagnóstico foi demonstrado com clarezanum estudo da Mayo Clinic que, ao analisar 54pacientes portadores de feocromocitoma nos quais odiagnóstico foi feito na autópsia, revelou que a existên-cia do tumor contribuiu para o óbito em 55% doscasos, e ele não era suspeito em 75% deles (4).

O Serviço de Endocrinologia e Metabologia doHCFMUSP fez estudo retrospectivo dos casos defeocromocitomas atendidos nesse hospital nos últimos27 anos. Esse estudo permitiu a análise dos dadosclínicos, laboratoriais, radiológicos e evolutivos de 91pacientes. A natureza do levantamento não permitiu aanálise de incidência e prevalência dessa patologia, masficou sugerida a sua raridade, também no nosso meio,já que foram atendidos cerca de três casos por ano

HCFMUSP, que é um dos principais centros de refe-rência médica do país. Vamos apresentar os dados donosso estudo e, sempre que necessário, incluiremos osda literatura.

QUADRO CLÍNICO

O tumor ocorre em todas as faixas etárias, embora sejauma doença mais freqüente na vida adulta, preferen-cialmente entre a 3a e 4a década de vida. É interessantenotarmos que estudos relativos a feocromocitomasdetectados na investigação de incidentalomas adrenaistêm demonstrado que esses tumores ocorrem numafaixa etária mais avançada. Não parece haver pre-domínio nítido de um sexo sobre o outro (14). Nanossa casuística, a idade dos pacientes foi de 37 ± 14anos (9 a 72 anos) e não observamos predomínio deum sexo sobre o outro, sendo 56% pacientes do sexofeminino e 44% do sexo masculino (figura 1). A quasetotalidade (86%) dos nossos pacientes era da raça bran-ca, com apenas 11% da raça negra e 4% da raçaamarela. A história clínica teve duração variável de 6dias a 24 anos, com uma média de 5 anos. Portanto,duração prolongada da história clínica não deve afastara possibilidade do diagnóstico desse tumor.A maioria dos sintomas e sinais encontrados empacientes portadores de feocromocitoma é conseqüên-cia direta dos efeitos cardiovasculares, metabólicos eviscerais das catecolaminas, embora nem sempre sejapossível correlacionar o quadro clínico com os níveisdestas aminas. Essa falta de correlação foi muito bemdemonstrada em trabalho de Bravo e col., no qual osautores observaram pacientes com o mesmo nível depressão arterial e níveis bastante diferentes de cateco-laminas, bem como pacientes com o mesmo nível decatecolaminas e com pressão arterial bastante dife-rentes, desde normal até muito elevada (15). Vários

Figura 1. Feocromocitoma: Distribuição Sexo e Idade( H C F M U S P ) .



fatores podem explicar a inexistência dessa relação, quenós esperaríamos ser direta, entre os níveis de cateco-laminas circulantes e da pressão arterial. Em primeirolugar, poderiam haver diferenças individuais na sensi-bilidade dos vasos periféricos às catecolaminas. Emsegundo, sabemos que a liberação constante de cate-colaminas leva a uma diminuição da sensibilidade dosreceptores adrenérgicos às catecolaminas, fenômenoesse descrito como down regulation, e que poderiaexplicar a ocorrência de níveis elevados de catecolami-nas e pressão arterial normal. Este fenômeno tambémpoderia explicar a hipotensão arterial que pode ocorrernos pacientes com feocromocitoma. Em terceiro lugar,a vasoconstrição mantida poderia levar a uma respostaadaptativa de diminuição da volemia, que tenderia abaixar a pressão arterial, mesmo frente a níveis elevadosde catecolaminas. Embora essa hipovolemia nãotenha sido documentada em todos os pacientes porta-dores de feocromocitoma (16), ela poderia explicartanto a falta de correlação entre os níveis de catecolami-nas e os da pressão arterial, bem como a ocorrência dehipotensão postural. Em quarto lugar, o feocromocito-ma poderia produzir substâncias vasodilatadoras e assuas ações se somariam às das catecolaminas, m o d i f i-cando a resposta dos vasos e, portanto, o efeito finalsobre a pressão arterial. Os tumores também podemproduzir outras substâncias vasoconstritoras, além dascatecolaminas, sendo uma delas o neuropeptídeo Y, eisto, também, poderia explicar a falta de correlação entrepressão arterial e o nível de catecolaminas. Finalmente,sabemos que o sistema nervoso simpático contribui paraa hipertensão arterial dos pacientes com feocromocito-ma, fenômeno esse claramente demonstrado pelaresposta de queda de pressão arterial após a adminis-tração de agonista α2 de ação central (clonidina), queatua inibindo o tônus simpático. Esta participação ativado sistema simpático se deve, provavelmente, ao fatode que as catecolaminas liberadas pelo tumor, além deserem metabolizadas, também são estocadas noneurônio pós-ganglionar simpático, como vimos ante-riormente. Portanto, qualquer fator que ative osistema simpático poderá provocar crises hipertensi-vas importantes sem aumentar proporcionalmente onível de catecolaminas circulantes, porque a NAliberada na placa efetora tem grande eficáciabiológica. Este fenômeno, de ativação do SNS,pode explicar a dissociação existente entre os níveisde catecolaminas circulantes e da pressão arterial eporquê fatores que atuam no sistema nervosocentral (hipoglicemia, estresse, anestesia etc.)podem provocar crises de hipertensão arterial empacientes com feocromocitoma (14).

A apresentação clínica em 74 dos nossos pacientes(81%) foi de síndrome hiperadrenérgica, ou seja,hipertensão arterial associada ou não a outros sintomasdependentes da produção tumoral de catecolaminas.Desses, 74% se apresentava com hipertensão arterialmantida, à qual se somavam crises adrenérgicas, 1 4 %tinha hipertensão mantida sem crises e 12% manifestavaparoxismos adrenérgicos, mas com valores de pressãoarterial normais nos períodos intercrises. O confrontodesses dados clínicos com os da literatura revela apenasuma diferença digna de menção. Se comparados aos deoutras casuísticas, os nossos pacientes apresentarammenor freqüência de hipertensão arterial paroxísticacom normotensão entre as crises, e também menor fre-qüência de elevação mantida da pressão arterial semcrises adrenérgicas (17,18). Um dado clínico carac-terístico do feocromocitoma é a labilidade da hiperten-são arterial, mesmo nos pacientes portadores dehipertensão mantida.

Os principais sintomas durante as crise forampalpitação (77%), cefaléia (73%) e sudorese (70%).Todos os nossos pacientes com crises adrenérgicasapresentavam um ou mais desses sintomas: 41% tinhaos três, 31% dois deles e 28% um. Portanto, a ocorrên-cia de paroxismos de hipertensão arterial associados àsudorese, cefaléia e/ou palpitação é um dado bastantesugestivo de feocromocitoma e, portanto, tem valorpreditivo positivo para este diagnóstico. Outros sin-tomas e/ou sinais, em ordem decrescente de freqüên-cia, foram palidez, náusea, dor abdominal, dispnéia,tontura, vômitos, tremores, dor torácica (tipo angina),embaçamento visual, poliúria pós-crise, convulsão,rubor facial, dor nucal, urticária, acidente vascularcerebral hemorrágico, flushing, calafrios e dor óssea(figura 2). Sintomas como nervosismo e ansiedadeforam freqüentemente relatados durante os paroxis-mos. Um dos pacientes se apresentou com quadro deacidente vascular cerebral hemorrágico e exemplificou

Figura 2. Sintomas adrenérgicos em 74 pacientes (HCF-MUSP).



a grande morbi-mortalidade dos paroxismos adrenér-gicos. É interessante notar que tivemos rubor facial emum caso e reação urticariforme em outro. As reaçõesdo tipo flushing (vermelhidão com afogueamento) sãoconsideradas raras na presença de feocromocitoma,sendo que, na maioria das vezes, o que ocorre épalidez e, ocasionalmente, cianose, decorrentes davasoconstrição periférica. Entretanto, em algumas cir-cunstâncias, pode haver aumento de fluxo sangüíneoem pele devido à liberação de substâncias vasodilatado-ras (tipo histamina) pelo tumor ou à vasodilatação reati-va que se segue à vasoconstrição prévia (19,20). Alémdessa sintomatologia, obstipação intestinal e perda depeso foram dados freqüentemente relatados na históriaclínica. Os paroxismos adrenérgicos ocorreram comuma freqüência variável, de esporádicos a várias vezespor dia; a duração de cada episódio também variou deminutos a horas, sendo, em geral, menor que 15 minu-tos. Essas crises podem ser desencadeadas por inúmerosfatores como palpação abdominal, aumento da pressãoabdominal durante evacuação, micção (nos feocromoci-tomas vesicais), uso de drogas (metoclopramida,quimioterápicos, glucagon) e problemas emocionais.Embora não tenha sido possível a identificação de umfator desencadeante na maioria dos nossos pacientes, emalguns deles as crises foram, claramente, desencadeadaspor problemas emocionais. Em um paciente portadorde feocromocitoma vesical, os paroxismos eram provo-cados pela micção, e em outro com feocromocitomaassociado a linfoma, crises adrenérgicas graves foramdesencadeadas durante a quimioterapia.

Os outros 17 pacientes (19%) não apresentavamsíndrome hiperadrenérgica, e nestes, o diagnóstico defeocromocitoma foi feito durante os seguintesprocedimentos: rastreamento de síndromes genéticasfamiliares (5 pacientes), investigação de incidentalomaadrenal (5 pacientes), investigação de síndrome deCushing (2 pacientes), rastreamento de metástasesadrenais (2 pacientes), investigação de tumor abdominale emagrecimento (1 paciente), investigação de inapetên-cia e emagrecimento (1 paciente) e investigação de nódu-lo cervical, que se revelou feocromocitoma (1 paciente).

