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DEFESA DE TESE DE DOUTORADO
FISIOPATOLOGIA DA CEFALÉIA CRÔNICA DIÁRIA:
estudo do líquido cefalorraquidiano
Aluno: Domingos Sávio de Souza Vieira
Orientador: Prof. Dr. Mario Fernando Prieto Peres
Co-orientador: Profa. Dra. Maria de Graça Naffah Mazzacoratti
Pós-graduação em Neurologia ClínicaDepartamento de Neurologia e Neurocirurgia
Pós-graduação em Neurologia ClínicaDepartamento de Neurologia e Neurocirurgia
Programa de pós-graduação em Neurologia Clínica
Departamento de Neurologia e Neurocirurgia
CEFALÉIA CRÔNICA DIÁRIA (CCD)
≥ 15 dias em um mês por mais de três meses< 4 horas/crise
cefaléia em salvas crônica
hemicrania paroxística crônica
cefaléia hípnica SUNCT
> 4 horas/crise cefaléia do tipo tensional crônica (CTTC)
Migrânea – Enxaqueca crônica (EC)cefaléia persistente e diária desde o início hemicrania contínua
Cephalalgia. 2004;24((Suppl. 1)):9-160.
CEFALÉIA CRÔNICA DIÁRIA (CCD)
prevalência de 4% a 5% na população No brasil 6,9% incidência anual de 3%
remissão de 50%/ano
predomínio no sexo feminino
baixa escolaridade e condição econômica
EC x CTTC
representa 70% dos casos em centros especializados de cefaléia
enxaqueca crônica 80% casos de CCD
ENXAQUECA CRÔNICA (EC)
A.cefaléia (tipo tensional e/ou enxaqueca) durante período ≥ 15 dias por mês por pelo menos três meses;
B. ocorrendo em paciente que tenha apresentado pelo menos cinco crises de cefaléia que preencham os critérios para 1.1 Enxaqueca sem aura;
C. durante período ≥ 8 dias por mês por pelo menos 3 meses a cefaléia preenche C1 e/ou C2 abaixo, isto é, preenche critérios para a dor e sintomas associados de enxaqueca sem aura;
1. tem pelo menos dois itens de “a-d”:a.localização unilateral;b.caráter pulsátil;c.intensidade moderada ou forte;d.exacerbada por ou levando o indivíduo a evitar
atividades físicas rotineiras (por exemplo: caminhar ou subir escada);
2.tratada e aliviada por triptano(s) ou ergóticos antes do desenvolvimento de características listadas em C1;
3.sem abuso de medicação e não atribuída à outra causa.
Olesen J et al. Cephalalgia. 2006;26(6):742-6.
ENXAQUECA CRÔNICA (EC)
Comorbidades e fatores para cronificação :
Abuso de medicações Transtornos psiquiátricos Fibromialgia Trauma craniano ou cervical Transtorno do sono Estresse Obesidade Hipertensão intracraniana idiopática (HII)
HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA (HII)
Sem evidências de patologia intracraniana
Exame neurológico normal ou associado papiledema, aumento da mancha cega, defeito no campo visual, zumbidos, tinidos e alterações visuais transitórias
Mulheres/Homens 4-15:1 Obesidade Cefaléia 68-98% Sintomas visuais 72% Paralisia do VI nervo 20-47% Tinidos, zumbidos, parestesias 8-60% Ausência de papiledema
HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICASEM PAPILEDEMA (HIISP)
Mecanismos para a ausência de papiledema:
Defeito congênito da bainha do nervo óptico.
Defeitos adquiridos da bainha do nervo óptico.
HII com resolução do papiledema.
Elevação intermitente da pressão intracraniana abaixo do limiar para a instalação do papiledema.
Marcelis J, Silberstein SD. Arch Neurol. 1991;48(4):392-9.
HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA (HII)
Fisiopatologia
Aumento da produção do líquor
Edema do parênquima cerebral
Redução da absorção do líquor
Aumento da pressão venosa cerebral
HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA
Quattrone A et el. Neurology. 2001;57(1):31-6.
HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA
Bono F et al. Neurology. 2006;67(3):419-23.
HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA (HII)
Critérios para HII (2a ed. CIC) :
Pressão de abertura do líquor (LCR)
> 200 mm H2O em não obesos
> 250 mm H2O em obesos
Bono et al., Neurology, 2002.
Whiteley et al., Neurology, 2006.
HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICASEM PAPILEDEMA
Autor Ano Casos/mulheres Pressão mmH2O
Lipton &
Michelson 1972 1/1 550
Marcelis &
Silberstein 1991 10/8 230 - 450
Methew et al. 1996 12/10 230 - 450
Wang et al. 1998 25/24 240 - 550
Quatrone et al. 2001 11/10 232 - 315
Bono et al. 2006 19/18 242 - 420
Métodos
62 pacientes (52 mulheres)
idade entre 15 e 69 anos;
critérios diagnósticos para enxaqueca crônica CIC (2ª ed. – 2004) e
os novos critérios propostos como apêndice à CIC (2006).
