DEPARTAMENTO DE GENÉTICA CLINICA

SOCIEDADE DE PEDIATRIA DO DFNUGEN /COORDENAÇÃO DE DOENÇAS RARAS

Maria Teresinha de Oliveira Cardoso

DOENÇAS METABOLICAS HEREDITARIAS

O RECEM-NASCIDO DOENTESINAIS DE ALERTA

www.paulomargotto.com.br Brasília, 31 de agosto de 2013

Como definir!

• Doenças decorrentes de mutações em genes que codificam moléculas metabolicamente ativas , determinado alterações anatômicas e funcionais

• Inherited metabolic diseases (IMDs) comprise a diverse group of generally progressive genetic

metabolic disorders of variable clinical presentations and severity.

Arenas Hernandez et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:34

Patologias Raras?

Representa 10% das patologias Genéticas

Incidência 1/1500 a 2500 RN vivos!!!

RN grave risco 20x maior

Hernández D C . Rev Panam Salud Publica. 2010;27(4):309–18.

NOVOS Dados

Inherited metabolic disorders (IMD) represent a vast, diverse and heterogeneous collection of around 700 genetic diseases

Recent studies quote the cumulative incidence of IMDs at around 1 in 800 live births.

Adv Exp Med Biol. 2010;686:397-431. Inherited metabolic rare disease.Pampols T.

Classificação

EIM classificam-se segundo a natureza e função da molécula :

-Grupo I-Metabolismo Intermediário (pequenas moléculas )

-Grupo II- Déficit de Energia- Grupo III- Síntese /Catabolismo de

Macromoléculas

FERNANDES J, SAUDUBRAY JM, VANDER BERGHE G,WALTER JH . Inborn Metabolic Diseases :Daignostic and treatment .4 ed ,Alemanha, Springer ED., 2006

CLASSIFICAÇÃO --GRUPO I

Metabolismo Intermediário :

Aminoacidopatias Acidúrias OrgânicasDefeitos do Ciclo da UréiaGalactosemiaDoenças de pequenas moléculas cursam comquadro de intoxicação por acúmulo de metabólitos

relacionados a dieta

CLASSIFICAÇÃO --GRUPO II

Grupo II defeitos no metabolismo energéticoHipotonia---- principal manifestaçãoENVOLVE Coração, Fígado, Músculo, Olho Doenças Mitocondriais Hiperlacticemia Defeitos de Beta –oxidação de Ácidos Graxos Doença de Depósito de Glicogênio

CLASSIFICAÇÃO --GRUPO III

Grupo III moléculas complexas sintomas permanentes e progressivos independe da ingesta IIIa-doenças lisossomais IIIb-doenças peroxissômicas IIIc - defeitos congênitos de glicosilação

Peroxissomo Lisossomo

Displasia óssea

SUSPEITAR QUANDO..... NO RN

RN a termo sem intercorrências e período livre de sintomas apresentar ----

Sintomas agudos Neurológicos no período neonatal com

Alterações laboratoriais - Cetose Cetoacidose e Hiperamonemia Hiperamonemia sem

Cetoacidose Acidose Láctica

PENSAR EM DOENÇA METABOLICA!!

 

 

Sintomas agudos no período neonatal  

O Recém nascido (RN) apresenta sintomas não específicos frequentemente atribuídos a quadros infecciosos como :

Desconforto respiratório /apneias Hipotonia Sucção débil Vômitos Diarréia e desidratação Letargia /coma Crises epilépticas Alterações hematológicas

 

Quando pensar? No rn

Manifestação aguda no período neonatal Crises epilépticas comaIcterícia prolongada + Hepato-esplenomegaliaHipotonia severa +ADNPMVômitos persistentes/Alcalose respiratóriaDificuldade ou parada ->sucçãoAcidose metabólica + HipoglicemiaQuadro séptico+leucopenia+plaquetopenia História familiar positiva / consanguinidade

suspeitar quando...