Do ponto de vista de exame físico, além dahipertensão arterial e dos sinais presentes nas crisesadrenérgicas, observou-se hipotensão arterial posturalem 39% dos pacientes nos quais esse dado foi pesquisa-do. As explicações para a ocorrência deste fenômenosão: a) diminuição da volemia decorrente da vasocons-trição mantida e da sudorese persistente; b)diminuição da sensibilidade e do número dos recep-tores adrenérgicos devido à produção elevada de cate-colaminas (dessensibilização adrenérgica); c) produção

de substâncias vasodilatadoras; e d) presença de falsostransmissores. Como já foi referido, praticamentetodos os nossos pacientes eram hipertensos, mesmoaqueles com hipotensão postural importante. Apenas 3pacientes apresentavam paroxismos adrenérgicos compressão arterial diastólica normal ou diminuída; essacondição tem sido descrita nos raros tumores que pro-duzem apenas ou predominantemente adrenalina(21,22). Apenas 2 pacientes apresentavam sinais deinsuficiência cardíaca congestiva e cardiomegalia aoexame radiológico. Entretanto, anormalidades eletro-cardiográficas, como alterações da repolarização esobrecarga ventricular esquerda ocorreram, com fre-qüência, nos nossos pacientes. O comprometimentocardíaco no feocromocitoma se deve ao aumento dapós-carga (miocardiopatia hipertensiva), à injúriamiocárdia devido ao efeito lesivo direto das catecolami-nas na musculatura cardíaca e à isquemia decorrente davasoconstrição. Os dados da literatura mostram que30% dos pacientes com feocromocitoma apresentammiocardite, que se manifesta por arritmias, insuficiên-cia cardíaca ou alterações eletrocardiográficas inespecí-ficas e, na maioria das vezes, assintomáticas (23). Doisdos nossos pacientes apresentavam massa tumoralpalpável no abdome e ambos eram portadores defeocromocitoma maligno.O exame do fundo de olhorevelou anormalidades (aumento do reflexo dorsal,estreitamento arteriolar etc.) em 55% dos pacientesnos quais esse exame foi realizado; apenas umpaciente, cujo quadro clínico era de acidente vascularcerebral hemorrágico, apresentava edema de papilabilateral. Um sinal, referido com relativa freqüência naliteratura e que não foi observado nos nossos pacientes,é a presença de febre; esse sinal merece destaqueporque pode ser acompanhado de neutrofilia, tambémdecorrente da produção excessiva de catecolaminas,principalmente adrenalina, e, nesses casos, a hipótese deinfecção é quase sempre aventada desviando-se aatenção do diagnóstico de feocromocitoma (24-26).

Como já foi discutido, os feocromocitomaspodem produzir outros peptídeos e aminas, incluindosomatostatina, calcitonina, vasopressina, ACTH, hista-mina e serotonina, dentre outras (27-29). Emboraalgumas dessas substâncias possam modular ou mesmoneutralizar o efeito das catecolaminas, a sua produção,em geral, não tem tradução clínica, revelando-se apenasem estudos imuno-histoquímicos do tumor. Por outrolado, a produção dessas substâncias pode predominarna determinação do quadro clínico, introduzindo umsinal ou sintoma não muito usual. Exemplos disso sãofeocromocitomas produtores de outras aminas vasoati-vas que provocam quadros do tipo alérgico e tendência



à hipotensão postural, de ACTH que leva à síndromede Cushing, de fatores eritropoiéticos com conseqüentepolicitemia e de PTH com hipercalcemia (30-33). Qua-tro dos nossos pacientes apresentaram quadro clínico desíndrome de Cushing; dois deles eram portadores detumores produtores de catecolaminas e ACTH e doistinham tumores produtores apenas de ACTH.

É importante lembrar a associação existente,embora ainda não totalmente explicada, entre feocro-mocitoma e calculose biliar; esse diagnóstico deve serfeito preferencialmente antes da retirada do tumor, jáque a correção dos dois problemas pode ser realizadano mesmo tempo cirúrgico. Dos nossos 91 pacientes,8 (9%) apresentavam calculose biliar.

Tivemos 3 pacientes com feocromocitoma uni-lateral e adenoma do cortex adrenal contralateral. Emum dos pacientes, o tumor cortical era produtor deandrógenos, e nos outros dois o tumor não era funcio-nante. Associações desse tipo, embora já tenham sidorelatadas na literatura, são raramente descritas (34-36).

FEOCROMOCITOMA ASSOCIADO A SÍNDROMES GENÉTICAS

Na maioria das vezes, o feocromocitoma é um tumoresporádico, não familiar. Entretanto, ele pode apresen-tar-se como uma patologia genética, com herançaautossômica dominante de alta penetrância, ocorrendoisoladamente ou associado a outras patologias (18,37).As causas genéticas de feocromocitoma incluem asneoplasias endócrinas múltiplas do tipo 2 (NEM2),

doença de von Hippel-Lindau (VHL), neurofibro-matose tipo 1 (NF1), sindrome de paragangliomafamiliar e feocromocitoma isolado (tabela 1).

As síndromes das neoplasias endócrinas múlti-plas são, tradicionalmente, divididas em neoplasiaendócrina múltipla tipo 1 (NEM1) e tipo 2 (NEM2),esta última subdividida em neoplasia endócrina múlti-pla subtipo 2A (NEM 2A), subtipo 2B (NEM 2B) ecarcinoma medular de tireóide (CMT) isolado famili-ar; os feocromocitomas, em geral, não fazem parte daNEM1 (neoplasias de hipófise, paratireóides e pân-creas), mas são componentes da NEM2A e 2B. ANEM2A inclui CMT, adenomas de paratireóides efeocromocitoma, e a NEM2B, CMT, ganglioneuro-matose intestinal e de mucosa, feocromocitoma ehábito marfanóide (38-46). Tanto em uma como emoutra síndrome, o feocromocitoma está presente em50% dos casos e o CMT em virtualmente 100% doscasos. A síndrome NEM2 está associada a mutaçõesgerminativas do protooncogene RET, situado no cro-mossoma 10q11 (46,47). Na NEM2A, as mutaçõesresponsáveis por 80% a 85% de todos os feocromocito-mas estão situadas no codon 634, enquanto mutaçõesno codon 620 são menos freqüentes, mas tambémpodem estar associadas ao aparecimento de feocro-mocitoma. Muito raramente, mutações nos códons609, 611, 618 e 631 se associam ao feocromocitoma.Nos pacientes com NEM2B, mutações no codon 918são as mais freqüentemente associadas ao feocromo-citoma (48-51). Na síndrome de VHL, ofeocromocitoma ocorre em 10% a 30% dos pacientes epode estar associado a hemangioblastoma de SNC,

Síndrome Clínica Mutação Risco de FEO

NEM2A CMT FEO RET 50%Hiperparatireoidismo

NEM2B CMTFEO RET 50%Ganglioneuromatose de mucosa eintestino + hábito marfanóide

VHL Hemangioblastoma SNC,Angiomas retina, carcinoma e VHL 10 a 30%cistos renais, cistos e tumores pancreáticos

Síndromeparaganglioma familiar Paragangliomas cervicais SDHD 20%?

SDHBNEF 1 Neurofibromas de nervos

periféricos e manchas café com leite NF1 1 a 5%

FEO= feocromocitoma, NEM2A e NEM2B = neoplasia endócrina multipla tipos 2A e 2B, SNC = sistema nervoso centralVHL = von Hippel-Linclau, SDHD e SDHB = genes das subunidades D e B da succinil desidrogense, NF1 = neurofibromatose tipo 1

Tabela 1: Síndromes hereditárias associadas ao feocromocitoma



angiomas de retina, carcinoma/cistos renais,cistos/tumores neuroendócrinos de pâncreas e cis-toadenoma de epidídimo (52,53). Essa síndrome podeser dividida em tipo 1, a mais comum e na qual nãoocorre feocromocitoma, e tipo 2, na qual esse tumorpode ocorrer. O VHL tipo 2 pode ser subdividido emtres tipos: 2A (feocromocitoma + hemangioblastomasde retina e SNC e baixo risco para carcinoma de rim),2B (feocromocitoma + hemangioblastomas de retina eSNC + tumores de rim + tumores de pâncreas) e 2C(apenas feocromocitoma) (54). Esta síndrome estáassociada a mutações germinativas no gene VHL,que é um gene supressor de tumor localizado nocromossoma 3p25 (55).

Recentemente, mutações do gene da sub-unidade D da succinato desidrogenase (SDHD)foram identificadas em pacientes com paragan-gliomas cervicais familiares (tumores do glomus),uma doença neuroendócrina relacionada ao feocro-mocitoma (56). Posteriormente, verificou-se queesses pacientes podem ser portadores de feocromoci-toma, e que pacientes com mutações na sub-unidadeB dessa enzima também podem ter paragangliomase/ou feocromocitoma (57,58).

Feocromocitoma pode se associar mais rara-mente (1 a 5% dos casos) à neurofibromatose do tipo1 (NF1), cujo diagnóstico é clínico e, em geral, nãooferece problemas (59). Ao contrário do que ocorrenas outras síndrome hereditárias, como veremos pos-teriormente, o feocromocitoma na NF1 ocorre, àsemelhança do tumor esporádico, em pacientes comidade mais avançada e é, com menor freqüência,bilateral ou extradrenal (60).

Estabelecer que um paciente com feocromocito-ma tem uma dessas síndromes (VHL, NEM2, paragan-glioma ) é importante, tanto para o paciente como paraa sua família. A identificação da NEM2 é fundamental,já que o CMT é um tumor maligno com potencialmetastático, sendo responsável pelo óbito dos porta-dores de NEM2 em uma porcentagem significativa dospacientes, principalmente aqueles portadores deNEM2B, nos quais o CMT tem um comportamentomais agressivo; a identificação do hiperparatireodismotambém tem interesse porque, embora raramente sejacausa de óbito, ele contribui para maior morbidadedevido à doença óssea e calculose renal. A identificaçãoda síndrome de VHL é de fundamental importância,porque o angioma de retina pode levar à amaurose, ostumores do SNC podem levar a transtornos motoresimportantes e hipertensão intracraniana, os carcinomasde rim podem ser tumores malignos altamente agres-sivos e os tumores neuroendócrinos de pâncreas tam-

bém possuem potencial metastático; portanto, o diag-nóstico precoce de qualquer uma dessas doenças podeprevenir a morbi-mortalidade associada a elas.Pacientes com feocromocitoma e com mutações nosgenes SDHD ou SDHB podem ser portadores deparagangliomas cervicais (tumores do glomuscarotídeo) e, como esses tumores são dificilmentetratados quando diagnosticados tardiamente, a identi-ficação precoce dessa neoplasia também é importante.

Qual a freqüência das síndromes genéticas empacientes com feocromocitoma? Estudo publicado em1993 já demonstrava que, em 82 pacientes comfeocromocitoma aparentemente isolado, existiammutações nos genes VHL (16 pacientes ) e RET (3pacientes) (61). Trabalho mais recente revela que 24%(66/271) dos pacientes com feocromocitomaaparentemente esporádico é portador de mutações: 30VHL, 13 RET, 11 SDHD e 12 SDHB. Verificou-seque a idade de apresentação do tumor nos pacientescom a doença genética era inferior (24,9 anos) àdaqueles com feocromocitoma esporádico (43,9anos), sendo que 98% dos pacientes com mutações ti-nham idade < 50 anos versus 60% dos pacientes semmutações; no primeiro grupo de pacientes, os tumoreseram, com maior freqüência, multifocais e extra-adrenais, sendo que esta última eventualidade só nãoocorreu nos pacientes com mutação no RET.Osautores concluíram que 84% dos pacientes com tumoresmultifocais (incluindo os adrenais bilaterais) e 59%daqueles com idade inferior a 18 anos tinham doençahereditária. As mutações mais freqüentes foram do geneVHL, seguidas do gene da succinil-desidrogenase efinalmente do RET. Concluiu-se que todo pacientecom feocromocitoma, mesmo sem outros tumores asso-ciados e sem história familiar, deve ser pesquisado nosentido de se identificar essas mutações e, dessa forma,fazer o diagnóstico dessas síndromes (62).