Índice de massa corpórea (IMC em Kg/m2)
RM a angio-RM (1,5T)
Punção lombar (agulha calibre 22) em DLD
uma paciente excluída por meningite crônica
Cephalalgia. 2008;28:609-613.
Resultados
Sete (11,47%) pacientes dos 61 casos tiveram pressão liquórica > 200 mm H20.
Uma paciente apresentava edema de papila
Seis (10%) pacientes não apresentavam papiledema.
Cephalalgia. 2008;28:609-613.
Cephalalgia. 2008;28:609-613.
Cephalalgia. 2008;28:609-613.
Cephalalgia. 2008;28:609-613.
Conclusões
1. Encontramos 10% de hipertensão intracraniana idiopática sem papiledema em pacientes com enxaqueca crônica sem tratamento profilático prévio.
2. Se considerarmos a pressão liquórica > 250 mm H2O (CIC
2aed - 2004), ainda sim 4 (6,5%) pacientes teria hipertensão intracraniana idiopática.
Cephalalgia. 2008;28:609-613.
Conclusões
3. Os nossos números de HIISP em pacientes com enxaqueca crônica sem tratamento profilático prévio (10%) são semelhantes com o da literatura em pacientes com enxaqueca crônica refratários (5% a 14%).
4. Não apenas pacientes com enxaqueca crônica intratável, mas também aqueles com enxaqueca crônica de início recente e com IMC >30 Kg/m2 devem se submeter a punção lombar no início da investigação.
Cephalalgia. 2008;28:609-613.
FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
Goadsby, PJ et al, N Engl J Med. 2002;346(4):257-70.
FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
TEORIA VASCULAR, Graham e Wolf, 1938
Graham JR, Wolff HG. Arch Neurol Psychiatry. 1938;39:737-63.
AURAAURA CEFALÉIACEFALÉIA
FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
Graham JR, Wolff HG. Arch Neurol Psychiatry, 1938;39:737-63.
FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
CGRP
Neurocinina A
Substância P
NO
5-HT
Glutamato
Histamina
Bradicinina
Moskowitz MA et al. Lancet. 1979;2(8148):883-5.
FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
Depressão cortical alastrante de Leão, 1944
Leao AAP. J Neurophysiol.1944;7:359-90.
FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
Hadjikhani N et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(8):4687-92
FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
TEORIA DA HIPEREXCITABILIDADE CORTICALTEORIA DA HIPEREXCITABILIDADE CORTICAL
Hiperatividade da neurotransmissão excitatóriaHiperatividade da neurotransmissão excitatória↑↑Ca++, glutamato ↓Mg++Ca++, glutamato ↓Mg++
Baixa atividade da neurotransmissão inibitóriaBaixa atividade da neurotransmissão inibitóriaGABAGABA
Welch KM, et al. Neurol Clin. 1990;8(4):817-28.
FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
Welch KM, et al. Neurol Clin. 1990;8(4):817-28.
FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
Welch KM, et al. Neurol Clin. 1990;8(4):817-28.
FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
Welch KM, et al. Neurol Clin. 1990;8(4):817-28.
FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
5-HT1D/1F - terminais pré-sinápticos do nervo trigêmeo → inibi liberação de CGRP e subs. P
5-HT1B - vasos sanguíneos → vasoconstricção5-HT1F/1B - SNC → inibi liberação de 5-HT, Ach e Nora
FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
O tronco cerebral pode modificar o O tronco cerebral pode modificar o processamento central da dor processamento central da dor
Estudos com PET mostram ativação Estudos com PET mostram ativação do tronco cerebral em ataques do tronco cerebral em ataques espontâneos de enxaqueca espontâneos de enxaqueca
A ativação do tronco cerebral A ativação do tronco cerebral persisite depois do tratamento da persisite depois do tratamento da cafaléia cafaléia
Tronco cerebral: gerador ou Tronco cerebral: gerador ou modulador?modulador?
Weiller C et al. Nat Med. 1995;1:658-660.
Red Nuclei
Substantia Nigra
Periaqueductal Grey Matter
R2* Map
Welch KMA et al. Headache. 2001;41:629-637.
FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
Métodos
20 pacientes com diagnóstico de EC ( 2a ed. CIC) submetidos a punção lombar para exclusão de HIISP
Todos os pacientes abusavam de analgésicos/ AINES e triptanos (2a ed. CIC), exceto item C – A cefaléia apareceu ou piorou durante o uso excessivo da medicação
Um paciente foi excluído pelo abuso de triptano e analgésico
19 pacientes ( 13 mulheres e 6 homens)
Média de idade: 42,89 ±11,64 anos
Freqüência: 28,94 ± 2,43 dias/mês
Intensidade 5,1 ± 1,3 (basal), 9,2 ± 0,8 (exacerbação) Headache. 2007;47:842-847.