Sintomas agudos no período neonatal são denominados distúrbios metabólicos neonatais

didaticamente podemos listar os pacientes em uma de 5 síndromes bioquímicas :

 

Tipo 1-Distúrbios neurológicos com cetose

Doença do xarope de bordo ou Leucinose 4 a 5 dias livre de sintomas dificuldade de alimentação hipertonia com opistótono abaulamento fontanela movimentos de pedalar coma . Teste de Triagem Neonatal - aminoácidos

de cadeia ramificada : Leucina , Valina .Urina cetoácidos de cadeia ramificada

Tipo 2-Distúrbios neurológicos com Cetoacidose e Hiperamonemia

Acidemias Orgânicas entre o 1º e 4º dia de vida com recusa alimentar e queda agudo de estado geral

Hipotonia truncal, hipertonia apendicular com tremores e grande amplitude

O RN Desidratação , acidose, hipotermia coma A urina apresenta corpos cetônicos . neutropenia e trombocitopenia é comum ,

simulando quadro séptico. Hiperamonemia é achado constante , ás vezes tão

alta quanto nos defeitos do ciclo da uréia

ACIDEMIAS ORGÂNICAS /SEPSIS NEONATAL

Methylmalonic aciduria is the most common disorder of organic acidurias

It is also the one of treatable metabolic disorders. The clinical spectrum of the patients varies from severe

neonatal-onset forms with neonatal brain injury and high mortality

. Feeding difficulty, seizures, lethargy and dyspnea are the common symptoms in neonatal period of the patients. Megaloblastic anemia, liver dysfunction, hyperammonemia and metabolic acidosis were the frequent laboratory findings

[Abnormal findings during newborn period of 160 patients with early-onset methylmalonic aciduria]. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2012 Jun;50(6):410-4

Tipo 3-Distúrbio Neurológico com Acidose Láctica

Acidose com Anion gap elevado . Cetose está presente nas acidemias lácticas

primárias e ausente nas secundárias por hipóxia devendo se iniciar terapia com bicarbonato .

 Acidemias lácticas primárias formam um grupo

complexo:Deficiência do Ciclo do Piruvato Distúrbios de Cadeia Respiratória Deficiência de Carboxilases Múltiplas

responsiva a Biotina

Tipo 4 a-Distúrbio neurológico com Hiperamonemia sem Cetoacidose

Hiperamonemia primária por defeito do Ciclo da Uréia

Hiperamonemia com alcalose respiratória pH>7,40 e ausência de cetonúria diferencia das acidemias orgânicas .

Restrição proteica imediata é imperativoDistúrbios da oxidação de ácidos graxos Hipoglicemia Arritmias /alterações miocárdicasAlterações hepáticas

Tipo iv -b

Distúrbios neurológicos sem cetoacidose e sem hiperamonemia é típico de Hiperglicinemia não cetótica

O EEG mostra sempre padrão de surto-supressão

Tipo 4c-

Doenças de Depósito sem alterações metabólicas ;

GM1 Gangliosidose, Doença de Gaucher, Mucopolisacaridose tipo VII Sialidose Niemann-Pick tipo C

o que pensar? em quadros epilépticos

COM MALFORMAÇÃO CEREBRAL Peroxisomal disorders (Zellweger), O-glycosylation defects DEPENDENCIA DE VITAMINAS E COFATORES Biotinidase deficiency Pyridoxine/ pyridoxal phosphate dependent

epilepsy Folinic acid-responsive seizures Menkes’ disease DEFICT NA FUNÇÃO NEURONAL Storage disorders

TAMBÉM Congenital disorders of glycosylation serine biosynthesis deficiency and inborn errors of brain excitability (ion channel

disorders)Nicole . Wolf, Thomas Bast, Robert Surtees.Epileptic Disord 2005;

(2): 67-81

Crises epilépticas

Pyridoxine-dependent epilepsy seizure (PDE; OMIM 266100) is a disorder associated with severe seizures that can be controlled pharmacologically with pyridoxine.