Da mesma forma, também é imprescindível queem um paciente com algum dos componentes de umadessas duas síndromes seja excluída a presença defeocromocitoma, porque, como já discutimos, este éum tumor com alta morbi-mortalidade. Trabalho queavaliou a mortalidade em 300 pacientes com NEM2verificou 39 óbitos (13%); em 25 pacientes (64,1%), oóbito foi atribuído ao feocromocitoma, em 9 pacientes(23,1%) ao CMT e em 5 pacientes (12,8%) a outrascausas. Dos óbitos relacionados ao feocromocitoma,10 ocorreram em pacientes com feo não diagnostica-do, principalmente em familiares de pacientes quetiveram crise hipertensiva durante indução de anestesiaou durante o parto (63). Portanto, o diagnóstico defeocromocitoma em indivíduos assintomáticos é de



fundamental importância no sentido de se evitar situ-ações agudas graves e, principalmente, imprevisíveis.

Por esses motivos, todos os pacientes comfeocromocitoma devem ser rastreados para NEM2,VHL, NF1 e paraganglioma cervical, e todos ospacientes com algum dos componentes dessas sín-dromes devem ser rastreados para feocromocitoma.

Com relação à cronologia de aparecimento dosdiversos tumores, verificou-se que na NEM2, a maio-ria dos pacientes tem o diagnóstico das duas patologiasmais prevalentes (CMT e feocromocitoma) feitossimultaneamente ou o diagnóstico do CMT feito ante-riormente; menos freqüentemente, o diagnóstico defeocromocitoma é inicial e determina a exploraçãodessa síndrome genética. Quando o diagnóstico não ésimultâneo, o tempo de aparecimento do segundotumor varia bastante: desde dois até mais de 10 anos.Isto demonstra que, uma vez diagnosticado um dostumores da síndrome, o outro deve ser investigado portempo prolongado. Esse rastreamento deve ser feitoanualmente ou a cada dois anos, por um tempo míni-mo de 20 anos (64). Não existem estudos semelhantesa esses na síndrome de VHL. Entretanto, uma afir-mação corrente na literatura é a de que famílias comfeocromocitoma freqüentemente desenvolvem essetumor antes das outras manifestações. Trabalho citadoanteriormente, que demonstrou VHL em 16 de 82pacientes com feocromocitoma supostamenteesporádico, demonstrou que o feocomocitoma foi aúnica manifestação da síndrome em 53% dos pacientes;dos restantes, 47% apresentava angiomas de retinaassintomáticos, descobertos pelo exame ocular, e 17%tinha hemangioma do SNC (61). Portanto, nas duassíndromes, mas principalmente no VHL, o feocromoci-toma pode se apresentar isoladamente.

A apresentação clínica do feocromocitomahereditário é a mesma do feocromocitoma esporádico.Chamamos a atenção apenas para a idade média deapresentação do feocromocitoma, que é menor nospacientes com VHL e com paragangliomas oumutações no gene da succinil-desidrogenase, inter-mediária nos pacientes com NEM2 e maior nospacientes com feocromocitomas não sindrômicos ouesporádicos (VHL= 18,3 anos, SDHB= 25,6 anos,SDHD= 28,7 anos, NEM2= 36,4 anos e feocromo-citoma esporádico= 43,9 anos) (62).

Na nossa casuística tivemos 7 pacientes,pertencentes a 6 famílias, com NEM2A. Todos tinhamcarcinoma medular de tireóide e 2 tinham hiper-paratireoidismo associado. Todos, exceto um paciente,eram portadores de feocromocitoma bilateral. U mdeles apresentava feocromocitoma com produção

ectópica de ACTH e síndrome de Cushing, e os outrostinham tumores produtores de catecolaminas. Cincopacientes, pertencentes a 3 famílias, eram portadoresde VHL; três eram portadores de tumores adrenaisbilaterais, 2 de tumores adrenais unilaterais e nenhumtinha feocromocitoma extra-adrenal. Cinco pacientes,pertencentes a uma mesma família, tinham feocromoci-tomas adrenais unilaterais, sem outras características dasíndrome VHL. Dois pacientes eram portadores deneurofibromatose tipo 1. É interessante notar que abilateralidade do tumor é a regra nos feocromocitomasfamiliares (39) e que, nesses casos, uma fase de hiper-plasia da medula adrenal parece preceder odesenvolvimento da neoplasia, assim como ocorre como carcinoma medular de tiróide (65,66).

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico de feocromocitoma pode ser divido emtrês etapas: 1) Diagnóstico Clínico; 2) DiagnósticoBioquímico; 3) Diagnóstico Topográfico.

A suspeita clínica de feocromocitoma, emboraseja facilmente levantada nos pacientes com quadroclínico característico, pode não ser cogitada nos casosatípicos ou assintomáticos, e o tumor pode não serdetectado, com conseqüências por vezes letais para opaciente. Para evitarmos esta ocorrência, a principalatitude do médico na investigação de um pacientecom a possibilidade, mesmo que remota, de ser por-tador de feocromocitoma é a de proceder às investi-gações necessárias, que excluam ou confirmem aexistência desse tumor.

No diagnóstico diferencial de feocromocitoma,devemos considerar várias condições clínicas: hiperten-são arterial essencial, ansiedade, síndrome do pânico,hiperplasia adrenomedular primária, hipertireoidismo,taquicardia paroxística, menopausa, enxaqueca, lesãointra-caraniana, epilepsia diencefálica, eclampsia oupré-eclampsia, hipertensão por inibidores da MAO,hipoglicemia, neuroblastoma, ganglioneuroblastoma,infecções agudas, falência barorreflexa, ingestão dedrogas (anfetamina, cocaína, ácido lisérgico, efedrina,fenilpropanolamina), suspensão de clonidina, insôniafamiliar fatal etc. Uma entidade clínico-patológica,descrita raramente na literatura, é a hiperplasiaadrenomedular primária isolada, que se apresenta comquadro clínico e laboratorial de feocromocitoma empacientes sem síndrome hereditária, na qual a hiper-plasia precede o desenvolvimento do tumor mas não setraduz do ponto de vista clínico (67-72). Outracondição com quadro clínico e laboratorial muito



semelhante ao do feocromocitoma é a falência baror-reflexa. Nessa situação, temos alteração na função dosbarorreceptores, presentes em vasos da região cervical,provocada, em geral, por cirurgia e/ou radioterapiaprévias, mas podendo ser idiopática. Em decorrênciadessa anormalidade, um estímulo central do sistemanervoso simpático (SNS), que normalmente seria blo-queado por arco reflexo iniciado nos barorreceptores,não é bloqueado, e o organismo fica exposto à ativaçãosimpática que não pode ser contida adequadamente(73,74). Uma estimulação constante do SNS podelevar à hiperplasia secundária da medula adrenal, quenada mais é do que um conglomerado de corpos celu-lares de neurônios pós-ganglionares simpáticos. Odiagnóstico dessa entidade só pode ser feito comcerteza quando se exclui a possibilidade de feocro-mocitoma extra-adrenal. Tivemos a oportunidade deacompanhar dois pacientes com falência barorreflexa,um deles com falência idiopática que foi submetido,equivocadamente, a adrenalectomia bilateral e o outrocuja falência era secundária à cirurgia e radioterapiacervical, e no qual o diagnóstico preciso evitou aadrenalectomia. O sistema simpático está hiperativoem todos os pacientes portadores de feocromocitomae, conseqüentemente, também pode haver hiperplasiamedular em casos de tumores extra-adrenais. Portan-to, pacientes com deficiência de barorreflexo ou comfeocromocitomas extra-adrenais podem apresentarhiperplasia medular secundária à estimulção constantedo SNS. Na nossa casuística, tivemos dois casos dehiperplasia medular bilateral representativos dessasduas entidades: os dois pacientes tinham diagnósticobioquímico de feocromocitoma, não identificaçãoradiológica do tumor e foram submetidos a adrena-lectomia bilateral com a suposição diagnóstica inicialde hiperplasia medular primária. A falta de correção doquadro clínico após o procedimento levou à identifi-cação posterior de feocromocitoma intra-cardíaco emum paciente e ao diagnóstico, por exclusão, de falên-cia barorreflexa no outro. Portanto, é interessantelembrarmos dessas duas possibilidades diagnósticasnaqueles casos no qual não foi possível a identificaçãotopográfica do tumor e naqueles que consideramos odiagnóstico de hiperplasia medular primária, umadoença extremamente rara.

Deve ser selecionado para o rastreamento bio-químico de feocromocitoma qualquer paciente quetenha manifestações sugestivas de feocromocitoma,mesmo que remotamente. Alguns grupos de pacientesrequerem certamente a investigação bioquímica peladeterminação das metanefrinas plasmáticas ou pelasdeterminações de catecolaminas plasmáticas e metane-

frinas urinárias, como veremos a seguir. Esses gruposincluem pacientes: 1) Com paroxismos de palpitações,cefaléia e sudorese com ou sem hipertensão arterial; 2)Com história familiar de feocromocitoma, com mani-festações das síndromes genéticas ou com familiaresportadores dessas síndromes (NEM2A, VHL, NF1 eparagangliomas); 3) Com incidentaloma adrenal; 4)Com crises de hipertensão ou arritmias motivadas porintubação, cirurgia, anestesia ou parto ou comhipotensão arterial inexplicavel após cirurgia; 5) Comcrises de hipertensão arterial ou paroxismos adrenérgi-cos desencadeados por coito, micção, exercícios,mudança de posição; 6) Com crises de hipertensãoarterial ou paroxismos adrenérgicos desencadeadospelo uso de ß-bloqueadores, antidepressivos tricíclicos,fenotiazídicos, histamina, glucagon, tiramina, TRH,ACTH, quimioterápicos (14).

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

O objetivo da avaliação laboratorial, em pacientes comfeocromocitoma, é demonstrar a produção excessiva decatecolaminas, principalmente noradrenalina (NA) eadrenalina (A). Na grande maioria das vezes, isso é pos-sível por meio da determinação das catecolaminas e dosseus metabólitos no plasma ou na urina (21,75,76).