Métodos
Grupo 1(G1) – 8 pacientes com abuso de analgésicos/AINES
Grupo 2 (G2) – 5 pacientes sem abuso de medicação
Grupo 3 (G3) – 6 pacientes com uso abusivo de triptanos
19 Controles
Níveis ge glutamato no LCR – dosados por cromatografia líquida de alta resolução (HPLC)
Headache. 2007;47:842-847.
Headache.2007;47:842-847.
Resultados – Níveis de glutamato no LCR (µmol)
Casos enxaqueca crônica > Controles (p <0,01)
G3 - triptanos (0,175 ± 0,057) > Controles (0,109 ± 0,066) ( p = 0,039)
G3 - triptanos (0,175 ± 0,057) < G2 - sem abuso (0,354 ±0,141) (p = 0,015)
G3 - triptanos (0,175 ± 0,057) < G1 - AINES (0,335 ± 0,225) (p =NS)
G1 - AINES (0,335 ± 0,225) = G2 - sem abuso (0,354 ±0,141) (p = NS)
Headache. 2007;47:842-847.
Headache. 2007;47:842-847.
Conclusões
1. Os níveis de glutamato foram significativamente maiores nos pacientes com enxaqueca crônica quando comparados aos controles. (Peres et al. 2004 e Gallai et al. 2002)
2. Pacientes com abuso de triptanos apresentaram níveis de glutamato menores que pacientes com uso abusivo de outros analgésicos/AINES, porém sem significância estatística.
3. Pacientes com abuso de triptanos apresentaram níveis de glutamato significativamente mais baixos que pacientes que não abusavam de nenhum tipo de medicação.
Headache. 2007;47:842-847.
ENXAQUECA E DEPRESSÃO
Enxaqueca comórbida - depressão e ansiedade
Enxaqueca – 3x mais chances de depressão
Depressão – 3x mais chances de enxaqueca
Enxaqueca ↔ Depressão
85% a 90% CCD → Depressão
ENXAQUECA E DEPRESSÃO Progressao da doença
ANSIEDADE
ENXAQUECA
DEPRESSÃO 0
5
10
15
20
25
30
35
40
ansiedade depressao
ÁCIDO GAMA-AMINOBUTÍRICO - GABA
Neurotransmissor inibitório mais importante do SNC
Um terço das sinapses do SNC
Glutamato GABA
Controle inibitório sobre os sistemas noradrenérgico, dopaminérgico, sorotoninérgico e glutamatérgico
Atua nos receptores GABAA e GABAB
Glutamato descarboxilase
GABA E ENXAQUECA
Vasodilatação (nível experimental)
↑ níveis de GABA no LCR - crise de enxaqueca (Welch,KMA et al., Br. Med. J. 1975)
↑ níveis de GABA nas plaquetas – cefaléia tensional (Kowa H et al., Headache 1992 )
GABA E DEPRESSÃO EXPERIMENTAL
Aplicação de GABA no córtex pré-frontal de animais reverte o comportamento depressivo induzido por estresse.
Aplicação e antagonistas gabaérgicos promovem depressão induzida em ratos
CLÍNICO
Em pacientes com depressão são encontrados nívies diminuídos de GABA no plasma e no líquor
Diminuição da atividade da glutamato descarboxilase e aumento do número de receptores GABA no SNC
Estudo de SPECT observou diminuição dos receptores de GABA no córtex pré-frontal
Métodos
14 pacientes (3 homens e 11 mulheres)
6 pacientes com EC e depressão
8 pacientes com EC
14 controles
Todos os paciente estavam com dor durante a PLBrain Research. 2006 , 1090(1):197-201.
Resultados – Níveis de GABA no LCR
Pacientes EC = controles (NS)
EC e depressão(7,29 ± 1,44) < EC (8,3 ± 1,12) (p<0,04)
EC e depressão(7,29 ± 1,44) < controles (8,46 ± 1,93)(NS)
Brain Research. 2006 , 1090(1):197-201.
Brain Research. 2006 , 1090(1):197-201.
Fig 1. - Cerebrospinal fluid GABA levels in chronic migraine patients with and without depression and controls
Conclusões
1. Não houve diferenças nos níveis liquóricos de GABA entre pacientes com enxaqueca crônica com e sem depressão e controles.
2. Os níveis de GABA foram significativamente menores em pacientes com enxaqueca crônica e depressão quando comparados aos pacientes sem depressão.
3. Os nossos dados estão de acordo com dados a nível clínico e experimental que mostram deficiência de GABA na depressão,e no nosso trabalho associada também à enxaqueca crônica.
Brain Research. 2006 , 1090(1):197-201.