. Epilepsia. 2013 Feb;54(2):239-48

Glutaric acidemia type II and carnitine palmitoyltransferase type II deficiency are rare, but potentially treatable, inherited metabolic diseases. Hallmarks of the early onset form of both conditions are renal abnormalities and neonatal metabolic crisis

Pediatr Nephrol. 2007 Dec;22(12):2119-24. Cystic renal dysplasia as a leading sign of inherited

metabolic disease.

nA criança grave -> Condutas

História Clínica relacionando inicio de sintomas

Exame Físico Dismorfológico Historia familiarGlicemia Gasometria + Na,K, CL,HCO3-> Anion-gapAmônia, Lactato/Piruvato ,CPK/DHL,CKMBAvaliação Cardíaca, Cerebral , Renal e

HepáticaAvaliar alterações ósseasFundoscopia OcularAvaliar Imagens

Dados da História sugestivos de EIM

Históra gestacional : Movimentos fetais Síndrome HELLP  História Familiar : Consanguinidade Óbitos neonatais ou infantis Dados de 03 gerações   Outra criança com : Hipoglicemia inexplicada Encefalopatia Aversão protéica Crises epilépticas Hipotonia  Frequentemente há relato de óbito infantil anterior na

irmandade, falsamente atribuído à quadro séptico , insuficiência cardíaca ou hemorragia intraventricular  

À história clínica e obstétrica deve se somar os achados do exame físico do recém-nascido

Achados sugestivos ao exame físico

DISMORFIAS Smith-Lemli-Opitz, other cholesterol synthesis disorders Congenital disorders of glycosylation Peroxisomal disorders Lysosomal disorders HEPATOESPLENOMEGALIA Lysosomal storage disorders, glycogen storage disorders CARDIOMIOPATIA Lysosomal storage disorders, fatty acid oxidation defects,

glycogenosis ,mitochondrial disorders ODOR Organic acid disorders SINAIS NEUROLOGICOS Dystonia Mitochondrial disorders, organic acidurias, pterin defects Macrocephaly Canavan’s disease, Tay-Sachs, L-2-hydroxyglutaric aciduria,, glutaric aciduria

type I

TALKAD S. RAGHUVEER, UTTAM GARG, WILLIAM D. GRAF. American Family Physician 73; 11 , 2006

Achados sugestivos ao exame fisico

MICROCEFALIA Sulphite oxidase deficiency, maternal PKU offspring, previous hyperammonaemia, previous hypoglycaemia, GLUT-1

deficiency, neuronal ceroid lipofuscinosis

ATRASO NO CRESCIMENTO E DESENVOLVIMENTO Many IEMs, e.g. organic acid, amino acid, urea cycle

disorders

CABELOS coarse, ‘‘kinky’’ Menkes disease, MPS disorders, arginino-

succinic aciduria

PELE—coarse, ichthyosis, eczema LSD, Conradi-Hunermann, biotinidase deficiency, Sjogren-Larsson

TALKAD S. RAGHUVEER, UTTAM GARG, WILLIAM D. GRAF. American Family Physician 73; 11 , 2006

Alterações laboratoriais

Aminotrasferases e bilirrubinasHipoglicemia Hipofosfatemia Hipo ou hiperuricemia Elevação proteinas no LCRCetose/cetonúria Acidose metabólicaAlcalose repiratoriaAlteração de enzimas musculares

O QUE FAZER?? Identificar grupo !!

Grupo I –Metabolismo Intermediário- 1-Coleta de sangue e Urina ->

Cromatografia , Espectometria de massa- 2-Controle das alterações metabólicas- 3-Controle da ingesta proteica- 4-Proteínas 0,25->0,5 mg/kg/dia- 5-Cofatores enzimáticos(Megavitaminas )- 6-Formulas e Dietas específicas

O QUE FAZER ??

Grupo II- Déficit de Energia1-Material para Laboratório de

Referência 2-ENMG- CPK-Biópsia Muscular e

Hepática 3- Avaliação Cardíaca e Ocular4-Uso de Cofatores específicos5-Dieta com baixo teor de lipídeos6-Dieta específica para Glicogenoses

O QUE FAZER??