Para entendermos melhor a avaliação laboratorialrealizada para o diagnóstico de feocromocitoma, éc onveniente fazermos uma breve revisão sobre ometabolismo das catecolaminas. Esses compostos sãosintetizados no interior das células adrenérgicas a par-tir do aminoácido tirosina por meio de processosseqüenciais de hidroxilação e descarboxilação, sendo aenzima limitante dessa cadeia a tirosina hidroxilase(TH) (77,78). Nos neurônios pós-ganglionares sim-páticos, a NA é o produto final da biossíntese das cate-colaminas, e na medula da adrenal existe uma outraenzima, a feniletanolamina-N-metiltransferase(PNMT), que transforma NA em A. Essa enzima élocalizada no citoplasma e, ao contrário das outras dacadeia biossintética em pauta, existe na medula adre-nal, e em quantidades mínimas no coração e no cére-bro. Em função disso, podemos entender porque ostumores que produzem apenas adrenalina são geral-mente localizados na adrenal e raramente são extra-adrenais. Em condições basais, a A representa 80% a85% das catecolaminas produzidas pela glândula, orestante sendo NA; somente em situações de estresseimportante a adrenal produz quantidades maiores deNA (79). Salientamos que, no feocromocitoma, aocontrário, a produção de NA é, em geral, superior à de



A. As catecolaminas são metabolizadas até produtosbiologicamente inativos por processos de oxidação emetilação, sendo o primeiro catalisado pelamonoaminooxidase, e o segundo pela catecol-O-metiltransferase (figura 3) (77,78). A monoamino-oxi-dase é uma enzima mitocondrial amplamente distri-buída em vários tecidos do organismo, masparticularmente abundante no cérebro, fígado, rins eterminações nervosas adrenérgicas (80). A catecol-O-metiltransferase, embora também possua distribuiçãouniversal com concentrações elevadas em fígado e rins,não é encontrada nas terminações nervosas adre-nérgicas (81). Existem duas possibilidades para ometabolismo das catecolaminas: inicialmente podem serO-metiladas e convertidas em normetanefrina oumetanefrina pela ação de catecol-O-metiltransferase, e aseguir oxidadas, dando origem ao ácido vanilmandélico,ou podem ser, em um primeiro passo, oxidadas pelamonoaminooxidase e dar origem a um composto inter-mediário (3-4-diidroximandélico) que, a seguir, poração de catecol-O-metiltransferase, é convertido emácido vanilmandélico. Esse composto é, portanto, oproduto final do catabolismo das catecolaminas, inde-pendentemente da via utilizada (82).

A sensibilidade diagnóstica dos vários métodosdisponíveis varia dependendo da metodologia emprega-da nas dosagens e se estas se referem às catecolaminas oua seus metabólitos. A experiência de vários autorescom as catecolaminas plasmáticas revela que existecruzamento importante entre os valores de pacientesportadores de feocromocitoma e indivíduos normais;esse problema de baixa especificidade poderia sercontornado elevando-se o limite superior da normali-dade, mas, quando isso é feito, a sensibilidade dométodo cai de forma considerável (75,76).

Como as catecolaminas são produzidas pelosnervos simpáticos e pela medula adrenal, níveis altosde catecolaminas não são indício específico de

feocromocitoma e podem indicar, apenas, atividadeaumentada do SNS.

Além disso, alguns fatos devem ser lembradosquando fazemos a avaliação laboratorial do feocro-mocitoma:

1) Os tumores são heterogêneos e têm padrõesqualitativos variáveis de secreção. Embora a maioriados tumores secretem preferencialmente NA, algunspodem secretar apenas A; alguns tumores não secre-tam o hormônio ativo, mas apenas as metanefrinas,derivadas do metabolismo intratumoral de cateco-laminas, enquanto outros não metabolizam as cate-colaminas no tumor e secretam os hormônios ativos enão seus metabólitos. Portanto, é interessante que sefaça a determinação de, pelo menos, um metabólito ede uma catecolamina.

2) Os tumores apresentam variações temporaisna sua secreção. Assim, se fizermos a determinação dascatecolaminas em um período de normotensão eausência de sintomas, podemos não detectar a hiper-produção de catecolaminas; é o caso daqueles tumoresraros, com produção verdadeiramente episódica decatecolaminas, nos quais o diagnóstico só pode serfeito durante ou após uma crise adrenérgica. Entretan-to, a maioria dos tumores produz quantidades excessi-vas de catecolaminas mesmo nos intervalos assin-tomáticos, e a utilização de amostras de urina coletadasdurante intervalos de tempo menores e a determinaçãode catecolaminas plasmáticas em períodos assintomáti-cos ou de normotensão não aumenta de maneirasignificativa os falsos-negativos; nos poucos casos desecreção hormonal episódica, a determinação das cate-colaminas em amostras de urina ou sangue coletadasapós a crise adrenérgica pode ser de grande valordiagnóstico.

3) Medicações podem interferir com os níveisplasmáticos e urinários das catecolaminas. Os princi-pais medicamentos que interferem, aumentando osníveis de catecolaminas e seus metabólitos, são os anti-depressivos tricíclicos e outros agentes psicoativos,tipo anfetaminas, buspirona (aumenta metanefrinasurinárias) e benzodiazepínicos (75,76). Os inibidoresda MAO elevam as catecolaminas e metanefrinas ediminuem VMA, enquanto a fenoxibenzamina e os ß-bloqueadores aumentam as catecolaminas e metane-frinas. Esses medicamentos devem ser interrompidospelo menos 2 semanas antes da avaliação. Medicamen-tos alternativos para tratamento da hipertensão sãobloqueadores de canais de cálcio e bloqueadores especí-ficos alfa 1. Outros agentes como levodopa, diuréticos,descongestionantes nasais e metildopa também devemser interrompidos. O acetaminofen eleva falsamente as

Figura 3. Metabolismo das Catecolaminas. MAO=monoaminooxidase; COMT= catecol-O-metiltransferase.



cas e urinárias. A determinação, por HPLC, dasmetanefrinas plasmáticas e urinárias é possível, mas nãoé disponível no nosso serviço.

Para melhor acurácia no diagnóstico bioquímicodo feocromocitoma, recomenda-se a combinação dedois dos métodos disponíveis e que cada um deles sejarepetido pelo menos duas vezes. A determinação dadopamina ou do seu metabólito traz pouca informaçãoadicional, exceto nos raros pacientes com secreçãoexcessiva e predominante dessa catecolamina (75,76).

O diagnóstico bioquímico foi feito nos nossos91 pacientes pelas determinações urinárias (urina 24horas) deVMA (n= 69), metanefrinas totais (n= 62),NA (n= 38), A (n= 36) e dopamina (n= 38), e pelasdeterminações plasmáticas de NA (n= 36), A (n= 35)e dopamina (n= 30). Tivemos os seguintes resultados,que estão expressos na tabela 2 e nas figuras 4 e 5: 1)VMA= 28,5 ± 20,3mg/24h (1,4 a 74,6mg/24h,mediana= 22,5mg/24h, valor normal= 2 a12mg/24h); 65% dos pacientes com valores diagnós-ticos tinha valores acima de duas vezes o valor máximonormal; 2) metanefrinas urinárias= 6,17 ±6,85µg/mgcr/24h (0,02 a 38,2µg/mgcr/24h, medi-ana= 3,4µg/mgcr/24h, valor normal= 0,05 a1,2µg/mgcr/24h); 80% dos pacientes com valoresdiagnósticos tinha valores acima de duas vezes o valormáximo normal; 3) noradrenalina urinária= 976 ±1464µg/24h (14 a 6706µg/24h, mediana=318,5µg/24h, valor normal= 14 a 80mg/24h); 93%dos pacientes com valores diagnósticos tinha valoresacima de duas vezes o valor máximo normal; 4) adren-alina urinária= 81,1 ± 168,9µg/24h (indetectável a816µg/24h, mediana= 13,5µg/24h, valor normal=0,5 a 20µg/24h); 73% dos pacientes com valores diag-

metanefrinas plasmáticas, e esta droga deve se inter-rompida por um período mínimo de 5 dias antes dacoleta da amostra. Alguns compostos radiopacos usa-dos em meio de contraste, como a metil-glucamina,podem diminuir os níveis de metanefrinas urinárias.

4) As catecolaminas plasmáticas devem sercolhidas em repouso, após 20 minutos da colocação dacânula venosa. As determinações urinárias de NA, A,metanefrinas e ácido vanilmandélico são feitas, emgeral, em amostras de urina coletada durante 24h.Para se checar a adequação da coleta, é necessárioque o valor da creatinina urinária seja determinadoc o n c o m i t a n t e m e n t e .

5) Muitas condições estressantes (insuficiênciacardíaca, infarto do miocárdio, hipoglicemia, hipoten-são, hipertensão craniana, hipóxia, acidose etc.)podem elevar as catecolaminas séricas para níveissemelhantes àqueles observados no feocromocitoma, oque torna bastante problemático o diagnóstico dotumor nessas condições.

6) Finalmente, embora o feocromocitoma sejaum tumor na maioria das vezes produtor de cateco-laminas, ele pode produzir outros hormônios, aminase peptídeos. Em função de todos esses fatos, nenhumteste bioquímico tem acurácia de 100% no diagnósticode feocromocitoma.

As determinações mais disponíveis são cateco-laminas plasmáticas (NA + A), metanefrinas plasmáti-cas totais ou fracionadas (normetanefrinas e metane-frinas), metanefrinas urinárias totais ou fracionadas eVMA urinário. Os métodos mais disponíveis são osensaios em que se utiliza a espectrofotometria para asdeterminações de VMA e metanefrinas totais urináriase HPLC para determinação de catecolaminas plasmáti-

Composto Feocromocitomas Normais Falso negativo Sensibilidade(%) (%)

VMA urinário 28,5 + 20,3 2 a 12 25 74(mg/24 horas) (1,4 a 74,6)

Metanefrinas urinárias 6,17 + 6,85 a 1,2 19 81(µg/mgcr/24 horas) (0,02 a 38,2)

Noadrenalina urinária 976 + 1464 14 a 80 26 74(µg/24 horas) (14 a 6706)Adrenalina urinária 81,1 + 168,9 0,5 a 20 58 42(µg/24 horas) (indeta 816)Dopamina urinária 314,5 + 357 65 a 400 79 21(µg/24 horas) (10 a 1747)

Noadrenalina plasmática 5995 + 10243 40 a 268 14 86(pg/ml) (55 a 50421)Adrenalina plasmática 406 + 815,7 0 a 75 49 51(pg/ml) (indeta 3324)Dopamina plasmática 261 + 847 0 a 85 67 33(pg/ml) (indeta 4645)

Tabela 2: Feocromocitoma: Diagnóstico Bioquímico (HCFMUSP)



nósticos tinha valores acima de duas vezes o valormáximo normal; 5) dopamina urinária= 314,5 ±357µg/24h (10 a 1747µg/24h, mediana=229µg/24h, valor normal= 65 a 400µg/24h); 37% dospacientes com valores diagnósticos tinha valores acimade duas vezes o valor máximo normal; 6) noradrenalinaplasmática= 5995 ± 10243pg/ml (55 a 50421pg/ml,mediana= 1554pg/ml, valor normal= 40 a 268pg/ml);90% dos pacientes com valores diagnósticos tinha valo-res acima de duas vezes o valor máximo normal; 7)adrenalina plasmática= 406 ± 815,7pg/ml (indetectávela 3324pg/ml, mediana= 90,4pg/ml; valor normal= 0a75pg/ml); 78% dos pacientes com valores diagnósticostinha valores acima de duas vezes o valor máximonormal; 8) dopamina plasmática= 261 ± 847pg/ml(indetectável a 4645pg/ml, mediana= 26pg/ml, valornormal= 0 a 83pg/ml); 60% dos pacientes com valoresdiagnósticos tinha valores acima de duas vezes o valormáximo normal.

A análise da tabela 2 nos permite verificar quetemos uma maior sensibilidade para noradrenalinaplasmática e metanefrinas urinárias, menor sensibili-dade para dopamina plasmática e urinária, umabaixa sensibilidade para adrenalina plasmática eurinária e sensibilidades intermediárias para VMA enoradrenalina urinária. Esses valores são semelhantesaos da literatura, mas menores, o que pode ser explica-do pela utilização de ensaios mais sensíveis por outrosgrupos (76,83,84). Portanto, todos os testes têmfalso-negativos e, mesmo considerando apenas asdeterminações de metanefrinas urinárias e nora-drenalina plasmática, os valores de 19% e 14% defalso-negativos, respectivamente, certamente nãopermitem excluir a presença de feocromocitoma seum desses testes for negativo. Se dispusermosapenas dessas determinações, é necessário que sejamefetuados outros testes, como os de depressão ou

estímulo como veremos posteriormente, ou que sejatentada a localização topográfica do tumor, noscasos com alta probabilidade de feocromocitoma evalores não diagnósticos.

Mais recentemente, têm sido realizadas deter-minações por HPLC de metanefrinas fracionadas livresno plasma, e este parece ser o método mais sensível nodiagnóstico de feocromocitoma (85). Para entender-mos a maior sensibilidade da determinação de metane-frina e normetanefrina plasmática no diagnóstico defeocromocitoma, é necessário lembrarmos que as cate-colaminas liberadas na circulação são metabolizadasem localizações extraneuronais pela COMT nos com-postos intermediários metanefrinas e normetanefrinase, devido a isto, esses compostos são melhores mar-cadores da liberação de catecolaminas (86). Por outrolado, sabemos que a maior parte desses metabólitossão formados dentro do próprio tumor e que mesmoos tumores quiescentes, não liberadores de catecolami-nas, podem ativamente produzir e liberar esses com-postos (87,88). Desde 1995, vários grupos têmestudado a sensibilidade e especificidade das determi-nações plasmáticas de metanefrinas e normetanefrinas,chamadas genericamente de metanefrinas, e concluíramque valores normais de metanefrinas plasmáticasexcluem o diagnóstico de feocromocitoma, mas quevalores elevados não o confirmam, demonstrando queo teste, embora tenha sensibilidade muito elevada –próxima de 100% – não tem especificidade comparável(84,89-91). Investigadores da Mayo Clinic concluemque o teste, embora altamente sensível, tem especifici-dade menor quando comparado com as determinaçõesde catecolaminas e metanefrinas urinárias e sugeremque ele seja utilizado nos pacientes com alto risco parafeocromocitoma (paroxismos adrenérgicos típicos,portadores de síndromes genéticas, história familiar defeocromocitoma ou incidentaloma adrenal com carac-

Figura 4. VMA, Metanefrinas e Catecolaminas urinárias(HCFMUSP). Faixa cinza: valores normais.

Figura 5. Catecolaminas Plasmáticas (HCFMUSP). Faixacinza: valores normais.



terísticas radiológicas de feocromocitoma), já que nes-sas condições um teste de alta sensibilidade está plena-mente justificável; entretanto, no cenário clínico maiscomumente observado, de pacientes com baixa proba-bilidade de feocromocitoma (hipertensão de difícilcontrole, paroxismos não típicos, incidentalomaadrenal sem características radiológicas de feocromoci-toma), as determinações urinárias de catecolaminas emetanefrinas são suficientes e conduzem a um númeromenor de falso-positivos, porque são mais específicas(89,91). Eisenhofer e col. chamam a atenção para o fatode que alguns medicamentos como fenoxibenzamina,antidepressivos tricíclicos e bloqueadores b-adrenérgicospodem provocar falso-positivos e devem ser suspensosantes de nova determinação das metanefrinas plasmáti-cas; se o uso dessas medicações foi excluído como deter-minante de falso-positivo, deve ser realizado o teste daclonidina com determinação de metanefrinas plasmáticaspara a confirmação diagnóstica (90).

Na quase totalidade dos casos, as dosagensbasais das calecolaminas e dos seus metabólitos sãosuficientes para o diagnóstico. Em raras situações, énecessário recorrer-se aos testes de supressão ouprovocativos (14). O teste de supressão mais indicadoé o da clonidina, que tem o objetivo de detectar pro-dução autônoma, tumoral, de catecolaminas. Está indi-cado em pacientes hipertensos, com catecolaminaspouco elevadas e com diagnóstico clínico duvidoso;nesse teste determinamos as catecolaminas plasmáticasantes, 1 e 2 horas após a administração oral de 0,3mg declonidina. A droga é um agonista α2-adrenérgico, queatua no sistema nervoso central, bloqueando o tônussimpático e conseqüentemente diminuindo a liberaçãode catecolaminas pelo SNS e a pressão arterial. N oindivíduo sem feocromocitoma, observamos diminuiçãodas catecolaminas plasmáticas (para níveis inferiores a500pg/ml) acompanhada de queda da pressão arterial.No paciente com feocromocitoma, a produção tumoralde catecolaminas é autônoma e não sofre a ação do sis-tema nervoso central; nesses indivíduos, a administraçãode clonidina não provoca diminuição significativa nosníveis de NA plasmática, embora possa diminuir apressão arterial (75,76,92). Outro teste, ocasional-mente indicado, é o teste de estímulo com glucagon;esse hormônio estimula a produção tumoral de cate-colaminas, mas não atua de forma significativa na libe-ração normal de catecolaminas e, portanto, provocaaumento importante desses compostos apenas nosindivíduos portadores de feocromocitoma. Nesseteste, determinamos as catecolaminas plasmáticas antese após 1, 2 e 3 minutos da administração de 1mg deglucagon IV. Nos pacientes com feocromocitoma,

observamos elevação acentuada nos níveis de cateco-laminas para valores acima de 2000pg/ml (19). Esseteste deve ser realizado preferencialmente nospacientes com pressão arterial normal, níveis não diag-nósticos de catecolaminas, mas com quadro clínicomuito sugestivo de feocromocitoma. Deve-se moni-torar a pressão arterial durante o teste provocativoe, caso haja aumento excessivo sintomático dapressão, ela pode ser tratada pela administraçãoendovenosa de nitroprussiato de sódio; de outraforma, pode-se prevenir o aumento da pressãodurante o teste através da administração prévia debloqueadores de canais de cálcio.

A orientação para o diagnóstico bioquímico defeocromocitoma, proposta por Bravo e col. à partir daanálise dos valores das catecolaminas plasmáticas emetanefrinas urinárias, é a seguinte: 1) catecolaminasplasmáticas �≥ 2000pg/ml e metanefrinas urinárias ≥ �1,8µg/mgCr/24h confirmam o diagnóstico defeocromocitoma; 2) catecolaminas plasmáticas entre1000 e 2000pg/ml e metanefrinas urinárias entre 1,3e 1,8µg/mgCr/24h devem motivar o teste daclonidina para confirmação ou exclusão diagnóstica;3) catecolaminas plasmáticas < 1000pg/ml e metane-frinas < 1,3µg/mgCr/24h devem motivar o teste doglucagon para confirmação ou exclusão diagnóstica.Os autores chamam a atenção para o fato de queníveis normais de catecolaminas na vigência de sin-tomas sugestivos ou hipertensão arterial excluem odiagnóstico de feocromocitoma, mas que níveis basaisnormais em pacientes assintomáticos não excluemesse diagnóstico (14,93).

Alguns compostos como a cromogranina e oneuropeptídeo Y são co-secretados com as catecola-minas e também podem ser determinados na avaliaçãolaboratorial do fecromocitoma. A determinação decromogranina A no soro tem boa sensibilidade (86%)para o diagnóstico de feocromocitoma, mas é poucoespecífica e muito influenciada pela função renal; agrande vantagem desta determinação é que ela não éinfluenciada pelo uso de drogas (14,94).

Recentemente, estudo que avaliou a produçãode catecolaminas e de seus metabólitos e a expressãotumoral do mRNA das enzimas envolvidas na síntesede catecolaminas (TH e PNMT) nos pacientes comNEM2 e VHL demonstrou que os feocromocitomasna NEM2 expressam muito bem a TH e a PNMT,enquanto aqueles de pacientes com VHL expressamem menor proporção a TH e não expressam a PNMT.Isto confere um fenótipo bioquímico misto para ofeocromocitoma do NEM2 (noradrenérgico eadrenérgico) e um fenótipo bioquímico noradrenérgi-



co para o feocromocitoma do VHL. A determinaçãodesses compostos no sangue mostra um nível maiorde NA circulante nos pacientes com VHL e um nívelmenor de catecolaminas circulantes nos pacientes comNEM, indicando que nesses últimos pacientes a libe-ração de catecolaminas pelo tumor é provavelmentediferente. A determinação de metanefrinas plasmáticasindica que no VHL temos aumento de normeta-nefrina e que no NEM2 temos aumento denormetanefrinas e metanefrinas (95). A importânciaprática dessas informações é que elas podem dirigir apesquisa genética. Como sabemos, muitas vezes édifícil identificarmos a síndrome genética baseadosapenas nos dados clínicos dos pacientes. Em particu-lar, algumas famílias com VHL só têm feocromocito-ma, com manifestações ocultas ou ainda inexistentesde outros envolvimentos, como tumores de retina edo SNC. Na NEM2, a penetrância do CMT é muitoalta e, como na maioria dos pacientes ele aparece maisprecocemente do que o feocromocitoma, é muitomenos problemático identificar esta síndrome clinica-mente e laboratorialmente, já que temos disponível adeterminação de calcitonina. Nos casos de feocro-mocitoma isolado, um aumento das metanefrinas semaumento da normetanefrina torna a possibilidade deVHL improvável e sugere que se pesquise, emprimeiro lugar, uma mutação no RET, enquanto umaumento na normetanefrina pode sugerir mutação nogene VHL. Portanto, o laboratório pode ser um guiaadicional na pesquisa das mutações.

DIAGNÓSTICO TOPOGRÁFICO

A decisão quanto à abordagem cirúrgica do feocro-mocitoma depende da localização do tumor e nãodeve ser tomada antes de se obter uma evidência radio-lógica do tumor, já que este pode ser múltiplo ou estarlocalizado em posições extra-adrenais. Como osfeocromocitomas são em geral tumores grandes, a suaidentificação, com a utilização dos métodos radiológi-cos atuais, não é problemática, exceto nos casos detumores situados em localizações incomuns.