GrupoIIIa- Doença Lisossômica de Depósito-1-Coleta de sangue em papel de filtro-> Laboratório de Referência 2-Terapia de Reposição Enzimática -> GrupoIIIb-Doenças Peroxossomicas 1- Dosagem de acidos graxos de cadeia

muito longaGrupo IIIc –Defeitos de Glicosilação

1-Focalização isoelétrica de transferrinas

Abordagem Clínica do RN suspeito de Distúrbio Metabólico

 

 

Sucção fraca Vômitos Letargia

Infecção

isolada

Alteração metabólic

a

Gasometria

Acidose-Acidemias orgânicas

Sem acidose Aminoacidopatias? Ciclo da ureia ?

O QUE FAZER?? Quantificar......

Amônia

>200 >200 Normal Normal+ PH normal Acidose Acidose PH

normal

Ciclo da Uréia Acidemias Orgânicas Aminoacidopatias

Galactosemia

Odor típicoOdor típicoOdor típico

Recusa alimentar + Vômitos+ AcidoseDesidratação + Neutropenia

Abordagem clínica do Recém-nascido com Cetose

Cetose

Sem cetos

eA. MetilglutáricaD. Acil CoA

Desidrogenase

Pele _

Pele +

D.Holicarboxilases

Sem odor

Odor +

A.Metilmalônica

A.PropiônicaD. Cetotiolase

LeucinoseA.Isovalérica

Abordagem clínica do Recém-nascido com acidemia orgânica

PH e HCO3

Acidose

Semacidos

e

Específico

Aminoacidos Sg

Inespecífico

Acidos orgânicos

Citrulina e Arginina

Aciduria Argininosuccínica

Acido Orótico

+ :D. OTC N/_:CPS e NAGS

SINAIS E Sintomas

Principais manifestações: a-crise convulsiva com 52%; b-hipotonia, 44%; c-acidose metabólica, 24%; d-hipoglicemia, 23%; e-manifestações digestivas, 15%; f-coma, 14%; g-

coagulopatia, 14%; h- infecção de repetição, 13%; i-retinopatia, 13%

Pacientes POR GRUPO

Faixa etária de diagnostico

Mecanismos de herança

Conclusões

Todo erro inato do metabolismo constitui uma doença geneticamente determinada.

Mecanismos autossômicos recessivo e dominante, ligados ao cromossomo X, e mitocondrial podem estar envolvidos

O aconselhamento genético às famílias constitui parte fundamental do processo, fornecendo esclarecimentos e orientações sobre a doença e sobre os riscos de recorrência em novas gestações

Conclusões

Inborn errors of metabolism (IEM) have greater repercussions in neonatology units

Most patients with IEM admitted to a NICU require aggressive support (including mechanical ventilation and extracorporeal removal therapies), and consume significant resources for relatively shorter stays

J Pediatr Endocrinol Metab. 2013 Apr 11:1-5. Impact of inborn errors of metabolism on admission in a neonatal intensive care unit: a 4-year report.Meng M, Zhang YP.

Conclusões

Earlier recognition of these inborn errors of metabolism has the potential to reduce morbidity and mortality rates in these infants.

Time is especially precious, when faced with disorders such as urea cycle defects, as the recognition and early treatment of hyperammonemia is critical in influencing survival and longterm outcomes.

Prasad A N, Hoffmann G F . Can. J. Neurol. Sci. 2010; 37: 350-358

Avanços

Triagem Neonatal Ampliada-Instrumento de :-atenção básica-prevenção de sequelas-diagnostico e tratamento precoce de patologias tratáveis!- Equipe multidisciplinar

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto

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Dos livros Assistência ao Recém-Nascido de Risco e Neurossonografia Neonatal/2013

Dra. Maria Teresinha de Oliveira Cardoso e Dr. PauloR. Margotto