Os métodos mais freqüentemente utilizados naidentificação topográfica do feocromocitoma sãotomografia computadorizada (TC), ressonância mag-nética (RM) e mapeamento de corpo inteiro com 131I-meta-iodo-benzil-guanidina (1 3 1I-MIBG). Os doisprimeiros são exames extremamente sensíveis nadetecção dos tumores adrenais, mas a RM é superiorna localização dos extra-adrenais, principalmente osintra-cardíacos (96,97). O problema dos dois exames

é a especificidade, que não é de 100%, embora sejasuperior na RM. A presença de tumor adrenal empaciente com diagnóstico bioquímico positivo nãoidentifica necessariamente o feocromocitoma, já quepoderíamos estar diante de um incidentaloma. Oexame de RM tem uma especificidade maior do que aTC, porque o tumor tipicamente exibe um brilhointenso nas imagens em T2, embora isto nem sempreocorra; outra vantagem da RM sobre a TC, além daespecificidade, é a de que ela é mais sensível na identi-ficação de tumores extra-adrenais e é um exame quepode ser realizado em gestantes (75,76). A meta-iodo-benzil-guanidina, pela sua semelhança estrutural com aNA, é captada e concentrada nas vesículas adrenérgicase, após a administração do composto marcado (131I-MIBG), o mapeamento demonstra imagens em áreasonde houver grande concentração de vesículasadrenérgicas (75,76,98,99). A vantagem do mapea-mento sobre a TC e a RM é a de que o primeiro examefornece um dado funcional, além do anatômico, e,portanto, é um método mais específico; ocasional-mente, o método se mostra mais sensível na detecçãode tumores pequenos (< 2cm) e multifocais, nem sem-pre revelados pela TC. Dessa forma, o mapeamento decorpo inteiro com 131I-MIBG pode facilitar o diag-nóstico de feocromocitomas extra-adrenais e de lesõesmetastáticas (75,76,98,100-102). Estudos com 123I-MIBG têm revelado superioridade deste material naidentificação do tumor, principalmente daqueles emlocalizações não comuns, recorrentes ou metastáticos,mas atualmente apenas o composto 131I-MIBG édisponível comercialmente (103,104). Outros agentesque já foram utilizados em imagens de tomografia comemissão de positron (PET) são 18F-fluordeoxiglicose(FDG-PET) e 11C-hidroxiefedrina, e a experiênciacom esses compostos tem sido promissora (105-107).Mais recentemente, a literatura tem sugerido o uso daPET com 6-[1 8F]-fluordopamina para identificaçãode metástase de feocromocitoma (108). Embora oFDG-PET possa ser usado rotineiramente em váriosserviços, o PET com 1 1C-hidroxiefedrina ou 6-[1 8F ] -fluordopamina só é disponível em alguns centrose s p e c i a l i z a d o s .

Na identificação topográfica do tumor, deve-mos lembrar que, embora o feocromocitoma seja umtumor adrenal em 90% dos pacientes, ele pode se apre-sentar em localizações extra-adrenais desde a base docrânio até a pelve (109-111). Estudo recente que rela-ta a experiência da Mayo Clinic com 236 pacientesportadores de 297 paragangliomas benignos revelaque 69% está localizado na cabeça e pescoço, 21,5%está localizado no abdomen (a maioria em regiões



periaórticas, pericavais, perirrenais e no orgão deZuckerkandl) e 9,5% está no tórax (mediastino, intra-cardíaco e no parênquima pulmonar). A maioria dostumores funcionantes está localizada no abdome, umafração menor no mediastino ou coração, e os tumoresda cabeça e pescoço são raramente (4%) produtores decatecolaminas. A RM foi o método mais sensível nodignóstico, e a MIBG, embora seja o método menossensível, é altamente específico e pode ser a únicaimagem positiva em alguns casos de paragangliomas.Esses tumores podem ser múltiplos, sincrônicos ouassincrônicos, e, em função disso, o seguimento dospacientes deve ser feito a longo prazo (112).

Outro ponto que devemos ter em mente é queos tumores adrenais podem ser bilaterais, principal-mente nos pacientes com síndromes genéticas. Essestumores não são necessariamente sincrônicos, isto é,um pode preceder o outro e pacientes com essas sín-dromes e feocromocitoma unilateral devem ser acom-panhados durante toda a vida com o objetivo de sedetectar o aparecimento de tumor contralateral.

A observação geral demonstra que os tumoresesporádicos são, na maioria das vezes, únicos e situa-dos nas adrenais direita ou esquerda; muito raramenteeles são múltiplos ou bilaterais, e em 10 a 15% dospacientes eles são extra-adrenais. Na NEM2, ostumores freqüentemente são bilaterais, mas podem serunilaterais e excepcionalmente esses pacientes possuemtumores extra-adrenais. Na síndrome VHL, ostumores são em geral bilaterais, mas é interessantechamar a atenção para maior chance de tumores extra-adrenais. Nos pacientes com paraganglioma familiar, amultiplicidade do tumor também é mais freqüente, ena NF1, tumores adrenais bilaterais são freqüentes.

A detecção de tumores múltiplos pode serproblemática, já que, após identificação de um tumor,o médico pode considerar que o diagnóstico foi com-pleto e não identificar um segundo tumor. Algunsautores recomendam que, mesmo após a RM ter iden-tificado um tumor, o mapeamento com 131I-MIBGdeve ser feito, tanto por ser mais específico, como paraa eventual identificação de um segundo ou terceirotumor ou para a detecção de metástases (84).

É consenso na literatura, e também a experiên-cia do nosso serviço, que o método mais sensível paraa localização do tumor (ou tumores) é a RM. Na nossacasuística, além dos exames já citados, também foi uti-lizada a ultrassonografia (USG), principalmente noinício da década de 70, quando o uso da TC não erasempre disponível e não existia a RM. Esse exame,feito em 54 pacientes, revelou o tumor em 87% doscasos e foi negativo em 7 pacientes, 5 com tumores

adrenais e 2 com tumores intra-cardíacos (ecocardio-grama transtorácico); em um dos pacientes com tumorintracardíaco, o ecocardiograma transesofágico foipositivo. Portanto, a USG teve um resultado falso-negativo de 13%. A TC, realizada em 66 pacientes, foinegativa em 2 pacientes portadores de tumores intra-cardíacos. Esse exame foi positivo em 97% dospacientes, 8 deles com tumores extradrenais abdomi-nais, um com tumor no mediatino posterior, um comparaganglioma cervical e o restante com tumoresadrenais. Tivemos um falso-negativo de 3%, represen-tado por tumores intra-cardíacos. Freqüentementeobservamos tumor de densidade tomográfica hete-rogênea devido à presença de necrose intratumoral(figura 6). A RM, realizada em 50 pacientes, foi posi-tiva em 100% dos casos. Havia hipersinal nas imagensem T2 em 83%, esse dado era duvidoso em 7% e o sinalnão se alterava em 10% dos pacientes (figuras 7 e 8).Portanto, a RM se mostrou superior à TC na identifi-cação topográfica dos tumores, e salientamos a suapositividade nos dois casos de tumores intra-cardíacos.O mapeamento de corpo inteiro com 131I-MIBG,realizado em 40 pacientes, foi positivo em 36 pacientes(90%), resultando num falso-negativo de 10%. Oexame foi negativo em dois pacientes com tumoresadrenais, em um com tumor abdominal extra-adrenale em 1 com tumor intracardíaco, e todos eles tinhamRM positiva (figura 9). Segundo a literatura, a ocor-rência de falsos-positivos no mapeamento é uma even-tualidade rara (75,102). Realizamos FDG em apenasdois pacientes com tumores adrenais não metastáticose este exame foi francamente positivo em um caso eduvidoso em outro. Os nossos dados de sensibilidadedos vários métodos utilizados, TC, RM e 131I-MIBG,

Figura 6. Tomografia Computadorizada de Abdome:Feocromocitoma Adrenal Direita. Tumor heterogêneo comáreas de necrose.



são semelhantes aos da literatura (76) (tabela 3).Na nossa casuística, 87% dos tumores era de

localização adrenal e 13% era extra-adrenal. Feocro-mocitomas múltiplos ocorreram em 11 pacientes, 10tinham tumores adrenais bilaterais e um paciente, comidade de 16 anos, tinha um tumor adrenal e um para-renal. Dos pacientes com tumores bilaterais, 5 tinhamNEM2A, 3 VHL, 1 NEF1 e apenas 1 tinha feocro-mocitoma, aparentemente isolado. Nesse últimopaciente, apenas o estudo das mutações comprovará serealmente se trata de tumor esporádico. De acordocom a literatura, a maioria dos tumores extra-adrenaisera abdominal e localizada, principalmente, em regiõesperi-renais e no órgão de Zuckerkandl; tivemos 1 feode bexiga, 3 torácicos (dois intra-cardíacos e 1 retrocardíaco) e 1 paraganglioma cervical.

O tamanho dos tumores, considerando o valordo seu maior diâmetro, foi de 6,5 ± 4,2cm (1 a 27cm)e o peso foi de 269 ± 716g (5 a 4000g). O tamanhodos tumores benignos foi de 5,6 ± 2,86cm e o dosmalignos de 10 ± 4,6cm. O maior tumor da nossa

casuística tinha 27cm e pesava 4kg e se apresentoucomo um tumor extra-adrenal abdominal sem evidên-cias de metástases; não foi considerado benigno oumaligno porque o tempo de seguimento do pacienteapós a cirurgia foi muito curto. Os menores tumoreseram de pacientes nos quais o diagnóstico de feocro-mocitoma foi feito no rasteramento das síndromesfamiliares. Embora os tumores malignos tendam a sermaiores, existiu cruzamento importante no tamanhodesses dois tipos de tumores. Verificamos que 75% dostumores malignos e 30% dos benignos tinhamdiâmetro ≥ 8cm, que apenas tumores benignos tinhamdiâmetro �≤ 4cm e que 90% dos tumores com diâme-tros entre 4,5 e 8cm eram benignos.

TRATAMENTO

Tratamento ClínicoO preparo pré-operatório dos pacientes com feocro-mocitoma é realizado com os objetivos de tratar ahipertensão arterial, evitar a ocorrência de paroxismose de corrigir uma eventual hipovolemia. Se isto não forfeito, os pacientes correm o risco de desenvolverhipotensão importante e mesmo choque hipovolêmicoapós a retirada do tumor e conseqüente desapareci-mento da vasoconstrição. Alguns autores recomendama administração profilática de líquido parenteral nopré-operatório, embora isto não seja praticado portodos (14,84,113). Acreditamos que a vasodilataçãoprovocada pelo tratamento clínico, durante períodomínimo de 15 dias antes da cirurgia, seja suficientepara corrigir a volemia, de forma mais fisiológica. Anossa opinião é a de que a administração rotineira eindiscriminada de volume pode levar à sobrecargahídrica com conseqüências potencialmente letais parao paciente. Entretanto, volume deve ser dado para ospacientes que permanecerem com hipotensão postural

Figura 7. Ressonância Magnética: Feocromocitoma AdrenalDireita com isosinal em T1 (A) e hipersinal em T2 (B).

Figura 8. Ressonância Magnética Coração: Feocromocit-oma átrio D com isosinal em T1 (A) e hipersinal em T2 (B).

Figura 9. Mapeamento com 131I- MIBG: tumor no mediasti-no posterior.



e mantiverem hematócrito elevado a despeito do trata-mento clínico. Todos os pacientes devem receber dietarica em sal no período pré-operatório, com o objetivode auxiliar na correção da volemia.

A droga tradicionalmente recomendada naliteratura é a fenoxibenzamina, bloqueador a-adrenér-gico não específico (α1 e α2), não competitivo e deação prolongada (19,83,99,114,115). Mais recente-mente, tem sido utilizado o prazosin ou o doxazosin,que são bloqueadores α1 específicos, competitivos ecom tempo de ação mais breve; devido a essas carac-terísticas, em relação à fenoxibenzamina o prazosinproduz menos taquicardia reflexa, permite ajuste maisrápido da dose e é associado com menor freqüência àhipotensão no pós-operatório imediato (116,117);além disso, é um medicamento mais disponível e comcusto mais baixo. Para se reduzir o problema de hipoten-são arterial após a retirada do tumor devido ao efeitoresidual da droga, a fenoxibenzamina deve ser suspensa48 horas antes do ato cirúrgico e o prazosin, 8 horas.

Um tópico que já foi bastante debatido na lite-ratura é se outras drogas, além dos bloqueadores α-adrenérgicos, podem ser utilizadas no manuseio clínico eno preparo pré-operatório dos pacientes comfeocromocitoma. Atualmente, esta não é uma questão, jáque drogas como os bloqueadores de canais de cálcio e osinibidores da enzima de conversão têm se mostrado igual-mente eficazes nesse controle e podem ser utilizadasjunto ou substituindo os bloqueadores α- a d r e n é r g i c o s(75,99,118-120). Os bloqueadores de canais de cálciotêm a vantagem de não produzir hipotensão grave ehipotensão postural e, portanto, podem ser usados comsegurança nos pacientes com paroxismos adrenérgicos epressão arterial normal nos períodos inter-crise (14).

No nosso serviço, os pacientes foram tratadoscom fenoxibenzamina 20 a 60mg/dia ou com pra-zosin 3 a 12mg/dia, dependendo da disponibilidadedas medicações. Todos os pacientes responderam à

fenoxibenzamina. Apenas um paciente não respondeuao prazosin (8mg) e, nesse caso, a introdução defenoxibenzamina controlou a pressão arterial. Aadministração de ß-bloqueadores é contra-indicadacomo terapêutica inicial da hipertensão em pacientesportadores de feocromocitoma. O bloqueio do recep-tor ß magnifica a resposta α-adrenérgica, com conse-qüente piora da hipertensão e de outros sintomasdependentes do estímulo α-adrenérgico. As indicaçõespara o uso de ß-bloqueadores são persistência ouaparecimento de taquicardia ou arritmias cardíacas, eessas drogas devem ser associadas aos bloqueadores α-adrenérgicos; nesses casos, associa-se ao α-bloqueador,uma droga do tipo propranolol (99). Em poucospacientes da nossa casuística foi necessária a adminis-tração de ß-bloqueador para correção de taquicardia; adroga utilizada foi o propranolol nas doses de 40 a80mg/dia. Outra droga que pode ser utilizada nopreparo pré-operatório e no tratamento clínico dofeocromocitoma é a metirosina (Demser), um inibidorda síntese das catecolaminas que atua inibindo a enzi-ma tirosina-hidroxilase (121).

Tratamento CirúrgicoO tratamento cirúrgico, com retirada total de todos osfocos de tecido tumoral, constitui o único tratamentodefinitivo do feocromocitoma (19,75,76,83,99,115).Até 1980, a mortalidade cirúrgica era de aproxi-madamente 15%, mas o relato da experiência daMayo Clinic com 77 pacientes portadores de feocro-mocitoma, operados no período de 1980 a 1986, járevelava uma mortalidade intra-operatória de 1,3%(75,76). Esta importante redução do risco cirúrgicoestá ligada ao reconhecimento de que o uso adequa-do de drogas hipotensoras, tanto no pré como nointra-operatório, e o controle hemodinâmico rigo-roso do paciente são fundamentais para um bomprognóstico cirúrgico (122-124).

MÉTODOS (n) Adrenal Abdominal Torácico% positivo

Positivo Negativo Positivo Negativo Positivo Negativo (%) (%) (%) (%) (%) (%)

USG (53)87% 90 10 - - - 100TC (65)97% 100 0 100 0 33 67RNM (49)100% 100 0 100 0 100 0MIBG (40)90% 94 6 67 33 67 33HCFMUSP

Tabela 3: Feocromocitoma: Avaliação Radiológica



Uma vez tratado, por um período mínimo de15 dias, com drogas α-bloqueadoras e/ou blo-queadores de canais de calcio, e estando submetido auma dieta com ingestão livre de sal para favorecer areposição volêmica, o paciente portador de feocro-mocitoma pode ser encaminhado para a cirurgia. Estadeve ser realizada por equipe altamente treinada efamiliarizada com a técnica cirúrgica e com o trata-mento das complicações intra e pós-operatórias que,com freqüência, ocorrem. Durante o procedimentocirúrgico, seja ele aberto ou laparoscópico, a pressãoarterial média, a pressão venosa central, o ritmo e afreqüência cardíaca devem ser continuamente monito-rizados. As reações hipertensivas que ocorrem,inevitavelmente, durante o manuseio cirúrgico dotumor devem ser tratadas com a infusão endovenosa dedrogas de ação imediata, como o α- b l o q u e a d o radrenérgico fentolamina (Regitina) ou o vasodilatadorde ação direta, nitroprussiato de sódio (19,99). A ocor-rência de taquicardia e arritmias deve ser tratada com aadministração endovenosa de propranolol. A adminis-tração de volume, principalmente após a retirada dotumor, deve ser efetuada quando os níveis de pressãoarterial média e de pressão venosa central indicarem apresença de hipovolemia (14,19,83,114,115). A maio-ria dos pacientes com hipotensão no pós-operatórioresponde bem à administração de volume, sendo rara-mente necessárias drogas vasoativas. Outra ocorrênciapossível, mas menos provável, nas primeiras 24 a 48horas do pós-operatório é a hipoglicemia, decorrente,provavelmente, de uma liberação maior de insulina,que antes da cirurgia estava bloqueada pelo efeito dascatecolaminas sobre o pâncreas. Para se prevenir estaeventualidade, é recomendado controle de glicemiacapilar nas primeiras 48 horas do pós-operatório.

Existe tratamento cirúrgico diferencial para osfeocromocitomas não esporádicos, que fazem partedas síndromes genéticas? Nesses casos, é interessantelembrarmos que a hiperplasia medular difusa precede odesenvolvimento do tumor, que apenas quando eleocorre o paciente se torna sintomático, e que ostumores com freqüência são bilaterais, embora nãonecessariamente sincrônicos. Qual o tratamento idealdo feocromocitoma em portadores de síndromesgenéticas: adrenalectomia bilateral ou unilateral? Noscasos de pacientes sintomáticos com tumores bilate-rais, não existe muita divergência quanto à indicaçãode adrenalectomia bilateral. Nos casos de tumores uni-laterais é que esta pergunta é colocada com maior pro-priedade. Os argumentos a favor da adrenalectomiabilateral são que a doença medular é difusa e bilateral,o desenvolvimento posterior de tumor contralateral é

bastante provável, o feocromocitoma é um tumor comalta morbi-mortalidade e, portanto, deve ser retirado omais precocemente possível e, de preferência, profilati-camente, e a insuficiência adrenal primária (IAP),decorrente da adrenalectomia bilateral, é umacondição de baixa morbi-mortalidade. Os autores queadvogam uma conduta mais conservadora, propondoadrenalectomia unilateral em casos de tumores unilate-rais, consideram que o risco do desenvolvimento deum tumor contralateral deve ser pesado contra o riscoda IAP. Estudo realizado no NIH avaliou o resultadoda adrenalectomia bilateral e unilateral em 58pacientes portadores de NEM, nos quais foram feitasinicialmente 32 adrenalectomias bilaterais e 26 unilate-rais. Foram avaliadas a morbi-mortalidade dos doistipos de intervenções e a freqüência do desenvolvi-mento do tumor contralateral nos pacientes que foramsubmetidos à cirurgia unilateral. Verificou-se que amortalidade foi zero e a morbidade foi semelhante nosdois tipos de cirurgia e que, embora 52% dos pacientescom adrenalectomia unilateral desenvolveu tumorcontralateral num período de seguimento de 11 anos,48% não desenvolveu tumor num período de segui-mento mais curto, de 5 anos. Por outro lado, 23% dospacientes com adrenalectomia bilateral apresentou,pelo menos, um episódio de insuficiência adrenalaguda e todos requereram hospitalização e adminis-tração endovenosa de hidrocortisona e solução salina;um desses pacientes faleceu em decorrência de insufi-ciência adrenal não diagnosticada, desencadeada porinfluenza. A partir desses dados, concluiu-se que,quando existe o envolvimento de apenas uma glându-la, deve-se proceder à adrenalectomia unilateral, e ado-tar conduta expectante, com a realização periódica detestes bioquímicos e radiológicos, para se detectar odesenvolvimento de tumor contralateral. O racionalpara se adotar esta conduta se baseia em três pontosfundamentais: 1) Muitos pacientes não desenvolvem osegundo tumor durante tempo de seguimento prolon-gado; 2) Não existe complicação cardiovascular se nãoexiste doença macroscópica; 3) Existe morbi-mortali-dade associada à IAP (125).

Até recentemente, a cirurgia para retirada dotumor adrenal era feita, apenas, por via aberta (trans-abdominal, lombotomia – preferencial – ou toracofreno-laparotomia). A introdução da técnica laparoscópica parao tratamento cirúrgico do feocromocitoma introduziuum método cirúrgico seguro e menos invasivo para otratamento desse tumor (14,126,127).

Dos nossos 91 pacientes, apenas 2 não foramoperados, 1 porque faleceu em decorrência de episó-dio de acidente vascular cerebral hemorrágico e o diag-



nóstico de feocromocitoma foi realizado na autópsia, eoutro porque se apresentou com feocromocitomametastático agressivo. Apenas 8 pacientes foram opera-dos por via laparoscópica. Tivemos uma mortalidadeperioperatória de 3,3%: um dos pacientes era portadorde feocromocitoma intra-cardíaco e faleceu devido acomplicações da cirurgia extra-corpórea, outro detumor adrenal que faleceu em decorrência de compli-cações anestésicas e o terceiro, que teve correção con-comitante de estenose de artéria renal, faleceu devidoa sangramento e distúrbios da coagulação.

FEOCROMOCITOMA: BENIGNIDADE E MALIGNIDADE

O feocromocitoma é, em geral, um tumor benigno. Odiagnóstico de doença maligna deve ser feito apenas napresença de metástases em locais onde normalmentenão existe tecido cromafin. Os dados da literaturaindicam que 10% a 15% dos tumores são malignos,sendo que os locais preferenciais de metástases sãolinfonodos regionais, osso, fígado e pulmões(1,2,128,129). Os nossos pacientes com doençamaligna tinham metástases nas seguintes localizações:50% em gânglios regionais, 33% em pulmões, 33% emosso, 8% em fígado e 25% apresentaram recorrêncialocal do tumor. Verificamos que 25% dos pacientestinham trombose de veia cava inferior (TVCI).

Os tumores malignos não diferem dos benignosna apresentação clínica, exceto quando os sintomas deapresentação estão relacionados à malignidade, comodor abdominal ou dor óssea e deficiência neurológicasecundárias ao acometimento metastático. Em relaçãoao comportamento bioquímico, salientamos que ostumores malignos, por serem maiores, metabolizam ascatecolaminas no seu interior e possuem níveis maiselevados de metanefrinas e que a produção de dopami-na pode ser maior, devido à perda da atividade dadopamina-ß-hidroxilase, conseqüente à menordiferenciação do tumor. Esta desdiferenciação tumoraltambém pode fazer com que esses tumores captemmenos 131I-MIBG. Os tumores extra-adrenais têm umpotencial maior de malignização, alcançando cerca de38% (130), e os feocromocitomas de pacientes comsíndromes familiares raramente são malignos.

Do ponto de vista macroscópico, os tumoresmalignos tendem a ser maiores que os benignos,embora, como relatamos anteriormente, exista umcruzamento muito grande nos valores do diâmetrotumoral de pacientes com tumores benignos e malig-nos. Entretanto, devemos estar atentos para o diagnós-

tico de doença maligna, principalmente nos pacientescom tumores cujo maior diâmetro seja � 8 cm.

Podemos identificar dois grupos de pacientescom doença maligna: um deles tem progressão maisrápida e agressiva da doença e o outro tem progressãolenta e arrastada. Ocasionalmente, o diagnóstico dedoença maligna só é feito alguns anos após a cirurgiado tumor primário, quando ocorrem metástases ourecorrência local. Pelo comportamento menos agressi-vo desses tumores, Bravo sugere que todo pacientecom feocromocitoma deva fazer 1 3 1I-MIBG ou prefe-rencialmente 1 2 3I- MIBG para se descartar doençametastática; a realização do exame após a cirurgia dotumor primário pode maximar a detecção de doençametastática (131). Consideramos que pelo menosaqueles pacientes com tumores maiores que 8cmdevem ser submetidos, de preferência após a cirurgia dotumor primário, a mapeamento de corpo inteiro com1 3 1I-MIBG, no sentido de se idenficar doença maligna.

O tratamento da doença maligna, com metás-tases à distância, é problemático. A terapêutica dahipertensão e das crises adrenérgicas deve ser a mesmarecomendada anteriormente no preparo pré-cirúrgicodos pacientes. O uso de quimioterápicos, como aciclofosfamida, vincristina e dacarbazina, tem conduzi-do a resultados duvidosos (99,132). Vários centrostêm reportado o uso, com relativo sucesso, do 131I-MIBG em doses mais elevadas do que aquelas uti-lizadas na exploração topográfica do tumor no trata-mento do feocromocitoma metastático (99,133). Aexperiência clínica com o uso de análogos da somatos-tatina ainda é muito limitada; o uso dos análogos nãoradioativos, de curta e longa ação, não tem se mostra-do eficaz no tratamento, mas o uso da somatostatinamarcada com 111In ou 90Ytrium, pode ser benéfico. Aradioterapia também tem sido proposta para o trata-mento do feocromocitoma maligno, embora a suaeficácia seja relativa, e a ablação com radiofreqüênciatem se mostrado mais eficaz em alguns pacientes commetástases ósseas e hepáticas (134).

EVOLUÇÃO E PROGNÓSTICO

A hipertensão arterial e as crises adrenérgicas devemcessar imediatamente após a retirada do tumor. Entre-tanto, persistência de hipertensão no pós-operatóriopode ser transitória, devido ao estoque excessivo decatecolaminas presentes nas terminações adrenérgicassimpáticas (99). Este fato deve ser levado em conside-ração na interpretação da hipertensão e de valorespersistentemente elevados de metanefrinas no pós-



operatório imediato. Portanto, o controle laboratorialdeve ser realizado, pelo menos duas semanas após aretirada do tumor. Decorrido esse prazo, a manutençãoda hipertensão, acompanhada de valores elevados decatecolaminas e/ou de seus metabólitos, sugere per-sistência de focos de tumor, que devem ser exploradosde preferência com mapeamento de corpo inteiro com1 3 1I-MIBG. Em alguns casos, a hipertensão persistesem evidência bioquímica ou topográfica de feocro-mocitoma residual; essa eventualidade pode ocorrer, àsemelhança do que ocorre em qualquer caso dehipertensão secundária, após a eliminação da sua causa.

Devido à natureza indolente de muitos tumoresmalignos, recomenda-se que os pacientes sejam acom-panhados tanto do ponto de vista clínico como labo-ratorial (determinação de catecolaminas e/oumetabólitos) pelo menos uma vez ao ano durante osprimeiros 5 a 10 anos do pós-operatório; posterior-mente, esse controle pode ser mais espaçado ou serfeito quando houver alguma indicação clínica. Nospacientes com síndromes genéticas, o acompanhamen-to deve ser feito durante toda a vida devido à maiorincidência de multiplicidade tumoral e maior possibili-dade de recorrência, que ocorre em cerca de 20% a33% dos pacientes, embora em nenhum desses casostenha ocorrido doença metastática (84,135,136).

Dos 89 pacientes operados, 78 tinham feocro-mocitoma benigno. Desses, 6 perderam o seguimentopós-operatório, 3 faleceram no peri-operatório e 69pacientes foram acompanhados por um período quevariou de 6 dias a 16, sendo que 60% foi seguido porum período superior a 2 anos, 13% por um períodoentre 1 e 2 anos e 27% por um período inferior a 1ano. Dos pacientes com seguimento, 79% ficou compressão arterial normal após a cirurgia e 21% mantevehipertensão arterial, porém com bioquímica normal emaior facilidade no controle medicamentoso.

Dos 12 pacientes com feocromocitoma maligno(10 com tumor adrenal e 2 com tumores extra-adrenais), apenas 1 não foi operado porque tinhadoença metastática avançada por ocasião do diagnósti-co. Dos 11 operados, 1 paciente perdeu o seguimentoe os outros 10 foram seguidos por períodos variáveisde 1 a 10 anos. Dois pacientes foram a óbito emdecorrência de doença metastática 2 e 6 anos após acirurgia; um destes apresentava metástases hepáticas eósseas e o outro tinha um tumor extra-adrenal recor-rente, altamente invasivo. Os 8 pacientes restantestinham metástases ganglionares e/ou TVCI porocasião do diagnóstico ou desenvolveram doençametastática no seguimento. Cinco desses pacientes,que tiveram metástases ganglionares e/ou TCVI reti-

radas por ocasião da cirurgia, estão bem e sem sinais derecidiva da doença num período de seguimento de 1,1,5, 3, 4 e 10 anos. Três pacientes desenvolverammetástases à distância (pulmonares e ósseas), com ousem recidiva local do tumor, num período de segui-mento de 2 a 5 anos após a cirurgia, sendo que umdeles tinha metástases ganglionares por ocasião dacirurgia e os outros dois não. Uma paciente commetástases pulmonares vem sendo acompanhada háquase 7 anos, com doença de progressão lenta, o outropaciente, com metástases ósseas e pulmonares que sedesenvolveram 2 anos após a retirada do tumorprimário, fez quimioterapia e permanece vivo, comdoença metastática, 8 anos após a cirurgia. O terceiropaciente teve recidiva local do tumor e metástasesósseas, 5 e 7 anos após a cirurgia inicial, respectiva-mente, e está sendo submetido a quimioterapia.

A evolução clínica desses pacientes atesta quenem todos com doença metastática têm evoluçãocatastrófica inexorável, embora os pacientes comdoença maligna, como relata a literatura e como teste-munha a nossa experiência, tenham um prognósticomais reservado (75,99). Podemos verificar, apósanálise da evolução dos nossos pacientes que foramsubmetidos à exérese do tumor primário e gângliosperitumorais acometidos, que a presença de metástasesganglionares regionais não é um dado que compro-mete necessariamente o prognóstico. Em funçãodesses dados, recomendamos a exploração cuidadosade metástases ganglionares regionais por ocasião daretirada do tumor primário, com o objetivo de seretirar todos os possíveis focos de tumor.

CONCLUSÕES

Podemos concluir, à partir da revisão de nossa casuís-tica e dos dados da literatura, que o diagnóstico defeocromocitoma é de fundamental importância nosentido de se prevenir a ocorrência de eventos com altamorbidade e mortalidade. Ressaltamos que novostestes bioquímicos, como as determinações de metane-frinas plasmáticas, têm sensibilidade muito alta nodiagnóstico desse tumor, mas que testes maisdisponíveis, como as determinações de metanefrinasurinárias e catecolaminas plasmáticas e urinárias aindademonstram grande valor no diagnóstico. De qual-quer forma, falso-negativos e falso-positivos podem seridentificados com os testes de estímulo e depressão ecom a exclusão do uso de droga. Reafirmamos que aRM é o método mais sensível na identificação topográ-fica do tumor. Como dispomos apenas das determi-



nações de catecolaminas plasmáticas e metanefrinasurinárias, representando os testes de maior sensibili-dade diagnóstica, seguimos a orientação proposta porBravo e col. para o diagnóstico do feocromocitoma(figura 10). Nos pacientes com feocromocitoma, éimprescindível que sejam afastadas as síndromeshereditárias, pela pesquisa clínica e pelo estudo dasmutações (RET, VHL, SDHD e SDHB). O tratamen-to do tumor, exceto quando houver contra-indicações,é sempre cirúgico e deve ser precedido pelo tratamen-to clínico. Os pacientes com doença esporádica devemser acompanhados por período de tempo prolongado,no sentido de se detectar um outro tumor ou doençamaligna, e aqueles com doença hereditária devem seracompanhados por toda a vida, devido à maior possi-bilidade da ocorrência dos tumores múltiplos.

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Figura 10. Feocromocitoma - Abordagem Diagnóstica(Bravo EL, 2002)



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Endereço para correspondência:

Maria Adelaide Albergaria PereiraHospital das ClínicasPrédio dos AmbulatóriosAv. Dr. Enéas de Carvalho 155, 20 andar, Bloco 605403-900 São Paulo, SP

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revisão Feocromocitoma - SciELO · genéticas e, dessa forma, ser a primeira pista para a descoberta de outros tumores que também podem ser fatais, como o carcinoma medular de tireóide